Scăderea disponibilității receptorului de tip dopaminat 2 după intervenția chirurgicală bariatrică: concluziile preliminare (2010)

Brain Res. 2010 Sep 2; 1350: 123-30. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.03.064. Epub 2010 Mar 31.

Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, ID-ul de identificare, Li R, Williams DB, Kessler RM, Abumrad NN.

Sursă

Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Vanderbilt, Nashville, TN 37232, SUA. [e-mail protejat]

Abstract

FUNDAL:

Neurotransmisia dopaminergică diminuată contribuie la scăderea recompenselor și la comportamentul alimentar negativ în obezitate. Chirurgia bariatrică este cea mai eficientă terapie pentru obezitate și reduce rapid foamea și îmbunătățește sațietatea prin mecanisme necunoscute. Am emis ipoteza că neurotransmisia dopaminergică va fi îmbunătățită după operația Bypass Roux-en-Y-Gastric (RYGB) și Gastrectomia cu mânecă verticală (VSG) și că aceste modificări ar influența comportamentele alimentare și ar contribui la rezultatele pozitive ale chirurgiei bariatrice.

METODE:

Cinci femei cu obezitate au fost studiate preoperator și la aproximativ 7 săptămâni după operația RYGB sau VSG. Subiecții au fost supuși unei tomografii cu emisie de pozitron (PET) cu o radioligandă receptor 2 (DA D2) de tip dopamină, a cărei legare este sensibilă la concurență cu dopamina endogenă. Regiunile de interes (ROI) relevante pentru comportamentele alimentare au fost delimitate. Hormonii enteroendocrini de post au fost cuantificați la fiecare moment.

REZULTATE:

Greutatea corporală a scăzut așa cum era de așteptat după operație. Disponibilitatea receptorului DA D2 a scăzut după operație. Scăderile regionale (media +/- SEM) au fost caudate 10 +/- 3%, putamen 9 +/- 4%, striat ventral 8 +/- 4%, hipotalamus 9 +/- 3%, substanță nigra 10 +/- 2% -8% și amigdala 2 +/- 9%. Acestea au fost însoțite de scăderi semnificative ale insulinei plasmatice (3%) și leptinei (62%).

CONCLUZIE:

Scăderea disponibilității receptorului DA D2 după RYGB și VSG reflectă cel mai probabil creșteri ale nivelului de dopamină extracelulară. Neurotransmisia dopaminergică îmbunătățită poate contribui la îmbunătățirea comportamentului alimentar (de exemplu, foamea redusă și sațietatea îmbunătățită) după aceste proceduri bariatrice.

Cuvinte cheie: dopamină, obezitate, chirurgie bariatrică, receptor

1. Introducere

Chirurgia bariatrică este cel mai eficient tratament pentru obezitate. Pierderea în greutate cu succes datorită intervenției chirurgicale duce la îmbunătățirea substanțială a comorbidităților și scade mortalitatea (Sjostrom și colab., 2007). Acest lucru este în contrast cu terapiile medicale disponibile, care au o eficiență limitată (Sjostrom și colab., 2004). RYGB este cea mai frecventă procedură de pierdere în greutate efectuată în Statele Unite (Santry și colab., 2005). RYGB duce la pierderea în greutate în exces de 60% (Buchwald și colab., 2009), iar majoritatea pierderii în greutate este menținută pe termen lung (Sjostrom și colab., 2007). O mare parte din succesul RYGB se consideră că se datorează unei reduceri rapide a aportului alimentar care rămâne sub niveluri preoperatorii pe termen lung (Sjostrom și colab., 2004). Morínigo et al. a raportat că la 6 săptămâni după RYGB, foamea scade și sațietatea se îmbunătățește în ciuda pierderilor rapide în greutate (Morinigo și colab., 2006). Procedura chirurgicală cu gastrectomie cu mânecă verticală (VSG), care are ca rezultat pierderea în greutate și scăderea foamei și îmbunătățirea sațietă similară cu cea a RYGB (Karamanakos și colab., 2008b), se efectuează la rate crescânde pentru obezitate avansată (Iannelli și colab., 2008). Mecanismele prin care aceste proceduri îmbunătățesc foamea și sațietatea sunt în mare parte necunoscute.

Neurotransmisia dopaminergică joacă un rol esențial în motivarea comportamentelor apetitive și în întărirea stimulilor alimentari care determină dorința de a mânca dincolo de cerințele nutriționale (Volkow și colab., 2008). Dopamina (DA) stă la baza motivației pentru aportul de alimente și șoarecii rozătoare care nu sintetizează morile de înfometare DA decât dacă DA este restabilită în striatul dorsal (Szczypka și colab., 2001). Wang et al. a utilizat imagistica PET cu o dopamină de tip D₂/ D₃ (DA D2) receptor radioligand pentru a măsura disponibilitatea receptorilor DA D2 la subiecții cu obezitate extremă (IMC> 40 kg / m²). Au demonstrat reducerea disponibilității receptorului DA D2 în striat (Wang și colab., 2001a), similar cu ceea ce au văzut în numeroase studii privind dependența de droguri (Volkow și colab., 1999). Diferite modele de animale suportă scăderea receptorilor DA D2 striatali în obezitate (Hamdi și colab., 1992; Huang și colab., 2006). Reducerea receptorilor striatali DA D2 din obezitate și dependență este considerată a provoca scăderea neurotransmisiei dopaminergice și a sesizării recompensei și duce la comportamente compensatorii ale unui aport crescut de alimente sau substanțe de abuz.

