Mecanisme comune celulare și moleculare în obezitate și dependență de droguri (2011)

Natura Recenzii Neuroștiință 12, 638-651 (Noiembrie 2011) | doi:10.1038/nrn3105

Paul J. Kenny1  Despre autor

Proprietățile hedonice ale alimentelor pot stimula comportamentul alimentar chiar și atunci când cerințele energetice au fost îndeplinite, contribuind la creșterea în greutate și obezitate. În mod similar, efectele hedonice ale drogurilor de abuz pot motiva aportul lor excesiv, culminând în dependență. Substanțele obișnuite ale creierului reglementează proprietățile hedonice ale alimentelor gustoase și ale medicamentelor dependente, iar rapoartele recente sugerează că consumul excesiv de alimente sau de droguri de abuz induce reacții neuroadaptive similare în circuitele de recompensare a creierului. Aici, revedem dovezile care sugerează că obezitatea și dependența de droguri pot împărți mecanisme comune la nivel molecular, celular și la nivel de sistem.

Una dintre funcțiile primare ale creierului în perioadele de balanță energetică negativă este de a re-prioritiza producția comportamentală pentru a procura și consuma alimente, reumplend astfel rezervele de energie care sunt epuizate de cheltuiala calorică. Se cunosc multe despre circuitele hipotalamice și ale creierului posterior care controlează homeostazia energetică și regulatorii hormonali ai foametei și sațietății, cum ar fi leptina, grelina (cunoscută și sub numele de hormon care reglează apetitul) și insulina, pe aceste circuite (Fig. 1). Pe lângă aceste sisteme de energie homeostatică, sistemele de recompensă au și roluri cheie în reglarea comportamentului de hrănire. În special, sistemele de recompensă ale creierului controlează învățarea despre proprietățile hedonice ale alimentelor, schimbând atenția și efortul către obținerea recompenselor alimentare și reglementând valoarea stimulativă a alimentelor sau stimulilor de mediu care prezic disponibilitatea recompenselor alimentare. Regulatorii hormonali ai homeostaziei energetice pot acționa, de asemenea, asupra circuitelor de recompensă ale creierului, în special asupra sistemului dopaminergic mezoaccumbens.1, pentru a crește sau a micșora valoarea stimulativă a alimentelor în funcție de cerințele energetice. Cu toate acestea, stimularea electrică sau chimică a zonelor creierului care reglează recompensa alimentară poate declanșa excesul de mâncare, chiar și la animalele hrănite recent, la care au fost implicate semnale homeostatice de sațietate.2, 3. Acest lucru sugerează că obținerea efectelor plăcute ale alimentelor este o forță motivatoare puternică care poate depăși semnalele homeostatice de sațietate și, în acord cu aceasta, mesele care constau în alimente gustoase sunt în general consumate cu o frecvență mai mare și în porții mai mari decât cele constând din alimente mai puțin gustoase. alimente4. Deoarece o singură masă cu o porție mai mare poate declanșa un aport crescut de alimente pe parcursul mai multor zile5, o astfel de supraalimentare hedonică este probabil să contribuie important la creșterea în greutate și la dezvoltarea obezității.

Figura 1 | Prezentare generală a circuitelor de alimentare homeostatice.

Figura 1: Prezentare generală a circuitelor de alimentare homeostatice. Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru aceasta. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine sau pentru a obține o descriere text, vă rugăm să contactați npg@nature.coma | Reglatorii hormonali ai foamei, sațietății și adipozității sunt eliberați de la periferie. Acestea includ leptina și alte adipokine, precum și citokine inflamatorii, din țesutul adipos. Insulina și polipeptida pancreatică (PP) sunt secretate de pancreas. În plus, grelina (cunoscută și ca hormon care reglează apetitul), peptida pancreatică YY3-36 (PYY3-36, peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP1, un produs de scindare al glucagonului) și colecistochinina (CCK) sunt eliberate din tractul gastrointestinal. Acești regulatori hormonali ai echilibrului energetic acționează asupra creierului posterior și al creierului hipotalamic pentru a influența foamea și sațietatea. b | Semnalele hormonale de la viscere care reglează echilibrul energetic și aportul nervului vagal care este legat de distensia stomacului după ingestia de masă, modifică activitatea neuronală în nucleul tractus solitarius (NTS). NTS transmite informații legate de echilibrul energetic către circuitele de alimentare homeostatice din hipotalamus. c| În nucleul arcuat din hipotalamusul mediobazal, așa-numiții neuroni de ordinul întâi care conțin peptidă legată de agouti (AgRP) și neuropeptida Y (NPY) sunt activați de semnale orexigenice și inhibă așa-numiții neuroni de ordinul doi care exprimă melanocortina 4. receptor (MC4R), iar aceasta inhibă tonic comportamentul de hrănire. În schimb, semnalele anorexigenice activează neuronii de ordinul întâi care conțin transcriere reglată cu cocaină și amfetamine (CART) și proopiomelanocortin (POMC), care stimulează eliberarea hormonului de stimulare a melanocitelor α (αMSH), un produs de scindare al POMC. Acest lucru are ca rezultat activarea neuronilor MC4R și inhibarea comportamentului de hrănire.


Întrucât circuitele creierului obișnuite reglează proprietățile hedonice ale alimentelor gustoase și ale drogurilor de abuz și, deoarece există similitudini fenomenologice izbitoare între supraalimentarea în obezitate și consumul excesiv de droguri în dependență, poate că nu este surprinzător că s-a propus că aceste tulburări au o bază comună. mecanisme neurobiologice1. Cu toate acestea, este important de subliniat că există multe dezbateri în desfășurare cu privire la ideea că alimentele pot crea „dependență” în același sens ca și drogurile de abuz.6, 7. Aici, oferim o privire de ansamblu asupra sistemelor creierului care procesează informații care sunt legate de proprietățile hedonice și valoarea stimulativă a alimentelor gustoase și discutăm despre modul în care drogurile care creează dependență pot „deturna” aceste sisteme. În plus, evidențiem mecanismele celulare și moleculare comune în aceste circuite care pot contribui atât la obezitate, cât și la dependența de droguri.

Sistemele creierului care codifică palatabilitatea alimentelor

Factorii genetici joacă un rol major în reglarea vulnerabilității la obezitate, iar nivelurile de adipozitate s-au dovedit a fi o trăsătură foarte ereditară (Caseta 1). În multe cazuri, genele care sunt asociate cu greutatea corporală excesivă contribuie la obezitate prin creșterea preferinței pentru alimente gustoase. Este bine stabilit că alimentele gustoase, bogate în grăsimi și zaharuri rafinate, pot provoca hiperfagie. Mâncarea gustoasă bogată în grăsimi promovează mese mai mari, mai puțină sațietate postprandială și un aport caloric mai mare decât dietele bogate în carbohidrați, dar sărace în grăsimi8. Prin urmare, palatabilitatea percepută a alimentelor contribuie în mod important la supraconsum și creșterea în greutate. Caracteristicile senzoriale ale alimentelor, în special gustul, mirosul, textura și aspectul, au roluri cheie în determinarea palatabilității sale. Informațiile senzoriale care sunt derivate din ingestia de alimente gustoase sunt integrate în cortexele gustative primare și secundare (Fig. 2). Neuronii chimiosenzoriali din cavitatea bucală care sunt implicați în detectarea gustului se proiectează către nucleul tractus solitarius (NTS) din trunchiul cerebral9. NTS, la rândul său, proiectează către talamusul gustativ (nucleul talamic ventroposteromedial (VPM))10, care inervează cortexul gustativ primar (PGC) în insulă și opercul10. După cum sugerează și numele, PGC este implicat critic în procesarea informațiilor legate de gustul alimentelor și evaluarea hedonică a acestuia.11. Aferente din proiectul PGC la o regiune a cortexului orbitofrontal caudolateral (OFC) numită cortexul gustativ secundar (SGC). Pe lângă gust, alte modalități de intrare senzorială legate de palatabilitatea alimentelor (de exemplu, mirosul, vederea și textura) converg, de asemenea, spre PGC și SGC.10. PGC și SGC proiectează striatul, în special nucleul accumbens (NAc), modificând astfel activitatea neuronală în circuitele striatohipotalamice și striatopalidale legate de hrănire.1. Aceste circuite de alimentare striatale sunt la rândul lor influențate de aporturile dopaminergice mezolimbice și nigrostriatale.1. Este bine stabilit că striatul reglează atât consumul de alimente gustoase, cât și de droguri de abuz1, 12. După cum este descris în detaliu mai jos, dovezile recente sugerează că alte componente ale circuitelor creierului care sunt implicate în procesarea gustului alimentelor - în special NTS, insula și OFC - reglementează, de asemenea, consumul de droguri care creează dependență.

Figura 2 | Neurocircuitele care controlează consumul de alimente și medicamente gustoase.

Figura 2: Neurocircuitele care controlează consumul de alimente și medicamente gustoase. Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru aceasta. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine sau pentru a obține o descriere text, vă rugăm să contactați npg@nature.comGustabilitatea alimentelor este legată de atingerea și temperatura acestuia și este procesată în principal de mecanoreceptorii din cavitatea bucală care se proiectează în talamusul gustativ. Textura contribuie, de asemenea, la palatabilitatea și poate juca un rol important în detectarea conținutului de grăsimi din alimente. Gustul joacă un rol esențial în palatabilitatea alimentelor, cu chemoreceptori care detectează substanțele gustative pe limbă proiectând spre nucleul tractus solitarius (NTS). Mirosul alimentelor este procesat prin bulbul olfactiv (OB) și cortexul piriform. Apariția alimentelor gustoase este procesată prin cortexele vizuale (V1, V2 și V4) și apoi prin cortexul vizual temporal interior (ITVc). Informațiile legate de palatabilitatea alimentelor din aceste diferite modalități de intrare senzorială converg către amigdală, cortexul insular și cortexul orbitofrontal (OFC) și de acolo către circuitele de alimentare din striat și hipotalamus lateral (LH). Proprietățile senzoriale ale drogurilor de abuz pot activa aceleași sisteme cerebrale ca și alimentele gustoase. Mai mult, drogurile de abuz pătrund în SNC și acționează direct în aceste sisteme cerebrale. Sunt indicate locurile de acțiune ale majorității claselor majore de medicamente care creează dependență asupra neurocircuiilor care controlează palatabilitatea alimentelor (indicate prin săgeți întrerupte). În plus, NTS are un rol proeminent în reglarea recompensei pentru opiacee și dezvoltarea dependenței.


Nucleus tractus solitarius în recompensă pentru alimente și medicamente

Neuronii care produc neurotransmițători catecolamine sunt o clasă majoră în cadrul NTS care este implicată în reglarea comportamentului de hrănire (Fig. 3). NTS primește informații de la neuronii chimiosenzoriali din cavitatea bucală care procesează gustul alimentelor, iar proiecțiile ascendente transmit această informație către locurile creierului talamic. În plus, neuronii catecolaminei NTS sunt activați de aferente din tractul gastrointestinal care semnalează ingestia de masă sau distensia gastrică și prin semnale de sațietate circulante, cum ar fi colecistokinina (CCK)13. NTS transmite aceste informații viscerale către centrele de hrănire homeostatice din hipotalamus. În mod intrigant, șobolanii sau șoarecii care sunt menținuți cu o dietă bogată în grăsimi sau șoarecii care sunt predispuși genetic să dezvolte obezitate prezintă o scădere a răspunsului neuronilor catecolaminei NTS la ingestia de lipide.14, 15. Acest lucru sugerează că hiperfagia care este asociată cu consumul de alimente gustoase bogate în grăsimi poate fi legată de răspunsurile adaptive în NTS, ducând la scăderea sensibilității la hormonii intestinali care semnalează sațietatea.

Figura 3 | Nucleul tractus solitarius în consumul de alimente și medicamente.

