BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519-526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Informații de autor ► Note despre articol ► Informații despre licență și licență
Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.
Abstract
Dopamina (DA) reglează comportamentul emoțional și motivațional prin calea dopaminergică mezolimbică. Modificările în semnalizarea DA în neurotransmisia mezolimbică sunt considerate a modifica comportamentele legate de recompensă și, prin urmare, sunt strâns asociate cu dependența de droguri. Dovezi recente sugerează acum că, ca și în cazul dependenței de droguri, obezitatea cu comportamente compulsive comportamentale implică circuite de recompensare a creierului, în special circuitele care implică substraturi neuronale dopaminergice. Cresterea cantitatilor de date din studiile de imagistica umana, impreuna cu analiza genetica, au demonstrat ca persoanele obeze si dependentii de droguri tind sa manifeste o expresie alterata a receptorilor DA D2 in zonele specifice ale creierului si ca zonele similare ale creierului sunt activate de alimente legate de droguri, uri. Această revizuire se concentrează asupra funcțiilor sistemului DA, cu accent special pe interpretarea fiziologică și pe rolul semnalizării receptorilor DA D2 în dependența de alimente. [Rapoarte BMB 2013; 46 (11): 519-526]
Cuvinte cheie: Addiction, dopamina, receptorul dopaminei, recompensa alimentară, circuitul recompenselor
INTRODUCERE
Catecolaminele au fost adesea legate de patologia comportamentală a mai multor afecțiuni neurologice și psihiatrice, cum ar fi boala Parkinson, boala Huntington, dependența de droguri, depresia și schizofrenia. Dopamina (DA) este catecolamina predominantă în creier și este sintetizată de neuronii mezencefalici în substanța neagră (SN) și zona tegmentală ventrală (VTA). Neuronii DA proiectează de la SN și VTA în multe zone diferite ale creierului. Aceste grupuri de celule dopaminergice sunt desemnate ca celule ale grupului „A”, indicând celule care conțin DA aminergice și sunt subdivizate în grupuri de celule A8 până la A14. Celulele DA din cadrul pars compacta (A8) și zonele învecinate (grup A9) ale proiectului SN la ganglionii bazali (striatum, globus pallidus și nucleul subthalamic). Această proiecție constituie calea nigrostriatală, care este implicată în primul rând în controlul mișcării voluntare, dar și în comportamente orientate spre țintă (Fig. 1). Din grupul VTA, grupul celular A10 se proiectează la nucleul accumbens (NAc), cortexul prefrontal și alte zone limbice. Astfel, acest grup de celule se numește căi mezolimbice și mezocortice (Fig. 1). Acești neuroni joacă un rol crucial în comportamentele legate de recompense și motivație. Un alt grup distinct de celule constituie calea tubero-infundibulară. Aceste celule apar din nucleul arcuat (celulă-grup A12) și nucleul periventricular (grupul celular A14) al hipotalamusului și proiectul la nivelul hipofizei. Această cale este cunoscută pentru a controla eliberarea și sinteza hormonului hipofizar, în special prolactina (1-4).
Căi DAergice în creier. Principalele căi dopaminergice sunt prezentate: În primul rând, calea nigrostriatală în care celulele DA se află în interiorul celulelor pars compacta (A8) și zona învecinată (grupul A9) de la proiectul SN la striatum, această proiecție este implicată în principal în control ...
Reglarea sistemului DA pentru comportamentele legate de recompensare este mediată de căile mezolimbice și mezocortice. Rolul DA în comportamentele legate de recompense a primit multă atenție din cauza consecințelor grave ale disfuncției în cadrul circuitelor mezolimbice și mezocortice, care includ dependența de droguri și depresia. Recent, sa acceptat că recompensa alimentară mediată de DA este legată de obezitate, o problemă majoră de sănătate publică.
Este bine cunoscut faptul că un centru homeostatic de reglementare a comportamentelor de hrănire există în creier, în special în hipotalamus și servește la integrarea diferitelor semnale hormonale și neuronale care controlează apetitul și energia homeostaziei în controlul greutății corporale. Această reglementare homeostatică a greutății corporale monitorizează nivelul adipozității corporale prin utilizarea unor regulatori diferiți, cum ar fi leptina, insulina și ghrelinul (5). Cu toate acestea, motivația pentru alimente este puternic asociată cu recompensa, iar răspunsul la proprietățile hedonice ale alimentelor, cum ar fi vederea, mirosul și gustul, pot fi asociate cu indiciile de condiționare. Aceste calități hedonice pot suprascrie sistemul homeostatic (6). Prin urmare, delimitarea modului în care acest circuit al recompensei alimentare din creier poate controla apetitul și comportamentele alimentare în legătură cu sistemul homeostatic al creierului de echilibru energetic este dificil.
