Modele animale de dependență de alcool și droguri (2013)

Dependența de droguri are consecințe grave asupra sănătății și sociale. În ultimii ani 50, au fost dezvoltate o gamă largă de tehnici pentru a modela aspecte specifice ale comportamentelor care iau droguri și au contribuit în mare măsură la înțelegerea bazei neurobiologice a abuzului de droguri și a dependenței. În ultimele două decenii, au fost propuse noi modele în încercarea de a surprinde aspectele mai autentice ale comportamentelor asemănătoare dependenței la animalele de laborator. Scopul prezentei revizuiri este de a oferi o imagine de ansamblu a procedurilor preclinice utilizate pentru studierea abuzului de droguri și a dependenței și descrie progresele recente realizate în studierea aspectelor mai specifice ale comportamentului de dependență la animale.

Introducere

Drogurile dependente de droguri reprezintă o provocare socială imensă, nu numai din cauza consecințelor sale asupra sănătății, ci și din cauza impactului lor socioeconomic și juridic asupra societății. Dependența este un fenomen uman care nu poate fi reprodus într-un cadru de laborator fără constrângeri inevitabile. Cu toate acestea, unele dintre caracteristicile comportamentale ale acestui sindrom pot fi modelate în mod satisfăcător la animalele de laborator. În acest mod, au fost dezvoltate o gamă largă de tehnici pentru a modela aspecte specifice ale comportamentelor care iau droguri. ^1,2 Posibilitatea de a studia aceste comportamente la animale a contribuit la înțelegerea bazei neurobiologice a consumului de droguri și a sistemelor creierului implicate în proprietățile de recompensare ale substanțelor psihoactive. Cu toate acestea, obiectivul major al cercetării privind abuzul de droguri este acela de a descoperi mecanismele de dependență; astfel, în ultimele două decenii, au fost propuse noi modele în încercarea de a surprinde aspectele mai autentice ale comportamentelor asemănătoare dependenței la animalele de laborator. ²

Scopul prezentei revizuiri este de a oferi o imagine de ansamblu a procedurilor preclinice utilizate pentru studierea abuzului de droguri și a dependenței și descrie progresele recente realizate în studierea aspectelor mai specifice ale comportamentului de dependență la animale.

Model de sticlă cu alegere liberă

Modelul de sticlă cu alegere liberă este o metodă non-operată de autoadministrare limitată la calea orală de administrare și cea mai frecvent utilizată în cercetarea privind dependența de alcool. Această metodă este neinvazivă, tehnic simplă și utilizează calea de administrare prin care oamenii consumă etanol. Metodele de autoadminare etanolică pe bază de etanol prezintă o formă de construcție și valabilitate ca model al consumului uman de alcool, deoarece subiecții pot alege să bea alcool, precum și cantitatea ingerată în timpul expunerii. Acest model poate fi folosit pentru a investiga consecințele pe termen scurt sau lung ale expunerii la etanol, precum și mecanismele neurobiologice legate de abuzul de alcool și de dependența de alcool. ¹ În plus, aceste metode pot fi, de asemenea, utile pentru prospecționarea tratamentelor farmacologice pentru prevenirea consumului excesiv de alcool, ceea ce indică validitatea lor predictivă. ³

Richter și Campbell, ⁴ in1940, au fost primii care au raportat că șobolanii de laborator consumă în mod voluntar etanol. Ei au arătat că șobolanii își alocă băutura între o sticlă de apă și o sticlă conținând o soluție de etanol diluat, care a provocat testul de preferință cu două flacoane. Consumul de alcool de către rozătoare este evaluat în mod obișnuit prin această tehnică, în care soluțiile de alcool și apă sunt disponibile în cuștile lor, cu alimente disponibile ad libitum. În mod alternativ, animalele pot avea acces concurent la apă și alte câteva sticle care conțin diferite concentrații de etanol. Metoda de alegere liberă, utilizând una sau mai multe sticle pentru a oferi etanol, este utilă pentru a estima aportul voluntar și spontan, deoarece animalul nu este forțat să bea lichidul. ⁵ În general, sa demonstrat că consumul de alcool crește atunci când se prezintă un număr mai mare de soluții alternative de alcool. ⁶

Măsurarea aportului de etanol se realizează de obicei prin cântărirea apei și a sticlelor de etanol o dată la fiecare ore 24. Preferința de alcool este definită în ceea ce privește consumul de etanol în g etanol / kg corp / zi și procentul din totalul lichidului consumat. ⁷ Totuși, efectele etanolului depind nu numai de cantitatea totală de etanol consumată de șobolan sau de șoarece în ore 24, ci și de durata și modelul consumului de alcool, măsurate prin frecvența abordărilor la o soluție de etanol și prin cantitatea consumate pe abordarea consumului de alcool. ⁸ Utilizarea ambelor criterii are scopul de a elimina părtinirea animalelor cu un consum aparent ridicat de alcool din cauza greutății corporale reduse sau a aportului ridicat de lichide. ⁷

