Addicted to Foods palatable: Compararea neurobiologiei bulimiei nervoase cu cea a dependenței de droguri (2014)

Psihofarmacologie (Berl). Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 iunie 29.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC4484591

NIHMSID: NIHMS563577

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Psihofarmacologie (Berl)

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Argumentare:

Bulimia Nervosa (BN) este extrem de comorbidă cu consum de substanțe și împărtășește predispoziții fenotipice și genetice comune cu dependența de droguri. Deși tratamentele pentru cele două afecțiuni sunt similare, rămâne controversă dacă BN trebuie să fie clasificat drept dependență.

obiective:

Aici trecem în revistă literatura animală și umană cu scopul de a evalua dacă BN și dependența de droguri au o neurobiologie comună.

Rezultate:

Caracteristici neurobiologice similare sunt prezente în urma administrării de droguri și a afectării alimentelor plăcute, în special a zahărului. În mod specific, ambele tulburări implică creșteri ale dopaminei extracelulare (DA), legării D1, ARNm D3 și ΔFosB în nucleul accumbens (NAc). Modelele animale ale BN dezvăluie creșteri ale zonei tegmentale ventrale (VTA) DA și enzimelor implicate în sinteza DA care seamănă cu schimbările observate după expunerea la medicamente dependente. În plus, modificările în expresia receptorilor de glutamat și a activității cortexului prefrontal prezente în BN uman sau în urma bingeingului de zahăr la animale sunt comparabile cu efectele medicamentelor dependente. Cele două tulburări diferă în ceea ce privește modificările în legarea NAc D2, expresia ARNm VTA DAT și eficacitatea medicamentelor care vizează glutamatul pentru a trata aceste tulburări.

Concluzii:

Deși sunt necesare studii empirice suplimentare, sinteza celor două corpuri de cercetare prezentate aici sugerează că BN împărtășește multe caracteristici neurobiologice cu dependența de droguri. Deși există în prezent câteva opțiuni aprobate de FDA pentru tratamentul dependenței de droguri, farmacoterapiile dezvoltate în viitor care vizează sistemele de glutamat, DA și opioide pot fi benefice atât pentru tratamentul dependenței de BN, cât și pentru droguri.

Cuvinte cheie: Bulimia nervoasă, dependență, neurobiologie, dopamină, glutamat, opioide, alimente palatabile, bingingie, zahăr, zaharoză

Introducere

Bulimia Nervosa (BN) este o tulburare a alimentației caracterizată prin episoade recurente de mâncare cu binge, cuplate cu comportamente compensatorii pentru a evita creșterea în greutate, lipsa controlului asupra alimentației, teama de a crește în greutate și a imaginii corporale distorsionate. DSM-V definește un episod de mâncare neplăcută ca ingestia unei cantități mai mari de alimente decât cele mai multe persoane care ar mânca într-o situație similară în orele 2 (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). Binges poate include o varietate de alimente, dar, de obicei, include alimente dulci, bogate în calorii (Broft și colab. 2011; Fitzgibbon și Blackman 2000). DSM-IV TR clasifică două tipuri de BN: 1) tipul de purjare, care se caracterizează prin implicarea regulată în vărsături auto-induse sau utilizarea necorespunzătoare de laxative, clisme sau diuretice și 2) tipul care nu purge, care include alte comportamente compensatorii necorespunzătoare, cum ar fi postul sau exercițiile fizice excesive (Asociația Americană de Psihiatrie 2000). Cu toate acestea, având în vedere că majoritatea indivizilor BN se angajează atât în ​​comportamente compensatorii de „purjare”, cât și „de purjare”, DSM-5 a combinat aceste două tipuri de BN și se referă la ele în mod colectiv purge comportamente (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). BN afectează între 1% și 3% din populație din culturile americane, europene și australiene (Smink și colab. 2012) și este foarte comorbid cu tulburări de consum de substanțe (Asociația Americană de Psihiatrie 2013; Conason și Sher 2006; Nøkleby 2012). În raport cu publicul larg, persoanele cu tulburări de alimentație au un risc crescut de cinci ori de a abuza de alcool sau droguri ilicite (Centrul Național pentru Abuzul de Dependență și Abuz de substanțe 2003).

Având în vedere ratele ridicate de comorbiditate și asemănările fenotipice și genetice între tulburările de consum și de consum de substanțe, tulburările alimentare au fost propuse a fi o formă de dependențăBrisman și Siegel 1984; Carbaugh și Sias 2010; Conason și Sher 2006). Specific BN, caracteristicile comportamentale asociate cu episoadele repetate de mâncare cu chefuri, preocuparea de alimente și greutate, dificultățile de abținere de la consumul de binge și comportamentele compensatorii și mâncarea în secret sunt analoge caracteristicilor dependenței de substanță care includ consumul repetat de substanță, obsesia cu substanța, eforturi nereușite de reducere a utilizării și retragere din activitățile sociale pentru a utiliza substanța în privat sau cu prieteni care consumă substanțe (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). Genetic, polimorfismul cu un singur nucleotid Taq1A în gena dopamină DRD2 / ANKK1 (Berggren și colab. 2006; Connor și colab. 2008; Nisoli și colab. 2007) și polimorfisme în sistemul serotoninei (Di Bella și colab. 2000; Gervasini și colab. 2012; McHugh et al. 2010) crește în mod similar riscul de a dobândi dependență atât de BN, cât și de droguri, coroborând în continuare ideea că BN este un tip de dependență.

În ciuda simptomelor și a comunității genetice între BN și dependența de droguri și faptul că modelele de dependență sunt utilizate ca bază pentru tratamentul BNTrotzky 2002; Wilson 1995), rămâne controversat dacă BN sau nu este o formă de dependență. Această problemă rezultă, cel puțin parțial, din dificultăți asociate modelării BN la animalele de laborator. Deși nu există un model animal de BN perfect, s-au creat mai multe paradigme animale care captează caracteristicile BN (pentru revizuirea detaliată a acestor modele, a se vedea Avena și Bocarsly 2012). Aceste modele animale au permis progrese majore în studiul BN, dar numărul de studii care evaluează neurobiologia BN este mai mic decât cele care investighează abuzul de substanțe.

Binge eating este o componentă de diagnostic critică a BN (Asociația Americană de Psihiatrie 2013) și, așa cum s-a discutat mai sus, implică de obicei consumul excesiv de alimente dulci și bogate în calorii (Broft și colab. 2011; Fitzgibbon și Blackman 2000). O altă componentă esențială a BN este utilizarea unor comportamente compensatorii necorespunzătoare, cum ar fi postul și curățarea (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). Ca atare, aici ne concentrăm în primul rând pe modelele de animale care împerechează alimentele dulci sau cu conținut ridicat de grăsimi cu restricția sau purjarea de către experimentator sau auto-indusă. Până în prezent, nu se cunoaște puține despre modul în care neurobiologia BN-urile se adaptează modelelor actuale de dependență. Astfel, prezenta revizuire sintetizează rezultatele studiilor la animale și umane asupra dependenței de BN și a drogurilor pentru a examina dacă BN împărtășește caracteristicile neurobiologice cu dependența de droguri.

Modele animale de BN

Mai multe paradigme animale care recapitulează caracteristicile BN sunt utilizate pentru a studia neurobiologia BN. Având în vedere că DSM-5 este relativ nou, modelele animale imită, în mod tipic, trăsăturile asociate cu unul dintre cele două tipuri de BN descrise în DSM-IV TR: non-purjare și purjare BN. Astfel, pentru restul acestei lucrări, vom folosi distincția între ne-purjarea și epurarea BN, așa cum este prezentat de DSM-IV TR și descris mai sus.

Modelarea BN care nu purge

Modelul „restricție / privare de alimente” folosește șobolanii pentru a recapitula tipul nepurificant al BN prin impunerea unor perioade de restricție sau privare de alimente și perioade de acces liber la alimente calde sau palatabile (de ex. Hagan și Moss 1991; 1997). După trei cicluri de privațiune alimentară de 75% din greutatea normală a corpului, urmată de recuperare la greutatea normală, șobolanii prezintă o mâncare asemănătoare cu binge în prima oră de hrănire publică a șobolanului de șobolan (Hagan și Moss 1991). În mod similar, șobolanii supuși 12 săptămâni de perioade de restricție alimentară 4 zile urmate de perioadele 2- până la 4 de acces liber la alimente chow sau palatabile prezintă hiperfagie în perioadele de acces liber (Hagan și Moss 1997). În mod deosebit, acești șobolani prezintă modele de hrănire aberante pe termen lung și continuă să afișeze comportamente de consum alimentar chiar și după revenirea la un program normal de hrănire și greutate corporală, în special atunci când sunt prezentate cu alimente palatabile (Hagan și Moss 1997).

În modelul „dependență de zahăr”, șobolanii au acces intermitent la o soluție de zahăr: 12-16 ore de privare de alimente urmate de 8-12 ore de acces la 10% zaharoză sau 25% glucoză plus chow și apă zilnic (de ex. Avena și colab. 2008a, b; Avena și colab. 2006a; Colantuoni și colab. 2002). În comparație cu șobolanii de control, șobolanii care au acces intermitent la zaharoză cresc aportul de zaharoză și afișează comportamente asemănătoare cu binge, care este definită prin cantitatea de zaharoză consumată în prima oră a fiecărei perioade de acces (Avena și colab. 2008a; Avena și colab. 2006a; Colantuoni și colab. 2002). În special, șobolanii cărora li s-a acordat acces intermitent la o soluție de zaharoză mănâncă în mod voluntar mai puțin normală chow regulat decât șobolanii care au acces intermitent sau ad libitum la chow (Avena și colab. 2008a; Avena și colab. 2006a). Această hipofagie este similară cu modelele alimentare ale indivizilor BN care tind să restricționeze aportul alimentar precedent și următor de binges (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). Șobolanii care au acces intermitent la zahăr (dar nu și chow regulat) prezintă, de asemenea, semne fizice de retragere (de exemplu, scrâșnirea dinților, tremurarea capului) după 24-36 ore de privare. Acest model permite evaluarea caracteristicilor neurobiologice în timpul alimentației binge și restricția ulterioară, care modelează cu exactitate caracteristicile cheie ale BN care nu purge.

Spre deosebire de modelele descrise mai sus, modelul de „acces limitat” nu expune șobolanii la restricții alimentare sau privare. Mai degrabă, șobolanilor li se oferă acces ad libitum la apă și apă standard, precum și acces intermitent la un aliment plăcut compus din grăsimi, zahăr sau o combinație de grăsimi / zahăr pentru 1-2 ore (de ex. Corwin și Wojnicki 2006; Wong și colab. 2009). Șobolanii au avut acces intermitent la 100% legume de scurtare a legumelor pe grăsime și scad voluntar consumul regulat de chow (Corwin și Wojnicki 2006). Această scădere a consumului standard de chow este similară șobolanilor, având acces intermitent la o soluție de zaharoză 10% (de ex. Avena și colab. 2008a) și hipofagie observată la indivizii BN (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). Astfel, modelul „acces limitat” recapitulează modelele de alimentație ale indivizilor BN care nu purge prin captarea restricției auto-impuse însoțită de bingeing.

Luate împreună, modelul „restricție / privațiune alimentară”, modelul „dependență de zahăr” și modelul „acces limitat” toate provoacă o alimentație cu chef. Mai mult, ele sunt caracterizate prin restricții experimentate sau autoimpuse. Așa cum s-a detaliat mai sus, bingeing și restricție sunt două caracteristici cheie ale BN care nu purge. Astfel, prin schimbul de perioade de alimentație cu binge și restricționarea mâncărurilor și / sau a alimentelor plăcute, aceste modele servesc ca modele animale satisfăcătoare de BN fără purificare.

Modelarea purjării BN

Crearea unui model animal de tipul de purjare a BN a fost dificilă, deoarece șobolanii nu au anatomia musculară esofagiană pentru a vomita. Astfel, pentru a surprinde atât comportamentele de bingeing, cât și cele de purjare într-un model de animal, cercetătorii au combinat modelul de șobolan hrănitor cu hărțuire cu alimentația cu chefuri (de ex. Avena și colab. 2006b). În modelul de șobolan hrănitor, se introduce o fistulă gastrică în stomacul sau esofagul șobolanului, rezultând un contact minim între hrană și mucoasa gastrică și intestinală a animalului. Deoarece fistula gastrică face ca lichidul ingerat să se scurgă de stomacul șobolanului, absorbția calorică este limitată (Casper și colab. 2008). Prin cicluri de șobolani hrăniți prin șampanie printr-o perioadă de restricție alimentară 12-oră, urmată de 12 ore de acces gratuit la alimente, șobolanii se apasă de alimente dulci și se curăță prin fistula gastrică (Avena și colab. 2006b). Această procedură a fost validată recent în rândul persoanelor BN Klein și Smith 2013). Mai exact, femeile BN, care sunt hrănite cu tâmpenie modificată prin înghițitură și scuipând soluții lichide, se angajează în hiperfagie, în timp ce controalele normale și femeile cu Anorexia Nervosa nu. Astfel, deși modelele animale nu pot surprinde pe deplin complexitatea tulburărilor de alimentație umană (Avena și Bocarsly 2012), modelul de șobolan hrănitor asociat cu mâncarea cu chefuri captează cu precizie purjarea BN.