Figura 3: Nucleul tractus solitarius în consumul de alimente și medicamente. Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru aceasta. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine sau pentru a obține o descriere text, vă rugăm să contactați npg@nature.comNucleul tractus solitarius (NTS) primește input de la tractul gastrointestinal de la nervul vagal și, la rândul său, se proiectează către regiunile creierului mezencefal, talamic, hipotalamic, limbic și corticale care sunt implicate în procesarea palatabilității alimentelor, aspectele hedonice ale alimentelor și drogurilor de abuz. și efectele stresului asupra consumului de alimente și medicamente. NTS exprimă diferite populații de neuroni care sunt implicați în reglarea aportului de alimente și medicamente, inclusiv neuronii catecolaminergici care exprimă enzima tirozin hidroxilază (TH).+), cele care exprimă proopiomelanocortina (POMC) și cele care exprimă peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP1, un produs de scindare al glucagonului). BNST, nucleul de pat al striei terminale.


În plus față de centrele de hrănire talamică și hipotalamică, neuronii catecolaminergici NTS - în special cei din regiunea A2 a NTS care produc noradrenalina - se proiectează, de asemenea, dens în regiunile creierului limbic care sunt implicate în procesarea stresului și a recompensei, inclusiv regiunea coajă NAc, centrul central. nucleul amigdalei (CeA) și nucleul patului striei terminale (BNST)16 (Fig. 3). Aceste aceleași regiuni ale creierului, colectiv parte dintr-un grup contigu mai mare de structuri cerebrale legate funcțional, structural și chimic denumit amigdala extinsă, au roluri cheie în reglarea proprietăților de întărire acute ale drogurilor de abuz și a dezvoltării dependenței de droguri în timpul expunerii cronice la droguri.17 (A se vedea Caseta 2 pentru o discuție despre rolul stresului în obezitate și dependență). În mod intrigant, nicotina care este aplicată pe limba șobolanilor excită neuronii gustativi din NTS și, în același timp, le scade receptivitatea la o gamă largă de substanțe gustative.18. Acest lucru sugerează că acțiunile nicotinei și ale altor medicamente de abuz asupra sistemelor senzoriale periferice converg spre neuronii NTS.19, 20, sau acțiunile directe ale acestor medicamente în cadrul SNT, ar putea contribui la potențialul lor de abuz. În concordanță cu această posibilitate, proprietățile pline de satisfacție ale morfinei sunt complet eliminate la șoarecii knockout de dopamină β-hidroxilază (DBH), care nu pot sintetiza noradrenalina.21. Cu toate acestea, re-exprimarea DBH mediată de virus în NTS a șoarecilor knockout și-a restabilit sensibilitatea la recompensa de morfină21. În plus față de recompensa pentru droguri, NTS joacă, de asemenea, un rol important în dezvoltarea dependenței de droguri și a consecințelor aversive ale sevrajului de droguri. Activitatea NTS este crescută la șobolanii care suferă de sevraj de opiacee, ceea ce duce la niveluri mai mari de transmitere a noradrenalinei în amigdala extinsă.22, care contribuie la exprimarea aspectelor aversive ale retragerii22. Activarea persistentă a NTS în perioadele de abstinenta prelungita la droguri la șobolanii dependenți, de asemenea, crește sensibilitatea la proprietățile motivaționale ale drogurilor care creează dependență și crește vulnerabilitatea la restabilirea indusă de stres a comportamentelor de căutare a drogurilor (adică, recidiva)16. Sensibilitatea crescută la recompensa la medicamente la șobolanii care trec prin perioade de abstinență prelungită este asociată cu o sensibilitate scăzută la recompensa alimentară.23. Ca atare, modificările pe termen lung ale funcției NTS pot contribui la îmbunătățirea proprietăților motivaționale ale drogurilor care creează dependență și la scăderea valorii alimentelor și a altor produse naturale. reinforcers care sunt evidente la persoanele dependente de droguri23.

Încep să apară perspective asupra evenimentelor de semnalizare moleculară din NTS care contribuie la obezitate și dependență de droguri. De exemplu, nervul vag transmite către NTS informații care sunt legate de distensia gastrică24, iar activarea nervului vagal suprimă aportul de alimente la șobolani25 și oamenii26. Studiile imagistice ale creierului uman au arătat că un dispozitiv implantabil care declanșează expansiunea stomacului ca răspuns la stimularea nervului vagal crește metabolismul în zonele creierului care sunt implicate în recompensarea și palatabilitatea alimentelor, inclusiv OFC, striatul și hipocampul.27. În mod intrigant, chirurgia bariatrică la persoanele supraponderale poate crește consumul de alcool28. Aceste descoperiri susțin ideea că NTS influențează activitatea în circuitele de recompensă ale creierului și, prin urmare, reglează aportul de alimente și medicamente. La șobolani, stimularea repetată a nervului vagal crește expresia factorului de transcripție ΔFOSB în NTS29. În mod similar, dezvoltarea dependenței de opiacee la șobolani este, de asemenea, asociată cu creșterea expresiei NTS a ΔFOSB.30. ΔFOSB este o variantă de îmbinare a produsului genei FOSB de lungime completă31 și se știe că se acumulează în striat și în alte zone ale creierului legate de recompensă la șobolani și șoareci în timpul expunerii cronice la diferite clase de medicamente care creează dependență și persistă mult după ce expunerea la droguri a încetat. Mai mult, ΔFOSB mărește proprietățile motivaționale ale drogurilor care creează dependență, probabil prin declanșarea unor modificări structurale și funcționale în circuitele de recompensă care le măresc receptivitatea la medicamente și stimuli asociați acestora.32. Prin urmare, este posibil ca semnalizarea ΔFOSB în NTS să contribuie la dezvoltarea obezității. În plus, acumularea ΔFOSB în NTS ar putea explica creșterea simultană a sensibilității la recompensa la medicamente și scăderea sensibilității la recompensa alimentară, descrise mai sus, la animalele care suferă o abstinență prelungită de la expunerea cronică la medicamente.

Neuropeptidele nucleului tractus solitarius în recompensă pentru medicamente. În plus față de neuronii catecolaminergici din NTS, populații neuronale separate produc neuropeptide precum proopiomelanocortin (POMC) sau peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP1, un produs de scindare al glucagonului). În mod similar neuronilor care conțin noradrenalină, neuronii POMC NTS sunt activați de aferentele vagale din tractul gastrointestinal și semnalele circulante de sațietate și contribuie la limitarea aportului alimentar.33. Îmbunătățirea transmiterii POMC în NTS poate induce pierderea în greutate și poate proteja împotriva obezității induse de dietă34. În mod intrigant, infuzia de opiacee NTS, despre care se știe că crește aportul de alimente, inhibă neuronii POMC33, sugerând că aceste celule pot juca un rol în recompensa și dependența de opiacee. GLP1 este sintetizat în principal de celulele L intestinale și servește la scăderea nivelului de glucoză din sânge și la stimularea secreției de insulină.35. GLP1 este, de asemenea, produs de un număr mic de neuroni din NTS care inhibă aportul de alimente36, în special ca răspuns la distensia gastrică37, stres și boală38. Întreruperea producției de GLP1 în semnalizarea receptorului NTS sau GLP1 în creier are ca rezultat hiperfagie la șobolani38, sugerând că supraalimentarea poate induce deficite în semnalizarea receptorului central GLP1 care contribuie la obezitate. Activarea receptorilor GLP1 în NTS probabil scade aportul de alimente printr-un mecanism care implică inhibarea concomitentă mediată de protein kinaza C (PKC) a proteinei kinazei activate de AMP (AMPK) și stimularea cascadelor de protein kinazei activate de mitogen (MAPK).39. Până în prezent, rolurile receptorilor GLP1 din creier și ale AMPK și MAPK în NTS în reglarea recompensei și dependenței de droguri nu au fost investigate.

Cortexul insular în obezitate și dependența de droguri

Insula și operculul codifică și stochează în primul rând informații legate de valența (apetitivă sau nocivă) și magnitudinea proprietăților hedonice ale alimentelor gustoase.1, 10 (Fig. 2). Pe lângă rolul său în memoria gustului, insula poate, de asemenea, să regleze experiența îndemnurilor și poftelor conștiente.40. Oamenii sau rozătoarele care au acces la alimente gustoase prezintă o scădere marcată a consumului atunci când sunt disponibile alimente mai puțin gustoase decât se anticipa, fenomen numit contrast negativ.41, 42. Această schimbare a preferinței către alimentele cele mai hedonice disponibile și respingerea opțiunilor mai puțin gustoase, pot juca un rol cheie în dezvoltarea obezității, contribuind la supraconsumul persistent de alimente gustoase, dense energetic.41, 42. Important este că leziunile insulei elimină efectele negative de contrast asociate dietei43. În mod similar, o leziune a talamusului gustativ, care este inervat de NTS și, la rândul său, proiectează spre insulă, elimină, de asemenea, contrastul negativ asociat dietei.44. Subiecții umani obezi prezintă o scădere a puterii de conectivitate funcțională în cortexul insular în condiții de repaus45, reflectând probabil controlul diminuat asupra activării insulare. În concordanță cu această interpretare, persoanele obeze prezintă o activare insulară îmbunătățită ca răspuns la alimentele gustoase46. Mai mult, adulții tineri care sunt expuși riscului de a dezvolta obezitate (ambele părinți au avut un scor indice de masă corporală (IMC) ≥27) au prezentat o activare îmbunătățită a insulei și a operculului ca răspuns la recompense monetare sau alimentare, în comparație cu adolescenții care au un risc scăzut de a dezvolta obezitate (amândoi părinți cu un scor indice de masă corporală <25)47. Acest lucru sugerează că capacitatea de răspuns înnăscută îmbunătățită a insulei, care poate contribui la creșterea sensibilității la gustul alimentelor gustoase și la o schimbare a preferinței dietetice către astfel de alimente, crește vulnerabilitatea la obezitate.1.

Pe lângă rolul său în memoria gustului și preferințele alimentare, insula joacă, de asemenea, un rol cheie în dependența de droguri. Pofta de țigară indusă de abstinență la fumători este strâns corelată cu activarea cortexului insular48. Mai remarcabil, afectarea insulei cauzată de accidentul vascular cerebral la fumătorii umani poate duce la o întrerupere a dependenței de tutun, caracterizată prin încetarea spontană a obiceiului de fumat și un impuls scăzut de a fuma ulterior.49. La șobolani, inactivarea chimică a insulei sau perturbarea semnalizării receptorului de hipocretină de tip 1 (cunoscut și ca receptor de orexină de tip 1) în această structură, scade comportamentul de auto-administrare intravenoasă a nicotinei.50 și comportamentul de căutare a amfetaminei51. În neuronii insulari, tratament cu cocaină52 sau expunerea la indicii de mediu care prezic disponibilitatea alimentelor gustoase53 crește expresia genei precoce imediate și a proteinei de răspuns de creștere precoce a regulatorului transcripțional 1 (cunoscută și ca factor de transcripție ZIF268), care joacă un rol cheie în plasticitatea neuronală și formarea memoriei pe termen lung. Acest lucru sugerează că alimentele gustoase și medicamentele de abuz pot induce răspunsuri adaptative similare în cortexul insular. Șoarecii cărora li se permite să consume alimente foarte gustoase arată o creștere semnificativă a semnalizării MAPK în cortexul insular54. Mai mult, această creștere a semnalizării MAPK insulare, poate ca o consecință a activării receptorului NMDA și glutamat metabotropic 5.55, controlează inducerea unei memorie gustative pe termen lung56. Se cunosc puține lucruri despre efectele abuzului de droguri asupra semnalizării MAPK în insulă și despre implicarea acesteia în comportamentele de căutare a drogurilor.

