Rolul dual al dopaminei în alimente și în căutarea de droguri: paradoxul pentru unitate-recompensă (2013)

. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 mai 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

Abstract

Întrebarea dacă (sau în ce măsură) obezitatea reflectă dependența de alimentele cu consum ridicat de energie se limitează adesea la întrebarea dacă supraalimentarea acestor alimente cauzează aceleași neuroadaptări pe termen lung care sunt identificate cu stadiile târzii ale dependenței. Interesul egal sau, probabil, mai mare este întrebarea dacă mecanismele comune ale creierului mediază achiziția și dezvoltarea obiceiurilor alimentare și a consumului de droguri. Cele mai vechi dovezi pe această temă sunt înrădăcinate în studiile timpurii ale recompensării stimulării creierului. Stimularea electrică hipotalamică laterală poate fi consolidată în anumite condiții și poate motiva hrănirea în altele. Stimularea aceleiasi regiuni a creierului ar trebui sa fie atat de consolidare, cat si inducerea conducerii este paradoxala; de ce ar trebui un animal să muncească pentru a induce o stare asemănătoare unității, cum ar fi foamea? Acest lucru este cunoscut sub numele de "paradoxul de recompensare a motorului". Perspectivele în substraturile paradoxului de recompensare a motorului sugerează un răspuns la controversata întrebare dacă sistemul dopaminei - un sistem "în aval" de la fibrele stimulate ale hipotalamusului lateral - este mai implicați critic în "dorința" sau în "plăcerea" diverselor recompense, inclusiv alimente și droguri dependente. Că aceleași circuite ale creierului sunt implicate în motivația și întărirea atât de către alimente, cât și de medicamentele dependente, extinde argumentul pentru un mecanism comun care stă la baza supraproducției compulsive și consumului compulsiv de droguri.

Cuvinte cheie: Mâncarea, obezitatea, căutarea de droguri, dependența, răsplata, paradoxul

În ultimii ani, discuțiile legate de dependență au avut tendința de a se concentra pe etapele sale terminale, când expunerea repetată la un medicament a modificat creierul în moduri care pot fi măsurate de către biologi, electrofiziologi și neuroimagieri celulari. În anii anteriori, atenția a fost pusă pe efectele formării obiceiurilor de droguri dependente; cum au consumat droguri dependență mecanismele creierului de motivație și recompensă? Întrebarea dacă obezitatea rezulta din dependența de alimente ne readuce la întrebarea anterioară a mecanismelor creierului care sunt responsabile de dezvoltarea hrănitorului compulsiv pentru alimente și droguri dependente și acest lucru, la rândul său, ne readuce la problema parsării contribuțiilor la comportamentele de motivație care caută recompense și consolidarea ().

În mare parte, dovezile care sugerează o bază comună pentru obezitate și dependență sunt dovezile care implică dopamina creierului în efectele formării obiceiurilor alimentare () și a dependenței (). În timp ce sistemul dopaminei este activat de alimente () și cele mai dependente droguri (), rămâne dezbaterea dacă rolul dopaminei este în primul rând un rol în ceea ce privește efectele de consolidare a alimentelor și drogurilor sau un rol în motivația de a le obține (-); în termeni colocviali, dopamina este mai esențială pentru "plăcerea" unei recompense sau a "dorinței" recompensei ()? O linie de dovezi relevante care nu au fost luate în considerare în ultimii ani este o dovadă a unui fenomen denumit "paradoxul de răscumpărare-răsplată". Aici descriu paradoxul și îl raport cu dovezile că dopamina are roluri comune în compulsivele căutări de alimente și compulsive, căutarea și întrebarea care dintre roluri - motivație sau întărire - depinde de sistemul dopaminei.

Stimulare electrica hipotalamica laterala

În 1950s, hipotalamusul lateral a fost desemnat un centru de plăcere de către unii () și un centru de foame de către alții (). Stimularea electrică a acestei regiuni a fost plăcută; în câteva minute, o astfel de stimulare ar putea determina o presare compulsivă a pârghiilor la rate care să atingă câteva mii de răspunsuri pe oră (). Experiența obținerii unei astfel de stimulente a creat, de asemenea, o motivație condiționată pentru a aborda pârghia și această motivație ar putea fi suficientă pentru a depăși durerea de cap (). Astfel, această stimulare a servit ca un întăritor necondiționat, "stamping în" obiceiurile de răspuns, precum și asociațiile de stimulente care au creat pârghia de răspuns ca un stimulent stimulativ condiționat care a provocat abordarea și manipularea. Din cele mai vechi studii sa dedus că șobolanii i-au plăcut stimulentele și că plăcerea le-a făcut să doresc mai mult (); studii de stimulare la pacienții umani au confirmat faptul că o astfel de stimulare a fost plăcută ().

Stimularea acestei regiuni ar putea motiva comportamentul. Munca timpurie a lui Hess a arătat că stimularea electrică a creierului poate induce hrănire compulsivă, caracterizată ca "bulimie" (). După descoperirea recompenselor de stimulare a creierului (), a fost în curând descoperit că stimularea în hipotalamus lateral ar putea induce atât o hrănire cât și o recompensă (). Într-adevăr, stimularea pe site-urile de recompensare poate induce o varietate de comportamente tipice, biologice, primitive, cum ar fi consumul de alimente, băutul, atacul prădător și copulația (). În multe privințe, efectele stimulării sunt similare cu efectele stărilor de antrenare naturale (), iar efectele stimulării și privării alimentare sunt cunoscute (). Acesta a fost, prin urmare, paradoxul unitate-recompensă (); de ce ar trebui un șobolan să apese o pârghie pentru a induce o stare de foame?