Criterii pentru includerea în prezenta revizuire

Modelele animale descrise mai sus recapitulează caracteristicile cheie ale BN. Imitând modele BN care nu purifică, „restricția / privarea de alimente”, „dependența de zahăr” și modelele de „acces limitat”, cuplându-se cu restricția experimentată sau autoimpusă. Este important să fie două caracteristici cheie ale BN care nu purgeAsociația Americană de Psihiatrie 2000). Captarea celor două componente principale ale epurării BN (Asociația Americană de Psihiatrie 2000), modelul de hrănire / șlefuire recapitulează bingeingul cuplat cu purjarea. Există și alte modele de BN, cum ar fi modelul de restricție-stres care combină restricția alimentară cu stresul (de ex. Hagan et al. 2002; Inoue și colab. 1998). Cu toate acestea, aceste modele nu au fost utilizate pentru a evalua modificările neurobiologice abordate în acest manuscris și, astfel, nu vor fi discutate.

Prezenta revizuire include modele de animale descrise mai sus. Deoarece restricția și blocația sunt principalele componente ale BN (Asociația Americană de Psihiatrie 2013), de asemenea, aici sunt incluse rezultatele studiilor care implică oricare post sau înghesuire la animale de laborator. Comparam rezultatele unor astfel de studii cu cele obținute folosind diferite modele de dependență de droguri, care captează componente esențiale ale dependenței umane: preferința condiționată a locului, autoadministrarea medicamentelor operante, consumul oral de alcool și reintroducerea căutării medicamentelor în urma stingerii răspuns la consumul de droguri. Foarte important, spre deosebire de recenziile recente care compară bazele neurobiologice ale dependenței cu cea a consumului de chef la animale care duce la obezitate (de ex. DiLeone și colab. 2012; Volkow și colab. 2013), concluziile obținute din studii care folosesc modele animale de obezitate nu sunt incluse aici, deoarece indivizii BN nu sunt de obicei supraponderali (Asociația Americană de Psihiatrie 2013).

Neurobiologia care stă la baza achiziției dependenței

Medicamente dependente, cum ar fi cocaina, amfetaminele, opiaceele, alcoolul și nicotina stimulează direct sau indirect neuronii dopaminei (DA) din zona tegmentală ventrală (VTA), ceea ce duce la eliberarea de DA în nucleul accumbens (NAc) și în cortexul prefrontal ( PFC) (pentru revizuire a se vedea Bromberg-Martin și colab. 2010). Deși rolul precis al acestei versiuni de DA în direcționarea comportamentului a fost dezbătut de-a lungul ultimelor trei decenii, este clar că eliberarea de DA în aceste regiuni este un mediator esențial al achiziției de căutare de medicamente (pentru revizuire a se vedea Wise 2004). Eliberarea de DA este necesară pentru a codifica indicii de mediu și răspunsuri comportamentale asociate cu obținerea de recompense și permite utilizarea informațiilor învățate pentru a executa un comportament care caută droguri (pentru revizuire a se vedea Schultz 2004; Wise 2004).

Corpurile de celule DA se găsesc în VTA și în substantia nigra (SN). VTA trimite proiecții către NAc prin calea DA mezolimbică și către PFC prin calea mezocorticală. SN proiectează atât striat ventral cât și dorsal. Receptorii DA post-sinaptici sunt grupați în receptori de tipul D1, care includ subtipurile D1 și D5 și receptorii asemănători D2, care includ receptorii D2, D3 și D4. Receptorii asemănători D1 sunt cuplati Gs și sunt exprimați preferențial pe membrana post-sinaptică, în timp ce receptorii asemănători D2 sunt cuplati cu Gi și sunt exprimați atât pre și post-sinaptic. Consecințele legării la aceste tipuri de receptori sunt variate în funcție de locul de exprimare și de regiunea creierului (pentru detalii, a se vedea recenzia de El-Ghundi și colab. 2007). După cum s-a discutat mai jos, atât receptorii D1 cât și D2 sunt implicați în dependență, așa cum este transportatorul DA (DAT) care este responsabil pentru îndepărtarea DA din spațiul extracelular. În această secțiune analizăm rezultatele obținute în urma studiilor efectuate pe animale pe BN pentru a stabili dacă efectele BN asupra sistemului DA mesolimbic sunt comparabile cu cele ale medicamentelor dependente.

Nucleus accumbens dopamina

Stimularea neuronilor DA în VTA determină eliberarea DA în NAc și reglează comportamentul motivat și dobândirea dependenței de droguri. Etanolul, nicotina, opiaceele, amfetamina și cocaina cresc nivelul de DA în NAc, dar medicamentele care nu sunt abuzate de oameni nu modifică nivelurile de DA în această zonă (Di Chiara și Imperato 1988). În plus, în timp ce eliberarea de DA este menținută în urma administrării repetate de medicamente, efectul alimentelor asupra eliberarii de DA scade în timp, cu excepția cazului în care disponibilitatea alimentelor este nouă sau incoerentă (Ljungberg și colab. 1992; Mirenowicz și Schultz 1994). Aici discutăm datele derivate din modelele animale de BN de curățare și non-purjare, care indică faptul că răspunsul DA NAc la produsele alimentare palatabile diferă de la cel obișnuit.

În studiul lor de șobolani care se îmbină cu zahăr, cu șobolani, Avena și colegii săi (2006b) a examinat eliberarea NAc DA ca răspuns la zaharoză. Șobolanii din grupurile hrănite cu rușine ale căror fistule gastrice au fost deschise în prima oră de acces la alimente au prezentat comportament de zaharoză și au consumat semnificativ mai mult zaharoză în prima oră de acces în toate zilele de testare (zilele 1, 2 și 21) în raport cu șobolani alimentați cu adevărat ale căror fistule gastrice au rămas închise. Microdialysia in vivo a relevat că DA-ul extracelular NAc a crescut semnificativ atât pentru șobolani hrăniți, cât și pentru șobolani alimentați în mod real, ca răspuns la gustarea zaharozei în toate zilele de testare. Important, deși zaharoza ingerată în timpul primei chefuri a fost imediat drenată de stomacurile de șobolani hrăniți cu șobolani, răspunsul DA în NAc a continuat să fie observat în ziua 21. Rezultate similare au fost găsite folosind variații ale modelului „dependență de zahăr”. Expunerea șobolanilor la o perioadă de restricție alimentară 12-oră urmată de o perioadă de acces liber la zahăr duce la înghețarea zilnică a zahărului și la eliberarea continuă de DA în coaja NAc în zilele 1, 2 și 21 de acces la zahăr (Rada și colab. 2005). În schimb, șobolanii de control cu ​​acces ad libitum la chow sau zahăr sau ad libitum acces la chow cu acces la zaharoză doar 1-oră în două zile nu afectează zahărul și nici nu prezintă o eliberare menținută de DA în coaja NAc. Într-un alt studiu, șobolanii au fost lipsiți de hrană timp de 16 ore urmată de accesul la chow pentru ore 8 cu o soluție de zaharoză 10% disponibilă pentru primele două ore pentru 21 zile, ceea ce a dus la înghețarea zahărului și creșteri semnificative ale NAc DA extracelulare în ziua 21 (Avena și colab. 2008b). În ziua 28, după 7 zile de a fi redus la 85% din greutatea lor corporală inițială, șobolanii care au băut zaharoză au prezentat o creștere a NAc DA care a fost semnificativ mai mare decât eliberarea NAc DA, care a rezultat din consumul de zaharoză la greutatea normală a corpului în ziua 21 (Avena și colab. 2008b). Într-un alt studiu, șobolanii care circulă prin 28 zile ale protocolului de „dependență de zahăr” urmate de 36 ore de post au dus la reducerea semnificativă a coajei NAc DA în raport cu șobolanii care au acces intermitent sau ad libitum la chow (Avena și colab. 2008a).

Luate împreună, în timp ce alimentarea cu restricție sau fărâmă, cuplată cu zaharoză, are ca rezultat creșterea NAc extracelulară care nu se obișnuiește în timp (de ex. Avena și colab. 2008b; Avena și colab. 2006b; Colantuoni și colab. 2001; Rada și colab. 2005), Nivelurile de DA scad în coaja NAc în perioadele de post (de ex. Avena și colab. 2008a). Atunci când accesul 2 la zaharoză este obținut după perioadele de repaus, nivelurile extracelulare de NAc DA depășesc ceea ce se observă la animalele de control, care au acces la zaharoză, ceea ce indică un răspuns DA sensibilizat (de ex. Avena și colab. 2008b). În mod similar, șobolanii expuși la cocaină, morfină, nicotină, tetrahidrocannabinol și heroină prezintă un NAc DA extracelular crescut (de ex. Di Chiara și Imperato 1988; Gaddnas și colab. 2002; Pothos și colab. 1991; Tanda și colab. 1997), întrucât retragerea din aceste substanțe scade NAc DA (Acquas și Di Chiara 1992; Barak, Carnicella, Yowell și Ron, 2011; Gaddnas și colab. 2002; Mateo, Lack, Morgan, Roberts și Jones, 2005; Natividad și colab. 2010; Pothos și colab. 1991; Rada, Jensen și Hoebel, 2001; Weiss și colab. 1992; Zhang și colab. 2012). De asemenea, rata de ardere a neuronilor DA VTA scade odată cu morfină (Diana și colab. 1999) și canabinoid (Diana și colab. 1998) retragere. Similar activității DA ca răspuns la zaharoză după o perioadă de restricție (Avena și colab. 2008b), Concentrațiile de NAc DA cresc când șobolanii sunt re-expuși la nicotină după o perioadă de retragere de 1 sau 10-zile de la 4 sau 12 săptămâni de auto-administrare orală a nicotinei (Zhang și colab. 2012). Rata de ardere a neuronilor DA VTA crește semnificativ ca răspuns la morfină (Diana și colab. 1999) și canabinoid (Diana și colab. 1998) administrarea după retragere. Cu toate acestea, o injecție provocată de cocaină după 1 sau 7 zile de retragere din autoadministrarea cu acces extins nu reușește să crească NAc DA, ceea ce indică dezvoltarea toleranței și nu sensibilizarea (Mateo și colab., 2005). După administrarea auto-administrată de nicotină intravenosă cu acces scurt, o provocare de nicotină după orele 24 de retragere produce creșteri ale NAc DA mai mici decât cele observate la șobolanii naivi, care indică și dezvoltarea toleranței (Rahman, Zhang, Engleman și Corrigall, 2004). În timp ce auto-administrarea de metamfetamină cu acces extins (Le Cozannet, Markou și Kuczenski, 2013) produce rezultate asemănătoare cu Rahman și colab. (2004)Injecțiile cu provocări de metamfetamină în urma unui acces non-contingent și scurt la auto-administrarea de metamfetamină au ca rezultat eliberarea de DA sensibilizată în raport cu controalele naive (Lominac, Sacramento, Szumlinski și Kippin, 2012).

Pe scurt, în timp ce reintroducerea alimentelor palatabile după o perioadă de privație are ca rezultat eliberarea de DA sensibilizată, același efect este observat numai după retragerea din nicotină orală auto-administrată, metamfetamina cu acces scurt și administrarea necontingentă a canabinoidelor, morfină, și metamfetamina. Activitatea DAT scade după o perioadă de post (Patterson și colab., 1998), care poate contribui la creșterea DA observată în această regiune a creierului în timpul alimentării. Un efect similar este observat în timpul retragerii din metamfetamina administrată de experimentator (German, Hanson și Fleckenstein, 2012).

Nucleus accumbens expresia receptorului dopaminei

Șobolanii expuși la un ciclu repetat de alimentare cu restricții cu acces atât la glucoză cât și la chow timp de 31 zile cresc progresiv aportul de glucoză, dar nu și aportul de chow (Colantuoni și colab. 2001). La douăsprezece până la 15 ore după bingeing, legarea receptorului D1 în coaja și nucleul NAc este semnificativ mai mare la șobolani cu conținut de glucoză restrânși în alimente, în raport cu controalele. Within 1.5 la 2.5 ore după un chef de zaharoză, șobolanii care sunt restrânși la alimente și li se oferă acces limitat la zaharoză și chow timp de 7 zile prezintă o legătură D2 semnificativ mai scăzută în NAc în raport cu șobolanii, care au acces limitat doar la pui (Bello și colab. 2002). În raport cu animalele de control care au primit doar chow, șobolanii cu acces intermitent la zaharoză pentru 21 zile devin dependente de zaharoză și prezintă o scădere a ARNm D2 și a crescut ARNm D3 în ora NAc 1 după ce au obținut acces la zaharoză și chow (Spangler și colab. 2004).