Rozătoarele studiate în condiția accesului continuu la soluții, în general, nu beau suficient pentru a atinge concentrații de sânge în etanol peste 80 mg / dL (șobolani) sau 100 mg / dL (șoareci), care pot fi considerate băuturi excesive la șobolani și șoareci . ^9,10 Sa demonstrat că consumul de etanol crește cu acces intermitent. Modelul de acces intermitent (la fiecare altă perioadă de 24-oră) la etanol la șobolani a condus la consumul de alcool ridicat (9 g / kg / zi). ¹¹ Multe dovezi sugerează că permiterea accesului la etanol pe o bază intermitentă poate oferi un mijloc metodologic de sporire a aportului. ¹²

Concentrația de alcool este o altă problemă esențială în aceste proceduri, deoarece concentrațiile scăzute ar putea fi consumate din cauza gustului ușor dulce și a concentrațiilor ridicate respinse din cauza gustului lor aversiv. Astfel, se consideră că concentrațiile etanolului sub 4% (v / v) nu vor crea concentrații sanguine suficient de ridicate pentru a provoca efecte farmacologice relevante și că o concentrație în intervalul 8-12% este un standard adecvat pentru consumul de rozătoare . Deoarece cele mai multe tulpini de rozătoare nu consumă de obicei soluții de etanol foarte concentrate, s-au dezvoltat mai multe proceduri pentru a trage rozătoarele pentru administrarea pe cale orală a unor cantități relevante din punct de vedere farmacologic ale alcoolului, inclusiv prezentarea concentrațiilor ascendente de etanol și restricționarea unei perioade de timp forțate expunerea la etanol. ^1,6

O altă modalitate de creștere a consumului de etanol implică manipularea valorii stimulative a soluției prin creșterea gustului acesteia; acest lucru poate fi realizat prin adăugarea unui agent de aromatizare dulce, cum ar fi sucroza sau zaharina, la soluția de etanol. Concentrația îndulcitorului poate fi menținută constantă sau progresiv scăzută pe durata perioadei de expunere. ¹²

Este important de reținut că, de la sfârșitul 1940, tulpinile de rozătoare au fost create prin creșterea selectivă pentru o preferință ridicată a etanolului. De atunci, mai multe tulpini de șobolani și șoareci au fost selectate pentru preferință ridicată față de etanol scăzut și utilizate în sute de publicații în domeniul dependenței de alcool. ¹³

Dietă lichidă

În studiul clasic al lui Lieber și DeCarli, ¹⁴ etanol a fost adăugat în concentrații ridicate la o dietă lichidă care a fost singura sursă de nutriție, forțând șobolanilor sau șoarecilor să ia etanolul conținut în dietă. Dieta a fost compusă în așa fel încât valoarea sa nutritivă a depășit proprietățile gustative ale alcoolului și a provocat aportul de alcool de până la 14-16 g / kg / zi.

Într-un studiu mai recent realizat de Gilpin și colab., ¹⁵ șobolanilor i sa permis accesul ad libit la o dietă 9.2% (v / v) etanol-lichid în care 41% din calorii dietetice au fost derivate din etanol. Autorii au arătat că aportul zilnic mediu al dietei alcoolice lichide 9.2% (v / v) a fost 79.04 ± 3.64 mL în toate zilele experimentului, echivalent cu un aport de etanol de 9.52 ± 0.27 g / kg / zi. Concentrațiile medii ale alcoolului din sânge au fost 352 mg / dl, măsurate la două ore după începutul ciclului întunecat și în apropierea 80 mg / dL 8 ore după începerea ciclului de lumină. Astfel, deși consumul de dietă lichidă este mai mic în timpul fazei ușoare, șobolanii consumați suficient pentru a menține concentrațiile farmacologic relevante de alcool din sânge. Aportul de etanol în timpul expunerii la dietă lichidă a fost, de asemenea, capabil să ridice alcoolul terapeutic care răspunde atunci când șobolanii au fost testați în timpul retragerii din dieta lichidă.

În afară de capacitatea de a produce o constelație specifică de simptome de somatică de abstinență la alte animale sănătoase, ^16,17 și care să permită studierea proprietăților de întărire și motivație a etanolului, ¹⁵ tehnica de hrănire a alcoolului ca parte a unei diete lichide conduce la niveluri de alcool din sânge care imită condițiile clinice și permit duplicarea experimentală a numeroaselor complicații patologice cauzate de alcool, cum ar fi boala hepatică alcoolică, diferite tulburări metabolice induse de alcool și interacțiunea etanol cu ​​solvenți industriali, multe medicamente utilizate frecvent și substanțe nutritive. ¹⁸

Vaporii de alcool

Modelul de inhalare a vaporilor de alcool a fost dezvoltat în încercarea de a induce o stare de dependență de alcool. ^19,20 Protocolul utilizează sisteme de inhalare a vaporilor de alcool care sunt disponibile în comerț pentru a expune șobolani sau șoareci la vapori de etanol. Inhalarea vaporilor de alcool este o procedură neinvazivă care permite controlul dozei, duratei și modelului de expunere determinat de experimentator și nu este limitat de predispoziția unui animal de a consuma în mod voluntar alcool. La încetarea expunerii la vapori de alcool, animalele prezintă semne de toleranță și dependență fizică și pot fi testate pentru o multitudine de comportamente legate de abstinență motivațională, acută și prelungită. ²¹

Gilpin și colab. ¹⁵ șobolanii expuși la vapori de alcool timp de 4 și măsurarea concentrației de alcool în dializatele creierului și probele de sânge colectate din vena cozii la intervale 30-minute în timpul expunerii la 4-oră, precum și ore 8 după terminarea expunerii la vapori de alcool. Ei au descoperit că nivelurile maxime de alcool obținute în sânge și creier în timpul expunerii la vapori au fost 208 ± 15 mg / dl și 215 ± 25 mg / dl. La opt ore după încetarea expunerii la vapori de alcool, nivelele de alcool din sânge și creier au revenit la linia de bază înainte de vapori, aproximativ 0%.