Dovezile considerabile sugerează că modificările sinaptice ale sistemului DA mezolimbic sunt asociate critic cu efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz, precum și cu recompensa alimentară (7-9). Cu toate acestea, semnalizarea recompensei DA este mult mai complexă decât pare și este implicată și în procesele de învățare și de condiționare, după cum reiese din studii care arată că semnalele recompenselor dopaminergice sunt implicate în codificarea erorii de predicție a recompensării în învățarea comportamentală (10-13). În dependența de droguri, este bine cunoscut faptul că efectele recompensatoare ale medicamentelor sunt induse în primul rând prin eliberarea crescută a DA la direcționarea unui substrat specific, cum ar fi transportorul DA în cazul cocainei. În dependența de hrană, totuși, rămâne să se elucideze modul în care recompensa alimentară poate activa semnalul de recompensă DA într-o manieră similară cu cea evocată de dependența de droguri. Este important să înțelegem mecanismele prin care aceste componente recompensă induc modificări adaptive în circuitele DA responsabile pentru aceste comportamente de dependență (7-9).
În această revizuire, voi oferi un scurt rezumat al semnalizării dopaminergice în comportamentele legate de recompensarea alimentară, cu accent pe studiile recente asupra rolului subtipurilor de receptor DA, în special a receptorilor D2, în acest proces.
DA RECEPTORI D2
DA interacționează cu receptorii membranari care aparțin unei familii de șapte receptori legați de proteina G de domeniu transmembranar. Aceasta duce la formarea de mesageri secundari și activarea sau reprimarea căilor de semnalizare specifice. Până în prezent, cinci subtipuri diferite ale receptorului DA au fost clonate din diferite specii. O subdiviziune generală în două grupe a fost făcută pe baza proprietăților de cuplare structurale și a proteinei G: receptorii tip D1, care stimulează nivelurile de AMPc intracelular și conțin D1 (14,15) și D5 (16,17) receptori și receptorii tip D2, care inhibă nivelurile de AMPc intracelular și cuprind D2 (18,19), D3 (20), și D4 (21) receptori.
Receptorii D1 și D2 sunt cei mai abundenți receptori DA din creier. Expresia receptorilor D3, D4 și D5 din creier este considerabil mai restrânsă și mai slabă decât cea a receptorilor D1 și D2. Receptorul D2 este reprezentat de două izoforme generate de splicarea alternativă a aceleiași gene (18,22). Aceste izoforme, și anume D2L și D2S, sunt identice, cu excepția unei inserții a aminoacizilor 29 prezente în bucla intracelulară a treia putativă a D2L, care este, de fapt, codificată de exonul 6 al genei receptorului D2, un domeniu intracelular considerat a avea un rol în cuplarea acestei clase de receptori către anumiți mesageri secundari. Izoforma mare pare a fi forma predominantă prezentă în toate regiunile creierului, deși raportul exact al celor două izoforme poate varia (22). De fapt, fenotipul de șoareci knock-out total pentru receptorii D2 a fost dezvăluit ca fiind destul de diferit de șoarecii knock-out D2L (23-25), indicând faptul că aceste două izoforme ale receptorului D2 pot avea funcții diferite in vivo. Rezultatele recente de la Moyer și colaboratorii susțin o funcție diferențială in vivo a celor două izoforme ale receptorilor D2 din creierul uman. Ei au demonstrat că cele două variante ale genei receptorului D2 (Drd2), cauzate de splicing-ul alternativ al receptorilor D2, au avut polimorfisme intrin- gice monoclonulate (SNP) care au fost asociate diferentiat cu abuzul de cocaina la caucazieni (26,27). Nivelurile mRNA ale D2S și D2L au fost măsurate în țesuturile din autopsiile creierului uman (cortex prefrontal și putamen) obținute de la abuzatorii și controalele de cocaină și a fost examinată relația dintre genotipul genelor receptorului D2 / L și abuzul de cocaină. Rezultatele au susținut un efect robust al diferenței SNP specifice în scăderea expresiei relative a D2S la om, reprezentând factori de risc puternici în cazurile de supradozaj de cocaină (26). Având în vedere că aceste două izoforme sunt generate prin splicirea alternativă a unei singure gene, ar fi interesant de observat dacă raportul celor două izoforme ar putea fi un factor care contribuie la o astfel de boală.
Receptorii D2 sunt, de asemenea, localizați presinaptic, după cum se indică prin experimente care examinează expresia receptorului și situsurile de legare la neuronii DA în midbrain (28). Acești autoreceptori D2 pot fi autoreceptori somatodendritici, care sunt cunoscuți pentru a reduce excitabilitatea neuronală (29,30), sau autoreceptori terminali, care reduc în cea mai mare parte sinteza și ambalarea DA (31,32) și inhibă eliberarea DA (33-35). Sa sugerat că în stadiul embrionar, autoreceptorul D2 poate juca un rol în dezvoltarea neuronală a DA (36-38).