S-au constatat creșteri similare în legarea receptorilor NAc D1 și / sau a mRNA în urma administrării repetate necontingente de cocaină (Unterwald și colab. 2001), nicotină (Bahk și colab. 2002) și amfetamină (Young și colab. 2011). In orice caz, Le Foll și colab. (2003) a găsit doar legarea D3 și ARNm-ul crescut, dar nici o modificare a D1 în urma nicotinei necontingente. În mod similar, Metaxas și colab. (2010) nu a găsit nicio modificare în expresia D1 în urma autoadministrării nicotinei. Atât auto-administrarea continuă, cât și intermitentă a alcoolului (Sari și colab. 2006) și accesul extins la autoadministrarea cocainei (Ben-Shahar și colab. 2007) crește ARNm D1, precum și expresia suprafeței sale (Conrad și colab. 2010).

Expresia crescută D1 duce probabil la un răspuns sensibil la DA. Eliberarea de DA și stimularea ulterioară a receptorilor D1 în NAc care apar la administrarea medicamentelor dependente produce o cascadă de semnalizare care include o creștere a exprimării factorilor de transcripție, cum ar fi ΔFosB (pentru revizuire a se vedea Nestler și colab. 2001). Prevenirea activității transcripționale ΔFosB reduce efectele răsplătitoare ale medicamentelor (Zachariou și colab. 2006) și excesul de expresie îmbunătățește recompensa de droguri (Colby și colab. 2003; Kelz și colab. 1999; Zachariou și colab. 2006). Restricția alimentară crește, de asemenea, levelsFosB în NAc de șobolani (Stamp și colab. 2008; Vialou și colab. 2011), ceea ce crește motivația de a obține recompense alimentare extrem de palatabile, așa cum este demonstrat de constatarea că supraexpresia virală mediată de vector de ΔFosB crește consumul de alimente palatabile (Vialou și colab. 2011). Thus, este probabil ca BN să crească nivelul de ΔFosB în NAc într-o manieră similară cu medicamentele dependente, crescând astfel valoarea plină de satisfacție a bingeing-ului.

Bingeing conduce, de asemenea, la scăderea legării D2 în NAc (de exemplu, Bello și colab. 2002; Colantuoni și colab. 2001; Spangler și colab. 2004). În special, Taq1A, un polimorfism genetic comun întâlnit în BN și persoane dependente de droguri (Berggren și colab. 2006; Connor și colab. 2008; Nisoli și colab. 2007), este legat de densitatea redusă a receptorului D2 (Neville și colab. 2004). Deși cocaină scade expresia D2 în NAc (Conrad și colab. 2010), nicotină administrată de experimentator (Bahk și colab. 2002), amfetamină administrată de experimentator (Mukda și colab. 2009) și alcool auto-administrat (Sari și colab. 2006) crește expresia D2 printre șobolani. În lumina lucrărilor cu dependenții de droguri umane care arată reduceri ale legării D2 (Volkow și colab. 2001; Volkow și colab. 1993), este interesant faptul că nu se observă același fenomen în urma expunerii la nicotină, amfetamină sau alcool la animale. Cu toate acestea, reducerea legării D2 observată la om poate preceda expunerea la medicamente și, astfel, nivelurile mai scăzute de D2 nu ar fi neapărat observate în urma expunerii la animale. O reducere a expresiei D2 ar produce, probabil, creșterea efluxului DA care ar putea conduce la cădere sau căutarea drogurilor.

În rezumat, zarzavarea cu zaharoză la modelele animale ale BN conduce la creșterea susținută a NAc DA, creșterea legării receptorilor D1 și ARNm D3 și scăderea legării receptorului D2 și a mRNA în NAc. În timp ce D1 și D3 se schimbă paralel cu cele produse de medicamentele dependente (cu excepția posibilă a nicotinei pentru modificările D1), Reducerile D2 nu sunt observate în multe studii efectuate pe animale asupra dependenței de droguri. Este posibil ca, deși reducerile D2 prezente la om să servească la stimularea consumului de droguri, aceste reduceri preced consumul de droguri și nu sunt cauzate de acesta.

Dopamina în zona tegmentală ventrală

Corpuri celulare dopaminergice în proiectul VTA la PFC, hipocamp, amigdala și NAc. Eliberarea de somatodendritic a DA apare și în VTA la tragerea celulelor (Beckstead și colab. 2004) și are un impact semnificativ asupra activității neuronilor VTA dopaminergici. Această formă de eliberare de DA activează autoreceptorii D2 inhibitori locali (Cragg și Greenfield 1997), inhibând astfel arderea celulelor DA în VTA (Bernardini și colab. 1991; Wang 1981; White și Wang 1984) și lansarea DA în câmpurile terminale PFC și NAc (Kalivas și Duffy 1991; Zhang și colab. 1994). Prin urmare, eliberarea somatodendritică a DA în VTA joacă un rol pivot în reglarea transmiterii DA de-a lungul proiecțiilor mezocorticolimbice.

Microdialysia in vivo a fost utilizată pentru a examina concentrațiile de VTA DA în timpul re-alimentării. Șobolanii au fost lipsiți de hrană și apă timp de 36 ore înainte de o perioadă de re-hrănire în timpul căreia s-a efectuat microdialysis (Yoshida și colab. 1992). O creștere semnificativă a concentrațiilor de VTA DA a fost observată în timpul reîncărcării și băutului în raport cu valoarea de bază. Nivelurile VTA DA au fost menținute pentru 20-40 minute după terminarea sesiunilor de hrănire și băut. În mod similar, o injecție IP de etanol duce la creșterea VTA DA extracelulară în 20 minute, care atinge maxim 40 minute după injecție și apoi scade la nivelul de bază (Kohl și colab. 1998). De asemenea, intravenoasă (Bradberry și Roth 1989) și IP (Reith și colab. 1997; Zhang și colab. 2001) administrare de cocaină și injecții acute de IP de metamfetamină (Zhang și colab. 2001) crește DA extracelular în VTA. În timp ce rezultatele Yoshida și colab. (1992) studiul sugerează un rol important al VTA DA în comportamentele de hrănire, șobolanii din studiu au fost ciclizați doar printr-o singură perioadă de restricție și reîncărcare alimentară, iar comportamentele care nu au fost supuse consumului nu au fost evaluate. În plus, nu a existat niciun grup de control în studiu, astfel încât nu se știe dacă același efect ar fi observat la șobolanii care nu sunt expuși paradigmei privării-retragerii. Ca atare, este necesară realizarea aceluiași experiment folosind un model animal de BN.

Transmiterea de-a lungul proiecției mezolimbice este, de asemenea, modulată de nivelurile de ARNm DAT. ARNm DAT este sintetizat în VTA și reglează recaptarea DA în cadrul VTA. De asemenea, este transportat la NAc pentru a regla recaptarea sinaptică a DA. Până în prezent, un singur studiu a evaluat adaptările DAT în VTA utilizând un model animal de BN (Bello și colab. 2003). În studiu, șobolanii au fost restricționați alimentar sau li s-a acordat acces ad libitum la zaharoză sau chow standard, urmată de o primă masă de zaharoză sau chow standard. Șobolanii restrânși la alimente, cu acces programat la zaharoză, au consumat în mod semnificativ mai mult pui decât orice alt grup de șobolani. Cu toate acestea, spre deosebire de cercetările anterioare (de ex. Avena și colab. 2008a; Avena și colab. 2006a; Colantuoni și colab. 2002; Corwin și Wojnicki 2006; Hagan și Moss 1997), nu s-au constatat diferențe de grup în aportul de zaharoză (Bello și colab. 2003). Rezultatele conflictuale se pot datora faptului că Bello și colegii au făcut șobolani prin protocol o singură dată și au prezentat șobolani cu acces doar 20 minute la zaharoză. Cu toate acestea, diferențele de grup în aportul de zaharoză apar atunci când șobolanii sunt supuși ciclului prin privare și acces de mai multe ori și li se acordă acces la zaharoză timp de 1 până la 12 ore (de ex. Avena și colab. 2008a; Avena și colab. 2006a; Colantuoni și colab. 2002; Corwin și Wojnicki 2006; Hagan și Moss 1997). Cu toate acestea, s-a descoperit că șobolanii își cresc aportul de zaharoză de trei ori pe parcursul zilelor 7 (Bello și colab. 2003), indicând comportamente asemănătoare cu binge. În raport cu controalele și șobolanii, cu acces gratuit sau programat la chow, șobolanii, cu acces restricționat la zaharoză programată, au afișat valori semnificativ mai mari de legare DAT și de mARN în legarea VTA și DAT în NAc (Bello și colab. 2003). După cum s-a discutat mai sus, DA NAc crește la prezentarea alimentelor plăcute, iar reglarea expresiei DAT în NAc poate apărea ca o încercare de a compensa această creștere. Acest lucru sugerează că BN-ul care nu purge, cuplat cu zaharoză, produce efecte asupra VTA DA care diferă de cele produse prin ingestia de alimente care nu sunt palatabile. Expunere repetată la amfetamină (Lu și Wolf 1997; Shilling și colab. 1997) și nicotină (Li și colab. 2004) crește ARNm DAT VTA. În schimb, cocaina necontingentă scade (Cerruti și colab. 1994), în timp ce accesul limitat și cel extins la autoadministrarea cocainei nu au efect asupra (Ben-Shahar și colab. 2006), Expresia ARNm DAT în VTA.

Cercetările care folosesc modele de restricții alimentare sugerează că eferentele VTA dopaminergice pot regla această caracteristică cheie a BN-ului care nu purge. În raport cu șobolanii de control cu ​​acces liber la alimente, șobolanii supuși restricției cronice alimentare prezintă o creștere a expresiei VTA a două enzime implicate în sinteza DA: tirosină hidroxilază (TH) și L-aminoacid decarboxilază aromatică (AAAD) (Lindblom și colab. 2006). Astfel, o perioadă de post poate pregăti neuronii DA VTA pentru a elibera cantități mai mari de DA în NAc la prezentarea alimentelor plăcute. Restricția cronică a alimentelor determină o creștere semnificativă a expresiei DAT în VTA (Lindblom și colab. 2006). Cu toate acestea, este important de menționat că restricția alimentară este doar o caracteristică a BN care nu purge. Astfel, cercetările viitoare ar trebui să examineze modul în care bingeingul cuplat cu restricția alimentară sau purificarea influențează nivelurile VTA TH, AAAD și DAT. Administrarea cronică de cocaină și morfină crește semnificativ imunoreactivitatea VTA TH (Beitner-Johnson și Nestler 1991), dar administrarea de metamfetamină nu modifică în mod semnificativ nivelurile de ARNm din VTA (Shishido și colab. 1997).

În concluzie, modele animale care imită BN care nu purge și alte componente cheie ale BN, cum ar fi restricția alimentară, au fost utilizate pentru a găsi ARNm DAT crescut, exprimarea crescută a enzimelor asociate cu sinteza DA (TH și AAAD) și concentrații crescute de DA în VTA. Aceste rezultate sunt comparabile cu neuroadaptările găsite în urma expunerii repetate la amfetamină, morfină și nicotină, dar intră în conflict cu cele produse de cocaina necontingentă și auto-administrată, precum și administrarea de metamfetamină. Luate împreună, descoperirile preliminare revizuite în această secțiune indică faptul că modificările dopaminergice VTA prezente pe modelele animale ale BN sunt similare cu cele prezente în urma expunerii la anumite medicamente dependente.