Cortexul orbitofrontal în obezitate și dependență

Spre deosebire de insula, care codifică informații legate de valența și magnitudinea proprietăților hedonice ale alimentelor, OFC pare să actualizeze continuu informațiile legate de valoarea motivațională relativă a alimentelor gustoase, pe baza informațiilor din circuitele metabolice sau hedonice din creier.57. Ca atare, OFC joacă probabil un rol cheie în dezvoltarea sațietății senzoriale specifice în timpul meselor, pe baza valorii stimulative diminuate a oricărui aliment dat, independent de modificările percepției asupra gustului său.57. Într-un studiu recent, voluntarii cărora li s-a cerut să-și imagineze că mănâncă în mod repetat un anumit tip de aliment dorit (ciocolată sau brânză) au consumat ulterior mult mai puțin din acel aliment atunci când era efectiv disponibil, în comparație cu cantitățile consumate de persoanele care și-au imaginat că mănâncă mai puțin din hrană. , cei care și-au imaginat să mănânce un alt tip de mâncare gustoasă sau cei care nu au luat în considerare mâncarea deloc58. Scăderea consumului de alimente nu a fost legată de modificări ale valorii subiective hedoniste, participanții pur și simplu și-au dorit mai puțin (adică au experimentat sațietate senzorială specifică în urma consumului imaginat)58. Aceste descoperiri arată cât de ușor poate fi disociată valoarea stimulativă a alimentelor de proprietățile sale hedonice absolute.58și arată importanța centrilor corticali ai creierului de ordin superior care sunt implicați în reprezentările mentale în atribuirea valorii motivaționale relative a oricărui aliment dat. Având în vedere rolul cheie al OFC în atribuirea de valoare alimentelor59, acestea și concluziile aferente sugerează că întreruperea funcției OFC ar putea duce la atribuirea inadecvată a valorii stimulentei alimentelor, ducând la creșterea în greutate.60. În concordanță cu această posibilitate, obezitatea la om este asociată cu deficite marcate în metabolismul OFC60. În plus, demența frontotemporală care are ca rezultat atrofia OFC și a insulei declanșează apariția unei supraalimentări asemănătoare cu alimente gustoase la oameni.61. Recent, s-a demonstrat că activarea receptorilor mu opioizi în OFC induce hiperfagie la șobolani.62. Acest lucru sugerează că transmisia locală a receptorilor opioizi în OFC62, care ar putea influența activitatea circuitelor de alimentare din aval din striat (vezi mai jos), controlează comportamentul de hrănire.

OFC poate juca, de asemenea, un rol cheie în atribuirea valorii motivaționale cocainei și altor droguri de abuz. Inactivarea chimică a OFC a făcut șobolanii insensibili la modificări ale valorii relative de întărire a diferitelor doze unitare de cocaină care erau disponibile pentru auto-administrare intravenoasă.63. Leziunile OFC blochează, de asemenea, capacitatea indiciilor de mediu asociate cu medicamente care prezic alimentele gustoase sau disponibilitatea medicamentelor de a determina comportamente de căutare.64, 65, poate prin perturbarea atribuirii de proeminență indiciilor perechi de alimente sau medicamente66. Un istoric de comportament de auto-administrare intravenoasă de cocaină la șobolani sau expunerea repetată la amfetamină induce modificări structurale și funcționale ale OFC la șobolani care s-au corelat cu deficite ale performanței cognitive dependente de OFC.67, 68. Pe baza acestor constatări și a unor rezultate similare, s-a propus că remodelarea indusă de droguri a OFC poate contribui la tranziția de la consumul controlat la consumul necontrolat de droguri în dependență.67, 69. Mecanismele moleculare care stau la baza care contribuie la disfuncția OFC încep să apară. La șobolani, consumul voluntar de cocaină sau alcool crește expresia factorului de transcripție ΔFOSB în OFC70. Această creștere a expresiei ΔFOSB în OFC exacerbează creșterea comportamentului de tip impulsiv care este observat în timpul retragerii de la autoadministrarea cronică de cocaină.71. Deoarece se crede că creșterea alegerii impulsive crește vulnerabilitatea la dependență, creșterile induse de droguri ale ΔFOSB în OFC pot conduce la dezvoltarea dependenței. Prin urmare, va fi important să se determine dacă supraconsumul de alimente gustoase crește în mod similar expresia ΔFOSB în OFC și dacă acest lucru influențează vulnerabilitatea la obezitate.

Sistemul mezostriatal în obezitate și dependență

Informațiile referitoare la proprietățile senzoriale ale alimentelor gustoase, care sunt procesate în OFC și alte structuri corticale, sunt transmise circuitelor legate de hrănire din striat, în special la așa-numitele „puncte fierbinți hedonice” din regiunea coajă a NAc. Punctele fierbinți hedonice din accumbens proiectează și controlează activitatea siturilor laterale ale creierului hipotalamic și palidal. Aceste sisteme striatohipotalamice și striatopalidale, care sunt reglementate local de semnalizarea opioidelor și endocanabinoidelor și, de asemenea, prin transmiterea dopaminei care rezultă din mezoacumbens și inputul nigrostriatal, controlează receptivitatea la stimulii de mediu care prezic disponibilitatea și palatabilitatea alimentelor, abordează comportamentele și atribuie o valoare stimulativă alimentelor gustoase.1.

Pe lângă proprietățile senzoriale ale alimentelor gustoase, striatul joacă, de asemenea, un rol important în răspunsul la efectele post-ingestive ale metabolismului alimentar.72. Mai exact, eliberarea de macronutrienți din alimente cu densitate energetică poate activa căile de semnalizare metabolică în viscere și, prin urmare, poate stimula aportul de dopamină în circuitele de hrănire din striat, independent de proprietățile senzoriale ale alimentelor.73, 74. Subfamilia M membru 5 al canalului potențial al receptorului tranzitoriu funcțional (TRPM5) este necesar pentru detectarea gusturilor dulci, amar și aminoacizi (umami).75. Orb la gust Trpm5 Șoarecii knockout nu manifestă o preferință pentru zaharoză față de apă atunci când sunt prezentați pe scurt cu o alegere între ambele soluții73, 74, confirmând incapacitatea acestora de a detecta soluții cu gust dulce. Cu toate acestea, atunci când Trpm5 Șoarecilor knock-out li s-a permis în mod repetat acces mai lung la apă sau diluții de zaharoză în locații discrete din mediul de testare și, prin urmare, capabili să asocieze efectele post-ingestive ale apei sau zaharozei cu comportamentul lor consumator, ei au arătat o preferință clară pentru soluțiile de zaharoză. Important este că Trpm5 Șoarecii knockout nu au dezvoltat o preferință pentru îndulcitorul necaloric sucraloză în aceleași condiții de testare, demonstrând că efectele calorice post-ingestive ale zaharozei au fost responsabile pentru preferința crescută pentru zaharoză la șoarecii knockout.73, 74. Zaharoza a crescut nivelurile de dopamină în NAc și striatul dorsal al Trpm5 soareci73, 74, sugerând că semnalele metabolice non-gustative la șoarecii knock-out au fost suficiente pentru a stimula neuronii dopaminergici din creierul mijlociu care determină preferința pentru soluții dense caloric. În mod intrigant, Trpm5 canalele de pe limbă reglează, de asemenea, răspunsurile gustative la nicotină și alcool și contribuie la consumul lor involuntar76, 77. Acest lucru sugerează că, pe lângă acțiunile lor directe în creier, informațiile senzoriale care sunt legate de drogurile de abuz inhalate sau consumate oral contribuie la aportul acestora.

Semnalizarea evenimentelor în aval de receptorii dopaminergici. Alimentele gustoase sau medicamentele de abuz și indicii de mediu care prezic livrarea lor, cresc transmiterea dopaminei în striat, influențând astfel circuitele striatohipotalamice și striatopalidale care controlează proprietățile hedonice și stimulative ale alimentelor și medicamentelor abuzate.1. Rolurile transmiterii dopaminei striate în obezitate, inclusiv contribuțiile modificărilor constitutive și induse de dietă în funcția receptorului de dopamină, au fost revizuite în detaliu în altă parte.1, 12, 78. Aici, accentul se va pune pe dovezile emergente care sugerează că drogurile de abuz și alimentele gustoase converg către cascade comune de semnalizare intracelulară în striat și în neuronii dopaminergici din creierul mijlociu care se proiectează spre striat, ceea ce contribuie la dependența de droguri și la obezitate (Fig. 4). Cocaina și alte droguri de abuz cresc expresia ΔFOSB în întregul striat, în special în receptorul de dopamină D1 și neuronii spinoși medii care exprimă dinorfină. cale directă79. Mai mult, acumularea treptată a ΔFOSB în striat ca răspuns la consumul de droguri crește proprietățile motivaționale ale acestora, despre care se crede că contribuie la dezvoltarea dependenței de droguri.80. Interesant, șoarecii care au fost expuși la o dietă bogată în grăsimi în timpul dezvoltării postnatale timpurii (zilele postnatale 21-28) timp de 1 săptămână au avut o preferință crescută pentru aportul de grăsimi la vârsta adultă.81și această preferință crescută pentru alimente cu densitate calorică a fost asociată cu modificări ale traductorilor moleculari intracelulari ai semnalizării receptorului de dopamină.81. În special, nivelurile ΔFOSB au fost crescute în NAc al acestor șoareci81. În mod similar, expresia crescută a ΔFOSB în striat a fost detectată la șoarecii adulți cărora li sa permis să mănânce diete bogate în grăsimi sau zaharoză.82, 83, 84, iar acest efect a fost asociat cu o motivație sporită de a consuma diete gustoase. În plus, șoarecii cu acces restricționat la hrană și care, prin urmare, erau foame și foarte motivați să consume alimente, au prezentat, de asemenea, o expresie crescută a ΔFOSB striatale.85.

Figura 4 | Cascade de semnalizare intracelulară în calea dopaminei striatum și mezoacumbens care reglează consumul de alimente și consumul de droguri.

Figura 4: Cascade de semnalizare intracelulară în calea dopaminei striatum și mezoaccumbens care reglează consumul de alimente și consumul de droguri. Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru aceasta. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine sau pentru a obține o descriere text, vă rugăm să contactați npg@nature.comReceptorii pentru leptină, insulină și factorul neurotrofic derivat din creier (TRKB) sunt exprimați pe neuronii dopaminergici din zona ventrală tegmentală (VTA), unde reglează fosfinozitid 3-kinaza (PI3K)-serină/treonin kinaza AKT-ținta mamiferelor a rapamicinei ( mTOR) cascadă de semnalizare. Leptina poate regla, de asemenea, calea de semnalizare JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription). Semnalizarea leptinei, insulina și BDNF sunt necesare pentru menținerea homeostaziei dopaminei, probabil prin acțiuni care implică cascada de semnalizare PI3K. Drogurile de abuz, cum ar fi cocaina, pot potența, de asemenea, semnalizarea PI3K-AKT-mTOR în neuronii dopaminergici din creierul mijlociu. Receptorii de insulină sunt, de asemenea, probabil exprimați presinaptic pe terminalele dopaminergice din nucleul accumbens și postsinaptic pe neuronii spinoși medii, care exprimă fie receptorii dopaminergici D1, fie D2, așa-numiții neuroni ai căii directe și, respectiv, indirecte. Receptorii de insulină din accumbens promovează eliberarea de dopamină și îmbunătățesc activitatea transportorului de dopamină (DAT) și, prin urmare, joacă un rol important în homeostazia dopaminei accumbal. Această acțiune contribuie probabil la acțiunile legate de sațietate ale insulinei și la capacitatea sa de a scădea aportul de alimente gustoase. În schimb, toate drogurile majore de abuz stimulează eliberarea de dopamină în accumbens, o acțiune care este considerată critică pentru proprietățile lor motivaționale. Semnalizarea dopaminei în accumbens modulează activitatea căilor de semnalizare ΔFOSB, proteina de legare a elementelor sensibile la AMP ciclic (CREB), subunitatea de reglare a proteinei fosfatazei 1 1B (DARPP32) și a căilor de semnalizare a kinazei dependente de ciclină 5 (CDK5) în neuronii spinoși medii și, prin urmare, influențează proprietățile motivaționale ale alimentelor și drogurilor care creează dependență. Neuropeptidele care sunt produse în hipotalamusul lateral (LH) pot, de asemenea, modula activitatea dopaminei VTA și a neuronilor striatali. Neuronii LH care produc hipocretină (cunoscut și sub numele de orexină), se proiectează la VTA și reglează neuronii dopaminergici VTA și capacitatea lor de răspuns la alimentele gustoase și la medicamentele care creează dependență. Neuronii LH care produc hormonul de concentrare a melaninei (MCH) proiectează către accumbens și controlează proprietățile motivaționale ale alimentelor și medicamentelor care creează dependență, precum și capacitatea de răspuns a neuronilor spinoși medii, prin receptorii MCH exprimați în această zonă. Sunt indicate principalele locuri de acțiune ale majorității claselor majore de medicamente care creează dependență (indicate prin casete roșii). IRS, substrat al receptorului de insulină; HCRTR1, receptor de hipocretină tip 1; S6K, proteina ribozomală S6 kinaza β1.