Fibra mediană anterioară a miezului de trecere

Din punct de vedere istoric, prima întrebare determinată de paradoxul de recompensare a motorului a fost dacă substraturile hipotalamice laterale similare sau diferite sunt implicate în cele două efecte ale stimulării. Aceasta nu a fost o posibilitate ușoară de excludere, deoarece stimularea electrică activează diferite sisteme neurotransmițători mai degrabă fără discriminare. Zona efectivă de stimulare este probabil un milimetru în diametru (, ) și în această zonă stimularea tinde să activeze orice fibre înconjoară vârful electrodului. Cu toate acestea, fibrele de mărime și mielinare diferite au caracteristici de excitabilitate diferite, iar parametrii de stimulare utilizați pentru cele două comportamente au fost oarecum diferiți (, ). Deși a fost nucleul patului hipotalamusului lateral, inițial considerat a fi sursa primară de foame și de recompensă, fibrele de trecere au praguri de activare mult mai mici decât cele ale corpurilor celulare, iar nucleul patului hipotalamusului lateral este traversat de peste Sistemul fibros 50 cuprinzând fascada mediană a antebrațului (, ). Originea, ținta imediată și neurotransmitatorul căii (sau căilor) activate direct pentru stimularea stimulării creierului și hrănirea indusă de stimulare rămân neidentificate, dar fibrele de trecere sunt implicate clar și au fost determinate mai multe caracteristici ale acestora. Substraturile efectului de tip drive-drive și efectele benefice ale stimulării hipotalamice laterale au caracteristici foarte asemănătoare.

În primul rând, cartografia anatomică a arătat că substratul hipotalamic lateral pentru recompensarea stimulării creierului și pentru alimentarea indusă de stimulare are limite medii-laterale și dorsale-ventrale foarte apropiate și sunt omogene în limitele respective, ). Mai mult, întrucât numai porțiunea hipotalamică laterală a mănunchiului median al creierului anterior a fost identificată inițial cu hrănire și recompensă, stimularea mai multor proiecții caudale ale mănunchiului în zona tegmentală ventrală poate fi amândouă satisfăcătoare-) și să inducă alimentația (-). În zona tegmentală ventrală, limitele situsurilor eficiente de stimulare se apropie îndeaproape de limitele grupurilor de celule dopaminice care formează sistemele de dopamină mezocorticolimbică și nigrostriatală (). Stimularea pedunclelui cerebelos (o ramură mai mult caudală a mănunchiului median al creierului) poate sprijini, de asemenea, atât autostimularea cât și hrănirea (, ). Astfel, dacă substraturile separate mediază cele două comportamente, acele substraturi au traiectorii anatomice remarcabil de asemănătoare și, probabil, subcomponente similare.

Deși nu permite diferențierea conținutului neurotransmițătorilor, metodele psihofizice - evaluând efectele comportamentale ale variațiilor sistematice ale intrării de stimulare - permit un grad semnificativ de diferențiere între caracteristicile axonale. Metodele nu sunt discutate pe scară largă în literatura de dependență sau hrănire.

Mai întâi, stimularea "impulsurilor pereche" a fost utilizată pentru a estima perioadele refractare și vitezele de conducere ale fibrelor "primei etape" (populațiile de fibre de primă importanță și de alimentare care sunt activate direct de curentul aplicat la vârful electrodului ). Metoda de estimare a perioadelor refractare - timpul necesar pentru reîncărcarea membranei neuronale după depolarizarea unui potențial de acțiune - se bazează pe metoda utilizată de către electrofiziologii care studiază neuroni unici. Deși există câteva subtilități care trebuie luate în considerare în practică, metoda este foarte simplă în principiu. Atunci când studiază neuronii unici, pur și simplu stimulează neuronul de două ori, variind intervalul dintre prima și a doua stimulare, pentru a găsi intervalul minim care încă permite celulei să răspundă la a doua stimulare. Dacă a doua stimulare urmează primii prea repede, neuronul nu s-ar fi recuperat din efectele primului la timp pentru a răspunde la cel de-al doilea. Dacă cel de-al doilea impuls vine destul de târziu, neuronul se va recupera suficient de la arderea cauzată de primul puls să se declanșeze din nou ca răspuns la cel de-al doilea. Intervalul minim inter-impuls pentru obținerea răspunsurilor la ambele impulsuri definește "perioada refractară" a axonului stimulat.

Pentru a obține răspunsuri comportamentale la niveluri moderate de stimulare electrică, trebuie stimulată mai mult de fibră și trebuie să se acorde mai mult de un impuls de stimulare; se dau niveluri mai ridicate de stimulare pentru a ajunge la multe fibre în jurul electrodului și sunt necesare "trenuri" de impulsuri de stimulare repetate pentru a activa aceste mai multe ori. În studiile de auto-stimulare, trenurile de stimulare din 0.5 secunde sunt date în mod tradițional; în studiile de stimulare induse de stimulare sunt date trenuri de stimulare pentru 20 sau 30 secunde. Fiecare puls dintr-un tren durează de obicei doar 0.1 msec: suficient de lung pentru a activa neuronii din apropiere, dar nu suficient de lungi pentru ca aceștia să se recupereze și să se aprindă a doua oară în timpul aceluiași puls. Impulsurile sunt de obicei date la frecvențe 25-100 Hz, astfel încât chiar și într-un tren de stimulare de jumătate de secundă există zeci de impulsuri repetate. Este prezentat un schelet simplu de impulsuri de stimulare Figura 1A.

Fig. 1 

Ilustrarea metodelor și a datelor din experimentele perioadei refractare. A arată distanța dintre impulsuri într-un tren de stimulare cu impulsuri cu nouă impulsuri ilustrate. Un exemplu mai tipic de stimulare eficientă comportamentală ar implica impulsuri 25 ...