Ne-am propus să testăm ipoteza potrivit căreia neurotransmisia dopaminergică se îmbunătățește în primele luni după operația RYGB și VSG pentru tratamentul obezității, contribuind la stimuli de recompensă mai mari și la comportamente alimentare mai bune. Înțelegerea mecanismului de apetit îmbunătățit după proceduri bariatice de succes va susține în cele din urmă avansarea în noi terapii pentru tratamentul obezității.

2. Rezultate

Cinci femele (46 ± 2 ani) cu greutatea de bază a 118 ± 6kg și indicele de masă corporală (IMC) 43 ± 3 kg / m² au fost studiate preoperator și postoperator (Tabelul 1). Tabelul 1 detalii demografice și date relevante din istoricul medical. La studiul postoperator, pierderea medie în greutate a fost 14 ± 1 kg sau 12 ± 1% din greutatea corporală inițială, ceea ce a dus la reducerea semnificativă a IMC la 38 ± 3 kg / m² (ambele p = 0.043). Inventarul de depresie Beck-II (BDI) a fost completat preoperator și postoperator cu scoruri medii de 2 ± 1 și respectiv 1 ± 1 (p = 0.882). Înainte și după intervenția chirurgicală, scorurile de consum alimentar (Sjostrom și colab.) Au fost scorul 11 ± 3 și respectiv 3 ± 2 (p = 0.109).

subiect Demografie și istoric medical

Analiza măsurilor repetate a varianței nu a demonstrat niciun efect principal al lateralității (stânga versus partea dreaptă) sau al intervenției chirurgicale (pre vs. postoperator) prin interacțiune de lateralitate (toate p≥0.152); prin urmare, datele din regiunile din partea dreaptă și de la stânga au fost mediate pentru analize suplimentare în cadrul fiecărui ROI. În general, disponibilitatea receptorilor DA D2 a scăzut postoperator pentru indivizi, după cum se arată în Tabelul 2, și pentru grup, așa cum se arată în Tabelul 3. A existat o scădere semnificativă a potențialului mediu de legare (BP)_ND) în substantia nigra (Figura 1) când au fost corectate pentru comparații multiple și reducerile au fost semnificative la caudat, hipotalamus, talamus medial și amigdale, când valorile p nu au fost corectate pentru comparații multiple (Tabelul 3).

Axial [¹⁸F] imagini parametrice fallypride ale BP_ND la nivelul substanței nigra (a) înainte și (b) 7 săptămâni după intervenția bariatrică.

procente de modificare în funcție de regiune sau interes pentru indivizi de la preoperator până la chirurgie bariatrică.

Potențialele de legare regională (medie ± SEM) preoperatorii și după o intervenție chirurgicală bariatrică pentru grup, scăderea procentuală medie după operație și nivelul de semnificație prin teste t pereche și teste de rang semnat Wilcoxon în paranteză.

Au fost colectate probe pentru hormoni de post înainte de fiecare scanare PET. Doi subiecți, unul la început și altul postoperator nu au fost repede pentru întreaga 8 ore înainte de scanarea PET. Datele hormonale pentru acești subiecți 2 nu au fost incluse în analize, ceea ce a dus la scăderea puterii statistice pentru aceste teste. Nu am apreciat că scurtarea rapidă la aceste perioade 2 a influențat rezultatele imaginii. La subiecții 3 cu date în pereche, nivelul insulinei a scăzut de la 34 ± 7 microU / ml înainte de operație până la 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) după operație. De asemenea, nivelul de leptină a scăzut odată cu intervenția chirurgicală, de la 51 ± 7 ng / ml la 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Nu a fost modificată nivelul total de ghrelin (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Discuţie

Disponibilitatea receptorului DA D2 a scăzut la 7 săptămâni după intervenția chirurgicală bariatrică în numeroase regiuni relevante pentru comportamente alimentare. Interpretăm scăderea disponibilității receptorului DA D2 pentru a reprezenta niveluri crescute de DA extracelulare care concurează cu radioligandul. Nivelul de scădere a disponibilității receptorului DA D2 observat în acest studiu este comparabil cu alte studii în care am utilizat agenți farmacologici pentru a crește nivelurile de DA extracelulare (Riccardi și colab., 2006). Wang et al. a relevat că în obezitatea umană disponibilitatea receptorilor DA D2 este scăzută (Wang și colab., 2001b), care este în concordanță cu studii preclinice care arată un nivel scăzut de receptori DA D2 la modelele de rozătoare de obezitate (Hamdi și colab., 1992; Huang și colab., 2006). Modelele de rozătoare de obezitate au furnizat, de asemenea, dovezi privind scăderea eliberării DAThanos și colab., 2008), deși această constatare nu a fost confirmată în obezitatea umană. Interpretarea alternativă a datelor noastre este că nivelul receptorilor DA D2 scade după intervenția chirurgicală, ceea ce ar fi de așteptat să aibă un efect nociv asupra comportamentelor apetitive și a aportului de alimente și să nu fie în concordanță cu modificările clinice observate după operație. Îmbunătățirile comportamentelor apetitive în urma operației RYGB și VSG sunt explicate mai bine prin creșterea nivelurilor de DA care s-ar manifesta odată cu scăderea disponibilității receptorului DA.