Supraexprimarea transgenică a ΔFOSB în striat, în special în neuronii căii directe, a dus la răspunsuri mai mari pentru recompensele alimentare sub programe de raport fixe și progresive de întărire, sugerând că ΔFOSB crește proprietățile motivaționale ale alimentelor86. Aceste constatări sunt uimitor de similare cu răspunsurile îmbunătățite la cocaină în cadrul programelor de întărire a raportului fixe și progresiv, care sunt induse de supraexprimarea striatală a ΔFOSB.87. Consumul unei diete gustoase bogate in grasimi poate normaliza multe dintre deficitele din cascadele de semnalizare asociate receptorilor de dopamina in striatul soarecilor care supraexprima ΔFOSB88. Aceste deficite includ scăderi ale proteinei de legare a elementului AMP ciclic care răspund la AMP (CREB), a subunității de reglare a proteinei fosfatazei 1 1B (DARPP32) și a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF)88. În plus, markerii producției și eliberării dopaminei, în special tirozin-hidroxilaza, enzima limitatoare de viteză în producția de dopamină și proteina transportoare de dopamină (DAT) au fost scăzuți în zona tegmentală ventrală (VTA)-axa striat a ΔFOSB- supraexprimarea soarecilor88, sugerând că șoarecii care supraexprimă ΔFOSB au scăzut producția de dopamină în sistemele creierului mijlociu și au scăzut eliberarea de dopamină în striat. Dovezile privind întreruperea transmiterii dopaminei striatale la șoarecii care supraexprimă ΔFOSB au fost ameliorate prin accesul la o dietă bogată în grăsimi timp de 6 săptămâni.88. Acest lucru sugerează că hrana gustoasă ar putea avea o valoare motivațională crescută la acești șoareci, deoarece poate normaliza deficitele în semnalizarea dopaminei. Luate împreună, aceste date sugerează cu tărie că semnalizarea striatală ΔFOSB controlează proprietățile motivaționale ale alimentelor și drogurilor de abuz. Este important de reținut, totuși, că creșterea în greutate este similară la șoarecii de tip sălbatic și care supraexprimă ΔFOSB, cu acces la alimente standard sau o dietă bogată în grăsimi.88. Prin urmare, este o posibilitate intrigantă ca utilizarea calorică sau alte aspecte ale metabolismului să fie crescute la șoarecii care supraexprimă ΔFOSB pentru a compensa motivația crescută a acestora de a căuta hrană, o posibilitate care nu a fost încă testată.

Alte componente ale semnalizării receptorilor de dopamină în striat reglează, de asemenea, proprietățile motivaționale atât ale drogurilor de abuz, cât și ale alimentelor. De exemplu, expresia kinazei 5 dependente de ciclină (CDK5) în striat este reglată de ΔFOSB și cocaină89, 90. Întreruperea farmacologică sau genetică a semnalizării CDK5 în striat crește recompensa cu cocaină la șoareci91, 92. Acest lucru sugerează că creșterile induse de droguri ale expresiei CDK5 în striat pot fi un răspuns adaptiv în circuitele de recompensă ale creierului pentru a contracara efectele cocainei și, prin urmare, pentru a proteja împotriva dependenței.93. Întreruperea semnalizării CDK5 în creier crește, de asemenea, proprietățile motivaționale stimulative ale alimentelor92, sugerând din nou că mecanismele biochimice comune din striat reglează proprietățile motivaționale ale medicamentelor și alimentelor care creează dependență. În cele din urmă, se știe că activarea semnalizării receptorului de dopamină D1 în striat provoacă defosforilarea DARPP32 la reziduul de serină 97. Înlocuirea serinei 97 cu un rezident de alanină, prevenind astfel reglarea mediată de fosforilare a DARPP32 prin acest site, duce la scăderi profunde. în sensibilitatea la proprietățile motivaționale ale cocainei și recompensele alimentare94. Luate împreună, aceste observații oferă dovezi convingătoare că cascade similare de semnalizare activate de dopamină în striat controlează proprietățile motivaționale ale drogurilor de abuz și alimente și că întreruperea acestor cascade poate contribui la dezvoltarea obezității sau a dependenței.

Neuropeptide și semnalizare hormonală

În plus față de evenimentele de semnalizare din aval care sunt legate de activarea receptorului de dopamină, alimentele gustoase și medicamentele de abuz pot declanșa neuroplasticitatea în circuitele de alimentare striatale prin regulatorii hormonali și neuropeptidici ai echilibrului energetic. Două neuropeptide majore care sunt produse în hipotalamusul lateral și despre care se știe că modulează circuitele de alimentare striatale și aportul de dopamină în aceste căi, sunt hormonul de concentrare a melaninei (MCH) și hipocretina (cunoscută și sub numele de orexină). MCH și hipocretina sunt produse în hipotalamusul lateral95 - o regiune a creierului care este implicată atât în ​​reglarea comportamentului de hrănire, cât și în procesarea recompensei - și creșterea semnalării MCH sau hipocretinei stimulează comportamentul de hrănire96, 97. Interesant este că ablația genetică a neuronilor hipocretinei din hipotalamusul lateral duce la supraalimentare, creștere în greutate și obezitate la șoareci.98, sugerând că transmiterea hipocretinei joacă un rol complex în reglarea aportului de alimente și a creșterii în greutate. Receptorii MCH sunt exprimați în NAc, cu activarea acestor receptori stimulând comportamentul de hrănire99 și inhibarea declanșării neuronale a NAc100. Este posibil ca aceste efecte să implice o scădere a activității adenilil-ciclazei și reducerile ulterioare ale activității CREB și o expresie redusă la suprafață a subunității 1 a receptorului de glutamat AMPA (GluR1)100. Întreruperea semnalizării receptorului MCH în NAc blochează efectele stimulatoare și condiționate de recompensă ale cocainei la șoareci101. În plus, ablația semnalizării receptorului MCH în NAc scade, de asemenea, autoadministrarea intravenoasă de cocaină și blochează comportamentul asemănător recăderii.101. Neuronii care conțin hipocretină se proiectează de la hipotalamusul lateral la VTA, unde receptorul hipocretinei de tip 1 (HCRTR1; cunoscut și sub numele de receptor de orexină de tip 1) joacă un rol cheie în reglarea transmiterii dopaminei mezolimbice și a proprietăților pline de satisfacție ale diferitelor medicamente de abuz și alimente, probabil prin reglarea cascadelor de semnalizare dependente de PKC102, 103, 104. În rezumat, neuropeptidele legate de hrănire, cum ar fi MCH și hipocretina, au roluri cheie în controlul aportului alimentar și consumului de droguri prin modificarea activității sistemului de recompensă și, probabil, contribuie la dezvoltarea obezității și a dependenței.

Semnalizarea leptinei în zona tegmentală ventrală. Pe lângă neuropeptidele hipotalamice, regulatorii hormonali ai apetitului care sunt produși în viscere pot modula funcția de recompensă a creierului. De exemplu, grelina, care este produsă în stomac și pancreas, poate crește apetitul și aportul de alimente. Grelina acționează parțial prin stimularea transmiterii dopaminei la nivelul creierului mediu și, prin urmare, crește motivația pentru abuzul de alimente sau droguri.105. Un alt regulator hormonal major al echilibrului energetic care modulează activitatea de recompensă a creierului este leptina. Deficitul congenital de leptina are ca rezultat o activare striatala crescuta ca raspuns la imaginile cu alimente106, iar terapia de substituție cu leptine atenuează activarea striatală a plăcerii auto-raportate pentru mâncare la acești indivizi106. Leptina poate modula răspunsurile striate la alimente prin controlul căilor mezolimbice ale dopaminei. Receptorii de leptină sunt exprimați pe neuronii dopaminergici ai creierului mediu107, 108, 109, iar infuzia de leptină în VTA inhibă activitatea neuronilor dopaminergici109, scade aportul alimentar109, 110, 111 și induce scăderi generalizate ale sensibilității la recompensă la șobolani111. În schimb, distrugerea receptorilor leptinei în VTA la șobolani crește preferința pentru alimente gustoase.109 și sporește proprietățile motivaționale ale alimentelor112. În circuitele hipotalamice, cascada JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) este o cale majoră prin care leptina își semnalează anorexigen efecte113. Infuzia de leptină în VTA, la doze care scad comportamentul de hrănire, activează cascada JAK-STAT109, 110, iar inhibarea semnalizării JAK-STAT în VTA atenuează efectele anorexigene ale leptinei110. S-a demonstrat că tratamentul cronic cu cocaină potențează semnalizarea JAK-STAT în VTA114. Prin urmare, s-a propus că amplificarea indusă de cocaină a semnalizării JAK-STAT în VTA poate contribui la adaptările de lungă durată în circuitele de recompensă ale creierului care stau la baza dependenței de cocaină. În plus, acționând într-o manieră asemănătoare leptinei, este posibil ca creșterile induse de cocaină ale semnalizării JAK-STAT în VTA să contribuie la proprietățile anorexigene ale medicamentului.

Semnalizarea insulinei în zona tegmentală ventrală. Insulina este un alt regulator hormonal al echilibrului energetic care poate influența aportul de alimente prin modularea circuitelor de hrănire striatale și a aportului de dopamină a creierului mijlociu în aceste circuite. Insulina activează receptorul de insulină și o cascadă de semnalizare care implică activarea mediată de substratul receptorului de insulină (IRS) a fosfoinozitid 3-kinazei (PI3K). Ulterior, PI3K activează tirozin-protein kinaza BTK (cunoscută și sub numele de ATK), care activează apoi ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) și proteina ribozomală S6 kinaza β1 (S6K1) efector din aval. Receptorii de insulină sunt exprimați în striat115 iar pe neuronii dopaminergici mezencefal107. Infuzia de insulină în VTA scade aportul de alimente la șobolani111, 116și invers, ștergerea selectivă a receptorilor de insulină din neuronii dopaminergici din creierul mijlociu la șoareci are ca rezultat hiperfagie și creșterea în greutate în comparație cu șoarecii de control.117. Aceste efecte sunt legate de o pierdere a semnalizării PI3K stimulată de insulină în neuronii dopaminergici.117. Șobolanii diabetici au niveluri foarte scăzute de dopamină la nivelul creierului mediu și al creierului striat și sunt mai puțin sensibili la proprietățile pline de satisfacție ale metamfetaminei decât șobolanii de control cu ​​niveluri fiziologice de insulină.118, 119, demonstrând că semnalizarea insulinei este necesară pentru a menține transmiterea dopaminei. Aceste date sugerează că activarea acută a receptorilor de insulină în VTA poate scădea activitatea neuronilor care conțin dopamină în acest loc cerebral. Cu toate acestea, insulina pare să acționeze într-o manieră neurotrofică în VTA, deoarece întreruperea semnalizării insulinei duce la deficite în transmiterea dopaminei.

Întreruperea expresiei BDNF în tot creierul anterior, sau în special în VTA, are ca rezultat hiperfagie și creștere în greutate la șoareci, în special atunci când este permis accesul la o dietă bogată în grăsimi.120, similar cu efectele eliminarii receptorilor de insulina din VTA. Mai mult, epuizarea centrală a BDNF este asociată cu un deficit profund în semnalizarea dopaminei în NAc, ceea ce sugerează că, la fel ca insulina, BDNF este esențial pentru menținerea nivelurilor adecvate de semnalizare a dopaminei mezolimbice.120. În mod intrigant, pe lângă efectele inhibitoare acute ale leptinei asupra neuronilor care conțin dopamină VTA și comportamentul de hrănire descris mai sus109, 121, hiperfagic ob / ob șoarecii, la care semnalizarea leptinei este perturbată, au niveluri mai scăzute de tirozin-hidroxilază în neuronii dopaminergici din creierul mijlociu, o enzimă cheie în biosinteza dopaminei108. ob / ob șoarecii au, de asemenea, o eliberare redusă de dopamină evocată în NAc108 și scăderea rezervelor veziculare somatodendritice de dopamină în VTA122. Aceste deficiențe în semnalizarea dopaminei sunt normalizate prin tratamentul cu leptină exogenă108. Împreună, aceste descoperiri sugerează că insulina, BDNF și leptina, care pot semnala toate prin cascada PI3K-serină/treonin kinaza AKT-mTOR, sunt necesare pentru producția adecvată de dopamină și transmiterea semnalului. Deficitele în acțiunile lor perturbă sistemul dopaminergic mezoaccumbens și cresc tendința animalului de a consuma în exces alimente gustoase bogate în grăsimi și de a dezvolta obezitatea. Spre deosebire de proprietățile motivaționale ale hranei gustoase și creșterea în greutate la șoarecii cu semnalizare perturbată a insulinei, BDNF sau leptinei în VTA, acești șoareci prezintă o sensibilitate redusă la efectele stimulatoare motivaționale și psihomotorii ale cocainei și amfetaminei.108, 117. În plus, întreruperea cascadei de semnalizare PI3K-AKT-mTOR în VTA, realizată prin expresia mediată de virus a unei proteine ​​​​substratului 2 al receptorului de insulină negativ dominant 2 (IRSXNUMX), atenuează proprietățile pline de satisfacție ale cocainei și morfinei la șoareci.123, 124. Astfel, este posibil ca întreruperea semnalizării insulinei, BDNF și leptinei în VTA nu numai că crește tendința de a deveni obezi, ceea ce poate reflecta supraalimentarea hedonică pentru a depăși o stare afectivă negativă asociată cu perturbarea semnalizării dopaminei mezencefal.1, dar scade și sensibilitatea la proprietățile gratificante ale drogurilor care creează dependență precum cocaina sau morfina.