Pentru a determina perioadele refractare ale neuronilor din prima etapă, trenurile de împerecheat impulsuri (Fig. 1B), mai degrabă decât trenurile de impulsuri individuale (Fig. 1A), sunt date. Primul impuls din fiecare pereche este numit impuls "C" sau "condiționat"; cel de al doilea impuls din fiecare pereche este denumit un impuls "T" sau "test" (Fig. 1C). Dacă impulsurile C sunt urmate prea îndeaproape de către respectivele impulsuri T, impulsurile T vor fi ineficiente și animalul va răspunde ca și cum ar primi doar impulsurile C. Dacă intervalul dintre impulsurile C și T este extins suficient, pulsul T va deveni eficient și animalul, primind mai multă recompensă, va răspunde mai puternic. Deoarece populația neuronilor din prima etapă are o gamă de perioade refractare, răspunsurile comportamentale la stimulare încep când intervalul CT ajunge la perioada refractară a fibrelor cele mai rapide relevante și se ameliorează pe măsură ce intervalele CT sunt prelungite până când depășesc perioada refractară a cele mai lente fibre (Fig. 1D). Astfel, metoda ne oferă caracteristicile perioadei refractare a populației sau a populațiilor neuronilor de primă etapă pentru comportamentul în cauză.

Așa cum s-a arătat prin astfel de metode, perioadele refractare absolute pentru fibrele care mediază rata de stimulare a creierului hipotalamic lateral variază de la aproximativ 0.4 la aproximativ 1.2 msec (-). Perioadele absolute refractare pentru hrănirea indusă de stimulare sunt, de asemenea, în acest interval (, ). Nu numai că intervalele perioadei refractare pentru cele două populații sunt similare; cele două distribuții au o anomalie similară: în fiecare caz, ele nu prezintă o îmbunătățire comportamentală atunci când intervalele CT sunt crescute între 0.6 și 0.7 msec (, ). Acest lucru sugerează că există două sub-populații de fibre care contribuie la fiecare comportament: o mică sub-populație de fibre foarte rapide (perioade refractare variind de la 0.4 la 0.6 msec) și o populație mai mare de fibre mai lent (perioade refractare variind de la 0.7 la 1.2 msec sau poate un pic mai lung). Este dificil să ne imaginăm că diferitele populații mediază efectul de stimulare și de simulare a mișcării când profilurile perioadei refractare sunt atât de asemănătoare, fiecare având o discontinuitate între 0.6 și 0.7 msec.

Dovezi suplimentare pentru un substrat comun pentru efectul de antrenare și de recompensă al stimularii constau în faptul că stimularea la locurile din altă parte de-a lungul mănunchiului median al antebrațului poate provoca,-, , ) și recompensa (, -). Distribuțiile perioadei refractare pentru hrănirea indusă de stimulare și de stimulare sunt aceleași dacă electrozii stimulatori sunt la nivelul tegmental ventral sau la nivelul hipotalamic lateral al mănunchiului median al creierului (). Acest lucru sugerează că aceleași două sub-populații de fibre de trecere sunt responsabile pentru ambele comportamente.

În plus, odată ce traiectoria fibrelor care mediază un efect de stimulare a fost parțial identificată, vitezele de conducere ale fibrelor primei etape pentru cele două comportamente pot fi determinate și comparate (). Metoda de estimare a vitezelor de conducere este similară celei pentru estimarea perioadelor refractare, dar în acest caz impulsurile C sunt livrate la un loc de stimulare de-a lungul traiectoriei fibrei (de exemplu, hipotalamus lateral), iar impulsurile T sunt livrate la altul (de exemplu, zona tegmentală ventrală). Acest lucru necesită stimularea electrozilor care sunt aliniate pentru depolarizarea acelorași axoni la două puncte de-a lungul lungimii lor (). Atunci când se constată că o pereche de electrozi este aliniată în mod optim de-a lungul fibrelor pentru recompensă, ele se dovedesc a fi aliniate optim de-a lungul fibrelor pentru alimentarea indusă de stimulare (). Aici, când sunt date impulsuri asociate, trebuie permis un interval mai lung între impulsurile C și impulsurile T înainte ca impulsurile T să fie eficiente. Acest lucru se datorează faptului că, în plus față de timpul de recuperare din refractare, trebuie să se permită timp pentru conducerea potențialului de acțiune de la un vârf de electrod la celălalt (, ). Prin scăderea perioadei refractare (determinată de stimularea cu un singur electrod) din intervalul critic CT pentru pulsurile date la diferiții electrozi, putem estima intervalul de timpi de conducere și putem deduce intervalul de viteze de conducere pentru populația fibrelor în prima etapă. Studiile care utilizează această metodă au arătat că fibrele pentru stimularea indusă de recompensă au viteze de conducere aceleași sau foarte apropiate ca fibrele pentru hrănire indusă de stimulare (). Astfel, paradoxul de răsfrângere-împingere nu se rezolvă ușor pe baza limitelor, perioadelor refractare, vitezelor de conducere sau a căii de conducere a substraturilor pentru efectul de stimulare și stimulare a stimulării electrice hipotalamice laterale; mai degrabă, se pare că mecanismul efectelor de acționare declanșate de stimularea mediană a măduvei anterioare este fie același, fie remarcabil similar cu mecanismul pentru efectele de întărire ale stimulării.

Dovezile farmacologice sugerează în continuare un substrat comun pentru stimularea stimulării creierului și hrănirea indusă de stimulare; aceste dovezi sugerează implicarea comună a neuronilor dopaminergici, a neuronilor care nu au perioada refractară și a caracteristicilor de viteză de conducere ale fibrelor de primă etapă ale mănunchiului median al antebrațului, dar sunt probabil fibre de a doua etapă sau a treia etapă în aval de fibrele activate direct. În primul rând, hrănirea indusă de stimulare și recompensa laterală de stimulare a creierului hipotalamic sunt fiecare atenuate de antagoniștii dopaminergici (-). În plus, fiecare este facilitată de injecții tegumentale ventriculare cu morfină (, ) și agoniștii mu și delta ai opioidului (, ) care activează sistemul dopaminic (). În mod similar, amândouă sunt facilitați de tetrahidrocanabinol delta-9 (-). În timp ce amfetamina este un medicament anorexigenic, chiar potențează aspectele legate de hrănirea indusă de stimulare (), precum și recompensarea stimulării creierului (), în special atunci când este microinjecționat în nucleul accumbens (, ).