Gilpin și colab. ¹⁵ a expus șobolanii la vapori cronici de alcool intermitent pentru a modela starea umană în care are loc expunerea la alcool într-o serie de aporturi extinse, urmate de perioade de retragere. Vaporii au fost livrați pe o schemă intermitentă (la 6: 00 pm, oprit la 8: 00 am) pentru o perioadă de săptămâni 4. Expunerea cronică la vapori intermitenți determină o administrare mai mare a alcoolului decât expunerea continuă la vapori. ²² Nivelurile de alcool din sânge au fost evaluate prin eșantionarea venei din coadă, iar valorile etanolului evaporate (ml / h) în camera de vapori au fost ajustate după cum este necesar pentru a menține concentrațiile sanguine de alcool în intervalul 125-250 mg / dl. Autorii au folosit proceduri operant pentru a testa aspectele motivaționale ale dependenței de alcool. Expunerea la expunere a expunerii la vapori a răspunsurilor operatorului crescut pentru alcoolul oral orală 10% w / v atunci când șobolanii au fost testați la orele de retragere 6-8 în timpul zilelor reprezentative de testare post-vapori. Studiile anterioare care utilizează modelul de vapori de alcool intermitent au arătat că simptomele de dependență motivaționale sunt prezente la șobolani la punctele de retragere acute, după cum reiese din comportamentul crescut al anxietății, al băuturilor alcoolice crescute și al disponibilității mai mari de a lucra pentru alcool timpuriu în timpul retragerii acute, chiar și atunci când animalele încă mai au alcool în sângele lor din expunerea la vapori. ^21-25 Toate modelele de dependență de alcool pe animale sunt, de fapt, modele de componente ale dependenței de alcool.

Modelul de expunere la vapori are valabilitate slabă față, deoarece animalele sunt forțate să consume etanol. Cel mai interesant aspect al acestui model este validitatea predictivă (cât de bine modelul animal prezice mecanismele și tratamentele potențiale pentru starea umană). De exemplu, acamprosatul, un medicament care blochează recaderea băuturilor alcoolice umane prin suprimarea poftei, în mod eficient suprimă consumul de alcool de către șobolani făcuți dependenți de alcool prin inhalare de vapori, dar nu în controalele independente care nu au fost expuse vaporilor de alcool. ²⁶

Operațiunea de autoadministrare

Cea mai directă procedură de evaluare a proprietăților de întărire a unei substanțe este de a testa dacă animalele vor funcționa (în general, aceasta înseamnă să apese cu pârghia) pentru a obține substanța. Utilizarea modelelor de autoadministrare a drogurilor pentru a studia dependența se bazează pe presupunerea că drogurile acționează ca întăritori; adică sporesc probabilitatea comportamentului care duce la livrarea lor. Astfel, autoadministrarea medicamentului este privită ca un răspuns operant întărit de efectele medicamentului și este o procedură obișnuită de a studia consumul voluntar de medicamente la animalele de laborator. În cadrul acestei proceduri, un animal efectuează un răspuns, cum ar fi apăsarea unei manete, care furnizează o doză de medicament. Se presupune că medicamentele au asemănări funcționale cu alte substanțe de întărire - cum ar fi alimentele - care au fost studiate în mod tradițional în domeniul condiționării operante de către Skinner în anii 1930. ²⁷

Operația de condiționare a fost aplicată ca model animal de dependență de droguri de la 1960. săptămâni ²⁸ a descris, în 1962, o tehnică pentru administrarea intravenoasă a morfinei la șobolan. De atunci, sa demonstrat auto-administrarea operatorului pentru heroină, ^29,30 cocaină, ^31-33 amfetamina, ³⁴ nicotină, ^35-37 etanol, ^38-40 și delta-9-THC. ⁴¹

Administrarea intravenoasă este considerată cel mai fiabil și predictiv model experimental pentru evaluarea efectelor de armare a medicamentelor la animale. ²⁷ Această metodă prezintă valabilitate înaltă și predictivă pentru evaluarea proprietăților de întărire a medicamentelor. Cu toate acestea, evaluarea valabilității predictive a modelelor de autoadministrare pentru detectarea efectelor terapeutice potențiale ale substanțelor în tratamentul dependenței de droguri este limitată de faptul că în acest scop sunt disponibile foarte puține medicamente și, în prezent, sunt aproape complet se limitează la alcool sau fumat. ^1,27