Semnalizarea insulinei în striat. Insulina crește expresia și funcția DAT în striat prin calea canonică IRS-PI3K125. Mai mult, insulina potențează efectele inhibitoare ale cocainei asupra eliberării de dopamină din feliile striate, efect care este blocat de inhibarea PI3K.125. În mod intrigant, infuzia directă de insulină în NAc exacerbează apariția unui comportament de tip impulsiv la șobolanii care sunt tratați cu cocaină.125, așa cum este măsurat într-o sarcină de timp de reacție în serie cu cinci opțiuni. Se știe că nivelurile ridicate de impulsivitate în această sarcină prezic vulnerabilitatea de a dezvolta comportamente compulsive de căutare a cocainei la șobolani.126, iar oamenii cu niveluri constitutive ridicate de impulsivitate prezintă un risc crescut de a dezvolta dependență de droguri sau obezitate127. Prin urmare, semnalizarea insulinei la nivel local în striat poate influența vulnerabilitatea la dependență prin cascada IRS-PI3K-AKT-mTOR. Ideea că cascada PI3K-AKT-mTOR are un rol în dependență este susținută și de constatarea că inhibarea farmacologică a semnalizării mTOR folosind rapamicina, în special în NAc, scade proprietățile motivaționale ale cocainei la șobolani și șoareci.128. În cele din urmă, calea PI3K–AKT–mTOR este cunoscută că joacă un rol important în depresia pe termen lung (LTD)129, procesul prin care puterea sinaptică dintre neuroni scade în mod durabil. Striatal LTD depinde, de asemenea, de semnalizarea receptorului de glutamat endocannabinoid și metabotropic și de canalul subfamilia V membru 1 (TRPV1) al canalului de cationi potențial al receptorului tranzitoriu, toate fiind cunoscute că reglează proprietățile pline de satisfacție ale medicamentelor care creează dependență și motivația de a consuma alimente gustoase. În mod intrigant, retragerea de la autoadministrarea cocainei poate induce deficite în inducerea LTD în striat.130 și scăderea concomitentă a expresiei striatale a componentelor de bază ale cascadei de semnalizare PI3K-AKT-mTOR131. Acest deficit în LTD se recuperează treptat în timpul perioadelor prelungite de abstinență de la comportamentul de autoadministrare a cocainei la șobolani130. Cu toate acestea, eșecul de a recupera LTD striatală după o perioadă de acces extins la cocaină este asociat cu apariția unor comportamente asemănătoare dependenței.130. În cele din urmă, așa-numitele diete occidentale, care sunt bogate în zaharuri rafinate și grăsimi, sunt deficitare în acizi grași omega 3 și, ca urmare, persoanele obeze sunt foarte adesea deficitare în acest nutrient esențial132. Deficiența de Omega 3 la șoareci induce un deficit izbitor de LTD în striat132, sugerând că deficitele LTD striatale care rezultă din deficiențe alimentare pot contribui la dezvoltarea dependenței de droguri și a obezității.

Inflamație în obezitate și dependență de droguri

Dovezile emergente sugerează că inducerea LTD dependentă de PI3K-AKT-mTOR în creier este dependentă în mod critic de caspaza 3, o moleculă de semnalizare care este implicată în inflamație și apoptoză. Mai exact, activarea receptorilor NMDA ca răspuns la activitatea sinaptică crește nivelul de calciu intracelular, ceea ce activează calcineurina fosfatază dependentă de calciu.133. Aceasta, la rândul său, crește eliberarea de citocrom c din mitocondrii printr-un mecanism care depinde de factorii pro-apoptotici BCL-XL (antagonistul BCL2 al morții celulare), XIAP (proteina 4 care conține repetarea IAP baculoviral) și regulatorul de apoptoză BAX133, 134. Citocrom c la rândul său activează caspaza 3, care apoi reglează expresia de suprafață a subunităților receptorilor AMPA și induce LTD prin calea AKT133, 134. Foarte important, caspaza 3 joacă un rol cheie în semnalizarea inflamatorie a creierului, inclusiv locurile de dopamină striatale și mezencefal.135, 136, sugerând că căile inflamatorii din creier ar putea contribui, de asemenea, la dependența de droguri și la obezitate.

Semnalizarea factorului nuclear-κB în obezitate și dependență. Inițierea cascadelor de semnalizare inflamatorie declanșează activarea factorului nuclear-kB (NF-kB), un factor de transcripție care crește transcripția citokinelor proinflamatorii și a altor gene care sunt implicate în răspunsurile celulare la deteriorare, infecție și stres.Fig. 5). Adipocitele produc o serie de citokine inflamatorii, iar obezitatea este în general asociată cu o stare cronică de inflamație în țesuturile periferice.137. Inflamația în zonele creierului care sunt implicate în reglarea aportului de alimente poate juca un rol cheie în dezvoltarea obezității. La șoarecii cărora li se permite să consume o dietă bogată în grăsimi și cei supraponderali ob / ob șoareci, inhibitor al subunității NF-κB kinazei-β (IKKB) – semnalizarea NF-κB este crescută anormal în neuronii hipotalamusului mediobazal (MBH)138. Mai mult, perturbarea genetică a semnalizării IKKB-NF-κB în MBH și în special în neuronii peptidei înrudite cu agouti (AgRP) din acest site (Fig. 1), protejează șoarecii de obezitate atunci când li se permite să mănânce o dietă bogată în grăsimi138, în timp ce activarea ectopică a semnalizării IKKB-NF-kB în MBH declanșează rezistența centrală la insulină și leptină (trăsături fiziologice cheie ale obezității)138. Deleția specifică creierului a MYD88, o proteină adaptor importantă prin care receptorii de tip toll (componentele de bază ale sistemului imunitar înnăscut) activează semnalizarea NF-κB, protejează, de asemenea, șoarecii de creșterea în greutate și de dezvoltarea rezistenței la leptine atunci când consumă o dietă bogată în grăsimi.139, susținând în continuare un rol pentru semnalizarea inflamatorie în creier în obezitate. Pe lângă supraalimentarea, semnalizarea îmbunătățită a NF-κB în hipotalamus, în special în neuronii POMC din MBH, poate declanșa alte tulburări asociate obezității, cum ar fi hipertensiunea arterială.140. Obezitatea a fost, de asemenea, asociată cu inflamația în locurile extrahipotalamice ale creierului care sunt implicate în aspectele hedonice ale comportamentului de hrănire. Folosind RMN, s-a demonstrat că subiecții umani obezi au inflamație cronică a OFC, un loc important al creierului care este implicat în atribuirea unei valori de stimulare alimentelor gustoase (vezi mai sus)141. Pe baza acestei descoperiri, s-a propus că inflamația în locurile corticale ale creierului, și poate, de asemenea, în locurile limbice, striatale și mezencefalului care sunt implicate în reglarea consumului de alimente gustoase, poate contribui la dezvoltarea obezității.

Figura 5 | Semnalizarea factorului nuclear-κB și reglarea acestuia de către SIRT1.

Figura 5: Semnalizarea factorului nuclear-kB și reglarea acesteia de către SIRT1. Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru aceasta. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine sau pentru a obține o descriere text, vă rugăm să contactați npg@nature.comSemnalele imune, inflamatorii și de stres din striat converg către inhibitorul factorului nuclear-κB (NF-κB) subunității kinazei-β (IKKB). Activitatea neuronală care este declanșată ca răspuns la transmiterea cocainei, neurotrofinelor sau glutamatului activează, de asemenea, IKKB. IKKB apoi fosforilează IκB. IkB este factorul inhibitor major care reține NF-kB (de obicei un complex dimeric care cuprinde subunitățile p65 și p50) în citoplasmă și previne activarea și translocarea acestuia în nucleu. Fosforilarea IkB de către IKKB duce la ubiquitilarea și proteoliză IkB, făcând NF-kB liber să se transloce în nucleu. IκB poate fi, de asemenea, fosforilat de alte kinaze care sunt implicate în plasticitatea sinaptică, dependența de droguri și comportamentul de hrănire, inclusiv proto-oncogene RAF serină/treonin kinaza (RAF1), protein kinaza A (PKA), cazein kinaza 2 (CK2), proteina kinaza C (PKC) și protein kinaza de tip II dependentă de calciu/calmodulină (CaMKII). În nucleu, NF-kB activat se leagă de elementele de răspuns din promotorii genelor care răspund la NF-kB, cum ar fi deacetilazele histonelor (HDAC), proteina de legare a CREB (CBP) și p300. Receptorul-γ activat de proliferator de peroxizom (PPARγ) are efecte antiinflamatorii printr-o acțiune inhibitoare asupra activității NF-kB, probabil prin sechestrarea coactivatorilor transcripționali cheie precum p300 și CBP. În mod similar, sirtuina 1 deacetilază dependentă de NAD (SIRT1) are acțiuni antiinflamatorii prin capacitatea sa de a deacetila subunitatea p65 a NF-kB și de a-i inhiba activitatea. Ac, acetil; NEMO, modulator esențial NF-kB; Ub, ubiquitin.


Cocaina și alte droguri de abuz pot declanșa, de asemenea, răspunsuri inflamatorii în creier. La șoareci, cocaina activează semnalizarea NF-kB în NAc142, 143, ceea ce duce la o creștere a nivelurilor de BDNF și la o sensibilitate sporită la recompensă pentru cocaină142. Semnalizarea NF-κB indusă de cocaină a provocat, de asemenea, remodelare structurală în NAc, rezultând un număr crescut de coloane dendritice pe neuronii NAc142, care poate fi un răspuns adaptiv care crește vulnerabilitatea la dependență142. Pe lângă cocaină, consumul de alcool activează și semnalizarea NF-κB în creier și s-a sugerat că aceasta contribuie la dezvoltarea alcoolismului.144.

SIRT1 în obezitate și dependență. Având în vedere importanța semnalizării NF-kB în creșterea în greutate și recompensarea consumului de droguri, poate că nu este surprinzător faptul că proteinele care reglează semnalizarea NF-kB - cum ar fi deacetilaza sirtuina 1 dependentă de NAD (SIRT1) - sunt, de asemenea, implicate în obezitate și dependența de droguri. . SIRT1 are acțiuni antiinflamatorii, în primul rând prin deacetilare și inhibare a subunității p65 NF-κB145. Variația genetică în SIRT1 gena este asociată cu scoruri IMC mai scăzute la oameni145, iar ablația genetică a SIRT1 în neuronii POMC hipotalamici crește vulnerabilitatea șoarecilor la obezitatea indusă de dietă prin scăderea consumului de energie146. Cocaina crește expresia SIRT1 în striat147 iar activarea indusă de resveratrol a activității SIRT1 îmbunătățește proprietățile motivaționale ale cocainei147. Aceste descoperiri sugerează că SIRT1 în hipotalamus și striat reglează aportul de alimente și, respectiv, de medicamente. Va fi interesant să se determine dacă aceste acțiuni sunt legate de semnalizarea NF-kB și dacă activitatea SIRT1 în striat reglează, de asemenea, proprietățile hedonice ale alimentelor gustoase.