Bello și colaboratorii au generat recent șoareci cu deficiență condiționată pentru receptorul D2 din neuronii DA midbrain (denumiți în continuare șoareci autoDrd2KO). Acești șoareci autoDrd2 KO nu aveau răspunsuri sinaptice somatodendritice mediate de DA și inhibarea eliberării DA (39) și a prezentat sinteza și eliberarea DA ridicată, hiperlocomoție și suprasensibilitate la efectele psihomotorii ale cocainei. Soarecii au prezentat, de asemenea, o preferință crescută pentru cocaină și o motivație sporită pentru recompensa alimentară, indicând importanța autoreceptorilor D2 în reglarea neurotransmisiei DA și demonstrând că autoreceptorii D2 sunt importanți pentru funcționarea normală a motorului, comportamentul căutării alimentelor și sensibilitatea la locomotor și a proprietăților de recompensă ale cocainei (39). Prin urmare, rolul principal al acestor autoreceptoare pare să fie inhibarea și modularea neurotransmisiei DA. Așa cum sa demonstrat cu șoarecii cu deficit de autoreceptor D2, se poate deci presupune că modularea nivelului de sensibilitate la răspunsul de recompensă prin receptorul presynaptic D2 ar putea fi crucială în răspunsurile comportamentale motivaționale la medicamentele dependente, precum și recompensele alimentare, deși rolul celular și molecular al acești receptori presynaptici D2 rămân în continuare investigați.
SEMNALIZAREA DOPAMINĂ ÎN REHARDUL ALIMENTAR
După cum sa menționat mai sus, medicamentele de abuz pot modifica sistemele noastre de recompensare a creierului, în special sistemul mezolimbic dopaminergic. În plus, sa demonstrat că alimentele gustoase cu conținut ridicat de grăsimi și zahăr pot activa în mod semnificativ circuitele de recompensare DA. Aceste constatări sugerează existența unor substraturi neurale comune atât pentru dependența de alimente, cât și pentru dependența de droguri și ambele depind de circuitele dopaminergice. Mai mult, studiile de imagistică a creierului uman susțin puternic un rol pentru circuitele dopaminergice în controlul aportului alimentar (40-43).
Drogurile de abuz determină creșteri mari ale concentrațiilor de DA sinaptice în sistemul mezolimbic (44). De asemenea, sa raportat că alimentele recompensatoare stimulează transmiterea dopaminergică în NAc (45-47). Când DA a fost măsurat prin microdializă în nucleul accumbens al șobolanilor în mișcare liberă în prezența recompensei alimentare, sa observat că injectarea de amfetamine și cocaină a crescut nivelele DA în NAc, care este activat în mod normal prin consumul de alimente; sugerând astfel că eliberarea DA prin consumul de alimente ar putea fi un factor în dependența de alimente (46). In plus, folosirea voltammetriei ciclice de scanare rapida la microelectrozi din fibra de carbon din NAc a sobolanilor instruiti pentru a apasa o pârghie pentru sucroza, Rotiman si colegii au aratat ca indicii care semnalizeaza posibilitatea de a raspunde pentru recompensa de zaharoză sau livrarea neasteptata de sucroza, evocată eliberare DA în NAc (47); astfel, implicând puternic semnalizarea DA în NAc ca modulator în timp real al comportamentului de căutare a alimentelor. Cu toate acestea, alte studii au arătat importanța striatumului dorsal, mai degrabă decât NAc, în controlul recompensei alimentare. De exemplu, injectarea cis-flupentixolului antagonist de DA în striatum dorsal, dar nu la NAc, amigdala sau cortexul frontal al șobolanilor, produce o scădere a presiunii pârghiei asociate cu recompensarea alimentară (48). În plus, șoarecii cu deficit de DA sunt hipofagi și restaurarea mediată virală a producției de DA la șoarecii cu deficit de DA inversează aphagia numai când semnalarea DA în caudate-putamen și striatum dorsal a fost restaurată. În schimb, restaurarea semnalizării dopaminergice în NAc nu a reversat aphagia, deși răspunsul locomotor la un mediu nou sau la amfetamină a fost restaurat prin livrarea virală la NAc (49,50).
La om, cea mai mare parte striatumul dorsal a fost observat ca corelat cu comportamentele alimentare. De exemplu, cei mici și colegii au folosit tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pe subiecți umani care arată că fluxul sanguin cerebral regional măsurat în timp ce mănâncă ciocolată corelat cu ratingul plăcut în caudatul dorsal și putamen, dar nu în NAc (41). Într-un studiu de imagistică PET cu subiecți umani sănătoși, sa observat o corelație între reducerea legării ligandului DA în striatumul dorsal și hrănirea (42). În concordanță cu această constatare, expresia striatală a receptorilor D2 a scăzut la persoanele obeze proporțional cu indicele lor de masă corporală (40); această problemă va fi discutată în continuare în secțiunea următoare.