Aparatul utilizat pentru efectuarea unei proceduri de autoadministrare a unui medicament operant constă din camere disponibile în comerț, cunoscute sub numele de cutii operante sau cutii Skinner. Camera are un panou echipat cu pârghii care sunt presate de animal și transmit răspunsul care va activa o pompă de perfuzie și va elibera o doză de medicament. Se pot utiliza și alte sisteme bazate pe alte răspunsuri, cum ar fi spargerea nasului pentru șoareci sau pete de disc pentru porumbei. Livrarea medicamentului poate fi programată pentru a se potrivi cu apariția altor evenimente, cum ar fi luminile sau tonurile, ca stimuli discriminativi și / sau agenți secundari de întărire. Medicamentul se eliberează în mod obișnuit prin intermediul unui cateter intravenos, deși pot fi utilizate și alte căi, cum ar fi calea orală pentru etanol sau inhalarea pentru nicotină. ^27,36

Autoadministrarea intravenoasă implică implantarea chirurgicală a unui cateter în vena jugulară. Cateterul este trecut subcutanat spre spatele șobolanului, unde iese printr-o mică incizie și este fixat pe un piedestal de plastic care poate fi montat în interiorul unui sistem de ham. După operație, animalele au voie să se recupereze câteva zile în cuștile de acasă, cu acces gratuit la alimente și apă, înainte de începerea procedurii de condiționare. O gaură în tavanul camerei de operare permite trecerea și mișcarea liberă a cateterului legat, care este conectat la un pivot contrabalansat și la o pompă de perfuzie. ^27,36

Prima fază a acestui model este achiziționarea comportamentului operant. În acest scop, animalele sunt antrenate într-o armare continuă în care fiecare răspuns (apăsarea pârghiei) este întărit cu administrarea unei infuzii de medicament (autoadministrare intravenoasă) sau cu o picătură de soluție (autoadministrare orală). Achiziționarea autoadministrării medicamentului este sensibilă la manipulările de mediu și farmacologice. De exemplu, Covington și Miczek ⁴² a raportat că o proporție semnificativ mai mare de șobolani expuși anterior la cocaină (15.0 mg / kg intraperitoneal, o dată pe zi pentru zilele 10) a dobândit cocaină de autoadministrare decât animalele de control care au primit prealabil tratament cu soluție salină.

În paradigma autoadministrării, programele raportului progresiv (PR) sunt utilizate pentru a evalua motivația pentru obținerea unui medicament. Un program PR de întărire este implementat printr-o creștere a numărului de răspunsuri necesare pentru a obține administrarea perfuziei de medicament. De exemplu, Richardson & Roberts ⁴³ a propus un algoritm pentru fiecare infuzie succesivă de cocaină pentru a produce o serie de cereri de răspuns crescând care ar începe cu un raport de unul și se vor intensifica suficient de repede, astfel încât șobolanul să nu îndeplinească un criteriu de răspuns succesiv în decurs de 60 de minute, în decurs de 5 ore sesiune. Progresia raportului a fost de 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Ultimul raport finalizat, care are ca rezultat finalul perfuzie, este definit ca punctul de rupere. În protocolul de autoadministrare, punctul de rupere în cadrul programelor PR reflectă motivația animalului de a se autoadministra medicamentul.

Recent, am folosit programul PR pentru a evalua posibilele creșteri ale punctului de rupere pentru furnizarea de nicotină intravenoasă la animalele pre-expuse la stres variabil. După faza de achiziție și întreținere, a fost evaluată autoadministrarea conform unui program PR de întărire a medicamentului. Progresia cerințelor de răspuns a urmat algoritmul 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Șobolanii au avut 60 de minute pentru a finaliza cu succes fiecare cerință de raport. Infuzia finală livrată a fost definită ca punctul de rupere. ^36,37 În studiul nostru, programele PR au evidențiat o creștere semnificativă a punctelor de rupere la șobolanii pre-expuși la stres comparativ cu controalele, sugerând că expunerea la stres poate crește motivația pentru administrarea de nicotină. Aceste date sunt în concordanță cu alte constatări care arată că expunerea la patru episoade de stres de înfrângere mărește punctul de rupere a cocainei în timpul unui program PR. ⁴² În mod similar, sa demonstrat că șobolanii expuși la stresul de șoc la șoc au avut puncte de rupere a PR pentru heroină în comparație cu controalele lor. ⁴⁴

Protocolul de autoadministrare poate fi de asemenea utilizat pentru măsurarea efectelor de întărire ale medicamentelor în condiții de acces prelungit (de obicei, ore 24) într-un program de întărire continuă, cunoscut sub numele de binge. Rezultatele din laboratorul nostru au arătat că pre-tratamentul cu cocaină a dus la creșterea consumului de nicotină într-o sesiune de administrare a nicotinei intravenoase cu 24. ³⁷

Principalul dezavantaj al procedurilor de autoadministrare este că acestea consumă mult timp și relativ costisitoare în comparație cu alte metode. În plus, studiile pe termen lung care utilizează calea intravenoasă la rozătoare sunt limitate de durata cateterelor implantate. ²⁷