Noi perspective în cercetarea obezității și dependenței

Noile observații atrăgătoare dezvăluie imagini ale unor noi sisteme și procese biologice care pot fi, de asemenea, implicate în obezitate și dependență. De exemplu, ritmurile circadiene pot influența sensibilitatea circuitelor de recompensă ale creierului și, prin urmare, pot regla comportamentul de hrănire și consumul de droguri. Factorii de transcripție CLOCK și BMAL1 sunt componente de bază ale ceasului principal circadian, care este localizat în nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului. Șoarecii mutanți CLOCK sunt obezi148, sunt mai sensibili la recompensa de cocaină decât șoarecii de tip sălbatic și prezintă o excitabilitate îmbunătățită a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu149. Prin urmare, va fi interesant să se determine modul în care genele reglate de CLOCK-BMAL influențează consumul de alimente și medicamente.

Editarea ARN este un proces post-transcripțional prin care reziduurile de adenozină sunt editate în inozină în secvența transcriptelor ARNm mature, ceea ce poate duce la modificări ale codului de aminoacizi al proteinei traduse.150. Editarea ARN-ului este catalizată de adenozin deaminazele ARN-specifice dublu catenar (ADAR) și poate cel mai cunoscut transcript ARNm care este supus editării ARN în creier este serotonina 2C (5-HT).2C) receptor151. Întreruperea activității ADAR2 la șoareci (se știe că ADAR2 editează subunitățile receptorului de glutamat de kainat și AMPA) are ca rezultat hiperfagie și obezitate la șoareci. În plus, ARN-ul nucleolar mic HBII 52 controlează editarea 5HT2C receptori152, iar microdelețiile cromozomiale ale HBII 85 contribuie la caracteristicile sindromului Prader-Willi, tulburări de neurodezvoltare153, al cărui simptom major este obezitatea. MicroARN-urile sunt, de asemenea, implicate în reglarea post-transcripțională a expresiei genelor și apare un rol cheie pentru microARN-uri în reglarea proprietăților motivaționale ale cocainei la șobolani și șoareci.154. Ele au fost, de asemenea, puternic implicate în adipogeneză, metabolismul glucozei și semnalizarea insulinei. Cu toate acestea, se știe foarte puțin despre rolul în comportamentul de hrănire.

Agoniştii receptorului-γ activat prin proliferarea peroxizomilor (PPARγ), cum ar fi rosiglitazona (Avandia; GlaxoSmithKline plc), sunt utilizaţi ca agenţi de sensibilizare la insulină pentru a trata diabetul de tip 2. PPARγ reglează, de asemenea, adipogeneza și unul dintre efectele secundare majore ale agoniștilor PPARγ este creșterea în greutate, în special prin țintirea PPARγ care este exprimat în creier.155, 156. PPARγ interacționează cu regulatorii cunoscuți ai consumului de medicamente, inclusiv NF-kB (Fig. 5), SIRT1 și CDK5 și agoniştii PPARγ scad consumul de alcool și atenuează comportamentul asemănător recăderii157. Prin urmare, va fi important să înțelegem mecanismele precise prin care PPARγ și alți receptori hormonali nucleari reglează consumul de alimente și medicamente și să se determine dacă acţionează pe aceleași căi de semnalizare.

În cele din urmă, drogurile de abuz scad neurogeneza, procesul prin care se nasc și se maturizează noii neuroni, în creierul rozătoarelor adulte.158. În mod similar, apoptoza neuronilor nou-născuți din bulbul olfactiv, un proces care poate regla memoria legată de miros, este crescută la șoareci în perioada postprandială.159. Acest lucru sugerează că neurogeneza în bulbul olfactiv și, probabil, în alte regiuni ale creierului poate contribui la aspecte ale comportamentului de hrănire și consumului de droguri. Prin urmare, va fi important să se investigheze contribuțiile mecanismelor emergente ale neuroplasticității și reglării genelor din creier la aspectele hedonice ale comportamentului de hrănire și proprietățile pline de satisfacție ale drogurilor care creează dependență.

Rezumat

După cum s-a discutat în această revizuire, multe dintre aceleași sisteme ale creierului reglează aportul alimentar și consumul de droguri, iar răspunsurile adaptative similare pot fi declanșate în sistemele de recompensă ale creierului de droguri de abuz și alimente gustoase. Drept urmare, obezitatea este acum adesea conceptualizată ca o formă de comportament compulsiv consumator, la fel ca dependența de droguri. Astfel, înțelegerea noastră a mecanismelor neurobiologice ale dependenței de droguri poate oferi un cadru euristic pentru descifrarea factorilor motivaționali în obezitate. În cele din urmă, acum se pune mult accent pe definirea efectelor alimentelor gustoase asupra circuitelor de recompensă ale creierului care sunt implicate în dependența de droguri. Cu toate acestea, merită luată în considerare și relația inversă care există între circuitele de alimentare homeostatice din hipotalamus și trunchiul cerebral în reglarea consumului de droguri care creează dependență. Nicotina și alte droguri de abuz pot stimula circuitele de hrănire hipotalamică și, prin urmare, pot influența creșterea în greutate160. Este o posibilitate intrigantă ca aceste circuite de hrănire hipotalamică să regleze, de asemenea, recompensa pentru droguri și să contribuie la pierderea controlului asupra consumului de droguri care caracterizează dependența.

Top

Mulţumiri

Autorul este susținut de granturi de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri din SUA (NIDA). Acesta este manuscrisul numărul 21309 de la Institutul de Cercetare Scripps.

Concluzie privind interesele concurente

Autorul nu declară interese financiare concurente.

Top

Referinte

  1. Kenny, PJ Mecanisme de recompensare în obezitate: noi perspective și direcții viitoare. Neuron 69, 664–679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. și Tarnecki, R. Pe reacția condiționată instrumentală evocată de stimularea electrică a hipotalamusului. Ştiinţă 130, 336–337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE și Kelley, AE Caracterizarea farmacologică a hrănirii bogate în grăsimi induse de stimularea cu opioide a striatului ventral. Physiol. Behav. 89, 226–234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM și Roberts, SB Influențe biocomportamentale asupra aportului de energie și a creșterii în greutate a adulților. J. Nutr. 132, 3830S–3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Mărimea crescută a porțiilor duce la o creștere susținută a aportului de energie peste 4 zile la bărbații și femeile cu greutate normală și supraponderală. Br. J. Nutr. 102, 470–477 (2009).

  6. Benton, D. Plauzibilitatea dependenței de zahăr și rolul acesteia în obezitate și tulburări de alimentație. Clin. Nutr. 29, 288–303 (2010).

  7. Corsica, JA și Pelchat, ML Dependența de alimente: adevărat sau fals? Curr. Opinează. Gastroenterol. 26, 165–169 (2010).

  8. Warwick, ZS Analizarea cauzelor hiperfagiei dietei bogate în grăsimi: o disecție mecanicistă și comportamentală. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155–161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Rolul aferentelor vagale gastrointestinale în controlul aportului alimentar: perspective actuale. Nutriţie 16, 866–873 (2000).

  10. Rolls, ET Mecanismele creierului care stau la baza aromei și a apetitului. Phil. Trans. R Soc. Lond. Seria B 361, 1123–1136 (2006).
    O privire de ansamblu excelentă asupra neurocircuitelor care reglează percepția asupra gustării alimentelor.

  11. Small, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Modificări ale activității creierului legate de consumul de ciocolată: de la plăcere la aversiune. Creier 124, 1720–1733 (2001).
    O lucrare importantă care identifică sistemele cerebrale care sunt implicate în dezvoltarea sațietății și site-urile care sunt recrutate pentru a limita consumul suplimentar.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ și Baler, RD Recompensa, dopamina și controlul consumului de alimente: implicații pentru obezitate. Tendințe Cogn. Sci. 15, 37–46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Aferentele viscerale activează direct neuronii catecolaminei din nucleul tractului solitar. J. Neurosci. 27, 13292–13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Sensibilitate redusă la efectul de sațiere al oleatului intestinal la șobolani adaptați la dieta bogată în grăsimi. A.m. J. Physiol. 277, R279–R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Activarea neuronilor din creierul posterior ca răspuns la lipidele gastrointestinale este atenuată de diete bogate în grăsimi și energie la șoarecii predispuși la obezitate indusă de dietă.. Brain Res. 1248, 136–140 (2009).

  16. Smith, RJ și Aston-Jones, G. Transmiterea noradrenergică în amigdala extinsă: rol în căutarea crescută de droguri și recădere în timpul abstinenței prelungite de droguri. Brain Struct. Funct. 213, 43–61 (2008).

  17. Koob, G. și Kreek, MJ Stresul, dereglarea căilor de recompensă pentru droguri și tranziția la dependența de droguri. A.m. J. Psychiatry 164, 1149–1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI și Carstens, E. Suprimarea nicotinei a răspunsurilor gustative ale neuronilor din nucleul tractului solitar. J. Neurophysiol. 96, 1877–1886 (2006).

  19. Wise, RA și Kiyatkin, EA Diferențierea acțiunilor rapide ale cocainei. Nature Rev. Neurosci. 12, 479–484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Rolul critic al acțiunilor periferice ale nicotinei intravenoase în mediarea efectelor sale centrale. Neuropsychopharmacology 36, 2125–2138 (2011).
    O lucrare importantă care demonstrează că acțiunile non-creierului ale nicotinei pot contribui la proprietățile sale de întărire. Acesta sugerează că drogurile care creează dependență pot acționa prin mecanisme periferice pentru a declanșa dependența.

  21. Olson, VG et al. Rolul semnalizării noradrenergice de către nucleul tractus solitarius în medierea recompensei pentru opiacee. Ştiinţă 311, 1017–1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP și Aston-Jones, G. Noradrenalina în creierul anterior ventral este critică pentru aversiunea indusă de sevraj la opiacee. Natură 403, 430–434 (2000).

  23. Harris, GC și Aston-Jones, G. Activarea în amigdala extinsă corespunde procesării hedonice alterate în timpul retragerii prelungite a morfinei. Behav. Brain Res. 176, 251–258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Proiecții olfactive și viscerale către nucleul tractului solitar. Physiol. Behav. 44, 619–624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Stimularea nervului vag indus magnetic și comportamentul de hrănire la șobolani. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71–77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. și Kuzniecky, R. Pierderea în greutate asociată cu stimularea nervului vag. Neurologie 59, 463–464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Stimularea gastrică la subiecții obezi activează hipocampul și alte regiuni implicate în circuitele de recompensă ale creierului. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 103, 15641–15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Abuzul și dependența de alcool înainte și după operația bariatrică: o revizuire a literaturii și raportul unui nou set de date. Surg. Obez. Relat. Dis. 4, 647–650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG și Frazer, A. Inducerea imunoreactivității cFos și ΔFosB în creierul de șobolan prin stimularea nervului vagal. Neuropsychopharmacology 33, 1884–1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al. Inducerea FosB/ΔFosB în structurile legate de sistemul de stres cerebral în timpul dependenței și sevrajului de morfină. J. Neurochem. 114, 475–487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. și Muller, R. Îmbinarea alternativă a transcriptelor fosB are ca rezultat ARNm exprimat diferențial care codifică proteine ​​antagoniste funcțional. Genele Dev. 5, 1212–1223 (1991).

  32. McClung, CA și Nestler, EJ Reglarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și ΔFosB. Nature Neurosci. 6, 1208–1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Neuronii proopiomelanocortin din nucleus tractus solitarius sunt activați de aferente viscerale: reglarea de către colecistochinină și opioide. J. Neurosci. 25, 3578–3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Transferul genei pro-opiomelanocortin către nucleul căii solitare, dar nu nucleul arcuat, ameliorează obezitatea cronică indusă de dietă. Neuroştiinţe 169, 1662–1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fiziologia peptidei asemănătoare glucagonului 1. Physiol. Rev. 87, 1409–1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Un rol al peptidei asemănătoare glucagonului1 în reglarea centrală a hrănirii. Natură 379, 69–72 (1996).
    O lucrare importantă care arată că GLP1 care este produs în NTS poate controla aportul de alimente. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a determina dacă GLP1 reglează și consumul de medicamente.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Activarea receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului din creierul posterior contribuie la controlul aportului de alimente prin mediarea semnalizării de sațiere gastrică. Endocrinologie 150, 2654–2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hiperfagie și acumulare crescută de grăsime în două modele de pierdere a funcției cronice de peptidă asemănătoare glucagonului SNC1. J. Neurosci. 31, 3904–3913 (2011).