Satietatea este îmbunătățită după RYGB și VSG, în ciuda mărimii reduse a mesei (Morinigo și colab., 2006) (Karamanakos și colab., 2008b). Suportul nostru de date a crescut nivelul de DA în hipotalamus, o regiune cheie în reglarea apetitului, care poate fi implicată în această îmbunătățire după operație. La rozătoare, infuzia de DA în zona hipotalamică laterală duce la scăderea aportului alimentar prin mărimea redusă a mesei (Yang și colab., 1997) probabil inducând sațietate anterioară. Hipotalamusul primește aport dopaminergic care influențează comportamentul alimentar din substanța nigra (Alb, 1986), care este ROI-ul în care am văzut cea mai mare și semnificativă schimbare statistică. Activitatea neuronală a substanței nigra dopamine este esențială și pentru procesele de recompensare a striatului dorsal (putamen și caudat) (Nakazato, 2005). Folosind imagini PET, Small et al. a demonstrat că nivelul de eliberare de DA indusă de alimente în striatul dorsal este asociat pozitiv cu auto-raportarea plăcerii din aportul alimentar (Small și colab., 2003). Creșterea plăcerii din alimente poate juca un rol în modul în care pacienții fac ușor schimbări imediate și dramatice în modelele lor alimentare după operație.

De asemenea, am arătat scăderi ale disponibilității receptorului DA D2 în amigdala, o regiune a creierului care atribuie o valoare emoțională stimulului recompensator și, împreună cu striatul și cortexul prefrontal, joacă un rol crucial în condiționarea (Grimm și vezi, 2000). Amigdala și striatul ventral, precum și talamul medial (și, eventual, substanța nigra), sunt activate în mod preferențial prin indicii alimentare și anticiparea alimentelor în comparație cu primirea efectivă a alimentelor (Small și colab., 2008). Observația că DA crește în numeroase regiuni ale creierului, care sunt activate de indicii alimentare și anticipare sporesc înțelegerea noastră despre modul în care mediul nostru actual, care este plin de indicii și expuneri alimentare excesive influențează comportamentele alimentare negative la mulți pacienți. Creșterile nivelurilor de DA pe care le-am observat, reflectă probabil creșterile activității DA tonice, ceea ce servește la atenuarea creșterilor de DA fazice asociate cu expunerea la curele alimentare care duc la pofta alimentelorVolkow și colab., 2002). Luate împreună, nivelul crescut de DA în regiunile implicate în anticiparea alimentelor poate juca un rol în scăderea poftelor alimentare după o intervenție chirurgicală bariatrică.

După cum au raportat alții (Faraj și colab., 2003), am observat că insulina și leptina scad după operația bariatrică. Postulăm că aceste modificări hormonale ar putea contribui și la modificările semnalizării dopaminergice după operație. În studiile preclinice, aportul alimentar restricționat crește nivelul de DA striatal și scade insulina și leptina (Thanos și colab., 2008) și îmbunătățește comportamentele legate de recompensă. Neuronii dopaminergici conțin insulină și leptină (Figlewicz și colab., 2003) receptorii și tratamentul cu insulină și leptină suprimă comportamentele legate de recompensă (Figlewicz și Benoit, 2009). Insulina crește activitatea transportorului de dopamină (Figlewicz și Benoit, 2009), prin urmare, se estimează că stările de niveluri ridicate de insulină (cum ar fi obezitatea) vor duce la scăderea nivelurilor de DA extracelulare de la absorbția crescută a dopaminei la terminal. Reducerile leptinei plasmatice după intervenția bariatrică ar fi putut contribui la creșterea nivelului de DA. Trecerea rozătoarelor obeze de la o dietă bogată în grăsimi la una scăzută în grăsimi scade nivelurile plasmatice de leptină și crește tiroxina hidroxilază (TH, limitarea vitezei enzimei în sinteza dopaminei) expresia ARNm în zona tegmentală ventrală și substanța nigra (Li și colab., 2009). Leptina scade arderea neuronilor dopaminergici (Hommel și colab., 2006), prezentând un alt mecanism potențial pentru creșterea nivelului de DA după o intervenție chirurgicală bariatrică.

Este important de menționat că raportul nostru diferă de singurul alt studiu care raportează disponibilitatea receptorului DA D2 post-RYGB (Steele și colab., 2009). Steele et al. a raportat o creștere nesemnificativă a disponibilității receptorului DA D2 la 6 săptămâni după RYGB la cinci femei cu IMC preoperator similar și pierdere în greutate. Câteva diferențe cheie sunt prezente între raportul nostru și al lor. Steele et al. radioligand DA D2 folosit [¹¹C] raclopride, în timp ce am folosit [¹⁸F] fallypride. Utilizarea diferitelor radioligande nu este de natură să contribuie la discrepanța rezultatelor, deoarece literatura de specialitate relevă rezultate similare cu [¹¹C] raclopridă (Martinez și colab., 2003) și [¹⁸F] fallypride (Mark și colab., 2004; Riccardi și colab., 2006) în ROI comparabile. Vârsta medie a cohortei este cu 14 ani mai mare decât Steele et al iar acest lucru ar fi putut influența răspunsul dopaminergic. Deoarece estrogenul și progesteronul, care scad semnificativ la vârsta mijlocie, au fost asociate în studiile preclinice cu expresia și funcția receptorului DA 2, ar putea fi posibil ca diferențele de vârstă să contribuie la diferențele dintre constatările dintre ambele studii (Bazzett și Becker, 1994) (Febo și colab., 2003).