Interacțiuni cu sistemul dopaminei

Cum interacționează fibrele primei etape de stimulare a stimulării creierului cu sistemul dopaminei? Un alt studiu de stimulare cu două electrozii sugerează că fibrele de primă etapă se proiectează caudal de undeva rostral până la zona hipotalamică laterală, spre sau prin zona tegmentală ventrală în care provine sistemul dopaminei. Stimularea este aplicată din nou folosind doi electrozi aliniați pentru a influența aceleași fibre în diferite puncte de-a lungul lungimii lor, dar în acest caz unul dintre electrozi este folosit ca un catod (injectarea de cationi pozitivi) pentru depolarizarea locală a axonilor la vârful electrodului, iar celălalt este folosit ca anod (colectarea cationilor) pentru a hiperpolariza aceleasi axoni la un alt punct de-a lungul lungimii lor. Deoarece impulsul nervos implică mișcarea axonului unei zone de depolarizare fazică, impulsul eșuează dacă intră într-o zonă de hiperpolarizare. Când stimularea anodică blochează efectele comportamentale ale stimulării catodice, înseamnă că anodul se află între catod și terminalul nervos. Prin comutarea stimulării catodice și a blocării anodale între cele două situri electrod și determinarea configurației care este eficientă din punct de vedere comportamental, putem determina direcția de conducere a fibrelor de primă etapă. Acest test indică faptul că majoritatea fibrelor stimulate efectuează mesaje de recompensă în direcția rostral-caudal, către zona tegmentală ventrală (). În timp ce originea sau originile sistemului rămân să fie determinate, o ipoteză este că fibrele descendente din stadiul întâi se termină în zona tegmentală ventrală, sinapsând pe celulele dopaminergice de acolo (); o altă ipoteză este că fibrele primei trepte trec prin zona tegmentală ventrală și termină în nucleul tegmental pedunculopontin, care se întoarce înapoi la celulele dopaminei (). Oricum, o mulțime de dovezi sugerează că subpopulațiile aceleași sau foarte asemănătoare ale fibrelor medial antebratice () efectuează atât efecte de recompensare, cât și efectele stimulatoare ale stimulării hipotalamice laterale către zona tegmentală ventrală și că neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală sunt o legătură critică în calea comună finală pentru ambele efecte de stimulare.

Comportamentul indus de medicamente și recompensa

Paradoxul drive-recompensa nu este unic pentru studiile de comportament induse de stimularea electrică; un alt exemplu implică comportamentul indus de microinjecțiile de medicamente. De exemplu, șobolanii se vor apăsa cu pârghie sau cu nasul pentru a administra microinjecțiile morfinei (, ) sau endomorfina mu opioid endogen () în zona tegmentală ventrală; ei învață, de asemenea, să administreze selectiv opioidele mu și delta DAMGO și DPDPE în această regiune a creierului (). Opioizii mu și delta sunt recompensați proporțional cu abilitățile lor de a activa sistemul dopaminic; mu opioide sunt peste 100 ori mai eficiente decât opioidele delta în activarea sistemului dopaminic () și, în mod similar, sunt peste 100 ori mai eficiente ca recompense (). Astfel, opiaceele mu și delta au acțiuni recompensatoare atribuite activării (sau, mai probabil, dezinhibirii []] de origine a sistemului mezocorticolimbic de dopamină. Injectările directe de opioide în zona tegmentală ventrală stimulează, de asemenea, hrănirea șobolanilor sătuși și o intensifică în cei înfometați. Hrănirea este indusă de injecții ventriculare tegmentale ale fiecărei forme de morfină (-) sau opioidele mu sau delta (, ). Ca și în cazul efectelor lor de recompensare, opioidul mu optic DAMGO este 100 sau de mai multe ori mai eficace decât opioidul delta DPDPD în stimularea hrănirii (). Astfel, din nou, răsplata și hrănirea pot fi stimulate fiecare prin manipularea unui situs creier comun, folosind, în acest caz, medicamente care sunt mult mai selective decât stimularea electrică pentru activarea elementelor neuronale specifice.

Un alt exemplu implică agoniști pentru neurotransmițătorul GABA. Microinjecțiile GABA sau GABAA agonistul muscimol în porțiunea caudală, dar nu și în partea centrală a zonei tegmentale ventrale, induce hrănirea animalelor cu saturație (). În mod similar, injecțiile cu muscimol în zona tegmentală ventrală caudală, dar nu și în zona rostrală, sunt pline de satisfacție (). GABAA antagoniști sunt, de asemenea, recompensatoare () și provoacă creșteri de dopamină nucleu accumbens (); în acest caz locul de injectare eficient este rostral și nu pe caudal zona tegmentală ventrală, sugerând sistemele GABAergice de tip rostral și caudal. Hrănirea nu a fost încă examinată cu antagoniști GABA-A în aceste regiuni.

În sfârșit, canabinoidele sistemice () și canabinoidele microinjectate în zona tegmentală ventrală () sunt întărite în propriul lor drept și canabinoidele sistemice potențează, de asemenea, hrănirea indusă de stimularea electrică laterală hipotalamică (). Din nou, găsim injecții care sunt atât de pline de satisfacție, cât și motivaționale pentru hrănire. Din nou, este implicat sistemul dopaminic mezocorticolimbic; în acest caz, canabinoizii sunt eficienți (ca recompense, cel puțin) în zona tegmentală ventrală, unde interacționează cu intrările în sistemul dopaminic și duc la activarea sa (, ).