Efectele antagoniștilor de dopamină asupra consumului de binge și căutarea medicamentelor

Deoarece eliberarea de DA are loc în NAc în timpul bingeing-ului, o serie de studii au examinat capacitatea administrării sistemice a antagoniștilor receptorilor D1 și D2 de a modula acest comportament. Folosind protocolul cu acces limitat cu amestecuri de grăsimi / zaharoză, Wong și colegii săi (2009) a constatat că racloprida antagonistă D2 exercită reduceri dependente de doză a consumului de alimente palatabile cu concentrații specifice de zaharoză. În studiul lor, șobolanii li s-a permis accesul la un amestec de scurtare 100% cu 3.2, 10 sau 32% zaharoză (greutate / greutate) timp de o oră, cu acces zilnic sau intermitent (MWF). Doar șobolanii au primit acces intermitent la alimente gustoase care conțin 3.2 sau 10% zaharoză îndeplinesc criteriile de bingeing. La aceste animale, doza de raclopridă 0.1 mg / kg (IP) a crescut bingând în timp ce doza de 0.3 mg / kg (IP) scăzut consumul de alimente palatabile la șobolani care consumă 3.2% zaharoză. Racloprida nu a avut efect asupra aportului la șobolani, care au acces zilnic sau intermitent la un amestec mare de concentrație de zaharoză (32%) zaharoză / amestec de zaharoză în nici o doză și nici nu a afectat consumul la șobolani accesul zilnic. Într-un studiu similar realizat de același grup, au fost testate aceleași doze de raclopride pentru capacitatea lor de a reduce consumul de binge oricare alimente grase (de scurtare) sau conținând zaharoză (3.2, 10 și 32%), după ce animalelor li s-a oferit acces zilnic sau intermitent la aceste alimente (Corwin și Wojnicki 2009). Similar cu rezultatele Wong și colab. (2009) studiu, doza de raclopridă 0.1 mg / kg a crescut semnificativ aportul de scurtare în rândul șobolanilor expuși la protocolul cu acces limitat și a dat accesul intermitent 1-oră la 100% grăsime, dar aceste efecte nu au fost observate în rândul șobolanilor, care au acces zilnic la grăsime (Corwin și Wojnicki 2009). Cea mai mare doză de raclopridă (0.3 mg / kg) a scăzut consumul de zaharoză pentru toate afecțiunile de zahăr zaharoză. Într-un alt studiu, șobolanii tratați cu 0.3 mg / kg (IP) raclopride și au dat acces intermitent 4-oră la o emulsie de grăsimi solide 56% sau acces zilnic de 4-oră la 18%, 32% sau emulsii de grăsimi solide 56%, au scăzut semnificativ. aportul lor (Rao și colab. 2008). Racloprida nu modifică aportul regulat de chow (Corwin și Wojnicki 2009; Rao și colab. 2008; Wong și colab. 2009), indicând faptul că racloprida influențează în mod specific consumul de alimente palatabile și face acest lucru numai la animalele care afectează aceste alimente.

În raport cu dependența de droguri, racloprida 0.1 mg / kg atenuează reîncadrarea cocainei indusă de context (Crombag și colab. 2002) și racloprida 0.25 mg / kg atenuează recidiva indusă de heroină (Shaham și Stewart 1996). Administrarea de doze de raclopridă moderată (0.1 mg / kg) și ridicată (0.3 mg / kg) timp de cinci zile consecutive împiedică recidiva de alcool indusă de canabinoid (WIN)Alen și colab. 2008). Infuzia de raclopridă intra-amigdală produce un efect dependent de doză asupra reîncadrării cu cocaină, care este similară cu efectele sale asupra alimentației cu binge: o doză mică stimulează reîncadrarea în timp ce o doză mai mare o atenuează (Berglind și colab. 2006). Luate împreună, dozele mari de raclopridă scad, în timp ce dozele mici cresc, consumul de grăsime și zaharoză la șobolani, dar nu și la șobolanii care nu sunt supuși, au acces zilnic la alimente palatabile. În raport cu reintegrarea căutării medicamentelor, efectele raclopridei asupra bingeingului cu zaharoză sunt similare cu cele produse de perfuziile intra-amigdale, dar nu de injecțiile sistemice.

Antagonistul D1 SCH 23390 reduce afectarea alimentelor plăcute. Tratarea șobolanilor cu 0.1 sau 0.3 mg / kg (IP) SCH 23390 reduce aportul de 3.2%, 10% și 32% soluție de zaharoză lichidă la șobolani, având acces limitat (o oră / zi) la zaharoză zilnic sau intermitent, cu efecte mai mari pronunțată pentru șobolani, care au acces intermitent (Corwin și Wojnicki 2009). Mai mult, o doză de 0.3 mg / kg SCH 23390 scade semnificativ aportul de scurtare pentru șobolani, oferit accesul zilnic și intermitent de 1-oră la grăsime, în timp ce o doză de 0.3 mg / kg nu are efect. În special, SCH 23390 nu influențează aportul regulat de chow (Corwin și Wojnicki 2009; Rao și colab. 2008; Wong și colab. 2009). În mod similar, tratarea șobolanilor cu SCH 23390 atenuează în mod semnificativ operantul care răspunde pentru accesul la stimuli asociați cu cocaina, dar răspunsul la stimuli standard asociați cu chow nu sunt influențați la majoritatea dozelor (Weissenborn et al. 1996). SCH 22390 atenuează, de asemenea, reînnoirea auto-administrării de cocaină indusă de context (Crombag și colab. 2002), recidiva indusă de heroină (Shaham și Stewart 1996), recidiva de etanol (Liu & Weiss, 2002) și reîncadrarea heroinei induse de alimente (Tobin și colab. 2009) la șobolani. SCH 22390 scade autoadministrarea nicotinei (Sorge și Clarke, 2009; Scări, Neugebauer și Bardo, 2010) și auto-administrare de cocaină (Sorge și Clarke, 2009). În timp ce SCH 22390 atenuează în mod semnificativ căutarea cocainei după o perioadă de retragere, atât la bărbați, cât și la femei, care au acces scurt la auto-administrarea de cocaină, acest efect este diminuat la animalele care au acces extins (Ramoa, Doyle, Lycas, Chernau și Lynch, 2013), în conformitate cu reducerea eliberării DA care apare în urma accesului extins (discutat mai sus). În rezumat, antagonistul D1 SCH 22390 inhibă consumul de alimente palatabile și atenuează reintegrarea consumului de droguri.

Deoarece se observă o eliberare îmbunătățită de DA în NAc în timpul bingeing-ului, este tentant să sugerezi că efectele antagonismului sistemic D1 și D2 asupra bingeing-ului sunt mediate de NAc. Testarea capacității perfuziei specifice de agoniști și antagoniști în NAc este necesară pentru a reduce bingeing-ul. Rcloprida antagonistă D2 exercită un efect bifazic asupra consumului de alimente palatabile; acest lucru poate apărea ca urmare a naturii diferite a celor două populații de receptori D2 (pre și post-sinaptic). Dozele mici de agoniști stimulează în mod preferențial autoreceptorii D2 pre-sinaptici, diminuând astfel eliberarea de DA (Henry și colab. 1998). Se poate ipoteza că doze mici de raclopridă antagonistă ar avea, de asemenea, un efect preferențial asupra autoreceptorilor, crescând astfel efluxul de DA (de ex. Vezi et al. 1991) și conducerea consumului de alimente palatabile. O doză mare ar bloca, de asemenea, receptorii post-sinaptici, scăzând astfel consumul de alimente palatabile. Aceste rezultate indică faptul că eliberarea de DA și legarea la D1 post-sinaptic și, eventual, la D2, receptorii stimulează consumul de binge. Creșterea eliberării DA prin antagonismul autoreceptorilor D2 crește, de asemenea, bingeing. Aceste rezultate au descoperit în paralel creșterea legării D1 și scăderea legării D2 la NAc la șobolani, cu antecedente de bingeing la alimente palatabile. Luate împreună, este foarte probabil ca scăderea expresiei NAc D2 să conducă la eliberarea de DA îmbunătățită în timpul episoadelor de bingeing, în timp ce expresia D1 îmbunătățită dă dovadă de neuroni post-sinaptici pentru a răspunde mai puternic la DA eliberată în timpul unui chef.

Trecerea la dependență: Neurobiologia comportamentelor reglementate și obligatorii

Odată ce semnalizarea DA în circuitul mezolimbic face ca „comportamentul de căutare a drogurilor să fie„ supraevaluat ”, executarea comportamentului obișnuit și automat implică proiecția glutamatergică de la PFC la NAc (pentru revizuire a se vedea Kalivas și O'Brien 2008; Koob și Le Moal 2001). Hipofrontalitatea reduce și mai mult capacitatea de a regla comportamentele, jucând astfel un rol cheie în pierderea controlului asupra căutării medicamentelor (pentru revizuire vezi Kalivas și O'Brien 2008). Această secțiune revizuiește rezultatele obținute din studiile de alimentație a alimentației pe animale și umane care examinează semnalizarea glutamatergică și activitatea corticală.

Neurotransmisia glutamatergică în BN

Alterarea expresiei receptorilor de glutamat și a subunităților receptorilor a fost evaluată pe larg în urma autoadministrării medicamentelor dependente de rozătoare. Glutamatul are mai multe tipuri de receptori localizați atât pre, cât și post-sinaptic. Aici discutăm datele relevante cu privire la trei receptori post-sinaptici care sunt cunoscuți pentru a media neuroplasticitatea: acidul α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionic (AMPA), N-metil-d-aspartat (NMDA) și receptor metabotropic al glutamatului 5 (mGluR5).

După abstinența de la autoadministrarea cu cocaină cu acces extins, există o creștere a expresiei de suprafață NAc a subunității GluA1 a receptorului AMT tetrameric, dar nici o modificare a expresiei subunității GluA2 (Conrad și colab. 2008). Această adaptare are ca rezultat o expresie crescută a receptorilor AMPA lipsiți de GluA2 (CP-AMPA) care sunt permeabili de calciu, care la rândul său crește excitabilitatea neuronilor post-sinaptici, consolidând astfel conexiunile sinaptice (Conrad și colab. 2008). Au fost observate creșteri CP-AMPA după 30, 45 și 70 zile de retragere, dar nu după numai o zi de retragere (Conrad și colab., 2008; Ferrario și colab., 2011; Wolf & Tseng, 2012) sau după numai acces scurt la autoadministrarea cocainei (Purgianto și colab. 2013). Șobolanii cu restricții alimentare indică o creștere semnificativă a expresiei post-sinaptice a densității GluA1 în NAc în raport cu controalele în timp ce expresia GluA2 nu se modifică (Peng și colab. 2011). Astfel, este fezabil ca perioadele de restricție a alimentelor care apar în timpul BN provoacă inserarea CP-AMPAs care apoi modifică reactivitatea neuronilor post-sinaptici din NAc la glutamatul care intră. Auto-administrarea medicamentelor dependente determină, de asemenea, o creștere a glutamatului eliberat sinaptic în NAc, care determină recidiva după o perioadă fără medicamente; această creștere s-a dovedit a fi în cazul recidivei la alcool (Gass și colab. 2011), cocaină (McFarland și colab. 2003) și heroină (LaLumiere și Kalivas 2008). Eliberarea potențială de glutamat combinată cu neuronii extrem de excitabili post-sinaptici care conțin CP-AMPAs rezultă într-un circuit care este pregătit pentru a conduce un comportament care caută medicamente (prin proiecțiile NAc către regiunile de ieșire motorie ale creierului). Până în prezent, niciun studiu care folosește modele animale de BN sau mâncare cu binge nu a examinat nivelurile de glutamat în NAc sau în alte regiuni ale creierului în urma consumului de alimente palatabile după o perioadă de abstinență (restricție alimentară). Cu toate acestea, dacă s-ar produce o astfel de creștere, aceasta ar susține ipoteza că pierderea controlului asupra consumului de alimente palatabile și droguri dependente după o perioadă de abstinență se bazează pe o neurocircuitare similară.

Susținând ipoteza că eliberarea de glutamat este implicată în BN, memantina antagonistă a receptorului NMDA scade consumul de untură asemănătoare la șobolani neprivați și produce o creștere concomitentă a consumului de pui de laborator standard (Popik și colab. 2011). Același studiu a arătat că MTEP (3- (2-Metil-4-tiazolil-etinil) piridină), un modulator alosteric negativ al mGluR5, a dus la o tendință de reducere a consumului de untură. Folosind un model de tulburare de tulburare a alimentației în care bebelușilor li s-a oferit acces intermitent la zahăr cu acces ad libitum la chow standard, Bisaga și colegii săi (2008) a constatat că atât memantina, cât și MTEP scad consumul de zahăr asemănător. Un efect similar al memantinei asupra frecvenței consumului de chef a fost observat într-un studiu clinic (Brennan și colab. 2008).