  39. Hayes, domnule et al. Semnale intracelulare care mediază efectele supresoare ale consumului de alimente ale activării receptorului peptidei asemănătoare glucagonului din creierul posterior. Cell Metab. 13, 320–330 (2011).

  40. Paulus, deputat Baza neuronală a recompensei și a poftei - un punct de vedere homeostatic. Dialoguri Clin. Neurosci. 9, 379–387 (2007).

  41. Johnson, PM și Kenny, PJ Dopamine D2 receptori în dependență de tip reward disfuncție și mâncare compulsive la șobolani obezi. Nature Neurosci. 13, 635–641 (2010).
    Această lucrare arată că consumul de alimente gustoase poate deveni compulsiv în același mod în care consumul de droguri care creează dependență poate deveni compulsiv. Susține ipoteza că obezitatea și dependența au în comun mecanisme fundamentale.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Contrast negativ anticipator dependent de opioide și alimentație asemănătoare la șobolani cu acces limitat la alimente foarte preferate. Neuropsychopharmacology 33, 524–535 (2008).
    Această lucrare arată că șobolanii își vor schimba preferința consumativă către cel mai gustos articol disponibil și vor respinge o alternativă mai puțin gustoasă, chiar și una pe care au consumat-o anterior cu ușurință, după o perioadă de expunere la elementul mai gustos. Autorii arată că acest așa-numit efect de contrast negativ este reglat de receptorii opioizi.

  43. Lin, JY, Roman, C. și Reilly, S. Cortexul insular și contrastul negativ succesiv consumator la șobolan. Behav. Neurosci. 123, 810–814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. și Trifunovic, R. Leziunile excitotoxice ale talamusului gustativ scutesc efectele de contrast simultane, dar elimină contrastul negativ anticipator: dovezi împotriva unui deficit de memorie. Behav. Neurosci. 118, 365–376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Creierul obez: asocierea indicelui de masă corporală și a sensibilității la insulină cu conectivitatea funcțională a rețelei de stare de repaus. Zumzet. Brain Mapp. 21 aprilie 2011 (doi: 10.1002/hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Relația dintre recompensele aportului alimentar și aportul alimentar anticipat cu obezitatea: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. J. Abnorm. Psychol. 117, 924–935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Tinerii cu risc de obezitate prezintă o mai mare activare a regiunilor striatale și somatosenzoriale la alimente. J. Neurosci. 31, 4360–4366 (2011).
    O lucrare cheie care arată că diferențele intrinseci în semnalizarea creierului pot predispune oamenii la obezitate.

  48. Wang, Z. et al. Substraturi neuronale ale poftelor de țigară induse de abstinență la fumătorii cronici. J. Neurosci. 27, 14035–14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Deteriorarea insulei perturbă dependența de fumat. Ştiinţă 315, 531–534 (2007).
    O lucrare importantă care sugerează că insula poate fi implicată în dependența de droguri.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Transmiterea insulară a hipocretinei reglează recompensa de nicotină. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 105, 19480–19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inactivarea insulei interoceptive perturbă pofta de droguri și starea de rău induse de litiu. Ştiinţă 318, 655–658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. și Steiner, H. Dereglarea de lungă durată a expresiei genelor în circuitele corticostriatale după tratament repetat cu cocaină la șobolani adulți: efecte asupra zif 268 și homer 1a. EURO. J. Neurosci. 29, 1615–1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF și Kelley, AE Indiciile asociate alimentelor modifică conectivitatea funcțională a creierului anterior, așa cum este evaluată cu expresia precoce imediată a genei și a proenkefalinei. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW și Sweatt, JD Creșterea activității histon-acetiltransferazei și lizin-acetiltransferazei și activarea bifazică a cascadei ERK/RSK în cortexul insular în timpul învățării gustului nou. J. Neurosci. 21, 3383–3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Receptorul metabotropic de glutamat 5 în învățarea aversiunii la gust condiționat. Neurobiol. Învăța. Mem. 92, 460–463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Activarea specifică și diferențială a cascadelor de protein kinaze activate de mitogen de către un gust necunoscut în cortexul insular al șobolanului care se comportă. J. Neurosci. 18, 10037–10044 (1998).

  57. Rolls, ET Neuroimaginile funcționale ale gustului umami: ce face umami plăcut? A.m. J. Clin. Nutr. 90, 804S–813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE și Vosgerau, J. Gândit pentru mâncare: consumul imaginat reduce consumul real. Ştiinţă 330, 1530–1533 (2010).
    O descoperire intrigantă care sugerează că reprezentările mentale ale consumului unui anumit aliment pot fi suficiente pentru a declanșa sațietatea în absența consumului efectiv al alimentului. Lucrarea subliniază importanța locurilor cerebrale corticale de ordin superior în reglarea valorii relative de stimulare a anumitor produse alimentare.

  59. Salzman, CD și Fusi, S. Emoția, cunoașterea și reprezentarea stării mentale în amigdala și cortexul prefrontal. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173–202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Receptorii scazut dopaminergici D2 ai dopaminei sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: factorii posibili contribuitori. Neuroimage 42, 1537–1543 (2008).
    O lucrare importantă care demonstrează că densitatea modificată a receptorilor D2 în striat este asociată cu activitatea corticală modificată la persoanele obeze, ceea ce le poate influența capacitatea de a controla aportul alimentar.

  61. Woolley, JD et al. Mâncarea excesivă este asociată cu atrofia orbitofrontală insulară dreaptă în demența frontotemporală. Neurologie 69, 1424–1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Inducerea hiperfagiei și a aportului de carbohidrați prin stimularea receptorului mu-opioid în regiunile circumscrise ale cortexului frontal. J. Neurosci. 31, 3249–3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Rolul cortexului orbitofrontal și al striatului dorsal în reglarea efectelor legate de doză ale cocainei autoadministrate. Behav. Brain Res. 201, 128–136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN și Schoenbaum, G. Rolul cortexului orbitofrontal în căutarea fericirii și a recompenselor mai specifice. Natură 454, 340–344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Leziunile cortexului prefrontal orbitofrontal, dar nu medial, perturbă întărirea condiționată la primate. J. Neurosci. 23, 11189–11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM și Everitt, BJ Efectele leziunilor selective ale cortexului orbitofrontal asupra achiziției și performanței căutării de cocaină controlată de indicii la șobolani. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410–411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. și Koob, GF Accesul extins la autoadministrarea cocainei produce tulburări de durată a memoriei de lucru dependente de cortexul prefrontal. Neuropsychopharmacology 33, 2474–2482 (2008).

  68. Homayoun, H. și Moghaddam, B. Progresia adaptărilor celulare în cortexul prefrontal și orbitofrontal medial ca răspuns la amfetaminei repetate. J. Neurosci. 26, 8025–8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. și Shaham, Y. Rolul cortexului orbitofrontal în dependența de droguri: o revizuire a studiilor preclinice. Biol. Psihiatrie 63, 256–262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. Inducerea ΔFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J. Neurosci. 27, 10497–10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Impulsivitate crescută în timpul retragerii de la autoadministrarea cocainei: rol pentru ΔFosB în cortexul orbitofrontal. Cereb. cortex 19, 435–444 (2009).
    O demonstrație elegantă că răspunsurile adaptive din OFC ca răspuns la abuzul de droguri pot avea un impact asupra stărilor comportamentale complexe, care la rândul lor pot influența vulnerabilitatea de a dezvolta comportamente compulsive de căutare a drogurilor.

  72. Sclafani, A. Controale pozitive post-ingestive ale comportamentului ingestiv. Apetit 36, 79–83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Selectarea nutrienților în absența semnalizării receptorilor gustativi. J. Neurosci. 30, 8012–8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Recompensă alimentară în absența semnalizării receptorilor gustativi. Neuron 57, 930–941 (2008).
    O lucrare fundamentală care demonstrează că efectele post-ingestive ale alimentelor gustoase, independent de gustul lor, pot susține recompensa alimentară și pot genera preferința pentru alimente care sunt bogate în macronutrienți, cum ar fi grăsimile și zaharurile.

  75. Perez, CA et al. Un canal potențial al receptorului tranzitoriu exprimat în celulele receptorului gustativ. Nature Neurosci. 5, 1169–1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nicotina activează căile gustative independente și dependente de TRPM5. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 1596–1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Percepția gustului dulce este importantă pentru consumul voluntar de alcool la șoareci. Genele Brain Behav. 7, 1–13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Circuitele dopaminergice centrale care controlează aportul alimentar și recompensa: implicații pentru reglarea obezității. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577–593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM Receptorii de dopamină D1 modulează inducerea ΔFosB în striatul de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148–154 (2005).

  80. Nestler, EJ Revizuire. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB. Phil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245–3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN și Bale, TL Expunerea timpurie la o dietă bogată în grăsimi promovează schimbări pe termen lung în preferințele alimentare și semnalizarea centrală a recompensei. Neuroştiinţe 162, 924–932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP „Gustarea” cauzează atenuarea pe termen lung a răspunsurilor la stresul axei HPA și îmbunătățirea expresiei creierului FosB/ΔFosB la șobolani. Physiol. Behav. 103, 111–116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Influența ΔFosB în nucleul accumbens asupra comportamentului natural legat de recompensă. J. Neurosci. 28, 10272–10277 (2008).
    Această lucrare arată că un factor de transcripție care este implicat în dependență poate influența și consumul de recompense naturale, cum ar fi mâncarea.

  84. Teegarden, SL și Bale, TL Scăderea preferințelor dietetice determină o creștere a emoționalității și a riscului de recidivă alimentară. Biol. Psihiatrie 61, 1021–1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM și Robertson, HA Restricția alimentară crește nivelul maxim de corticosteron, activitatea locomotorie indusă de cocaină și expresia ΔFosB în nucleul accumbens al șobolanului. Brain Res. 1204, 94–101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J. Neurosci. 26, 9196–9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Supraexprimarea ΔFosB specifică tipului de celule striate crește stimulentul pentru cocaină. J. Neurosci. 23, 2488–2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ și Bale, TL Modificările mediate de Delta FosB în semnalizarea dopaminei sunt normalizate printr-o dietă bogată în grăsimi.. Biol. Psihiatrie 64, 941–950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură 410, 376–380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron 48, 303–314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Inhibarea Cdk5 în nucleul accumbens amplifică efectele motivaționale ale activării locomotoare și motivaționale ale cocainei. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 104, 4147–4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 modulează recompensa cocaină, motivația și excitabilitatea neuronilor striatali. J. Neurosci. 27, 12967–12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neurostiinta. O kinază pentru a atenua efectele cocainei? Ştiinţă 292, 236–237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. O cascadă de fosfatază prin care stimulii recompensatori controlează răspunsul nucleozomal. Natură 453, 879–884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM și Zamir, N. Localizarea imunohistochimică a unei peptide asemănătoare hormonilor concentratoare de melanină în creierul șobolanului. Brain Res. Taur. 15, 635–649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. Hipocretinele: peptide specifice hipotalamusului cu activitate neuroexcitatoare. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 95, 322–327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Un rol al hormonului de concentrare a melaninei în reglarea centrală a comportamentului de hrănire. Natură 380, 243–247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Ablația genetică a neuronilor orexinei la șoareci are ca rezultat narcolepsie, hipofagie și obezitate. Neuron 30, 345–354 (2001).
    O lucrare importantă care arată că transmiterea hipocretinei controlează aportul de alimente.