Amenajarea locului

În procedura de preferință condiționată, efectele medicamentului, care se presupune că acționează în principal ca stimul necondiționat (SUA), sunt în mod repetat asociate cu un stimul anterior anterior. În acest proces, care este în natură Pavlovian, stimulul neutru dobândește capacitatea de a acționa ca un stimul condiționat (CS). Ulterior, acest CS va fi capabil să provoace un comportament de abordare atunci când medicamentul are proprietăți apetitoare. Cele mai frecvente metode utilizate pentru studierea preferinței condiționate aplică un stimul de mediu ca CS și sunt denumite preferință de locație condiționată (CPP). Aparatul de testare pentru paradigma CPP constă de obicei în cutii cu două compartimente distincte, separate de uși ghilotine, care diferă în dimensiunile stimulului. De exemplu, compartimentele pot diferi în ceea ce privește pardoseala, culoarea peretelui, modelul sau indicațiile olfactive. ⁴⁵ Un al treilea compartiment (neutru) care nu va fi asociat cu medicamentul este, de asemenea, prezent în mod obișnuit în aparat. ⁴⁶

Un protocol tipic CPP constă din trei faze: precondiționare, condiționare și postcondiționare (test). În faza de precondiționare, fiecare animal (șobolan sau șoarece) este plasat în compartimentul neutru cu ușile ghilotinei scoase pentru a permite accesul la întregul aparat timp de 15 minute pentru zile 3. În ziua 3, animalul este plasat în aparat și timpul înregistrat în fiecare compartiment este înregistrat. Pentru faza de condiționare, compartimentele sunt izolate de ușile ghilotinei, iar același animal primește injecții alternative ale medicamentului și vehiculului său. Injectarea medicamentului este asociată cu un compartiment specific, iar injectarea vehiculului cu cea alternativă. Imediat după fiecare injecție, animalul este închis timp de 30-40 minute în compartimentul corespunzător. Pentru testul de condiționare, animalul este plasat în compartimentul neutru cu ușile ghilotinei scoase pentru a permite accesul la întreg aparatul. Timpul petrecut în fiecare compartiment este înregistrat pentru minute 15 așa cum este descris pentru faza de precondiționare; testul este efectuat într-o stare fără medicament. ⁴⁶ O creștere a timpului petrecut în compartimentul asociat cu efectul medicamentului indică dezvoltarea CPP și, prin urmare, efectul apetit al medicamentului.

CPP a fost raportat tuturor medicamentelor care cauzează dependență la om; totuși, rezultatele sunt mai robuste pentru opiacee și psihostimulante. ⁴⁵

Studiile la animale privind comportamentul de dependență

Utilizarea modelelor descrise mai sus a sporit în mod semnificativ înțelegerea noastră a bazei neurobiologice a consumului de droguri. Cu toate acestea, scopul principal al cercetării privind abuzul de droguri este să se concentreze asupra mecanismelor de dependență. Dependența nu este numai luarea de droguri, ci și menținerea consumului de droguri compulsive, în ciuda consecințelor negative. Pierderea controlului conduce la un consum mai mare de droguri, la o căutare compulsivă de droguri și la imposibilitatea de a se abține de la utilizarea sa. Astfel, în ultimii ani, s-au făcut eforturi mari pentru utilizarea metodei de autoadministrare pentru a modela elemente mai specifice ale comportamentului de dependență, spre deosebire de a investiga doar armarea medicamentului. În particular, s-au depus eforturi pentru a identifica dacă criteriile DSM-IV pentru diagnosticarea dependenței de droguri pot fi modelate la un animal. ²

Studiul de referință al Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ este un exemplu al acestei noi strategii de investigare a dependenței de droguri. Autorii au utilizat administrarea intravenoasă de cocaină pentru a investiga dacă comportamentele asemănătoare dependenței pot fi observate la rozătoare. Ei au arătat că comportamente care seamănă cu trei dintre criteriile esențiale de diagnosticare a dependenței (dificultatea de a opri sau a limita aportul de droguri, motivația extrem de ridicată de a lua medicamentul, activitățile axate pe achiziționarea și consumul acestuia și utilizarea continuă a substanței în ciuda consecințelor sale negative) modelate la șobolani instruiți pentru autoadministrarea cocainei.

Escaladarea consumului de droguri este caracteristică tranziției de la consumul ocazional de droguri la dependență. Accesul extins pe termen lung (exces, vezi mai sus) a fost folosit pe scară largă pentru a demonstra escaladarea consumului de droguri, în special a cocainei și a etanolului. Șobolanii cu acces extins la auto-administrarea medicamentului își măresc treptat aportul pe parcursul zilelor, într-un mod care nu este direct legat de toleranță. De exemplu, șobolanii cu acces extins (6 ore / zi) la autoadministrarea cocainei au crescut treptat aportul de cocaină pe parcursul zilelor, în timp ce cei cu acces limitat la droguri (1 ora / zi) au menținut rate remarcabil de stabile de autoadministrare a drogurilor, câteva luni de testare. ^48,49 Escaladarea consumului de cocaină cu acces extins la medicamentul auto-administrat a fost raportată în mai multe rapoarte. ^50-52 Șobolanii care au prezentat autoadministrarea cu cocaină escaladată au prezentat, de asemenea, o motivație sporită pentru medicament, după cum reiese din creșterea punctelor de rupere în programele PR, ⁵³ care modelează o altă caracteristică comportamentală a comportamentului de dependență.