În timp ce studiile de microdialysis glutamat nu au fost încă efectuate folosind modele animale de BN, faptul că antagoniștii receptorilor de glutamat memantină și MTEP scad mâncarea de coagulare susțin ipoteza că mâncarea cu binge implică o transmisie glutamatergică, deși potențial într-o regiune a creierului în afara NAc. La rozătoare, sa demonstrat că MTEP scade în mod sigur căutarea cocainei (Bäckström și Hyytiä 2006; Knackstedt și colab. 2013; Kumaresan și colab. 2009; Martin-Fardon și colab. 2009), alcool (Sidhpura și colab. 2010), metamfetamina (Osborne și Olive 2008) și opioide (Brown și colab. 2012). Mai multe studii clinice la scară mică au descoperit că memantina reduce efectele subiective ale nicotinei (Jackson și colab. 2009) și heroină (Comer și Sullivan 2007) și reduce simptomele de sevraj atât din alcool (Krupitsky și colab. 2007) și opioide (Bisaga și colab. 2001). Cu toate acestea, un studiu mai mare, controlat cu placebo, a indicat că memantina nu reduce consumul de alcool la pacienții dependenți de alcool (Evans și colab. 2007). Interesant, într-un studiu pilot cu etichetă deschisă pentru pacientul 29, memantina a redus timpul petrecut la jocuri de noroc și a crescut flexibilitatea cognitivă (Grant și colab. 2010), care indică faptul că memantina poate fi eficientă la pacienții cu dependență de comportamente precum jocurile de noroc și mâncarea, dar nu pentru droguri dependente. În concluzie, deși există o pauză a cercetărilor care utilizează modele animale de BN pentru a examina modificările în transmiterea glutamatului, descoperirile preliminare revizuite în această secțiune sugerează că adaptări similare în sistemul neurotransmițătorului de glutamat pot sta la baza BN și căutarea medicamentelor.

Pierderea controlului

Dependența de droguri implică trecerea de la funcțiile declarative, executive la comportamentele obișnuite și o pierdere a controlului asupra consumului de droguri, care rezultă dintr-o perturbare a activității PFC (Kalivas și O'Brien 2008; Koob și Le Moal 2001). După cum am menționat anterior, una dintre caracteristicile cheie ale BN este un sentiment de pierdere a controlului asupra alimentației, cu incapacitatea de a opri consumul sau de a controla ceea ce sau cât de mult mănâncă unul (Asociația Americană de Psihiatrie 2013). Studiile de rezonanță magnetică funcțională (RMN) au descoperit că, în raport cu controalele sănătoase, indivizii BN prezintă o activitate PFC semnificativ mai scăzută în timpul sarcinilor cognitive de control executiv, cum ar fi controlul impulsivității (Marsh și colab. 2011; Marsh și colab. 2009). Nivelurile scăzute de activitate pe căile frontostriatale, inclusiv PFC inferolateral stâng, sunt legate de răspunsul impulsiv (Marsh și colab. 2009), indicând funcționarea deficitară a funcționarilor în rândul persoanelor BN. În raport cu controalele, indivizii BN arată o activitate mai mare în PFC atunci când li se prezintă imagini cu produse alimentare (Uher și colab. 2004), cu cuvinte negative referitoare la imaginea corpului (Miyake și colab. 2010), sau corpuri supraponderale prezentate (Spangler și Allen 2012).

Luate împreună, indivizii BN prezintă hipofrontalitate atunci când sunt prezentați cu indicii nealimentare și activitate excesivă atunci când sunt prezentați cu indicii legate de tulburare. Acest tipar de activitate este, de asemenea, observat în rândul dependenților de droguri. În mod specific, hipoxiactivitatea PFC ca răspuns la sarcinile cognitive care nu sunt legate de droguri este evidentă în rândul consumatorilor cronici de cocaină (Goldstein și colab. 2007), metamfetamina (Kim et al. 2011; Nestor și colab. 2011; Salo și colab. 2009) și alcool (Crego și colab. 2010; Maurage și colab. 2012). Prezentarea de dependenți cu imagini de stimuli legați de droguri crește activitatea PFC în rândul alcoolicilor (George și colab. 2001; Grusser și colab. 2004; Tapert și colab. 2004), cocaină (Wilcox și colab. 2011) și indivizi dependenți de nicotie (Lee și colab. 2005). Astfel, indivizii BN prezintă modele aberante de activitate PFC similare cu persoanele dependente de droguri.

Sistemul de opiacee și mâncarea cu binge

Sistemul de neuropeptide opioide mediază plăcerea și analgezia, în principal prin legarea neuropeptidelor opioide la receptorul μ-opioid (MOR). Multe clase de medicamente dependente eliberează opioide endogene sau se leagă de receptorii opioizi, producând sentimente de euforie (pentru revizuire a se vedea Goodman 2008; Koob și Le Moal 2001). Șobolanii care auto-administrează cronic eroina arată o creștere a legării MOR în NAc, hipocamp, VTA și putamen caudat (Fattore și colab. 2007). În mod similar, șobolanii BN care nu purgă au făcut ciclul prin modelul „dependență de zahăr” prezintă o creștere semnificativă a legării MOR în coaja NAc, hipocamp și cortexul cingulat (Colantuoni și colab. 2001). Administrarea naloxonei antagoniste a receptorului opioid la șobolani care afectează zahăr induce semne somatice ale dependenței de opiacee, cum ar fi zbârlirea dinților, scuturarea capului și semne de anxietate (Colantuoni și colab. 2002). Nu s-a observat același lucru la șobolanii care s-au agitat pe o dietă plăcută compusă dintr-o combinație de zahăr și grăsimiBocarsly și colab. 2011), sugerând un circuit neurobiologic specific asociat cu bingeing-ul zahărului.

Naltrexona, un antagonist la receptorii μ- și kappa-opioizi, este utilizat pentru a trata dependența și arată promisiunea pentru tratamentul BN (Conason și Sher 2006). Naltrexona scade bingeing-ul alimentelor plăcute în rândul șobolanilor care consumă chefuri (Berner și colab. 2011; Corwin și Wojnicki 2009; Giuliano și colab. 2012; Wong și colab. 2009). Cu toate acestea, capacitatea naltrexonei de a reduce consumul de alimente palatabile după accesul asemănător cu binge variază în funcție de compoziția alimentului palatabil, nivelurile ridicate de zaharoză fiind mai rezistente la efectul suprimant (Corwin și Wojnicki 2009; Wong și colab. 2009). În studiile clinice umane ale BN, naltrexona singură sau în combinație cu inhibitorul recaptării serotoninei fluoxetina scade simptomatologia bulimică (de ex. Jonas și Gold 1986; Maremmani și colab. 1996; Marrazzi și colab. 1995; Mitchell și colab. 1989). Naltrexona este benefică în tratamentul dependenței de alcool (Conason și Sher 2006) și heroină (Krupitsky și colab. 2006), dar s-a dovedit a fi ineficient la reducerea poftei pentru alte medicamente (pentru revizuire a se vedea Modesto-Lowe și Van Kirk 2002). Un nou antagonist MOR, GSK1521498, are o afinitate pentru acest receptor care este de trei ori mai mare decât naltrexona. Un studiu a descoperit că GSK1521498 a redus consumul asemănător cu alimente la o ciocolată și a împiedicat reducerea consumului de pui normal, care adesea însoțește consumul de alimente palatabile la șobolani (Giuliano și colab. 2012). Astfel, rolul MOR în medierea alimentației binge și dependența de alcool pare să fie similar.

Implicații ale tratamentului

Aplicarea tratamentului centrat pe dependență la BN poate reduce rata mare de recidivă asociată cu BN. Cu toate acestea, eliminarea medicamentelor dependente din mediul toxicomanului este plauzibilă, în timp ce hrana este necesară pentru viață (Broft și colab. 2011). În plus, din moment ce indivizii BN se abțin de la alimentele „tabu” în timpul perioadelor de restricție care nu afectează (Fitzgibbon și Blackman 2000), eliminarea alimentelor plăcute din mediul înconjurător al unui individ BN poate mări vinovăția asociată cu ingestia acestor alimente, declanșând astfel comportamente compensatorii necorespunzătoare. Prin urmare, având în vedere mecanisme neurobiologice similare care stau la baza dependenței de droguri și BN, farmacoterapia utilizată pentru dependențele de droguri poate reduce afectarea alimentelor palatabile. În mod specific, tratamentul farmaceutic care vizează sisteme DA, glutamat sau neurotransmițător opioid care se arată a fi eficiente pentru dependența de droguri poate fi în mod similar benefic pentru tratamentul BN. Terapia cognitivă comportamentală cuplată cu medicația poate fi utilă pentru tranziția comportamentelor obișnuite înapoi la comportamentele declarative, reglementate, crescând astfel sentimentul de control asupra alimentației, reducerea bise și reducerea utilizării comportamentelor compensatorii. În acest moment, singurul medicament aprobat de FDA pentru dependență care arată, de asemenea, promisiune pentru BN este naltrexona, deși studiile viitoare care evaluează efectele naltrexonei asupra simptomologiei bulimice sunt justificate (Ramoz și colab. 2007). La dezvoltarea unor farmacoterapii suplimentare care vizează aceste sisteme de neurotransmițători pentru tratamentul dependenței de droguri, caracteristicile neurobiologice comune ale acestor afecțiuni garantează testarea acestor farmacoterapii pe modelele animale ale BN.

Concluzii

Această revizuire a sintetizat rezultatele studiilor umane și animale asupra dependenței de BN și a drogurilor și a descoperit mai multe asemănări decât diferențele în mecanismele lor neurobiologice de bază (vezi Tabelul 1). Mai exact, rezultatele analizate aici indică faptul că sistemul dopaminergic, semnalizarea glutamatergică, sistemul opioid și activitatea corticală joacă roluri similare în dependența de droguri BN și droguri. Aceste asemănări sunt evidente mai ales în cazurile de zahăr. Un istoric de îngrădire de zahăr și privațiune are ca rezultat scăderea nivelului de DA în NAc, după postul și eliberarea sporită la consumul de alimente dulci. Combinată cu o creștere a receptorilor D1 post-sinaptici, această eliberare de DA îmbunătățită servește probabil pentru sensibilizarea animalelor la efectele răsplătitoare ale alimentelor dulci și / sau al indicilor asociate cu consumul unui astfel de aliment, ceea ce duce la o creștere a probabilității ca animalele să se îmbune. in viitor. Dovada preliminară indică, de asemenea, că adaptările glutamatergice din NAc, în urma unui istoric al alimentației binge, primesc neuronii post-sinaptici din această regiune, pentru a răspunde mai puternic la indicii asociați cu alimente palatabile. Aceste adaptări apar și la animalele cu antecedente de autoadministrare a drogurilor dependente. Sunt necesare mai multe cercetări care examinează VTA DA, dar rezultatele preliminare evidențiază asemănările dintre BN și dependența de unele medicamente. Diferențele dintre cele două tulburări includ modificări ale răspunsului DA NAc în urma accesului extins la autoadministrarea medicamentului, legarea NAc D2, nivelurile de ARNm VTA DAT și eficacitatea memantinei pentru reducerea simptomelor. Deși sunt necesare mai multe studii empirice pe această temă, rezultatele prezentate aici indică faptul că înghesuirea pe alimente gustoase, în principal zahăr, cuplată cu restricții alimentare sau purjare influențează neurobiologia într-o manieră similară cu cea a medicamentelor dependente.

Tabelul 1 

Descoperiri majore ale neurobiologiei Bulimiei Nervoase, în comparație cu dependența de droguri