Considerăm că o diferență mai relevantă între cohorta noastră și Steele este că subiecții lor au avut scoruri BDI preoperatorii considerabil mai mari, care au scăzut, în special, postoperator. În schimb, subiecții noștri au avut scoruri mici ale BDI inițiale, care nu s-au modificat după operație. În timp ce media BDI marchează în oțel et al. erau în intervalul ușor și nu erau în concordanță cu un diagnostic clinic al depresiei, este posibil ca depresia preclinică să fi fost o confuzie. Depresia este o stare de neurotransmisie dopaminergică redusă (Dunlop și Nemeroff, 2007); cu toate acestea, relația dintre receptorii DA D2 și depresie nu este clară. Studiile de imagistică sunt conflictuale și o parte din conflict pot apărea din diferitele tehnici utilizate (D'Haenen H și Bossuyt, 1994; Hirvonen și colab., 2008). În plus, reglarea nivelurilor de DA extracelulare poate fi modificată în depresie (Meyer și colab., 2001) și ar putea influența disponibilitatea receptorilor DA D2. Știind că depresia se poate îmbunătăți după o intervenție chirurgicală bariatrică (Bocchieri și colab., 2002), am exclus subiecții cu probleme pentru chiar o boală preclinică și având în vedere scorurile de bază ale depresiei și post-operatorii foarte scăzute în cohorta noastră, nu se consideră că modificările depresiei ne-au afectat rezultatele.

Ambele studii au fost reduse ca mărime. Am găsit o recrutare dificilă datorită prevalenței ridicate a populației de chirurgie bariatrică a bolilor metabolice și psihiatrice și a utilizării lor frecvente de medicamente cu acțiune centrală (Sears și colab., 2008). O altă limitare este aceea că nu am estimat direct nivelurile de DA extracelulare (Riccardi și colab., 2007). Tehnicile de estimare a nivelurilor de DA extracelulare necesită o expunere crescută la radiații și am ales să adoptăm o abordare conservatoare cu acest studiu inițial. Am imaginat patru pacienți RYGB și un pacient VSG crescând eterogenitatea. VSG crește în popularitate și are o îmbunătățire similară a apetitului ca RYGB; prin urmare, am considerat că este o oportunitate valoroasă de a imagina un pacient care urmează această procedură. Interesant este că modificările disponibilității receptorului DA D2 au fost similare după VSG (Tabelul 2, subiect 3) comparativ cu RYGB și modificările timpurii ale anumitor hormoni enteroendocrini care influențează neurotransmisia dopaminergică au fost similare după ambele proceduri (Peterli și colab., 2009) (Karamanakos și colab., 2008a). Cu toate acestea, cele două proceduri sunt diferite și, având în vedere numărul nostru mic, tratăm concluziile noastre ca fiind preliminare. Lucrările viitoare cu o cohortă mai mare, inclusiv o comparație suplimentară a diferitelor proceduri bariatrice este necesară.

În rezumat, arătăm că, după o intervenție chirurgicală bariatrică, disponibilitatea receptorului DA D2 scade în numeroase regiuni ale creierului, relevante pentru comportamentele alimentare și interpretăm acest lucru ca niveluri de DA crescute. Nivelurile crescute de DA ar avea o influență pozitivă asupra recompenselor și pot contribui la comportamentele alimentare mai bune care apar după operația RYGB și VSG. Numeroși hormoni enteroendocrini influențează neurotransmisia dopaminergică și sunt alterați de chirurgia bariatrică. Studiile viitoare sunt justificate pentru a investiga rolul neurotransmisiei dopaminergice asupra beneficiilor chirurgiei bariatice și dacă sunt esențiale modificările enteroendocrine ale intervenției chirurgicale. Înțelegerea suplimentară a modului în care se îmbunătățește neurotransmisia dopaminergică după o intervenție chirurgicală bariatrică va acorda dezvoltarea unor terapii mai eficiente pentru obezitate.

4. Proceduri experimentale

Subiecte 4.1

Aprobarea protocolului a fost obținută de la Comitetul de evaluare instituțională al Universității Vanderbilt și toți participanții au dat consimțământul scris în scris. Cinci femele (3 dreptaci, 2 stângaci) cu IMC preoperator> 35 kg / m² au fost recrutați din Centrul Vanderbilt pentru pierderea în greutate chirurgicală. Participanții au trebuit să fie aprobați pentru chirurgie RYGB sau VSG. Toți subiecții au suferit un istoric și un examen fizic de către medicul de studiu, inclusiv istoric detaliat al expunerii la substanțe. Fișele medicale au fost revizuite, inclusiv interviul psihologic presurgic pentru a examina orice posibilă boală psihiatrică. Evaluarea a inclus laboratoare de electrocardiogramă și screening (panou metabolic complet, număr complet de sânge și diferențial, analiză de urină și ecran de medicamente pentru urină). La screening și cu mai puțin de 4 ore înainte de fiecare scanare PET, femeile capabile să facă copii au fost supuse testării sarcinii serice. Criteriile de excludere au inclus un diagnostic de diabet zaharat sau utilizarea de agenți diabetici (de exemplu, metformin, tiazolidiones), boli neurologice, psihiatrice, renale, hepatice, cardiace sau pulmonare și sarcina actuală. I-am exclus pe cei cu istoric de consum de tutun curent sau anterior, consum de substanțe sau consum de alcool greu (7 sau mai multe băuturi pe săptămână pentru 6 sau mai multe luni), și, de asemenea, cei cu un aport de cofeină curent mai mare decât echivalentul cu 16 uncii de cafea pe zi. Am exclus participanții care au utilizat medicamente de acțiune centrală (de exemplu, antidepresive, antipsihotice, neuroleptice, agenți dopaminergici, agenți anorexici, narcotice) în ultimele luni 6. Subiecții care îndeplinesc criteriile de incluziune și de excludere au fost supuse unei imagini de rezonanță magnetică de bază (IRM) ale creierului.