Studiile analizate mai sus implică un sistem descendent în pachetul median de forebrain în yin și yangul de motivație: motivația la acțiune prin promisiunea unei recompense înainte de a fi câștigată și consolidarea asociațiilor recente de răspuns și stimulare prin primirea la timp a recompensa, odată obținută. Acest sistem se proiectează caudal din hipotalamusul lateral către sistemul dopaminic - probabil se sinucide fie pe el, fie pe intrările în el - care joacă un rol semnificativ (deși poate nu este necesar, )), rolul în exprimarea atât a acestei motivații () și această întărire ().

O ipoteză

Cum ar putea fi implicat și sistemul dopaminei, un sistem implicat atât în ​​consecințele formării obiceiurilor consumului de droguri dependente de alimente, cât și în motivația anterioară de a obține aceste recompense? Cea mai evidentă posibilitate este că diferite subsisteme de dopamină ar putea suporta aceste funcții diferite. Aceste subsisteme ar putea servi unor funcții diferite, este sugerată, pe de o parte, de diferențierea nominală a sistemelor nigrostriatale, mezolimbice și mezocortice și de subsistemele din ele. Sistemul nigrostriatal este asociat în mod tradițional cu inițierea mișcării, în timp ce sistemul mezolimbic este mai tradițional asociat cu recompensa (, ) și motivaționale () (dar vedeți []). Sistemul mezocortic este de asemenea implicat în funcția de recompensă (-). Vasele ventromediale (cochilie), ventrulater (central) și dorsale striatum-majore de dopamină terminale - răspund diferențiat la diferite tipuri de recompense și recompense de predictori (-). Diferitele subsisteme care ar putea servi diferite funcții sunt sugerate de faptul că există două clase generale de receptori ai dopaminei (D1 și D2) și două căi de ieșire striatale (directe și indirecte) care le exprimă selectiv. O altă posibilitate interesantă este însă aceea că aceiași neuroni ai dopaminei pot suporta diferitele stări prin folosirea diferitelor modele de semnalizare neuronale. Poate că distincția cea mai interesantă de interes este distincția dintre două stări de activitate ale neuronilor dopaminergici: o stare tonică a stimulatorului cardiac și o stare de spargere fazică ().

Starea fazică de spargere a neuronilor dopaminergici are fidelitatea temporală de a semnala sosirea recompenselor sau predictorilor recompensați (). Neuronii dopaminergici izbucnesc cu o latență scurtă atunci când sunt detectate recompense sau predictori de recompensă. Deoarece neuronii dopaminergici răspund la recompense înșiși numai atunci când sunt neașteptate, schimbând răspunsul lor la predictori, deoarece predicția devine stabilită, a devenit frecvent întâlnirea recompensă și recompensă-tratată ca evenimente independente (). O perspectivă alternativă este că predictorul unei recompense, prin condiționarea Pavloviană, devine un întărire condiționată și o componentă condiționată a evenimentului net recompensator (): într-adevăr, ea devine marginea principală a recompensei (, ). Este efectul obișnuit al recompenselor - indiferent dacă sunt recompense necondiționate sau condiționate (recompensa-predictori) - care necesită o întârziere de scurtă durată, fază, răspuns-livrare contingentă. Recompensele livrate imediat după răspuns sunt mult mai eficiente decât recompensele livrate chiar și după o secundă; rata de recompensă se descompune hiperbolic ca o funcție a întârzierii după răspunsul care o câștigă (). Activarea fazică a sistemului dopaminic este cunoscută a fi declanșată de două intrări excitatorii: glutamat () și acetilcolină (). Fiecare dintre acestea participă la efectele satisfacatoare ale cocainei câștigate: contribuția glutamatergică și colinergică la sistemul de dopamină sunt declanșate de speranța de recompensă de cocaină și fiecare dintre aceste contribuții contribuie la efectele nete de recompensare ale cocainului (, ).

Pe de altă parte, schimbările lentă în arderea stimulatorului tonic al neuronilor dopaminergici și modificările concentrației extracelulare a dopaminei care le însoțesc sunt mai susceptibile de a fi asociate cu schimbări în starea motivațională care însoțesc pofta de hrană sau de droguri. Spre deosebire de armare, stările motivaționale nu depind de o latență scurtă și de un timp de răspuns contingent. Stările motivaționale se pot dezvolta treptat și pot fi susținute pentru perioade lungi de timp și aceste caracteristici temporale sunt cel mai probabil să reflecte schimbările lentă în frecvența de declanșare a stimulatoarelor de pacemaker ale neuronilor dopaminergici și modificările lentoare ale nivelurilor de dopamină extracelulare. Efectele motivaționale ale creșterii nivelurilor de dopamină () sunt cel mai bine ilustrate în paradigma de reacție a autoadministrării alimentare și de droguri (), în cazul în care animalele care au suferit o pregătire de extincție pot fi provocate de stresul ușor al piciorului, de alimentația sau de pregătirea medicamentului sau de indicii senzoriale legate de alimente sau de droguri pentru a reînnoi căutarea de alimente sau de droguri. Fiecare dintre aceste provocări - stresul la picioare (), alimente () sau de droguri () amorsare și produse alimentare () sau de droguri (, , ), stimulează nivelurile de dopamină extracelulară pentru câteva minute sau zeci de minute. Astfel, schimbările în arderea stimulatoarelor de pacemaker ale neuronilor dopaminergici sunt corelația probabilă a motivației de a iniția răspunsuri învățate pentru alimente sau droguri dependente.