Consumul de droguri compulsive, în ciuda consecințelor negative, a fost modelat și în studiile preclinice. În aceste studii, comportamentul căutării sau consumului de droguri a fost asociat cu un stimul negativ. De exemplu, Vanderschuren și colab. ⁵⁴ a arătat că asocierea unui CS aversiv (șocul piciorului) cu administrarea de cocaină de sine stăpânește comportamentul de căutare a consumului de droguri la șobolani cu experiență limitată de administrare a cocainei, dar nu la șobolani care au avut anterior un acces prelungit la consumul de cocaină.

În studiile care utilizează ingestia orală a medicamentelor, în special a etanolului, aportul unei soluții care conține chinină cu gust amar este utilizat în mod obișnuit ca stimulent aversiv. ⁵⁵ Adăugarea chininei la o soluție de etanol care fusese anterior disponibilă șobolanilor pentru lunile 3-4 nu a redus consumul de etanol în ciuda gustului amar al chininei. ⁵⁶ În mod similar, Lesscher și colab. ⁵⁷ a raportat că șoarecii au devenit indiferenți față de chinină după accesul prelungit (săptămâni 8) la etanol, deoarece au băut cantități egale de etanol din sticle cu și fără chinină la o concentrație aversivă.

Dificultatea de a se abține de la consumul de droguri este, de asemenea, caracteristică dependenței de droguri; acest lucru poate fi studiat pe animale de laborator prin evaluarea căutării de droguri în modelul de autoadministrare atunci când medicamentul nu mai este livrat ca răspuns la o presare de pârghie de către animal. Această rezistență la dispariția comportamentului operator a fost observată la șobolani cu o istorie a accesului extins la autoadministrarea cu heroină sau cocaină. ^47,58

Dependența are caracteristicile unei tulburări cronice recidivante. Într-adevăr, un număr semnificativ de persoane dependente recidivează în consumul de droguri chiar și după o perioadă prelungită de sevraj; astfel, un model preclinic pentru recidivă este, de asemenea, important în studiul mecanismelor dependenței. În acest sens, de Wit & Stewart ⁵⁹ au raportat că injecțiile necontingente de prim ajutor de cocaină sau reexpunerea la indicii asociate cocainei au reluat comportamentul de presare a pârghiilor după dispariția răspunsului operator. Pe baza acestor rezultate, au sugerat că modelul lor de reintegrare ar putea fi utilizat pentru a studia factorii implicați în recidiva de consum de droguri.

Două modele de animale s-au dovedit a fi deosebit de utile pentru studierea recăderii. ⁶⁰ Una este reintroducerea auto-administrării. ^61,62 Cel de-al doilea model experimental pentru studierea recidivelor la animale este reintroducerea CPP. ^46,63,64 În aceste modele, animalele sunt instruite mai întâi pentru a obține răspunsul condiționat și apoi suferă un proces de dispariție a acestui comportament. Odată ce comportamentul este stins, se impun manipulări experimentale (adică expunerea contingentă la stimuli de droguri sau non-drog) și conduc la reluarea unui comportament consolidat anterior cu medicamente. Aparența similară a acestui rezultat și recaderea au dus la utilizarea acestei proceduri ca model de recădere și ca o evaluare a dorinței. ⁶⁰

Un aspect relevant al modelului de reintegrare este observarea faptului că factorii care provoacă recidiva și pofta la om sunt, de asemenea, raportate că restabilesc căutarea de droguri la animalele de laborator. Acești factori includ reexpunerea la indicii de droguri sau droguri și expunerea la stresori. ^65,66

Expunerea la evenimente stresante este considerată un factor major pentru recidiva de medicamente. ^67,68 Studiile preclinice au arătat că stresul poate restabili administrarea de nicotină, cocaină, heroină și etanol. ^69-71 În mod similar, mai multe studii au arătat că expunerea la stres induce restabilirea CPP indusă de opioide, amfetamine, cocaină și nicotină. ^64,71-74

Există dovezi rezonabile care susțin validitatea față de modelul de repornire, dar nici validitatea predictivă, nici echivalența sa funcțională nu au fost pe deplin stabilite. ⁶⁰

Concluzii finale

Această revizuire a rezumat câteva proceduri utilizate în mod obișnuit pentru evaluarea răspunderii privind abuzul și dependența. Aceste modele animale sunt utilizate pe scară largă pentru a studia mecanismele neurobiologice și moleculare ale consumului de droguri. Mai mult decât atât, progresele recente în modelarea simptomelor dependenței în studiile pe animale, pe baza criteriilor DSM-IV, reprezintă o ocazie interesantă pentru studierea fundalului neuronal și genetic al dependenței de droguri. Aceste noi abordări sunt, de asemenea, instrumente excelente pentru investigarea agenților terapeutici pentru a îmbunătăți strategiile de coping în cazul pacientului dependent.