Subiecții au suferit imagini PET preoperator și o medie de săptămâni 7 (interval 6-11 săptămâni) după o intervenție chirurgicală de slăbit. Pacientul VSG a avut imagini la 11 săptămâni postoperatorii, când pierderea în greutate a fost similară la subiecții RYGB la săptămânile 6-8. Perioada mediană dintre scanările preoperatorii și cele postoperatorii a fost de 9 săptămâni (interval 8-23 săptămâni). În fiecare zi de scanare, subiecții au fost solicitați să postească 8 ore înainte de scanare. Ziua de scanare și 2 zile anterioare participanților au fost limitate la nici un exercițiu sau alcool și nu mai mult decât echivalentul 8 uncii de cafea zilnic. În fiecare zi de studiu, participanții au completat BDI (Beck și colab., 1996) și BES (Gormally și colab., 1982).

Procedura chirurgicală 4.2

Toate intervențiile chirurgicale au fost efectuate la Centrul Medical al Universității Vanderbilt. În RYGB se creează o pungă gastrică mică de aproximativ 30 ml în volum prin împărțirea stomacului superior. Intestinul subțire este apoi împărțit și capătul distal este ridicat și conectat la punga gastrică. Capătul proximal al intestinului subțire divizat este atras distal, creând un membru Roux de 100 – 150 cm, cu lungimea bazată pe indicele de masă corporală al pacientului (Figura 2a). În VSG, o mare parte a stomacului este rezecată, creând un tub gastric prin împărțirea stomacului de-a lungul unui dilatator 34 francez (Figura 2b).

(a) Procedura RYGB și (b) Procedura VSG (Reimprimat prin amabilitatea Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

Neuroimagistica 4.3

Scanările RMN ale creierului au fost finalizate înainte de imagistica PET pentru a exclude patologia anatomică și pentru o înregistrare ulterioară. Imaginile în greutate cu secțiune subțire T1 au fost completate fie pe o xNUMXT (General Electric, 1.5 – 1.2 mm grosime felie, în plan voxel dimensiune 1.4 × 1 mm) sau pe un scaner RMN 1T (Philips Intera Achieva, 3 mm grosime, în plan voxel dimensiunea 1 × 1 mm). Scanări PET cu D₂/ D₃ radioligand [¹⁸F] fallypride au fost realizate pe un scaner General Electric DTSE cu o achiziție de emisii tridimensionale și o corecție de atenuare a transmisiei, care are o rezoluție reconstruită de 5 - 6 mm în plan, 3.25 mm axial și oferă avioane 47 pe un câmp axial 15 cm. de vedere. Scanări PET în serie au fost obținute în 3.5 ore. Prima secvență de scanare (minute 70) a fost inițiată cu injecția de bolus peste 15 secunde de 5.0mCi de [¹⁸F] fallypride (activitate specifică> 2,000 Ci / mmol). A doua și a treia secvență de scanare a început la 85 și 150 de minute, durând 50 și respectiv 60 de minute, cu pauze de 15 minute între secvențele de scanare.

4.4. Analiza imagistică

Scanările PET în serie au fost co-înregistrate între ele și la scanările RMN cu pondere T1 în secțiunea subțire și au fost co-înregistrate folosind un algoritm de informație reciprocă a corpului rigid (Maes și colab., 1997; Wells și colab., 1996). Imaginile au fost reorientate către linia anterioară de comisie-comisare posterioară (ACPC). Metoda regiunii complete de referință a fost utilizată pentru a calcula receptorul regional DA D2 BP_ND (Lammertsma și colab., 1996) cu cerebelul ca regiune de referință.

Regiunile de interes, inclusiv caudatul bilateral, putamenul, striatul ventral, amigdalae, substantia nigra și talamul medial au fost delimitate pe scanările RMN ale creierului și transferate la scanările PET co-înregistrate, după cum grupul nostru a publicat anterior (Kessler și colab., 2009; Riccardi și colab., 2008a). Grupul nostru a identificat anterior hipotalamusul în analiza imaginilor parametrice (Riccardi și colab., 2008b). Am ales hipotalamusul ca an a priori regiune de interes pe baza importanței sale în reglementarea apetitului (Schwartz și colab., 2000). Corpurile mamifere au fost excluse datorită rolului lor limitat în greutatea corporală (Tonkiss și Rawlins, 1992) mai ales în comparație cu alte zone hipotalamice și pentru a preveni volumul parțial de la structurile creierului mijlociu în vecinătatea fosei interpedunculare, inclusiv substanța nigra. Hipotalamusul a fost delimitat pe vederea coronală a scanării RMN care încapsulează porțiunea ventrală a celui de-al treilea ventricul (Figura 3a și 3b). Viziunea sagitală a fost utilizată pentru a stabili granițele anatomice incluzând planul laminei terminale și marginea posterioară a comisiei anterioare și a corpurilor mamilare ca graniță posterioară. Pe măsură ce se desfășoară posterior, s-a luat în considerare forma ortogonală a hipotalamusului (Langevin și Iversen, 1980).