Note de subsol

Fără conflict de interese

Referinte

  1. Acquas E, Di Chiara G. Depresia transmiterii mezolimbice a dopaminei și sensibilizarea la morfină în timpul abstinenței la opiacee. J Neurochem. 1992; 58: 1620-1625. [PubMed]
  2. Alen F, Moreno-Sanz G, Isabel de Tena A, Brooks RD, Lopez-Jimenez A, Navarro M, Lopez-Moreno JA. Activarea farmacologică a receptorilor CB1 și D2 la șobolani: rol predominant al CB1 în creșterea recidivei de alcool. Eur J Neurosci. 2008; 27: 3292-3298. [PubMed]
  3. Asociatia Americana de Psihiatrie 4th. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC: 2000. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. Revizuirea textului.
  4. Asociatia Americana de Psihiatrie 5th Washington, DC: 2013. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale.
  5. Avena NM, Bocarsly ME. Dregularea sistemelor de recompensare a creierului în tulburările de alimentație: informații neurochimice din modele animale de alimentație binge, bulimie nervoasă și anorexie nervoasă. Neuropharmacology. 2012; 63: 87-96. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  6. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. După ce te-ai aruncat zilnic pe o soluție de zaharoză, privarea de alimente induce anxietate și accentuează dezechilibrul dopaminei / acetilcolinei. Fiziol Behav. 2008a; 94: 309-315. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Zahăr bingeing la șobolani. Curr Protoc Neurosci. 2006a Capitolul 9: Unit9.23C. [PubMed]
  8. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Șobolanii subponderali au îmbunătățit eliberarea de dopamină și răspunsul acetilcolinei înțepate în nucleul accumbens, în timp ce se agită de zaharoză. Neuroscience. 2008b; 156: 865-871. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  9. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Hrana cu zaharoză care se hrănește pe o schemă freatică eliberează dopamină accumbens în mod repetat și elimină răspunsul la sațietate acetilcolină. Neuroscience. 2006b; 139: 813-820. [PubMed]
  10. Bahk JY, Li S, Park MS, Kim MO. Reglarea mRNA a dopaminei D1 și D2 a receptorului mRNA în caudatul-putamen și nucleul accumbens din creierul de șobolan prin fumat. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 2002; 26: 1095-1104. [PubMed]
  11. Barak S, Carnicella S, Yowell QV, Ron D. Factorul neurotrofic derivat din linia celulară Glial inversează alostazia indusă de alcool a sistemului dopaminergic mezolimbic: implicații pentru recompensarea alcoolului și căutarea. J neurosci. 2011; 31: 9885-9894. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  12. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Eliberarea dopaminei veziculare generează un curent inhibitor postsinaptic în neuronii dopaminei cerebrale. Neuron. 2004; 42: 939-946. [PubMed]
  13. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Morfina și cocaina exercită acțiuni cronice comune asupra tirozinei hidroxilazei în regiunile de recompensare ale creierului dopaminergic. J Neurochem. 1991; 57: 344-347. [PubMed]
  14. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorilor de dopamină D2 în striatum. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Alimentarea restrânsă cu acces programat cu zaharoză duce la o reglare a transportorului de dopamină de șobolan. Am J Physiol. 2003; 284: R1260-8. [PubMed]
  16. Ben-Shahar O, Keeley P, Cook M, Brake W, Joyce M, Nyffeler M, Heston R, Ettenberg A. Modificări ale nivelului receptorilor D1, D2 sau NMDA în timpul retragerii de la accesul zilnic scurt sau extins la cocaina IV. Rez. Creier 2007; 1131: 220-228. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  17. Ben-Shahar O, Moscarello JM, Ettenberg A. O oră, dar nu șase ore, de acces zilnic la cocaină auto-administrată duce la creșterea nivelului transportorului de dopamină. Rez. Creier 2006; 1095: 148-153. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  18. Berggren U, Fahlke C, Aronsson E, Karanti A, Eriksson M, Blennow K, Thelle D, Zetterberg H, Balldin J. Alela TAQI DRD2 A1 este asociată cu dependența de alcool, deși mărimea efectului său este mică. Alcool Alcool. 2006; 41: 479-485. [PubMed]
  19. Berglind WJ, Cazul JM, MP Parker, Fuchs RA, a se vedea RE. Antagonismul receptorilor Dopamine D1 sau D2 din amigdala bazolaterală modifică în mod diferit achiziția asociațiilor cu cocaină necesară pentru reintegrarea indusă de cocaina care dorește cocaina. Neuroscience. 2006; 137: 699-706. [PubMed]
  20. Bernardini GL, Gu X, Viscardi E, germană DC. Eliberarea dopamină indusă de amfetamină și spontană din dendritele celulare A9 și A10: un studiu in vitro electrofiziologic la șoarece. J Secțiunea genului transmural neural. 1991; 84: 183-193. [PubMed]
  21. Berner LA, Bocarsly ME, Hoebel BG, Avena NM. Intervenții farmacologice pentru alimentația cu binge: lecții din modele de animale, tratamente curente și direcții viitoare. Curr Pharm Des. 2011; 17: 1180-1187. [PubMed]
  22. Bisaga A, Comer SD, Ward AS, Popik P, Kleber HD, Fischman MW. Memantina antagonistă NMDA atenuează expresia dependenței fizice opioide la om. Psychopharmacology. 2001; 157: 1-10. [PubMed]
  23. Bisaga A, Danysz W, Foltin RW. Antagonismul receptorilor glutamatergici NMDA și mGluR5 scade consumul de alimente în modelul babuin de tulburare a alimentației. Eur Neuropsichopharmacol. 2008; 18: 794-802. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  24. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Șobolanii care cheagă mânca alimente bogate în grăsimi nu prezintă semne somatice sau anxietate asociate cu retragerea de tip opiacee: implicații pentru comportamentele legate de dependența de nutrienți specifice nutrienților. Physiol Behav. 2011; 104: 865-872. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  25. Bradberry CW, Roth RH. Cocaina crește dopamina extracelulară în nucleul acumbens de șobolan și zona tegmentală ventrală, așa cum se arată în microdialysis in vivo. Neurosci Lett. 1989; 103: 97-102. [PubMed]
  26. Brennan BP, Roberts JL, Fogarty KV, Reynolds KA, Jonas JM, Hudson JI. Memantina în tratamentul tulburării de alimentație binge: un studiu deschis, prospectiv. Int J Eat Disord. 2008; 41: 520-526. [PubMed]
  27. Brisman J, Siegel M. Bulimia și alcoolismul: două părți ale aceleiași monede? J Tratamentul privind abuzurile de substanțe. 1984; 1: 113-118. [PubMed]
  28. Broft AI, Berner LA, Martinez D, Walsh BT. Bulimia nervoasă și dovezi pentru denreglarea dopaminei striatale: o revizuire conceptuală. Fiziol Behav. 2011; 104: 122-127. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  29. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamina în controlul motivațional: recompensare, aversivă și alertă. Neuron. 2010; 68: 815-834. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  30. Brown RM, Stagnitti MR, Duncan JR, Lawrence AJ. Antagonistul receptorului mGlu5 MTEP atenuează administrarea de auto-opiacee și comportamentul căutător de opiacee indus de cue la șoareci. Alcoolul de droguri depinde. 2012; 123: 264-268. [PubMed]
  31. Bäckström P, Hyytiä P. Antagonismul receptorilor glutamatului ionotropic și metabotropic atenuează căutarea de cocaină indusă de cue. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 778-786. [PubMed]
  32. Carbaugh RJ, Sias SM. Comorbiditatea bulimiei nervoase și a consumului de substanțe: etiologii, probleme de tratament și abordări de tratament. J Mental Health Counsel. 2010; 32 (2): 125-138.
  33. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L. Relevanța modelelor de animale pentru tulburările de alimentație umană și obezitate. Psychopharmacology. 2008; 199: 313-329. [PubMed]
  34. Cerruti C, Pilotte NS, Uhl G, Kuhar MJ. Reducerea ARNm transportatorului de dopamină după încetarea cocainei repetate. Rez. Creier 1994; 22: 132-138. [PubMed]
  35. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dovezi că consumul intermitent, excesiv de zahăr determină dependența endogenă a opioidelor. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  36. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Consumul excesiv de zahăr modifică legarea la receptorii dopaminici și mu-opioizi din creier. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  37. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  38. Comerț SD, Sullivan MA. Memantina produce reduceri modeste ale răspunsurilor subiective induse de heroină la voluntarii de cercetare umană. Psychopharmacology. 2007; 193: 235-245. [PubMed]
  39. Conason AH, Sher L. Consumul de alcool la adolescenții cu tulburări alimentare. Int J Adolescent Med Health. 2006; 18: 31-36. [PubMed]
  40. Connor JP, Young RM, Saunders JB, Lawford BR, Ho R, Ritchie TL, Noble EP. Alela A1 a regiunii genei a receptorului dopaminei D2, expectanțele de alcool și autoeficacitatea refuzului de băut sunt asociate cu severitatea dependenței de alcool. Psihiatrie Res. 2008; 160: 94-105. [PubMed]
  41. Conrad KL, Ford K, Marinelli M, Wolf ME. Exprimarea și distribuția receptorilor dopaminici se modifică dinamic în nucleul accumbens de șobolan după retragerea de la administrarea de cocaină. Neuroscience. 2010; 169: 182-194. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  42. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, Marinelli M, Wolf ME. Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natură. 2008; 454: 118-121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  43. Corwin RL, Wojnicki FH. Binge mâncare la șobolani cu acces limitat la scurtarea legumelor. Curr Protoc Neurosci. 2006 Capitolul 9: Unit9.23B. [PubMed]
  44. Corwin RL, Wojnicki FH. Baclofenul, racloprida și naltrexona afectează în mod diferit aportul de grăsimi și zaharoză în condiții de acces limitat. Behav Pharmacol. 2009; 20: 537-548. [PubMed]
  45. Cragg SJ, Greenfield SA. Controlul autoreceptorului diferențiat al eliberării dopaminei somatodendritice și axon terminale în substantia nigra, zona tegmentală ventrală și striatum. J Neurosci. 1997; 17: 5738-5746. [PubMed]
  46. Crego A, Rodriguez-Holguin S, Parada M, Mota N, Corral M, Cadaveira F. Activarea anterioară a cortexului prefrontal redus în băutorii tineri cu binge în timpul unei activități de memorie vizuală de lucru. Alcoolul de droguri depinde. 2010; 109: 45-56. [PubMed]
  47. Crombag HS, Grimm JW, Shaham Y. Efectul antagoniștilor receptorilor de dopamină asupra reînnoirii cocainei căutând prin reexpunerea unor indicii contextuale asociate medicamentelor. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1006-1015. [PubMed]
  48. Di Bella D, Catalano M, Cavallini MC, Riboldi C, Bellodi L. Transportorul de serotonină a legat regiunea polimorfă în anorexia nervoasă și bulimia nervoasă. Mol Psihiatrie. 2000; 5: 233-234. [PubMed]
  49. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1988; 85: 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  50. Diana M, Melis M, Muntoni AL, Gessa GL. Declin dopaminergic mezolimbic după retragerea canabinoidelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1998; 95: 10269 – 10273. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  51. Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. Reducerea de durată a activității neuronale dopaminei mesolimbice după retragerea morfinei. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1037-1041. [PubMed]
  52. DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR. Unitatea de a mânca: comparații și distincții între mecanismele de recompensare a alimentelor și dependența de droguri. Nat Neurosci. 2012; 15: 1330-1335. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  53. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR. Prezentări despre rolul sistemelor de receptori de dopamină în învățare și memorie. Rev Neurosci. 2007; 18: 37-66. [PubMed]
  54. Evans SM, Levin FR, DJ Brooks, Garawi F. Un studiu pilot de dublu orb de tratament al memantinei pentru dependența de alcool. Alcool Clin Exp Res. 2007; 31: 775-782. [PubMed]
  55. Fattore L, Vigano D, Fadda P, Rubino T, Fratta W, Parolaro D. Reglarea bidirecțională a mu-opioidului și receptorului canabinoid CB1 la șobolani care administrează heroină sau WIN 55,212-2. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2191-2200. [PubMed]
  56. Ferrari R, Le Novere N, Picciotto MR, Changeux JP, Zoli M. Modificări acute și pe termen lung ale căii dopaminei mezolimbice după injecții sistemice sau locale de nicotină unică. Eur J Neurosci. 2002; 15: 1810-1818. [PubMed]
  57. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ, Tseng KY, Wolf ME. Modificări ale subunităților receptorului AMPA și TARP-urilor în nucleul acumbens, legate de formarea de Ca (2) (+) - receptori AMPA permeabili în timpul incubării poftei de cocaină. Neuropharmacology. 2011; 61: 1141-1151. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  58. Fitzgibbon ML, Blackman LR. Tulburare de alimentație binge și bulimie nervoasă: diferențe de calitate și cantitate de episoade de mâncare cu chef. Int J Eat Disord. 2000; 27: 238-243. [PubMed]
  59. Gaddnas H, Piepponen TP, Ahtee L. Mecamilamina scade producția de dopamină acumulată la șoarecii tratați cronic cu nicotină. Neurosci Lett. 2002; 330: 219-222. [PubMed]