Cleopatra S. Planeta este cercetător la Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referinte

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Evaluarea comportamentală a armării și a dependenței de droguri la rozătoare: o prezentare generală. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Link-uri ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Studiile la animale privind comportamentul de dependență. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Link-uri ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Compuși anti-pofta pentru etanol: noi instrumente farmacologice pentru studierea proceselor de dependență. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Link-uri ]

4. Richter CP, Campbell KH. Pragurile de gust al alcoolului și concentrațiile soluției preferate de șobolani. Ştiinţă. 1940; 9: 507-8. [ Link-uri ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Influența numărului de băuturi alcoolice și de apă asupra consumului de alcool murin. Alcool Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Link-uri ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Consumul voluntar de etanol la șobolani: importanța paradigmei de expunere în determinarea rezultatului final de admisie. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Link-uri ]

7. McBride WJ, Li TK. Modele animale de alcoolism: neurobiologia comportamentului ridicat al alcoolului la rozătoare. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Link-uri ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Consumul de etanol: cum ar trebui să-l măsurăm? Obținerea conștiinței între fenotipurile umane și animale. Dependent Biol. 2010; 15: 109-24. [ Link-uri ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Modelul preferat de alcool și modelele animale de băut excesiv de alcool. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Link-uri ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ și colab. O linie de șoareci selectați pentru concentrații ridicate de etanol în sânge arată consumul de alcool în întuneric până la intoxicare. Biol Psihiatrie. 2009; 65: 662-70. [ Link-uri ]

11. Wise RA. Consumul voluntar de etanol la șobolani după expunerea la etanol pe diferite programe. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Link-uri ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Studiile preclinice privind consumul de alcool. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Link-uri ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Complexitatea consumului de alcool: studii în modelele genetice ale rozătoarelor. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Link-uri ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Dependența și toleranța la etanol: un model experimental controlat nutrițional la șobolan. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Link-uri ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Comportamentul operatorului și nivelele de alcool din sânge și creier ale șobolanilor dependenți de alcool. Alcool Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Link-uri ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, și colab. Efectele tratamentului acut și cronic cu 1,3-butandiol asupra funcției sistemului nervos central: o comparație cu etanolul. J. Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Link-uri ]

17. Majchrowicz E. Inducerea dependenței fizice de etanol și modificările comportamentale asociate la șobolani. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Link-uri ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Cantitățile recomandate de substanțe nutritive nu diminuează efectele toxice ale unei doze de alcool care susține niveluri semnificative de etanol în sânge. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Link-uri ]

19. Goldstein DB, Pal N. Dependența de alcool produsă la șoareci prin inhalarea etanolului: clasarea reacției de retragere. Ştiinţă. 1971; 172: 288-90. [ Link-uri ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Metode de administrare pe termen lung a etanolului pentru șobolani: avantajele inhalării asupra intubării sau dietelor lichide. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Link-uri ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Inhalarea vaporilor de alcool la șobolani. Curr Protoc Neurosci. 2008; Capitolul 9: Unitatea 9.29. [ Link-uri ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Auto-administrare sporită a alcoolului după expunere intermitentă versus expunere continuă la vapori de alcool. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Link-uri ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Factorii de eliberare a corticotropinei Antagoniștii 1 reduc selectiv administrarea etanolului în șobolani dependenți de etanol. Biol Psihiatrie. 2007; 61: 78-86. [ Link-uri ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Muscimol intra-amigdală scade administrarea auto-etanșă operantă la șobolanii dependenți. Alcool Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Link-uri ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, și colab. Administrarea crescută de etanol și comportamentul similar anxietății în timpul retragerii acute a etanolului și abstinenței prelungite: reglarea prin factorul de eliberare a corticotropinei. Alcool Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Link-uri ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Supresia dependentă de doză a aportului ridicat de alcool al șobolanilor intoxicați cronic cu Ca-acetil homotaurinat. Alcool. 1987; 4: 97-102. [ Link-uri ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Administrarea individuală a medicamentelor la animale și la oameni ca model și instrument de investigare. Dependenta. 2007; 102: 1863-70. [ Link-uri ]

28. Săptămâni JR. Experimental dependența de morfină: metoda pentru injecții intravenoase automate la șobolanii nerestricționați. Ştiinţă. 1962; 138: 143-4. [ Link-uri ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Schimbări în administrarea de heroină de către o maimuță rhesus după imunizarea cu morfină. Natură. 1974; 252: 708-10. [ Link-uri ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Reglarea diferențială a transmisiei acumulate de dopamină la șobolani, după administrarea de cocaină, heroină și speedball. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Link-uri ]

31. Hill SY, Powell BJ. Cocaina și administrarea morfinei: efectele cres, terii diferențiate. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Link-uri ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Efectele activării stresului social asupra administrării cocainei iv la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Link-uri ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Stresul de înfrângere socială la șobolani: escaladarea cocainei și "speedball" binge de autoadministrare, dar nu și heroină. Psihofarmacologie (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Link-uri ]

34. Pickens R, Harris WC. Administrarea individuală a d-amfetaminei de către șobolani. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Link-uri ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Un comportament persistent la rate mari, menținut de administrarea intravenoasă a nicotinei. Ştiinţă. 1981; 214: 573-5. [ Link-uri ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stresul induce sensibilizarea comportamentală, sporește comportamentul de căutare a nicotinei și duce la scăderea CREB în nucleul accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Link-uri ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF și colab. Comportamentul sporit al nicotinei după expunerea la cocaina repetată este însoțit de schimbări în BDNF în nucleul accumbens al șobolanilor. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Link-uri ]

38. Smith SG, Davis WM. Administrarea intravenoasă a alcoolului la șobolan. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Link-uri ]