În timp ce explicațiile paradoxului de recompensare a motorului rămân neconfirmate, studiile analizate mai sus sugerează că funcțiile de antrenare și de recompensare sunt mediate de un sistem comun de fibre descendente din creierul anterior, care activează, direct sau indirect, sistemele de dopamină la miezul miezului. Cea mai simplă ipoteză este că dopamina servește o funcție generală de excitație, care este esențială atât pentru unitate cât și pentru o armare. Acest lucru este în concordanță cu faptul că dopamina extracelulară este esențială pentru toate comportamentele, așa cum se confirmă prin acinesia animalelor cu depleția completă a dopaminei (). Reacțiile tonice independente de răspuns la creșterea nivelurilor de dopamină extracelulare (asociate cu arderea tonică crescută a sistemului dopaminic) cauzează o creștere a activității locomotorii generale, probabil prin simpla creștere a semnificației stimulilor noi și condiționați care declanșează răspunsuri instrumentale de investigare și învățare Pavlovian-). In aceasta privinta, cresterea nivelului tonic de dopamina provocata de stimulentele predictive alimentare sau de droguri reprezinta corelarea frecventa a poftelor sau dorintelor subiective. Creșterea contingentului de reactie a nivelurilor de dopamina momentan asociate cu arderea fazica a stampilei sistemului dopaminic in stimulare si răspuns, probabil prin consolidarea consolidării traseului încă activ, care mediază memoria pe termen scurt a acestor asociații (, ). În timp ce această opinie susține că fluctuațiile extracelulari ale dopaminei mediază atât efectele de antrenare, cât și cele de întărire, consideră că efectele de întărire sunt primare; numai după vizionarea mâncării sau a unei pârghii de răspuns a fost asociată cu efectele de întărire a acelui aliment sau cu un medicament dependent, că produsul alimentar sau pârghia devine un stimulent motivațional stimulativ, care poate stimula în sine dorința de a se apropia. Argumentul aici este că efectele de întărire ale unui anumit produs alimentar sau medicament care determină poftele de astăzi pentru acea hrană sau medicament.

Concluzii

Nu este doar faptul că supraalimentarea alimentelor cu consum ridicat de energie devine compulsivă și este menținută în fața consecințelor negative care sugerează că supraalimentarea are proprietăți ale dependenței. Este greu de imaginat cum selecția naturală ar fi dus la un mecanism separat de dependență atunci când sursele îmbogățite de droguri și capacitatea de a fuma sau de a le injecta în concentrație ridicată sunt evenimente relativ recente în istoria noastră evolutivă. Căutările pentru hrană și hrană pentru hrană necesită aceleași mișcări coordonate și, prin urmare, mecanismele lor împărtășesc o cale comună finală. Fiecare dintre ele este asociat cu pofte subiective și fiecare este supus unei sățioase momentan. Fiecare implică circuite antebratice care contribuie în mod important atât la motivație cât și la întărire, circuite puternic implicate în stabilirea obiceiurilor compulsive instrumentale (, -). Deși există un interes deosebit în ceea ce putem învăța despre obezitate din studiile de dependență (), va fi, de asemenea, interesant să vedem ce putem învăța despre dependența de studiile privind obezitatea și aportul alimentar. De exemplu, neuronii hipotalamici de orexină / ipocretin au sugerat roluri în hrănire () și recompensa () și se știe că rata de stimulare a creierului (), cum ar fi recompensa alimentară () poate fi modulat de către leptina periferică de satietate hormon. Noi metode optogenetice () permit o activare mult mai selectivă a circuitelor motivaționale decât stimularea electrică și se speră că aceste metode pot promova înțelegerea comportamentului compulsiv de consum și a suprapunerii compulsive și pot rezolva paradoxul de recompensare a motorului.

recunoasteri

Pregătirea acestui manuscris a fost susținută sub formă de salariu prin Programul de Cercetare Intramural, National Insititute on Drug Abuz, National Institutes of Health.

Note de subsol

 

Dezvaluirea financiara

Autorul nu raportează interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.

 

 

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

 