  99. Georgescu, D. et al. Hormonul de concentrare a melaninei neuropeptidă hipotalamică acționează în nucleul accumbens pentru a modula comportamentul de hrănire și performanța la înotul forțat. J. Neurosci. 25, 2933–2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Reglarea activității nucleului accumbens de către hormonul de concentrare a melaninei neuropeptidă hipotalamică. J. Neurosci. 30, 8263–8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. Sistemul hormonal de concentrare a melaninei modulează recompensa pentru cocaină. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 6772–6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM și Berthoud, HR Semnalizarea orexinei în zona tegmentală ventrală este necesară pentru apetitul bogat în grăsimi indus de stimularea cu opioide a nucleului accumbens. J. Neurosci. 27, 11075–11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina activează fosfolipaza C și proteinkinaza C mediată de Ca2+ semnalizare în neuronii dopaminergici ai zonei tegmentale ventrale. Neuroreport 12, 1885–1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Rolul orexinei/hipocretinei în căutarea recompensei și dependență: implicații pentru obezitate. Physiol. Behav. 100, 419–428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin vizează direct zona tegmentală ventrală pentru a crește motivația alimentară. Neuroştiinţe 180, 129–137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptina reglează regiunile striatale și comportamentul alimentar uman. Ştiinţă 317, 1355 (2007).
    O demonstrație elegantă că leptina poate influența activitatea în sistemele de recompensă ale creierului și poate controla astfel aportul de alimente.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. și Baskin, DG Exprimarea receptorilor pentru insulină și leptina în zona tegmentală ventrală/substanța neagră (VTA/SN) a șobolanului. Brain Res. 964, 107–115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Reglarea leptinei a căii dopaminei mezoaccumbens. Neuron 51, 811–822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Semnalizarea receptorului de leptină în neuronii dopaminergici ai creierului mediu reglează hrănirea. Neuron 51, 801–810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. și Figlewicz, DP Acțiunea leptinei în zona tegmentală ventrală de a reduce consumul de alimente este dependentă de semnalizarea Jak2. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, e202–e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA și Yamada, H. Efectele insulinei și leptinei în zona tegmentală ventrală și nucleul hipotalamic arcuat asupra aportului de alimente și a funcției de recompensă a creierului la femelele de șobolan. Behav. Brain Res. 219, 254–264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptina reglează echilibrul energetic și motivația prin acțiune la circuite neuronale distincte. Biol. Psihiatrie 69, 668–674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Activarea leptinei Stat3 în hipotalamusul șoarecilor de tip sălbatic și ob/ob, dar nu a șoarecilor db/db. Nature Genet. 14, 95–97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Influența cocainei asupra căii JAK-STAT în sistemul dopaminergic mezolimbic. J. Neurosci. 16, 8019–8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Caracterizarea și reglarea receptorilor de insulină în creierul de șobolan. J. Neurochem. 42, 1354–1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. și Sipols, AJ Insulina acționează la diferite locuri ale SNC pentru a reduce aportul acut de zaharoză și autoadministrarea zaharozei la șobolani. A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388–R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Rolul semnalizării insulinei în neuronii catecolaminergici în controlul homeostaziei energetice. Cell Metab. 13, 720–728 (2011).

  118. Kamei, J. și Ohsawa, M. Efectele diabetului asupra preferinței locului indus de metamfetamine la șoareci. EURO. J. Pharmacol. 318, 251–256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabetul scade dopamina extracelulară limbică la șobolani. Neurosci. Lett. 202, 141–144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Factorul neurotrofic derivat din creier reglează hrănirea hedonică acționând asupra sistemului dopaminergic mezolimbic. J. Neurosci. 30, 2533–2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Eliberarea de dopamină bazală și evocată de hrănire în nucleul accumbens de șobolan este deprimată de leptină. EURO. J. Pharmacol. 482, 185–187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Scăderea rezervelor veziculare de dopamină somatodendritică la șoarecii cu deficit de leptină. J. Neurosci. 27, 7021–7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Substratul receptorului de insulină2 din zona tegmentală ventrală reglează răspunsurile comportamentale la cocaină. Behav. Neurosci. 122, 1172–1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. Calea IRS2-Akt în neuronii dopaminei midbrain reglează răspunsurile comportamentale și celulare la opiacee. Nature Neurosci. 10, 93–99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulina modulează funcția de transportator de monoamine sensibile la cocaină și comportamentul impulsiv. J. Neurosci. 31, 1284–1291 (2011).

  126. Belin, D., martie, AC, Dalley, JW, Robbins, TW și Everitt, BJ Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul de cocaină compulsiv. Ştiinţă 320, 1352–1355 (2008).

  127. Brewer, JA și Potenza, MN Neurobiologia și genetica tulburărilor de control al impulsului: relațiile cu dependențele de droguri. Biochem. Pharmacol. 75, 63–75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Nucleus accumbens ținta principală a mamiferelor a căii de semnalizare a rapamicinei este esențială pentru restabilirea indusă de indicii a căutării de cocaină la șobolani. J. Neurosci. 30, 12632–12641 (2010).

  129. Hou, L. și Klann, E. Activarea țintei fosfoinozitide 3kinaseAkt-mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei este necesară pentru depresia pe termen lung dependentă de receptorul de glutamat metabotropic. J. Neurosci. 24, 6352–6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Tranziția la dependență este asociată cu o afectare persistentă în plasticitatea sinaptică. Ştiinţă 328, 1709–1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Expresia genei striatale reglată în jos pentru proteinele asociate plasticității sinaptice la animalele vulnerabile cu dependență și recidivă. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099–1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Deficitul nutrițional de omega3 elimină funcțiile neuronale mediate de endocanabinoizi. Nature Neurosci. 14, 345–350 (2011).
    Această lucrare arată că un acid gras găsit în mod obișnuit în peștele gras poate influența semnalizarea endocannabinoidului - o componentă importantă a sistemelor de recompensă ale creierului.

  133. Jiao, S. și Li, Z. Funcția nonapoptotică a BAD și BAX în deprimarea pe termen lung a transmiterii sinaptice. Neuron 70, 758–772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Activarea caspazei3 prin mitocondrii este necesară pentru depresia pe termen lung și internalizarea receptorului AMPA. Celulă 141, 859–871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Semnalizarea caspazei controlează activarea microgliei și neurotoxicitatea. Natură 472, 319–324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Activarea mediatorilor inflamatori striatali și a caspazei 3 este esențială pentru dischinezia orofacială indusă de haloperidol. EURO. J. Pharmacol. 590, 241–245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Inflamație și tulburări metabolice. Natură 444, 860–867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Stresul hipotalamic IKKβ/NF-κB și ER leagă supranutriția de dezechilibrul energetic și obezitatea. Celulă 135, 61–73 (2008).
    O lucrare seminală care arată că citokinele inflamatorii circulante pot avea un impact asupra funcției hipotalamice și, prin urmare, pot influența aportul de alimente.

  139. Kleinridders, A. et al. Semnalizarea MyD88 în SNC este necesară pentru dezvoltarea rezistenței la leptine indusă de acizi grași și a obezității induse de dietă. Cell Metab. 10, 249–259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. și Cai, D. Decuplarea mecanismelor obezității și hipertensiunii arteriale prin țintirea IKK-β și NFκB hipotalamic. Medicina naturala 17, 883–887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. și Convit, A. Inflamația mediată de obezitate poate afecta circuitul creierului care reglează aportul de alimente. Brain Res. 1373, 101–109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Semnalizarea factorului nuclear κ B reglează morfologia neuronală și recompensa de cocaină. J. Neurosci. 29, 3529–3537 (2009).
    O lucrare importantă care arată că inflamația în sistemele de recompensă a creierului poate contribui la dependența de droguri.

  143. Ang, E. et al. Inducerea factorului nuclear-κB în nucleul accumbens prin administrarea cronică de cocaină. J. Neurochem. 79, 221–224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. și Qin, L. Inducerea genelor imune înnăscute în creier creează neurobiologia dependenței. Brain Behav. Immun. 25, S4–S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Modularea transcripției dependente de NFkB și supraviețuirea celulară de către deacetilaza SIRT1. EMBO J. 23, 2369–2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetilaza în neuronii POMC este necesară pentru apărarea homeostatică împotriva obezității induse de dietă. Cell Metab. 12, 78–87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Analiza genomului asupra reglajului cromatinei de cocaină relevă un rol pentru sirtuine. Neuron 62, 335–348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Obezitatea și sindromul metabolic la șoarecii mutanți Clock circadian. Ştiinţă 308, 1043–1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Reglarea transmiterii dopaminergice și a recompensei cocainei de către gena Clock. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 102, 9377–9381 (2005).

  150. Maas, S. Reglarea genelor prin editarea ARN. Discov. Med. 10, 379–386 (2010).

  151. Arsuri, CM et al. Reglarea cuplării Gproteinei receptorului serotoninei-2C prin editarea ARN. Natură 387, 303–308 (1997).

  152. Kishore, S. și Stamm, S. SnoRNA HBII52 reglează îmbinarea alternativă a receptorului serotoninei 2C. Ştiinţă 311, 230–232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Fenotipul Prader-Willi cauzat de deficiența paternă pentru clusterul mic de ARN nucleolar cutie HBII85 C/D. Nature Genet. 40, 719–721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Stratul micro ARN controlează aportul de cocaină prin semnalizarea CREB. Natură 466, 197–202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Un rol pentru sistemul nervos central PPAR-γ în reglarea echilibrului energetic. Natura Med. 17, 623–626 (2011).

  156. Lu, M. et al. PPAR-γ cerebrală promovează obezitatea și este necesar pentru efectul de sensibilizare la insulină al tiazolidindionelor. Natura Med. 17, 618–622 (2011).
    Această lucrare și, de asemenea, referința 156 arată că PPARγ în creier poate controla aportul de alimente.

  157. Stopponi, S. et al. Activarea receptorilor nucleari PPARγ de către agentul antidiabetic pioglitazonă suprimă consumul de alcool și recăderea la căutarea de alcool. Biol. Psihiatrie 69, 642–649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC și Eisch, AJ Reducerea neurogenezei hipocampului adult conferă vulnerabilitate la un model animal de dependență de cocaină. J. Neurosci. 30, 304–315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eliminarea neuronilor născuți la adulți din bulbul olfactiv este promovată în perioada postprandială. Neuron 71, 883–897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nicotina scade aportul de alimente prin activarea neuronilor POMC. Ştiinţă 332, 1330–1332 (2011).

  161. Biserica, C. et al. Supraexprimarea Fto duce la creșterea aportului de alimente și duce la obezitate. Nature Genet. 42, 1086–1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Dieta mamei cu conținut ridicat de grăsimi modifică metilarea și expresia genică a genelor asociate dopaminei și opioidelor. Endocrinologie 151, 4756–4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Dieta cronică bogată în grăsimi conduce la reglarea epigenetică postnatală a receptorului mu-opioid din creier. Neuropsychopharmacology 36, 1199–1206 (2011).
    O descoperire foarte importantă care sugerează că modificările metilării ADN-ului pot influența vulnerabilitatea la dependență.

  164. Dunn, GA și Bale, TL Efectele dietei materne bogate în grăsimi asupra dimensiunii corpului feminin de a treia generație prin descendența paternă. Endocrinologie 152, 2228–2236 (2011).
    Această lucrare importantă sugerează că dieta poate declanșa modificări epigenetice care pot influența preferințele alimentare și pot fi transmise de-a lungul generațiilor.

  165. Dallman, MF et al. Stres cronic și obezitate: o nouă viziune a "alimentelor de confort". Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 100, 11696–11701 (2003).

  166. Cottone, P. et al. Recrutarea sistemului CRF mediază partea întunecată a consumului compulsiv. Proc. Natl Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 20016–20020 (2009).

  167. Koob, GF Rolul CRF și al peptidelor legate de CRF în partea întunecată a dependenței. Brain Res. 1314, 3–14 (2010).

  168. Macht, M. Efectele meselor cu conținut ridicat și scăzut de energie asupra foametei, proceselor fiziologice și reacțiilor la stresul emoțional. Apetit 26, 71–88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL și Boggiano, MM Motivația pentru mâncare gustoasă, în ciuda consecințelor într-un model animal de alimentație excesivă. Int. J. Eat Disord. 44, 203–211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Un nou model animal de alimentație excesivă: rolul sinergic cheie al restricției calorice și stresului din trecut. Physiol. Behav. 77, 45–54 (2002).

Top

Afilierile Autorului

  1. Laboratorul de neuroștiință comportamentală și moleculară, Departamentul de terapie moleculară și Departamentul de neuroștiință, Institutul de Cercetare Scripps Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, SUA.
    E-mail: [e-mail protejat]

Publicat online la 20 octombrie 2011