39. Grant KA, Samson HH. Administrarea orală a etanolului în șobolani cu hrănire liberă. Alcool. 1985; 2: 317-21. [ Link-uri ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Operarea cu autoadministrare a etanolului îndulcit față de indulcit: efecte asupra nivelurilor de alcool din sânge. Alcool Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Link-uri ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Autoadministrarea delta9-tetrahidrocanabinolului (THC) de către maimuțe naivă veveriță veveriță. Psihofarmacologie (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Link-uri ]

42. Covington 3rd ES, Miczek KA. Repetarea stresului social-înfrânt, cocaina sau morfina. Efectele asupra sensibilizării comportamentale și a auto-administrării cocainei intravenoase "binges". Psihofarmacologie (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Link-uri ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Programe progresive raportate în studiile de autoadministrare a medicamentului la șobolani: o metodă de evaluare a eficacității de întărire. Metode J Neurosci. 1996; 66: 1-11. [ Link-uri ]

44. Shaham Y, Stewart J. Expunerea la stres ușoară îmbunătățește eficacitatea consolidării administrării intravenoase de heroină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Link-uri ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Condiția preferată a locului: ce adaugă la înțelegerea noastră preclinică a recompensei de droguri? Psihofarmacologie (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Link-uri ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Reîntoarcerea indusă de stres a preferenței locului condiționată de amfetamină și a modificărilor în hidroxilaza tirozinei în nucleul accumbens la șobolanii adolescenți. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Link-uri ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-7. [ Link-uri ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [ Link-uri ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Creșterea îndelungată a punctului de referință pentru autoadministrarea cocainei după escaladare la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Link-uri ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Motivația intensificată a drogurilor ca urmare a accesului zilnic extins la cocaina auto-administrată. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2008; 32: 863-9. [ Link-uri ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Două moduri de bingeing intens de cocaină: persistența crescută după stresul social înfrânt și creșterea ratei de aport datorită condițiilor de acces extins la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Link-uri ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Dovezi comportamentale și funcționale ale receptorilor metabotropici ai glutamatului 2 / 3 și ale disfuncției receptorilor metabotropici ai glutamatului 5 la șobolanii escaladați de cocaină: factor în tranziția spre dependență. Biol Psihiatrie. 2010; 68: 240-8. [ Link-uri ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Efectele administrării cu auto-extindere și deprivării asupra punctelor de întrerupere menținute de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Link-uri ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-9. [ Link-uri ]

55. Wolffgramm J. O abordare ethofarmacologică a dezvoltării dependenței de droguri. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Link-uri ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivarea pentru alcool devine rezistentă la falsificarea chininei după 3 până la 4 luni de autoadministrare intermitentă prin alcool. Alcool Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Link-uri ]

57. Lesser HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Infuzibil și indiferent băut alcool la șoarecii masculi. Alcool Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Link-uri ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ Link-uri ]

59. de Wit H, Stewart J. Reintroducerea răspunsului armat cu cocaină la șobolan. Psihofarmacologie (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Link-uri ]

60. Katz J, Higgins S. Valabilitatea modelului de reintegrare a poftei și a recidivelor la consumul de droguri. Psihofarmacologie (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Link-uri ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Recidivă la căutarea heroinei la șobolani sub întreținerea opioidelor: efectele stresului, amortizarea heroinei și retragerea. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Link-uri ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Reintroducerea și recuperarea spontană a nicotinei care caută la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Link-uri ]

63. Mueller D, Stewart J. Preferința locului condiționat condiționat indusă de cocaină: reinstituirea prin injecții primare de cocaină după dispariție. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Link-uri ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Stresul social este la fel de eficient ca stresul fizic în restaurarea preferinței locului indusă de morfină la șoareci. Psihofarmacologie (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Link-uri ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Restabilirea nicotinei a autoadministrației cu nicotină după dispariția pe termen lung. Psihofarmacologie (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Link-uri ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Mecanismele neurobiologice ale restabilirii preferinței locului condiționat de droguri. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Link-uri ]

67. Sinha R. Cum stresul creste riscul de abuz de droguri si recadere? Psihofarmacologie (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Link-uri ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Dovezile induse de stresul cocainei și răspunsurile hipotalamo-pituitare-suprarenale sunt predictive ale rezultatelor recidivelor de cocaină. Arch Gen Psihiatrie. 2006; 63: 324-31. [ Link-uri ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stresul reintroduce soluția de nicotină care caută, dar nu și sucroza, căutând la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Link-uri ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Reacția indusă de stres la heroină și cocaina, care caută la șobolani: o analiză. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Link-uri ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC și colab. Reîntoarcerea indusă de stres în căutarea de alcool la șobolani este suprimată selectiv de antagonistul neurokininei 1 (NK1) L822429. Psihofarmacologie (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Link-uri ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Reintroducerea preferinței locului indusă de amfetamină este de lungă durată și este legată de scăderea expresiei receptorilor AMPA în nucleul accumbens. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ Link-uri ]

73. Redila VA, Chavkin C. Reîntoarcerea indusă de stres în căutarea cocainei este mediată de sistemul opioid kappa. Psihofarmacologie (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Link-uri ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Expunerea la stresul de reținere acută restabilește preferința locului indusă de nicotină la șobolani. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Link-uri ]

Corespondență: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazilia. E-mail: [e-mail protejat]

Dezvăluire Autorii nu prezintă conflicte de interese.