Receptorii D2 în recompensele alimentare
Deși hrănirea crește concentrația de DA extracelulară în nucleul accumbens la șobolani, (45,46), la fel ca și drogurile de abuz, Deficitul de DA în NAc la șobolani după injectarea bilaterală a agentului neurotoxic 6-hidroxidopamina (6-OHDA) în nucleul accumbens nu modifică hrănirea (51). Blocarea farmacologică a receptorilor D1 și D2 în NAc afectează comportamentul motorului și frecvența și durata hrănirii, dar nu reduce cantitatea de alimente consumate (52). Un alt studiu a arătat că, atunci când este expus la aceeași dietă bogată în grăsimi, șoarecii cu o densitate mai scăzută a receptorilor D2 în putamen obțin mai multă greutate decât șoarecii cu densitate mai mare a receptorilor D2 (53), arătând că sistemul dopaminergic răspunde la alimentele gustoase. Davis și colegii au evaluat ipoteza că obezitatea indusă de dietă reduce funcția DA mezolimbică (54). Ei au comparat cifra de afaceri a DA în sistemul mezolimbic DA între șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și cei care consumă o dietă standard cu conținut scăzut de grăsimi (54). Rezultatele au demonstrat că animalele care consumă o dietă bogată în grăsimi, independent de dezvoltarea obezității, au prezentat o scădere a cifrei de afaceri a DA în NAc, o reducere a preferinței pentru un tampon de amfetamină și răspunsurile operatorului atenuat pentru sucrozae. Autorii au observat, de asemenea, că obezitatea indusă datorită unei diete bogate în grăsimi a dus la scăderea cifrei mesolimbice DA în nucleul accumbens, în timp ce nu s-au înregistrat diferențe în concentrația sau turnover-ul DA în cortexul orbitofrontal, sugerând un efect specific al unei diete bogate în grăsimi limitată la NAc (54).
Recent, Halpern și colaboratorii au examinat efectul stimulării profunde a creierului (DBS) asupra cochiliei NAc (55). Deoarece această procedură este în curs de investigare la oameni pentru tratamentul depresiei majore, a tulburării obsesiv-compulsive și a dependenței, au emis ipoteza că aceasta poate fi, de asemenea, eficace în limitarea consumului de alcool. Interesant, sa constatat că DBS a cochiliei NAc reduce consumul de alcool și crește nivelul de c-Fos în această regiune. Racloprida, un antagonist al receptorului DA D2, a atenuat efectele DBS, în timp ce antagonistul receptorului D1 SCH-23390 a fost ineficient, sugerând că semnalizarea DA care implică receptorii D2 este necesară pentru efectul DBS în coaja NAc (55). Când au examinat efectul DBS cojii NAc cronice la șoarecii obezi indusă de dietă, s-a descoperit că reducerea acută a consumului caloric și inducerea pierderii în greutate și, astfel, susținerea implicării căilor DA care conțin receptori D2 în recompensarea alimentară care contribuie la obezitate , precum și eficacitatea DBS a coajelor DBS în modularea acestui sistem (55).
Un studiu recent realizat de Johnson și Kenny a sugerat o corelație puternică între expresia receptorului D2 și comportamentul compulsiv de alimentație (56). În acest studiu, sa constatat că la animalele cărora li sa administrat o dietă "cafeteria", constând într-o selecție de alimente foarte gustoase și dense, care sunt disponibile la cafenelele destinate consumului uman, aceste animale au câștigat greutate și au demonstrat comportament compulsiv (56). Pe lângă adipozitatea lor excesivă și consumul compulsiv, șobolanii din dieta de la cantină au scăzut expresia receptorului D2 în striatum. Într-un alt studiu recent, ștergerea selectivă a receptorilor de insulină în neuronii dopaminergici midbrain la șoareci a demonstrat că această manipulare are ca rezultat creșterea greutății corporale, creșterea greutății și hiperfagia (57). Interesant, la acești șoareci, exprimarea receptorului DA D2 în VTA a fost scăzută în comparație cu cea a șoarecilor de control, sugerând o posibilă dezinhibare a celulelor VTA / SN dopaminergice într-un mecanism dependent de receptorul D2 (57). Hdar în laboratorul nostru am observat că, comparativ cu șoareci de tip sălbatic (WT), șoarecii KO ai receptorului D2 au un fenotip slab și prezintă un consum redus de alimente și o greutate corporală cu semnalizare îmbunătățită a leptinei hipotalamice (58). Pe baza acestor constatări, nu putem exclude faptul că receptorul D2 are un rol în reglarea homeostatică a metabolismului în asociere cu regulatorii homeostatici ai echilibrului energetic, cum ar fi leptina, pe lângă rolul său în comportamentul motivației alimentare. Tprin urmare, se pare că expresia receptorului D2 este strâns asociată cu recompensarea alimentară și comportamentele alimentare și că, în funcție de localizarea receptorilor D2 în creier, aceasta ar putea duce la rezultate diferite în circuitele relevante.