Delimitarea hipotalamusului. (a) Imagine IRM cu vedere coronală și (b) Imagine PET pentru vizualizare coronală.

4.5. Testări

Probele de sânge de post au fost colectate pentru insulină, leptină și ghrelină totală. O probă de 10 ml a fost colectată în tuburi care conțin microlitru 10 / ml de pefabloc sc inhibitor de proteină serină (fluorură de 4-amidinofenil-metansulfonil, Roche Applied Science, Germania). Concentrația de insulină plasmatică a fost determinată prin analiza radioimunologică (RIA) (Morgan și Lazarow, 1962) cu un coeficient de variație intra-test de 3% (Linco Research, Inc. St. Charles, MO). Concentrațiile de leptină (Millipore, St. Charles, MO) și ghrelin (Linco Research, Inc. St. Charles, Mo) au fost, de asemenea, determinate de RIA. Toate probele au fost rulate în duplicat.

Analiza statistică 4.6

Analiza măsurilor repetate a varianței ANOVA a fost utilizată pentru a testa, în cadrul fiecărui ROI (cu excepția hipotalamusului), efectele principale ale chirurgiei (preoperator vs. postoperator) și lateralitatea (stânga versus partea dreaptă) și chirurgia prin interacțiune de lateralitate efect (care a indicat dacă răspunsurile la o intervenție chirurgicală bariatrică diferă în partea stângă și dreapta). Au fost utilizate teste pereche non-direcționale, fie efectul principal al intervenției chirurgicale din măsurile repetate ANOVA, fie un test t pereche (pentru datele privind hipotalamusul) și teste de rang semnat neparametric Wilcoxon au fost utilizate pentru a testa efectul chirurgiei bariatice asupra potențialelor de legare din fiecare ROI. Pragul valorii p a 0.007 a fost utilizat pentru a interpreta comparațiile corectate de Bonferroni pentru ROI 7. Testul de rang semnat Wilcoxon a fost utilizat pentru a testa efectul intervenției chirurgicale asupra greutății pre și postoperatorii, IMC, cântare psihologice și analize hormonale. Datele sumare sunt raportate ca medie ± eroare standard a mediei (SEM) și analizele au fost efectuate utilizând software-ul statistic SPPS (v 17.0, SPSS Inc., IL).

Mulţumiri

Dorim să mulțumim Pamelei Marks-Shulman, MS, RD și Joan Kaiser, RN pentru munca grea în sprijinul acestui studiu.

Suport de finanțare:

JPD a primit sprijin din partea programului de bursă pentru știința sănătății mediului din Vanderbilt (NIEHS K12 ESO15855). Această lucrare a fost susținută de subvenții NIH RO1-DK070860, NIDDK către NNA Această lucrare a fost susținută în parte și de Vanderbilt CTSA grant 1 UL1 RR024975 de la NCRR / NIH, Vanderbilt Diabetes Research Centre and Training (DK20593) și Vanderbilt Digest Research Digest Centru (DK058404).

Abrevieri

ROI: regiune de interes
DA: dopamina
DA D2: dopamina tip D₂/ D₃
RYGB: Roux en Y Bypass gastric
VSG: Gastrectomie cu mânecă verticală
BDI: Beck depresie inventar-II
Sjostrom și colab.: Scara de mâncare Binge
BD_ND: Potențial de legare