  60. Gass JT, Sinclair CM, Cleva RM, Widholm JJ, Olive MF. Comportamentul de căutare a alcoolului este asociat cu o mai mare transmitere a glutamatului în amigdala bazolaterală și nucleul accumbens, măsurată de biosenzorii acoperite cu glutamat-oxidază. Addict Biol. 2011; 16: 215-228. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  61. Gearhardt AN, White MA, Potenza MN. Tulburare de alimentație și dependență de alimente. Curr Drug Abuse Rev. 2011; 4: 201 – 207. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  62. George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Activarea cortexului prefrontal și a talamusului anterior la subiecți alcoolici la expunerea la indicii specifice alcoolului. Arch Gen Psihiatrie. 2001; 58: 345-352. [PubMed]
  63. CL germană, Hanson GR, Fleckenstein AE. Amfetamina și metamfetamina reduc funcția de transportor striatal de dopamină, fără relocarea concomitentă a transportorului de dopamină. J Neurochem. 2012; 123: 288-297. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  64. Gervasini G, Gordillo I, Garcia-Herraiz A, Flores I, Jimenez M, Monge M, Carrillo JA. Polimorfisme în gene serotonergice și trăsături psihopatologice în tulburările alimentare. J Clin Psychopharmacol. 2012; 32: 426-428. [PubMed]
  65. Giuliano C, Robbins TW, Nathan PJ, Bullmore ET, Everitt BJ. Inhibarea transmiterii opioidului la receptorul mu-opioid împiedică atât alimentarea căutării, cât și mâncarea asemănătoare. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2643-2652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  66. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone LA, Maloney T, Telang F, Caparelli EC, Chang L, Ernst T, Samaras D, Squires NK, Volkow ND. Sensibilitatea corticală prefrontală scăzută la recompensa monetară este asociată cu motivația afectată și autocontrol în dependența de cocaină? Am J Psihiatrie. 2007; 164: 43-51. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  67. Goodman A. Neurobiologia dependenței. O revizuire integrativă. Farmacol Biochem. 2008; 75: 266-322. [PubMed]
  68. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantina arată o promisiune în reducerea severității jocurilor de noroc și a inflexibilității cognitive în jocurile de noroc patologice: un studiu pilot. Psychopharmacology. 2010; 212: 603-612. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  69. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, Ruf M, Weber-Fahr W, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Activarea indusă de Cue a striatului și cortexului prefrontal medial este asociată cu recidiva la alcoolici abstinenti. Psychopharmacology. 2004; 175: 296-302. [PubMed]
  70. Hagan MM, Moss DE. Un model animal al bulimiei nervoase: sensibilitatea la opioide la episoadele de post. Farmacol Biochem Behav. 1991; 39: 421-422. [PubMed]
  71. Hagan MM, Moss DE. Persistența tiparelor de hipersensibilizare după o istorie de restricție cu intervenții intermitente de alăptare pe hrană gustoasă la șobolani: implicații pentru bulimia nervoasă. Int J Mananca disconfort. 1997; 22: 411-420. [PubMed]
  72. Hagan MM, Wauford PK, PC Chandler, Jarrett LA, Rybak RJ, Blackburn K. Un nou model animal de alimentație binge: rolul sinergic cheie al restricției calorice din trecut și al stresului. Fiziol Behav. 2002; 77: 45-54. [PubMed]
  73. Henry DJ, Hu XT, FJ Alb. Adaptări în sistemul dopaminei mezoacumbene rezultate din administrarea repetată de agoniști selectivi pentru receptorii Daminei D1 și D2: relevanță pentru sensibilizarea cocainei. Psychopharmacology. 1998; 140: 233-242. [PubMed]
  74. Inoue K, Kiriike N, Okuno M, Fujisaki Y, Kurioka M, Iwasaki S, Yamagami S. Metabolismul dopaminelor pre-frontale și striatale în timpul hiperfagiei de recuperare îmbunătățită indusă de restricția spațiului - un model de șobolan care mănâncă în exces. Biol Psihiatrie. 1998; 44: 1329-1336. [PubMed]
  75. Jackson A, Nesic J, Groombridge C, Clowry O, Rusted J, Duka T. Implicarea diferențială a mecanismelor glutamatergice în efectele cognitive și subiective ale fumatului. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 257-265. [PubMed]
  76. Jonas JM, Gold MS. Tratamentul bulimiei rezistente la antidepresive cu naltrexona. Int J Psihiatrie Med. 1986; 16: 305-309. [PubMed]
  77. Kalivas PW, Duffy P. O comparare a eliberarii de dopamină axonală și somatodendritică folosind dializă in vivo. J Neurochem. 1991; 56: 961-967. [PubMed]
  78. Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca o patologie a neuroplasticității etapizate. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
  79. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR , Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  80. Kim YT, Song HJ, Seo JH, Lee JJ, Lee J, Kwon DH, Yoo DS, Lee HJ, Suh KJ, Chang Y. Diferențele în activitatea rețelei neuronale între abuzatori de metamfetamină și subiecți sănătoși care îndeplinesc o sarcină de potrivire a emoțiilor: funcțională Studiu RMN. RMN Biomed. 2011; 24: 1392-1400. [PubMed]
  81. Klein DA, Smith GP, Avena NM. Modele animale de tulburări alimentare (Neuromethods) Humana Press; New York, NY, SUA: 2013. Hrănirea cu fâșie la șobolani se traduce prin hrănire modificată cu fân la femei cu bulimie nervoasă și purificare; pp. 155 – 177.
  82. Knackstedt LA, Trantham-Davidson HL, Schwendt M. Rolul striatului ventral și dorsal mGluR5 în recidiva la învățarea căutării cocainei și a extincției. Addict Biol. 2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  83. Kohl RR, Katner JS, Chernet E, McBride WJ. Etanol și reglarea feedbackului negativ al eliberarii de dopamină mezolimbică la șobolani Psychopharmacology. 1998; 139: 79-85. [PubMed]
  84. Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dysregularea recompensei și alostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  85. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, Slavina TY, Grinenko AA, Pittman B, Gueorguieva R, Petrakis IL, Zvartau EE, Krystal JH. Strategii antiglutamatergice pentru detoxifierea etanolului: comparație cu placebo și diazepam. Alcool Clin Exp Res. 2007; 31: 604-611. [PubMed]
  86. Krupitsky EM, Zvartau EE, Masalov DV, Tsoy MV, Burakov AM, Egorova VY, Didenko TY, Romanova TN, Ivanova EB, Bespalov AY, Verbitskaya EV, Neznanov NG, Grinenko AY, O'Brien CP, Woody GE. Naltrexonă cu sau fără fluoxetină pentru prevenirea recăderii la dependența de heroină din Sankt Petersburg, Rusia. J Tratarea abuzului de substanțe. 2006; 31: 319-328. [PubMed]
  87. Kumaresan V, Yuan M, Yee J, Famous KR, Anderson SM, Schmidt HD, Pierce RC. Antagoniștii receptorului metabolic al glutamatului 5 (mGluR5) atenuează reintegrarea cocainei și reintroducerea indusă de cocaina căutând cocaina. Rezervarea creierului comportamental. 2009; 202: 238-244. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  88. LaLumiere RT, Kalivas PW. Eliberarea glutamatului în nucleul accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. J Neurosci. 2008; 28: 3170-3177. [PubMed]
  89. Le Cozannet R, Markou A, Kuczenski R. Auto-administrare extinsă, dar nu cu acces limitat, metamfetamina administrează modificări comportamentale și nucleu accumbens la reacția dopaminei la șobolani. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3487-3495. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  90. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. Expresia crescută a receptorului dopaminei D3 care însoțește sensibilizarea comportamentală la nicotină la șobolani. Synapse. 2003; 47: 176-183. [PubMed]
  91. Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, Graham SJ. Un studiu funcțional de rezonanță magnetică (FMRI) funcțional al poftei de fumat indusă de cue în medii virtuale. Appl Psychofiziol Biofeedback. 2005; 30: 195-204. [PubMed]
  92. Li S, Kim KY, Kim JH, Park MS, Bahk JY, Kim MO. Tratamentul cu nicotină cronică și fumat crește expresia ARNm transportatorului de dopamină în creierul mijlociu al șobolanului. Neurosci Lett. 2004; 363: 29-32. [PubMed]
  93. Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Fredriksson R, Schioth HB. Creșterea nivelului ARNm de tirozină hidroxilază și dopamină transportoare în VTA șobolanilor masculi după restricția alimentară cronică. Eur J Neurosci. 2006; 23: 180-186. [PubMed]
  94. Liu X, Weiss F. Reversarea comportamentului de căutare a etanolului de către antagoniștii D1 și D2 într-un model animal de recidivă: diferențe de potență antagonistă la șobolani anterior dependenți de etanol față de șobolani nedependenți. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 882-889. [PubMed]
  95. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Răspunsurile neuronilor dopaminei de maimuță în timpul învățării reacțiilor comportamentale. J Neurophysiol. 1992; 67: 145-163. [PubMed]
  96. Lominac KD, Sacramento AD, Szumlinski KK, Kippin TE. Distincții adaptări neurochimice din nucleul acumbens produse de un istoric de auto-administrat vs metanfetamină intravenoasă administrată necontinent. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 707-722. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  97. Lu W, Wolf ME. Exprimarea transportorului de dopamină și a transportorului de monoamină veziculară a ARNm-urilor 2 la nivelul creierului de șobolan după administrarea repetată de amfetamină. Rez. Creier 1997; 49: 137-148. [PubMed]
  98. Maremmani I, Marini G, Castrogiovanni P, Deltito J. Eficacitatea combinației fluoxetină-naltrexona în bulimia nervoasă. Eur Psihiatrie. 1996; 11: 322-324. [PubMed]
  99. Marrazzi MA, Bacon JP, Kinzie J, Luby ED. Utilizarea naltrexonei în tratamentul anorexiei nervoase și a bulimiei nervoase. Int Clin Psychopharmacol. 1995; 10: 163-172. [PubMed]
  100. Marsh R, Horga G, Wang Z, Wang P, Klahr KW, Berner LA, Walsh BT, Peterson BS. Un studiu FMRI privind controlul autoreglabil și rezolvarea conflictelor la adolescenții cu bulimie nervoasă. Am J Psihiatrie. 2011; 168: 1210-1220. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  101. Marsh R, Steinglass JE, Gerber AJ, Graziano O'Leary K, Wang Z, Murphy D, Walsh BT, Peterson BS. Activitate deficitară în sistemele neuronale care mediază controlul de autoreglare în bulimia nervoasă. Psihiatrie Arch Gen. 2009; 66: 51–63. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  102. Martin-Fardon R, Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. Disocierea efectelor MTEP [3 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-yl) etinil] piperidină] privind reintroducerea condiționată și întărirea: comparație între cocaină și un armător convențional. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 329: 1084-1090. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  103. Mateo Y, Lack CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Funcție terminală de dopamină redusă și insensibilitate la cocaină în urma autoadministrării și privării de la cocaină. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1455-1463. [PubMed]
  104. Maurage P, Joassin F, Philippot P, Heeren A, Vermeulen N, Mahau P, Delperdange C, Corneille O, Luminet O, de Timary P. Reglarea perturbată a excluderii sociale în dependența de alcool: un studiu FMRI. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2067-2075. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  105. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Eliberarea prefrontală de glutamat în miezul nucleului accumbens mediază reintegrarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a medicamentului. J Neurosci. 2003; 23: 3531-3537. [PubMed]
  106. McHugh RK, Hofmann SG, Asnaani A, Sawyer AT, Otto MW. Gena transportoare de serotonină și riscul pentru dependența de alcool: o revizuire meta-analitică. Alcoolul de droguri depinde. 2010; 108: 1-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  107. Metaxas A, Bailey A, Barbano MF, Galeote L, Maldonado R, Bucătărie I. Reglarea diferențială specifică regiunii alfa4beta2 * nAChRs de către nicotină auto-administrată și non-contingentă la șoarecii C57BL / 6J. Addict Biol. 2010; 15: 464-479. [PubMed]
  108. Mirenowicz J, Schultz W. Importanța imprevizibilității pentru răspunsurile la recompensă în neuronii dopaminici primari. J Neurofiziol. 1994; 72: 1024-1027. [PubMed]
  109. Mitchell JE, Christenson G, Jennings J, Huber M, Thomas B, Pomeroy C, Morley J. Studiu crossover controlat cu placebo, dublu-orb, în ​​clorhidrat de naltrexonă, în ambulatorii cu bulimie normală. J Clin Psychopharmacol. 1989; 9: 94-97. [PubMed]
  110. Miyake Y, Okamoto Y, Onoda K, Shirao N, Otagaki Y, Yamawaki S. Prelucrarea neuronală a stimulilor verbali negativi cu privire la imaginea corpului la pacienții cu tulburări alimentare: un studiu RMN. NeuroImage. 2010; 50: 1333-1339. [PubMed]
  111. Modesto-Lowe V, Van Kirk J. Utilizări clinice ale naltrexonei: o revizuire a dovezilor. Exp Clin Psychopharmacol. 2002; 10: 213-227. [PubMed]
  112. Mukda S, Kaewsuk S, Ebadi M, Govitrapong P. Modificări induse de amfetamină în receptorii dopaminei din creierul de șobolan post-natal precoce. Dev Neurosci. 2009; 31: 193-201. [PubMed]