Receptorii DA D2 în obezitatea umană
Multe studii la om au indicat importanța receptorului DA D2 în reglarea recompensei alimentare în contextul obezității, prezentând în special o schimbare în funcția și expresia receptorului striat D2 (59,60). Persoanele obeze și dependenții de droguri tind să manifeste o expresie redusă a receptorilor DA D2 în zonele striatale, iar studiile imagistice au demonstrat că zonele similare ale creierului sunt activate de indicii legate de alimente și droguri (61,62). Studiile PET sugerează că disponibilitatea receptorilor DA D2 este scăzută la persoanele obeze proporțional cu indicele lor de masă corporală (40); sugerând astfel că deficitul de DA la persoanele obeze poate perpetua mancarea patologică ca mijloc de a compensa scăderea activării circuitelor recompensate dopaminergice. O explicație alternativă este că indivizii cu număr scăzut de receptori D2 pot fi mai vulnerabili la comportamentele de dependență, incluzând consumul alimentar compulsiv, și, astfel, furnizarea de dovezi directe ale unui deficit la receptorii DA D2 la persoanele obeze (40).
Pe baza disponibilității reduse a receptorului D2 în regiunea striatală a persoanelor obeze, care sugerează un rol posibil pentru receptorii D2 în controlul inhibitor al comportamentului compulsiv al alimentației, Volkow și colaboratorii au investigat dacă disponibilitatea receptorului D2 la subiecții obezi ar fi asociată cu metabolismul în prefrontal regiunile cum ar fi gyrus cingulat (CG), cortex prefrontal dorsolateral (DLPFC) și cortex orbitofrontal, care sunt regiuni ale creierului care au fost implicate în diferite componente ale controlului inhibitor (63). Studiul lor a aratat o asociere semnificativa intre nivelele de receptor D2 in striatum si activitatea in DLPFC, medica OFC si CG la subiectii obezi. Deoarece aceste regiuni ale creierului sunt implicate în controlul inhibitor, atribuirea de saliență și reactivitatea emoțională, această constatare sugerează că întreruperea acestor zone poate determina comportamente impulsive și compulsive și că acesta poate fi unul dintre mecanismele prin care nivelurile scăzute ale receptorilor D2 în obezitate contribuie la suprasolicitarea și obezitatea (63).
Asocierea dintre genotipul receptorului D2 și obezitate la om a fost investigat și sa sugerat că variantele alelice ale Taq1A polimorfismul genei receptorului D2 afectează expresia receptorului D2 (64,65). Acest polimorfism se află 10 kb în aval de regiunea de codificare a genei și se încadrează în regiunea de codificare a proteinei unei gene învecinate anchirina repetată și domeniul kinazei care conține 1 (ANKK1). Taq1A polimorfismul are trei variante alelice: A1 / A1, A1 / A2 și A2 / A2. Studiile postmortem și PET sugerează că indivizii cu una sau două copii ale alelei A1 au mai puțini receptori D30 cu 40-2% comparativ cu cei fără o alelă A1 (64) și a fost sugerată o asociere a alelei A1 cu alcoolismul (64,66). Interesant, s-a raportat că armarea alimentelor are un efect semnificativ asupra aportului de energie, iar acest efect este moderat de alela A1 (67,68). Epstein și colaboratorii au examinat armarea produselor alimentare, polimorfisme în receptorii dopaminergici D2 și genele transportatorilor de DA și aportul de energie de laborator la persoanele obeze și non-obezi. Alimentarea cu alimente a fost mai mare la persoanele obeze decât la persoanele care nu sufereau de obezitate, în special la persoanele cu obezitate Taqi Alela A1. Aportul energetic a fost mai mare pentru persoanele cu un nivel ridicat de întărire a alimentelor și cel mai mare la cei care au un nivel ridicat de întărire a alimentelor, Taqi Alela A1 (68). Cu toate acestea, în acest studiu nu a fost observat niciun efect al genei transporterului DA, indicând o asociere între polimorfismul genelor receptorului D2 și armarea alimentară.