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referințe de literatură

Bazzett TJ, Becker JB. Diferențe de sex în efectele rapide și acute ale estrogenului asupra legării receptorului dopaminic striat D2. Brain Res. 1994;637: 163-172. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Comparație dintre Beck Depression Inventories-IA și -II la ambulatorii psihiatrici. J Pers evalua. 1996;67: 588-597. [PubMed]
Bocchieri LE, Meana M, Fisher BL. O revizuire a rezultatelor psihosociale ale intervenției chirurgicale pentru obezitate morbidă. Jurnalul de cercetare psihosocială. 2002;52: 155-165. [PubMed]
Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Jensen MD, Pories WJ, Bantle JP, Sledge I. Greutatea și tipul de diabet 2 după o intervenție chirurgicală bariatrică: revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Med. 2009;122: 248-256. e5. [PubMed]
D'Haenen HA, Bossuyt A. Receptorii dopaminei D2 în depresie măsurați cu tomografie computerizată cu emisie de fotoni unici. Biol Psihiatrie. 1994;35: 128-132. [PubMed]
Dunlop BW, Nemeroff CB. Rolul Dopaminei în fiziopatologia depresiei. Arch Gen Psychiatry. 2007;64: 327-337. [PubMed]
Faraj M, Havel PJ, Phelis S, D Blank, Sniderman AD, Cianflone K. Proteine stimulatoare de acilare prin plasmă, adiponectină, leptină și ghrelină înainte și după pierderea în greutate indusă de chirurgia de bypass gastric la subiecți obezi morbid. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 1594-1602. [PubMed]
Febo M, Gonzalez-Rodriguez LA, Capo-Ramos DE, Gonzalez-Segarra NY, Segarra AC. Modificări dependente de estrogen în activarea proteinei G induse de D2 / D3 la șobolani de sex feminin sensibilizați la cocaină. J Neurochem. 2003;86: 405-412. [PubMed]
Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Exprimarea receptorilor pentru insulină și leptină în zona tegmentală ventrală / substantia nigra (VTA / SN) a șobolanului. Brain Res. 2003;964: 107-115. [PubMed]
Figlewicz DP, Benoit SC. Insulina, leptina și recompensa alimentară: actualizați 2008. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2009;296: R9-R19. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Gormal J, Negru S, Daston S, Rardin D. Evaluarea severității alimentației binge în rândul persoanelor obeze. Addict Behav. 1982;7: 47-55. [PubMed]
Grimm JW, a se vedea RE. Disocierea nucleelor limbice primare și secundare relevante pentru recompensă într-un model animal de recidivă. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 473-479. [PubMed]
Hamdi A, Porter J, Prasad C. Scăderea receptorilor dopaminergici D2 striatali la șobolanii obezi Zucker: modificări în timpul îmbătrânirii. Brain Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
Hirvonen J, Karlsson H, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Nagren K, Salminen JK, Hietala J. Striatal dopamine D2 receptori la pacienții cu medicamente naive cu tulburare depresivă majoră, astfel cum a fost evaluat cu racloprida PET [11C]. Psihofarmacologie (Berl) 2008;197: 581-590. [PubMed]
Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Semnalizarea receptorilor de leptină în neuronii dopaminei cerebrale mijlocii reglează hrănirea. Neuron. 2006;51: 801-810. [PubMed]
Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, Lawrence AJ, Deng C. Transportorul de dopamină și densitatea de legare a receptorului D2 la șoareci predici sau rezistenți la obezitate cronică indusă de grăsimi. Behav Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
Iannelli A, Dainese R, Piche T, Facchiano E, Gugenheim J. Gastrectomie cu mânecă laparoscopică pentru obezitate morbidă. World J Gastroenterol. 2008;14: 821-827. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Karamanakos SN, Vagenas K, Kalfarentzos F, Alexandrides TK. Pierderea în greutate, suprimarea apetitului și modificări ale postului și ale nivelului de ghrelin postprandial și peptid-YY după bypass gastric Roux-en-Y și gastrectomie cu mânecă: un studiu prospectiv, dublu orb. Ann Surg. 2008a;247: 401-407. [PubMed]
Karamanakos SNMD, Vagenas KMD, Kalfarentzos FMDF, Alexandrides TKMD. Pierderea în greutate, suprimarea apetitului și modificările nivelului de post și postprandial Ghrelin și Peptide-YY După Bypass gastric Roux-en-Y și gastrectomia mânecii: un studiu prospectiv, dublu orb. Analele de chirurgie. 2008b;247: 401-407. [PubMed]
Kessler RM, Woodward ND, Riccardi P, Li R, Ansari MS, Anderson S, Dawant B, Zald D, Meltzer HY. Nivelurile de receptor Dopamine D2 în Striatum, Thalamus, Substantia Nigra, Regiunile Limbice și Cortex la Subiectele Schizofrenice. Biologie psihiatrie. 2009;65: 1024-1031. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS. Comparația metodelor de analiză a studiilor clinice de raclopridă [11C]. J Cereb de flux sanguin Metab. 1996;16: 42-52. [PubMed]
Langevin H, Iversen LL. O nouă metodă pentru microdisecția hipotalamusului uman, cu cartografierea sistemelor colinergice, GABA și catecolamină în douăsprezece nuclee și zone. Creier. 1980;103: 623-638. [PubMed]
Li Y, South T, Han M, Chen J, Wang R, Huang XF. Dieta bogată în grăsimi scade expresia mRNA a tirozinei hidroxilazei, indiferent de susceptibilitatea obezității la șoareci. Cercetarea creierului. 2009;1268: 181-189. [PubMed]
Maes F, Collignon A, Vandermeulen D, Marchal G, Suetens P. Înregistrarea imaginilor multimodalității prin maximizarea informațiilor reciproce. IEEE Trans Med Imaging. 1997;16: 187-198. [PubMed]
Mark S, Raj N, Dah-Ren H, Yasuhiko S, Peter ST, Yiyun H, Marc L. Efectul amfetaminei asupra [18F] fallypride care se leagă in vivo de receptorii D2 din regiunile striatale și extrastriatale ale creierului primat: bolus unic și bolus plus studii constante de perfuzie. Synapse. 2004;54: 46-63. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y, Cooper T, Kegeles L, Zarahn E, Abi-Dargham A, Haber SN, Laruelle M. Imagistica Transmisie umană de dopamină mezolimbică cu tomografie cu emisie de pozitron. Partea II [colon] Eliberarea de dopamină indusă de amfetamină în subdiviziunile funcționale ale striatului. J Cereb de flux sanguin Metab. 2003;23: 285-300. [PubMed]