  113. Nakagawa T, Suzuki Y, Nagayasu K, Kitaichi M, Shirakawa H, Kaneko S. Expunerea repetată la metamfetamină, cocaină sau morfină determină creșterea eliberării de dopamină în co-culturi de felie de șobolan mezocorticolimbic. Plus unu. 2011; 6: e24865. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  114. Natividad LA, Tejeda HA, Torres OV, O'Dell LE. Retragerea nicotinei produce o scădere a nivelurilor extracelulare de dopamină în nucleul accumbens, care este mai mică la șobolanii bărbați adolescenți față de adulții. Sinapsi. 2010; 64: 136-145. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  115. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001; 98: 11042-11046. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  116. Nestor LJ, DG Ghahremani, Monterosso J, Londra ED. Hipoactivare prefrontală în timpul controlului cognitiv la subiecții dependenți de metamfetamină precoce. Psihiatrie Res. 2011; 194: 287-295. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  117. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identificarea și caracterizarea ANKK1: o nouă genă kinazei strâns legată de DRD2 pe banda cromozomică 11q23.1. Hum Mutat. 2004; 23: 540-545. [PubMed]
  118. Nisoli E, Brunani A, Borgomainerio E, Tonello C, Dioni L, Briscini L, Redaelli G, Molinari E, Cavagnini F, Carruba MO. Gena D2 dopamina (DRD2) polimorfismul genei Taq1A și trăsăturile psihologice legate de alimentație în tulburările alimentare (anorexie nervoasă și bulimie) și obezitate. Mănâncă tulburări de greutate. 2007; 12: 91-96. [PubMed]
  119. Nøkleby H. Tulburări comorbide ale consumului de droguri și tulburări alimentare - o revizuire a studiilor de prevalență. Studii nordice privind alcoolul și drogurile. 2012; 29: 303-314.
  120. Deputatul Osborne, Olive MF. Un rol pentru receptorii mGluR5 în auto-administrarea intravenoasă a metamfetaminei. Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 206-211. [PubMed]
  121. Patterson TA, Brot MD, Zavosh A, Schenk JO, Szot P, Figlewicz DP. Privarea alimentară scade ARNm și activitatea transportorului de dopamină de șobolan. Neuroendocrinologie. 1998; 68: 11-20. [PubMed]
  122. Peng XX, Ziff EB, Carr KD. Efectele restricției alimentare și ale aportului de zaharoză asupra administrării sinaptice a receptorilor AMPA în nucleul accumbens. Synapse. 2011; 65: 1024-1031. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  123. Popik P, Kos T, Zhang Y, Bisaga A. Memantine reduce consumul de alimente extrem de plăcute într-un model de șobolan de mâncare cu chef. Aminoacizi. 2011; 40: 477-485. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  124. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Microdializa dopaminei în nucleul accumbens în timpul morfinei acute și cronice, retragerea precipitată de naloxonă și tratamentul cu clonidină. Brain Res. 1991; 566: 348-350. [PubMed]
  125. Purgianto A, Scheyer AF, Loweth JA, Ford KA, Tseng KY, Wolf ME. Diferite adaptări în transmisia receptorului AMPA în nucleul obișnuit după regimuri de auto-administrare cu cocaină cu acces scurt sau lung Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1789-1797. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  126. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Zgomotul zilnic pe zahăr eliberează în mod repetat dopamină în cochilia accumbens. Neuroscience. 2005; 134: 737-744. [PubMed]
  127. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Efectele retragerii induse de nicotină și mecamilamină asupra dopaminei și acetilcolinei extracelulare în nucleul accumbens. Psychopharmacology. 2001; 157: 105-110. [PubMed]
  128. Rahman S, Zhang J, Engleman EA, Corrigall WA. Modificări neuroadaptive la nivelul dopaminei mezoacumbene după autoadministrarea cronică a nicotinei: un studiu de microdialysis. Neuroscience. 2004; 129: 415-424. [PubMed]
  129. CP Ramoa, Doyle SE, Lycas MD, Chernau AK, Lynch WJ. Rolul diminuat al semnalului receptorului D1 Dopaminei cu dezvoltarea unui fenotip dependent de șobolani. Biol Psihiatrie. 2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  130. Ramoz N, Versini A, Gorwood P. Tulburări de alimentație: o imagine de ansamblu a răspunsurilor la tratament și impactul potențial al genelor de vulnerabilitate și endofenotipuri. Expert Farmacoterapie de opinie. 2007; 8: 2029-2044. [PubMed]
  131. Rao RE, Wojnicki FH, Coupland J, Ghosh S, Corwin RL. Baclofenul, racloprida și naltrexona reduc diferențial aportul de emulsie de grăsimi solide în condiții de acces limitat. Farmacol Biochem Behav. 2008; 89: 581-590. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  132. Reith ME, Li MY, Yan QS. Dopamina, noradrenalina și serotonina extracelulare în zona tegmentală ventrală și nucleul obișnuit de șobolani în mișcare liberă în timpul dializei intracerebrale în urma administrării sistemice a cocainei și a altor blocanți ai absorbției. Psychopharmacology. 1997; 134: 309-317. [PubMed]
  133. Salo R, Ursu S, Buonocore MH, Leamon MH, Carter C. Funcție corticală prefrontală afectată și control cognitiv adaptiv perturbat la abuzatori de metamfetamină: un studiu funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. Biol Psihiatrie. 2009; 65: 706-709. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  134. Sari Y, Bell RL, Zhou FC. Efectele alcoolului cronic și deprivările repetate asupra nivelului receptorilor de dopamină D1 și D2 în amigdala extinsă a șobolanilor care preferă alcoolul. Alcool Clin Exp Res. 2006; 30: 46-56. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  135. Schultz W. Codificarea neuronală a termenilor de recompensă de bază ai teoriei învățării animalelor, teoria jocurilor, microeconomie și ecologie comportamentală. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139-147. [PubMed]
  136. A se vedea RE, Sorg BA, Chapman MA, Kalivas PW. Evaluarea in vivo a eliberării și metabolismului dopaminei în striatul ventrolateral al șobolanilor treji după administrarea de agoniști și antagoniști ai receptorului D1 și D2 dopamină. Neuropharmacology. 1991; 30: 1269-1274. [PubMed]
  137. Shaham Y, Stewart J. Efectele antagoniștilor receptorilor de opioid și dopamină asupra recidivei induse de stres și reexpunerea la heroină la șobolani. Psychopharmacology. 1996; 125: 385-391. [PubMed]
  138. Shilling PD, Kelsoe JR, Segal DS. ARNm-ul transportatorului de dopamină este reglat în substanța nigra și ventrală. Neurosci Lett. 1997; 236: 131-134. [PubMed]
  139. Shishido T, Watanabe Y, Matsuoka I, Nakanishi H, Niwa S. Administrarea acută de metamfetamina crește nivelul mRNA de tiroxină hidroxilază în locus coeruleus de șobolan. Rez. Creier 1997; 52: 146-150. [PubMed]
  140. Sidhpura N, Weiss F, Martin-Fardon R. Efectele agonistului mGlu2 / 3 LY379268 și al antagonistului mGlu5 MTEP asupra căutării etanolului și armării sunt modificate diferit la șobolani cu antecedente de dependență de etanol. Biol Psihiatrie. 2010; 67: 804-811. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  141. Smink FR, van Hoeken D, Hoek HW. Epidemiologia tulburărilor alimentare: incidența, prevalența și rata mortalității. Curr Psihiatrie Rep. 2012; 14: 406 – 414. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  142. Sorge RE, Clarke PB. Șobolanii auto-administrează nicotină intravenoasă livrată într-o nouă procedură relevantă pentru fumat: efectele antagoniștilor dopaminei. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 633-640. [PubMed]
  143. Spangler DL, Allen MD. O investigație RMN a procesării emoționale a formei corpului în bulimia nervoasă. Int J Eat Disord. 2012; 45: 17-25. [PubMed]
  144. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efectele sub formă de opiacee ale zahărului asupra expresiei genice în zonele de recompensă ale creierului de șobolan. Mol Brain Res. 2004; 124: 134-142. [PubMed]
  145. Stairs DJ, Neugebauer NM, Bardo MT. Auto-administrare de nicotină și cocaină folosind un program multiplu de medicamente intravenoase și întărirea zaharozei la șobolani. Behav Pharmacol. 2010; 21: 182-193. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  146. Stamp JA, Mashoodh R, van Kampen JM, Robertson HA. Restricția alimentară îmbunătățește nivelurile maxime de corticosteron, activitatea locomotorie indusă de cocaină și expresia DeltaFosB în nucleul obișnuit al șobolanului. Rez. Creier 2008; 1204: 94-101. [PubMed]
  147. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Activarea canabinoidului și a heroinei a transmiterii dopaminei mezolimbice printr-un mecanism comun al receptorilor opioizi mu1. Ştiinţă. 1997; 276: 2048-2050. [PubMed]
  148. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. Răspunsul fMRI BOLD la stimulii de alcool la femeile tinere dependente de alcool. Addict Behav. 2004; 29: 33-50. [PubMed]
  149. Centrul Național pentru Abuzul de Dependență și Substanțe. Centrul Național pentru Abuzul de Dependență și Substanțe (CASA) de la Universitatea Columbia; New York: 2003. Alimente pentru gândire: Abuz de substanțe și tulburări de alimentație.
  150. Tobin S, Newman AH, Quinn T, Shalev U. Un rol pentru dopamina D1 ca receptorii în refacerea acută indusă de privarea alimentară indusă de heroină care caută la șobolani. Int J Neuropsihofarmacolul. 2009; 12: 217-226. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  151. Trotzky A. Tratamentul tulburărilor alimentare ca adiție la femeile adolescente. Int J Adolescent Med Health. 2002; 14: 269-274. [PubMed]
  152. Uher R, Murphy T, Brammer MJ, Dalgleish T, Phillips ML, Ng VW, Andrew CM, Williams SC, Campbell IC, Treasure J. Activitate medie a cortexului prefrontal asociat cu provocarea simptomelor în tulburările alimentare. Am J Psihiatrie. 2004; 161: 1238-1246. [PubMed]
  153. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frecvența administrării de cocaină influențează alterarea receptorilor indusă de cocaină. Brain Res. 2001; 900: 103-109. [PubMed]
  154. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. Un rol pentru DeltaFosB în modificările metabolice induse de restricții calorice . Biol Psihiatrie. 2011; 70: 204-207. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  155. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Nivelul scăzut al receptorilor D2 de dopamină cerebrală la consumatorii de metamfetamină: asociere cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. Am J Psihiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
  156. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  157. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Obezitate și dependență: suprapuneri neurobiologice. Obes Rev. 2013; 14: 2 – 18. [PubMed]
  158. Wang RY. Neuronii dopaminergici în zona tegmentală ventrală a șobolanului. III. Efectele d-și l-amfetaminei. Recenzii ale creierului Res. 1981; 3: 153-165.
  159. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Nivelurile bazale ale dopaminei extracelulare în nucleul accumbens sunt scăzute în timpul retragerii cocainei după administrarea nelimitată de autoadministrare. Brain Res. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
  160. Weissenborn R, Deroche V, Koob GF, Weiss F. Efectele agoniștilor și antagoniștilor dopaminei asupra operantului indus de cocaină care răspund pentru un stimul asociat cu cocaină. Psychopharmacology. 1996; 126: 311-322. [PubMed]
  161. FJ alb, Wang RY. Neuronii de dopamină A10: rolul autoreceptorilor în determinarea ratei de tragere și a sensibilității la agoniștii dopaminei. Știința vieții 1984; 34: 1161-1170. [PubMed]
  162. Wilcox CE, Teshiba TM, Merideth F, Ling J, Mayer AR. Îmbunătățirea reactivității și a conectivității funcționale fronto-striatale în tulburările de consum de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2011; 115: 137-144. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  163. Wilson GT. Tratamentul psihologic al alimentației binge și a bulimiei nervoase. J Sănătate mentală. 1995; 4: 451-457.
  164. Intelept RA. Dopamina, învățarea și motivația. Natura recenzii Neuroscience. 2004; 5: 483-494. [PubMed]
  165. Wolf ME, Tseng KY. Receptorii AMPA permeabili la calciu în VTA și nucleul accumbens după expunerea la cocaină: când, cum și de ce? Front Neurosci Mol. 2012; 5: 72. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  166. Wong KJ, Wojnicki FH, Corwin RL. Baclofenul, racloprida și naltrexona afectează în mod diferit aportul de amestecuri de grăsimi / zaharoză în condiții de acces limitat. Farmacol Biochem Behav. 2009; 92: 528-536. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  167. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, Nishikawa T, Tanaka M. Mâncarea și băutul determină o eliberare crescută de dopamină în nucleul accumbens și în zona tegmentală ventrală la șobolan: măsurarea prin microdializă in vivo. Neurosci Lett. 1992; 139: 73-76. [PubMed]
  168. Tinerii KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamina modifică comportamentul și expresia receptorului de dopamină mezocorticolimbic în monogamul feminin de pradă. Rez. Creier 2011; 1367: 213-222. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  169. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol esențial al DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  170. Zhang H, Kiyatkin EA, Stein EA. Modularea comportamentală și farmacologică a eliberarii de dopamină dendritică ventrală tegmentală. Rez. Creier 1994; 656: 59-70. [PubMed]
  171. Zhang L, Dong Y, Doyon WM, Dani JA. Retragerea din expunerea cronică a nicotinei modifică dinamica semnalizării dopaminei din nucleul accumbens. Biol Psihiatrie. 2012; 71: 184-191. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  172. Zhang Y, Loonam TM, Noailles PA, Angulo JA. Comparație de dopamină și glutamat evocate cu cocaină și metamfetamină în regiunile somatodendritice și câmp terminal ale creierului de șobolan în condiții acute de retragere cronică și precoce. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 93-120. [PubMed]