În conformitate cu acest studiu, Stice și colaboratorii au folosit imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) pentru a arăta că la indivizii cu alela A1 a TaqIA polimorfismul în gena receptorului D2, activarea striatală mai slabă ca răspuns la aportul de alimente a fost semnificativ mai strâns legată de masa corporală actuală și de creșterea în greutate viitoare pe parcursul unei urmăriri 1-an, comparativ cu cei lipsiți de alela A1 (59,69,70). Folosind o altă paradigmă experimentală fMRI, Stice și colaboratorii au demonstrat că activarea mai slabă a operculumului frontal, a cortexului orbitofrontal lateral și striatum ca răspuns la consumul imaginat de alimente apetisante, spre deosebire de consumul imaginat de alimente mai puțin gustoase sau apă potabilă, câștig pentru cei cu alela A1 (71). Activarea slabă a operculumului frontal, a cortexului orbitofrontal lateral și striatum ca răspuns la aportul imaginar de alimente gustoase a prezis, de asemenea, creșterea viitoare a masei corporale pentru cei cu TaqIA A1 alelei genei receptorului D2 (71), sugerând că, pentru cei care nu au această alelă, reactivitatea mai mare a acestor regiuni de recompensare alimentară a prezis creșteri viitoare ale masei corporale.
Interesant, un raport recent al lui Davis și colaboratorilor a demonstrat un alt aspect al legăturii dintre semnalele receptorului D2 și comportamentul compulsiv al consumului (72). Ei au aratat ca adultii obezi cu tulburare de mancarime au o diferenta biologica fata de omologii lor care nu mananca prea mult. De fapt, adulții obezi cu tulburare de alimentație au fost caracterizați printr-un semnal DA mai puternic în comparație cu omologii lor obezi, dar non-binging, o diferență care a fost asociată cu un polimorfism genetic distinct al TaqIA a genei receptorului D2 (72).
În plus, în timp ce semnalizarea receptorului D2 în striatul dorsal pare să fie implicată în controlul inhibitor al comportamentului compulsiv al alimentației, Caravaggio și colegii au raportat recent o corelație pozitivă între masa corporală și legarea agonistului receptorului D2 / D3 în striatul ventral (NAc) non-obeze oameni, dar nu a gasit nici o relatie cu legarea antagonist. Aceste date sugerează că la indivizii care nu suferă de obezitate, masa corporală mai mare poate fi asociată cu afinitatea crescută a receptorului D2 în NAc și că această afinitate crescută poate potența caracterul stimulativ al indicațiilor alimentare și poate crește motivația de a consuma alimente gustoase (73).
Prin urmare, deși dovezile considerabile indică faptul că nivelurile scăzute ale receptorilor D2 sunt asociate cu creșterea consumului de alimente, a creșterii în greutate și a riscului de dependență alimentară, așa cum sa observat la persoanele cu probleme de abuz de substanțe (74), ar fi util să determinăm modul în care expresia receptorului D2 și semnalarea în aval a acestuia pot controla această asociere.
CONCLUZII ȘI DIRECȚII VIITOARE
Au fost făcute mai multe dovezi pentru a delimita circuitul cerebral care controlează reglementarea homeostatică a consumului de alimente. Constatările recente au contribuit la demonstrarea interacțiunii remarcabile dintre circuitele homeostatice și recompensarea comportamentelor de hrănire. Studiile umane demonstrează cu uimire importanța sistemelor de recompensare, în special a sistemului DA, în controlul comportamentului alimentar și al obezității. Pe baza susceptibilităților genetice cunoscute și a reglementării receptorului D2 în studiile privind recompensarea alimentară, este clar că funcția receptorului D2 este critică pentru motivația alimentară și semnalizarea cerebrală în obezitate. Cu toate acestea, rămâne dificil să se definească un cadru al circuitelor cerebrale implicate care include substraturile moleculare relevante pentru controlul dependenței alimentare. Studiile recente din laboratorul nostru au demonstrat că receptorul D2 nu este necesar pentru obținerea dependenței de droguri, dar joacă un rol-cheie în reglarea modificărilor sinaptice declanșate de experiențe cum ar fi stresul. Prin urmare, receptorul D2 funcționează mai degrabă ca un mediator al comportamentelor induse de experiență, de căutări de droguri și de recădere (75), indicând rolul său specific în comportamentele de dependență.
În ceea ce privește dependența de droguri, se pare că stimulii alimentari activează circuitul mesolimbic dopaminergic VTA-NAc, cu importanța fenotipică a comportamentelor de hrană traduse prin semnalizare în putamenul caudat și striatum dorsal, care interacționează cu cortexul prefrontal pentru luarea deciziilor și executarea comportamentelor alimentare . Regulatorii homeostatici menționați mai sus, cum ar fi leptina, insulina și ghrelinul, își exercită impactul asupra sistemului DA midbrain prin reglarea legăturii dintre sistemele homeostatice și hedonice ale consumului de alimente, (6,9,76) (Fig. 2). Nu există nicio îndoială că aceste linii de investigație au oferit o bază pentru studii viitoare privind circuitele neuronale ale sistemului DA, care vor ajuta la elucidarea patofiziologiei de bază a dependenței alimentare. Progresele recente în instrumente cum ar fi optogenetica și DREADD-urile (receptorii proiectanți activi exclusiv de către medicamentele de design) vor facilita aceste studii prin faptul că permit accesul la celule neuronale specifice sau circuite care controlează comportamente specifice legate de recompense.