Meyer JH, Kruger S, Wilson AA, Christensen BK, Goulding VS, Schaffer A, Minifie C, Houle S, Hussey D, Kennedy SH. Potențial mai scăzut de legare a transportorului de dopamină în striatum în timpul depresiei Neuroreport. 2001;12: 4121-4125. [PubMed]
Morgan CR, Lazarow A. Imuno-testul insulinei folosind un sistem cu doi anticorpi. Proc Soc Exp Biol Med. 1962;110: 29-32. [PubMed]
Morinigo R, Moize V, Musri M, Lacy AM, Navarro S, Marin JL, Delgado S, Casamitjana R, Vidal J. Peptida-1 asemănă glucagonului, peptidă YY, foame și satietate după o intervenție chirurgicală de bypass gastric la subiecți obezi morbid. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 1735-1740. [PubMed]
Nakazato T. Striatal eliberare de dopamină la șobolan în timpul unei sarcini de presă cu manetă pentru recompensarea alimentelor și dezvoltarea schimbărilor în timp măsurate cu voltammetrie de mare viteză. Cercetarea experimentală a creierului. 2005;166: 137-146.
Peterli RMD, Wolnerhanssen BMD, Peters TMD, Devaux NMD, Kern BMD, Christoffel-Courtin CMD, Drewe JMD, von Flue MMD, Beglinger CMD. Îmbunătățirea metabolizării glucozei după chirurgia bariatrică: compararea bypass gastric laparoscopic Roux-en-Y și a gasterctomiei cu mânecă laparoscopică: un studiu randomizat prospectiv. Analele de chirurgie. 2009;250: 234-241. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Deplasarea indusă de amfetamina a [18F] fallypride în striatum și regiuni extrastriatale la om. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1016-1026. [PubMed]
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R. Estimarea ocupării receptorului Dopamina D de bază (2) în regiunile Striatum și Extrastriatale la oameni cu emisie de pozitron Tomografie cu [(18) F] Fallypride. Biol Psihiatrie. 2007
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R. Estimarea ocupării receptorilor de dopamină D2 de bază în regiunile striatum și extratriatale la om cu tomografie cu emisie de pozitron cu [ 18F] fallypride. Biol Psihiatrie. 2008a;63: 241-244. [PubMed]
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R. Estimarea ocupării receptorului Dopamine D2 de bază în regiunile Striatum și extrastriatale la oameni cu tomografie cu emisie de pozitron cu [ 18F] Fallypride. Biologie psihiatrie. 2008b;63: 241-244. [PubMed]
Santry HP, Gillen DL, Lauderdale DS. Tendințe în procedurile chirurgicale bariatrice. Jama. 2005;294: 1909-1917. [PubMed]
Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Controlul sistemului nervos central al aportului alimentar. Natura. 2000;404: 661-671. [PubMed]
Sears D, Fillmore G, Bui M, Rodriguez J. Evaluarea pacienților cu bypass gastric 1 an după operație: modificări ale calității vieții și a condițiilor legate de obezitate. Obes Surg. 2008;18: 1522-1525. [PubMed]
Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, Dahlgren S, Larsson B, Narbro K, Sjostrom CD, Sullivan M, Wedel H. Suedezi Obezi Studiază Științific, G. Stil de viață, Diabet și Cardiovascular Factorii de risc 10 Ani după chirurgie bariatrică. N Engl J Med. 2004;351: 2683-2693. [PubMed]
Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, Lystig T, Sullivan M, Bouchard C, Carlsson B, Bengtsson C, Dahlgren S, Gummesson A, Jacobson P, Karlsson J, Lindroos AK, Lonroth H , Naslund I, Olbers T, Stenlof K, Torgerson J, Agren G, Carlsson LM. Efectele chirurgiei bariatrice asupra mortalității la subiecții obezi suedezi. N Engl J Med. 2007;357: 741-752. [PubMed]
Micul DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Eliberarea de dopamină indusă de hrănire în striatul dorsal se corelează cu evaluările plăcute ale meselor la voluntari sănătoși. Neuroimage. 2003;19: 1709-1715. [PubMed]
DM mici, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substraturi separabile pentru chemosensarea alimentară anticipată și consumatoare. Neuron. 2008;57: 786-797. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Steele KE, Prokopowicz GP, Schweitzer MA, Magunsuon TH, Lidor AO, Kuwabawa H, Kumar A, Brasic J, Wong DF. Alterarea receptorilor dopaminei centrale înainte și după chirurgia bypass gastric. Obes Surg. 2009
Szczypka MS, Kwok K, Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD. Producția de dopamină în putamenul caudat restabilește alimentarea la șoareci cu deficit de dopamină. Neuron. 2001;30: 819-828. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Restricția alimentară crește semnificativ receptorul D2 de dopamină (D2R) într-un model de obezitate la șobolan, evaluat cu auto-radiografie muPET in vivo (raclopridă [11C]) și autoradiografie in-vitro ([3H] spiperone). Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
Tonkiss J, Rawlins JN. Leziunile corporale mamilare și leziunile de ieșire subiculară restricționate produc tulburări de performanță DRL de lungă durată la șobolani. Exp Brain Res. 1992;90: 572-582. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Studii imagistice privind rolul dopaminei în întărirea și dependența de cocaină la om. J Psychopharmacol. 1999;13: 337-345. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N. Motivația alimentară „nonhedonică” la om implică dopamina în striatul dorsal și metilfenidatul amplifică acest efect. Synapse. 2002;44: 175-180. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Circuite neuronale suprapuse în dependență și obezitate: evidențierea patologiei sistemelor. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363: 3191-3200. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusll N, Fowler JS. Dopamina cerebrală și obezitatea. Lancetul. 2001a;357: 354-357.
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001b;357: 354-357. [PubMed]
Wells WM, 3rd, Viola P, Atsumi H, Nakajima S, Kikinis R. Înregistrarea volumului multimodal prin maximizarea informațiilor reciproce. Med Imagine Anal. 1996;1: 35-51. [PubMed]
NM alb. Controlul funcției senzorimotor de către neuronii dopaminergici nigrostriatali: influență asupra consumului și a băutului. Neurosci Biobehav Rev. 1986;10: 15-36. [PubMed]
Yang ZJ, Meguid MM, Chai JK, Chen C, Oler A. Infuzie bilaterală de dopamină hipotalamică bilaterală la șobolan Zucker de sex masculin, suprimă alimentația din cauza mărimii reduse a mesei. Farmacologie Biochimie și comportament. 1997;58: 631-635.