Recompensă alimentară care implică sistemul DA și receptorii D2. Ca dependență de droguri, se pare că stimulii alimentari activează circuitul mesolimbic VTA-NAc DA cu importanță fenotipică a comportamentelor de hrană traduse prin semnalizare în caudate putamen, dorsal ...
recunoasteri
Această lucrare a fost susținută de acordarea proiectului coreean de cercetare și dezvoltare în domeniul sănătății (A111776) de la Ministerul Sănătății și bunăstării și parțial de Programul de cercetare a creierului prin Fundația Națională de Cercetare din Coreea (NRF) finanțat de Ministerul Științei, TIC & Future Planning (2013056101), Republica Coreea.
Referinte
1. Hornykiewicz O. Dopamina (3-hidroxitiramina) și funcția creierului. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Sistemele de neuroni de dopamină din creier: o actualizare. Tendințe Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor dopaminergici. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Modularea dopaminergică a transmiterii sinaptice în cortex și striatum. Neuron. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Controlul sistemului nervos central asupra consumului de alimente și a greutății corporale. Natură. (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Este dopamina un mediator fiziologic relevant al comportamentului de hrănire? Tendințe Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Circuitul mesolimbic de recompensă a dopaminei în depresie. Biol. Psihiatrie. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW De droguri care doresc: sensibilizarea comportamentale și recidiva la comportamentul de căutare de droguri. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Mecanisme celulare și moleculare comune în obezitate și dependență de droguri. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Semnal de recompensă predictivă a neuronilor dopaminergici. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Semnale comportamentale de dopamină. Tendințe Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Actualizarea semnalelor de recompensă a dopaminei. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Wise RA Dopamina, învățare și motivație. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Clonarea moleculară și exprimarea genei pentru un receptor uman de dopamină D1. Natură. (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Clonarea și exprimarea receptorilor de dopamină umani și de șobolan D1. Natură. (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Genele receptorilor dopaminici multipli D5 uman: un receptor funcțional și două pseudogene. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunna RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Clonarea genei pentru un receptor dopaminic D5 uman cu afinitate mai mare pentru dopamină decât D1. Natură. (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Clonarea și exprimarea unui ADNc al receptorului de dopamină D2 de șobolan. Natură. (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Receptorul dopaminic D2: două forme moleculare generate prin splicing alternativ. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Clonarea moleculară și caracterizarea unui nou receptor de dopamină (D3) ca țintă pentru neuroleptice. Natură. (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Clonarea genei pentru un receptor dopaminic D4 uman cu afinitate ridicată pentru clozapina antipsihotică. Natură. (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Exprimarea diferențială a izoformelor receptorului de dopamină D2 de șoarece. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Insuficiență locomotorie asemănătoare cu Parkinsonian la șoareci lipsiți de receptori dopaminici D2. Natură. (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Funcțiile distincte ale celor două izoforme ale receptorilor dopaminergici D2. Natură. (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamin D2 cu șoareci cu deficit de receptor afișează alterarea funcțiilor dependente de striatum. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Polimorfismele intronice care afectează splicarea alternativă a receptorului dopaminic uman D2 sunt asociate cu abuzul de cocaină. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetica receptorilor de dopamină și dependența de droguri. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Localizarea ultrastructurală a imunoreactivității receptorului D2 în neuronii dopaminei midbrain și țintele striatale. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Proprietățile membranare ale neuronilor dopaminergici mecenfali identificați în cultura celulară disociată primară. Synapse. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamina acționează asupra receptorilor D2 pentru a crește conductivitatea de potasiu în neuroni a șobolanului substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Dovada că adenozina A2 și autoreceptorii de dopamină reglează antagonist activitatea tirozin hidroxilazei în sinaptozomii striatale de șobolan. Creier. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Înregistrarea presinaptică a quantului de la neuronii dopaminei midbrainului și modularea dimensiunii cuantice. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Blocanții canalelor de potasiu inhibă dopamina D2, dar nu adenozina A1, inhibarea mediată de receptor a eliberării dopaminei striate. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Observarea dinamică a efectelor autoreceptorului dopaminei în feliile striatale de șobolan. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2 receptorii inhibă procesul secretor în aval de fluxul de calciu în neuronii dopaminergici: implicarea canalelor K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Receptorul D2 al dopaminei reglează dezvoltarea neuronilor dopaminergici prin activarea kinazei extracelulare și a activării Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamina Interacțiunile receptorului D2 reglează dezvoltarea neuronilor dopaminergici prin activarea kinazei extracelulare a kinazei (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamina D2 transfectarea receptorului factorului de creștere epidermică prin intermediul unui dezintegrină și metaloprotează reglează dezvoltarea neuronilor dopaminergici prin activarea kinazei extracelulare a semnalului. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Belo EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Cocaine suprasensibilitate și motivație sporită pentru recompensarea la șoareci lipsiți de autoreceptori ai dopaminei D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Dopamina creierului și obezitatea. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Micul DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Schimbări în activitatea creierului legate de consumul de ciocolată: de la plăcere la aversiune. Creier. (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / creier / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Micul DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Eliberarea indusă de hrănire a dopaminei în striatul dorsal se corelează cu evaluările plăcute ale meselor la voluntari sănătoși. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamina și controlul aportului alimentar: Implicații pentru obezitate. Tendințe Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Influența diferențială a mecanismelor de învățare asociative și nonassociative asupra răspunsului transmiterii prefrontale și acumulate a dopaminei la stimulii alimentari la șobolani hrăniți ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Recompensa alimentară și cocaina măresc dopamina extracelulară în nucleul accumbens măsurat prin microdializă. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamina funcționează ca un modulator secundar de căutare a alimentelor. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Microinjecțiile flupenthixolului în caudate-putamen, dar nu nucleul accumbens, amigdala sau cortexul frontal al șobolanilor produc scăderi intra-sesiune în răspunsul operatorului recompensat cu alimente. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Producția de dopamină în caudate putamen restabilește hrănirea la șoareci cu deficit de dopamină. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scale AD, Stoll EA, Gale SD, Luke S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre recombinase recuperarea mediată de dopamină nigrostriatală la șoarecii cu deficit de dopamină inversează hipofagia și bradykinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Deplețiile de dopamină striatale de la nivelul striatului au afectat hrănirea și manipularea alimentelor la șobolani. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Efectele blocării selective a dopaminei D1 sau a receptorului D2 în subregiunile nucleului accumbens asupra comportamentului ingerator și a activității motorii asociate. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Transportor de dopamină și densitatea de legare la receptorul D2 la șoarecii predispuși sau rezistenți la obezitatea cronică cu conținut ridicat în grăsimi. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Expunerea la niveluri ridicate de grăsimi dietetice atenuează recompensa psihostimulantă și cifra de afaceri a dopaminei mesolimbice la șobolan. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Ameliorarea consumului de alcool prin stimularea creierului adus de nucleul accumbens la șoareci implică modularea receptorilor D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamina receptorilor D2 in disfunctie de dependenta de recompensa si mancatul compulsiv la sobolani obezi. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Rolul insulinelor de semnalizare neuronii catecholaminergici în controlul homeostaziei energetice. Cell Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Semnalizarea imbunatatita a leptinei hipotalamice la soareci lipsiti de receptorii dopaminergici D2. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Răspunsul la circuitul de recompensă pe bază de dopamină, genetica și supraalimentarea. Curr. Începutul lui Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamina și dependența alimentară: lexiconul este foarte necesar. Biol. Psihiatrie. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Imagistica căilor dopaminei cerebrale: Implicații pentru înțelegerea obezității. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baller R., Telang F. Imagingul rolului dopaminei în consumul de droguri și dependență. Neuropharmacology. (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Receptorii D2 de dopamină redusă sunt asociate cu metabolismul prefrontal la obezitate subiecți: eventualii factori care contribuie. Neuroimage. (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Asociația Noble EP de șapte polimorfisme ale genei receptorului dopaminic D2 cu caracteristici de legare a receptorilor creierului. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Evaluarea unui polimorfism structural în domeniul repetării anchininei și a domeniului kinazei care conține gena 1 (ANKK1) și activarea rețelelor de atenție executive. Cogn. A afecta. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Noble EP D2 receptor de dopamină gena în tulburări psihiatrice și neurologice și fenotipurile sale. A.m. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Relația dintre armarea mâncării și genotipurile dopaminei și efectul asupra consumului de alimente la fumători. A.m. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Armdy de alimentare Leddy JJ, genotipul receptorului D2 al dopaminei și consumul de energie la omul obez și nonobez. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Mic DM Relația dintre obezitate și răspunsul striatal blunt la hrană este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă. (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Relația de recompensă din consumul de alimente și aportul anticipat la obezitate: un studiu funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Răspunsul circuitului recompensării la alimente prezice creșteri viitoare ale masei corporale: efectele moderatoare ale DRD2 și DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL tulburare de alimentație și dopamina receptorului D2: genotipuri și subfenotipuri. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psihiatrie. (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Legarea striatului ventricular de dopamină D2 / 3 dar nu antagonist prezice indicele de masă corporală normală. Biol. Psihiatrie. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Cocaine dependența și disponibilitatea receptorului d2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Rolul receptorilor de dopamină D2 în plasticitatea comportamentelor dependente de stres induse. Nat Comu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamina Semnalizarea comportamentelor legate de recompense. Față. Neural. Circuite. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
;