Referinte

1. Berridge KC, Robinson TE. Parsarea recompensării. Tendințe Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. "Anhedonia" indusă de neuroleptice la șobolani: blocurile de pimozidă recompensează calitatea alimentelor. Ştiinţă. 1978; 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Creșterea presiunii pârghiei pentru amfetamină după administrarea de pimozid la șobolani: implicații pentru o teorie a recompensei dopaminei. Ştiinţă. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Recompensa alimentară și cocaina măresc dopamina extracelulară în nucleul accumbens măsurată prin microdializă. Life Sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
6. Wise RA. Neurobiologia poftei: Implicații pentru înțelegerea și tratamentul dependenței. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Vederi motivaționale ale armării: implicații pentru înțelegerea funcțiilor comportamentale ale nucleului accumbens dopamină. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Wise RA. Conducerea, stimularea și întărirea: antecedentele și consecințele motivației. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. Dezbaterea cu privire la rolul de dopamină în recompensă: cazul de stimulare a salienței. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
10. Olds J. Pleasure centre în creier. Sci Amer. 1956; 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Localizarea unui "centru de hrănire" în hipotalamusul șobolanului. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Auto-stimularea creierului. Ştiinţă. 1958; 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Plăcerea și activitatea creierului la om. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. Organizarea funcțională a diencefalului. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, premierul Milner. Armatura pozitivă produsă de stimularea electrică a zonei septului și a altor regiuni ale creierului de șobolan. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Sisteme de "hrănire" și "recompensare" identice în hipotalamusul lateral al șobolanilor. Ştiinţă. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. O teorie biologică a armării. Psiholog Rev 1967; 74: 81-109. [PubMed]
18. Wise RA. Stimularea electrică laterală hipotalamică: face animalele "foame"? Brain Res. 1974; 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Rezistența stimulării electrice a hipotalamusului lateral, a lipsei de hrană și a toleranței pentru chinină în alimente. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55-62. [PubMed]
20. Wise RA. Proprietăți stimulante psihomotorii ale medicamentelor dependente. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228-234. [PubMed]
21. Wise RA. Răspândirea curentului de la stimularea monopolară a hipotalamusului lateral. Amer J Physiol. 1972; 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Relația curent-distanță pentru stimularea stimulării creierului. Behav Brain Res. 1984; 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Relația dintre motivarea și recompensarea stimulării hipotalamusului lateral. Physiol Behav. 1971; 6: 711-716. [PubMed]
24. Ball GG. Stimularea și hrănirea cu autotrofie autohtonă: funcții diferite de timp. Physiol Behav. 1970; 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Banda mediană a creierului din șobolan. I. Introducere generală. J. Comp. Neurol. 1982; 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Banda mediană a creierului din șobolan. II. Un studiu autoradiografic al topografiei principalelor componente descendente și ascendente. J. Comp. Neurol. 1982; 206: 82-108. [PubMed]
27. Wise RA. Diferențe individuale în efectele stimulării hipotalamice: rolul locusului de stimulare. Physiol Behav. 1971; 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Recompensa stimulației creierului în banda laterală mediană a antebrațului hipotalamic: maparea limitelor și a omogenității. Brain Res. 1983; 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, căi de recompensă a lui Malsbury C. Brainstem. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intracraniană auto-stimulare în raport cu sistemele dopaminergice ascendente ale miezului central: un studiu de mapare a electrodului mobil. Brain Res. 1980; 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine și substraturi mesencefalice de auto-stimulare. Brain Res. 1985; 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Atac, mâncare, băut și gnuwing ales de stimularea electrică a mesencephalonului și ponsului de șobolan. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Comparații ale vitezei de conectivitate și conducției pentru fibrele mediană a măduvei antebratice care subzervă hrănirea indusă de stimulare și stimularea stimulării creierului. Brain Res. 1988; 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Leziunile bilaterale ale nucleului tegmental pedunculopontin afecta hrănirea prin stimularea electrică a zonei tegmentale ventrale. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Căile de fibră asociate cu auto-stimulare cerebeloasă la șobolan: un studiu retrograd și anterograd de urmărire. Behav Brain Res. 1982; 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Stimularea cerebelară la șobolan: comportamente orale legate de stimulare complexă și auto-stimulare. Physiol Behav. 1974; 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Absolut perioade refractare de neuroni de auto-stimulare. Physiol Behav. 1979; 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Perioadele refractare ale neuronilor care stimulează stimularea stimulativă a mâncării și stimularea stimulării creierului: măsurarea scalei intervalelor și testele unui model de integrare neuronală. Behav Neurosci. 1983; 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Mecanism de recompensare mecanică: două populații de fibre de primă etapă cu componentă colinergică. Ştiinţă. 1985; 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Comparații între perioadele refractare pentru fibrele mediană a măduvei antebratice care subzista hrănirea indusă de stimulare și stimularea stimulării creierului: un studiu psihofizic. Brain Res. 1988; 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Mecanisme medulare pentru a manca si a ingrijora comportamentele in pisica. Exp Neurol. 1974; 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Perioade absolute și relative refractare ale substratului pentru auto-stimulare hipotalamică laterală și ventrală. Physiol Behav. 1982; 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Măsuri comportamentale derivate ale vitezei de conducere în substrat pentru a recompensa stimularea medulară a măduvei antebratice. Brain Res. 1982; 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Substratul pentru stimularea creierului în zona preoptică laterală: III. Conexiuni la zona hipotalamică laterală. Behav Neurosci. 2001; 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Metode comportamentale pentru a deduce legătura anatomică între site-urile de stimulare a creierului. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Distrugerea alimentării induse de stimularea creierului de către blocarea receptorilor dopaminergici. Natură. 1975; 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Efectele pimozidei și naloxonei asupra latenței pentru consumul hipotalamic indus. Brain Res. 1986; 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Extincția indusă de pimozidă la șobolani: Controlul stimulului de a răspunde la excluderea motorului. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptic-indusă atenuarea stimulentei de stimulare a creierului la șobolani. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Extincția indusă de pimozidă a autostimulării intracraniene: modelele de răspuns exclude motorul sau deficitele de performanță. Brain Res. 1976; 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Pimozidul blochează efectul de întărire a stimulării creierului? Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Separarea efectelor de inhibare și stimulare a morfinei asupra comportamentului de auto-stimulare prin microinjecții intracerebrală. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Efecte opuse ale injecțiilor morfină gri ventricular ventricular și periaqueductal asupra alimentării induse de stimulare hipotalamică laterală. Brain Res. 1986; 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Subtipurile receptorilor opioizi asociate cu facilitarea ventriculară tegmentală a recompensării stimulației creierului hipotalamic lateral. Brain Res. 1987; 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Subtipurile receptorilor opioizi asociate cu facilitarea tegmentală ventrală și inhibarea gri periaqueductal a hranei. Brain Res. 1987; 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pococ D, Wise RA. Implicarea diferențială a receptorilor opioizi mu, delta și kappa ventrali ventrali în modularea eliberării dopaminei bazale mezolimbice: studii in vitro privind microdializa. J. Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D, și colab. Facilitarea stimulării stimulării creierului de către D9tetrahidrocanabinol. Psihofarmacologie (Berl) 1988; 96: 142-144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Efectul favorabil al delta 9-tetrahidrocanabinol asupra alimentării hipotalamice. Psihofarmacologie (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Mecanisme de auto-stimulare și de recompensare a drogurilor. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Efectele concomitente și inhibitorii ale amfetaminei asupra alimentării induse de stimulare. Brain Res. 1988; 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozidul și amfetamina au efecte opuse asupra funcției de sumare a recompenselor. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Efectele nucleului accumbens amfetamină asupra recompensării stimulației creierului lateral hipotalamic. Cercetarea creierului. 1988; 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Facilitarea hrănirii prin injecții cu nucleu accumbens amfetamină: măsuri de latență și viteză. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Dovezi care implică fibre descendente în autostimularea mănunchiului median al antebrațului. J Neurosci. 1986; 6: 919-929. [PubMed]
65. Wise RA. Da, dar ... un răspuns la Arbuthnott. Tendințe Neurosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. Celulele și axoanele care mediază recompensa fasciculului median al creierului. În: Hoebel BG, Novin D, editori. Baza neuronală de alimentație și recompensă. Brunswick, ME: Institutul Haer; 1982. pp. 405-417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Un portret al substratului pentru auto-stimulare. Psiholog Rev 1981; 88: 228-273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Administrarea intracraniană a morfinei în zona tegmentală ventrală la șobolani. Life Sci. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Administrarea individuală a unor cantități mici de morfină prin micropipete din sticlă în zona tegmentală ventrală a șobolanului. Neuropharmacology. 1989; 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Efectele stimulative recompensatoare și psihomotorii ale endomorfinei-1: Diferențe anterioare-posterioare în zona tegmentală ventrală și lipsa efectului în nucleul accumbens. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Autoadministrarea morfinei, DAMGO și DPDPE în zona tegmentală ventrală a șobolanilor. J Neurosci. 1994; 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, North RA. Opioidele excită neuronii dopaminei prin hiperpolarizarea interneuronilor locali. J Neurosci. 1992; 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Creșterea aportului alimentar după microinjecțiile opioide în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanului. Brain Res. 1986; 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Administrarea sistemică cronică a amfetaminei mărește aportul de alimente la morfină, dar nu la U50-488H, microinjecționat în zona tegmentală ventrală la șobolani. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Ventral injecțiile tegmentale ale morfinei, dar nu U-50,488H, îmbunătățesc hrănirea în șobolani lipsiți de alimente. Brain Res. 1993; 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Infuzia de substanță P, neurotensină și encefalină în zona tegmentală ventrală: efecte diferențiale asupra comportamentului alimentar. Neuroscience. 1986; 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Injecțiile tegmentale ventriculare ale unui opioid selectiv μ sau îmbunătățesc hrănirea în șobolani lipsiți de hrană. Brain Res. 1995; 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA în zona tegmentală ventrală: efecte regionale diferențiate asupra locomoției, agresivității și aportului alimentar după microinjecția agoniștilor și antagoniștilor GABA. Life Sci. 1979; 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Diferențe regionale în zona tegmentală ventrală a șobolanului pentru auto-perfuzii muscimol. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Auto-perfuzie cu GABAA antagoniști direct în zona tegmentală ventrală și în regiunile adiacente. Behav Neurosci. 1997; 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. Blocarea receptorilor GABA (A) în zona tegmentală ventrală anterioară crește nivelele extracelulare de dopamină în nucleul accumbens al șobolanilor. J Neurochem. 1997; 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Comportamentul de autoadministrare este menținut de ingredientul psihoactiv al marijuanei în maimuțele veverițelor. Nat Neurosci. 2000; 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Efectele stimulative recompensatoare și psihomotorii ale endomorfinei-1: Diferențe anterioare-posterioare în zona tegmentală ventrală și lipsa efectului în nucleul accumbens. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Efectul favorabil al lui D9-tetrahidrocanabinol pe hrană indusă hipotalamic. Psihofarmacologie (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Reglarea marijuanei și a canabinoizilor în circuitele de recompensare a creierului. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227-234. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Mecanismele presinaptice și postsynaptice independente reglează semnalizarea endocannabinoid la multiple sinapse în zona tegmentală ventrală. J Neurosci. 2004; 24: 11070-11078. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Răsplată fără dopamină. J Neurosci. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Distingem dacă dopamina reglează plăcerea, dorința și / sau învățarea despre recompense. Behav Neurosci. 2005; 119: 5-15. [PubMed]
89. Germană DC, Bowden DM. Sisteme de catecolamină ca substrat neural pentru auto-stimulare intracraniană: O ipoteză. Brain Res. 1974; 73: 381-419. [PubMed]
90. Wise RA. Catecholamine teorii de recompensă: o revizuire critică. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. De la motivație la acțiune: Interfață funcțională între sistemul limbic și sistemul motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
92. RA înțeleaptă. Roluri pentru dopamina nigrostriatală - nu doar mezocorticolimbică - în recompensă și dependență. Tendințe Neuroști. 2009; 32: 517-524. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Auto-stimulare în cortexul frontal al Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972; 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Implicarea cortico-dopaminergică în armarea cocainei. Ştiinţă. 1983; 221: 773-775. [PubMed]
95. Sunteți ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Stimularea electrică a cortexului prefrontal crește eliberarea de colecistocinin, glutamat și dopamină în nucleul accumbens: o in vivo studiu de microdializă la șobolani în mișcare liberă. J Neurosci. 1998; 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Acțiuni de formare a nomifensinei în nucleul accumbens. Psihofarmacologie (Berl) 1995; 122: 194-197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Responsabilitatea diferențială a transmiterii dopaminei la stimulii alimentari în compartimentele nucleului / nucleului accumbens. Neuroscience. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disocierea în eliberarea condiționată de dopamină din nucleul nucleului accumbens și coajă ca răspuns la semnalele de cocaină și în timpul comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Eliberarea dopaminei în striatul dorsal în timpul comportamentului care caută cocaina sub controlul tacului asociat consumului de droguri. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Implicarea tuberculului olfactiv în recompensa de cocaină: studii de administrare intracraniană. J Neurosci. 2003; 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Ziua JJ, Carelli RM, Wightman RM. Îmbunătățirea preferențială a transmiterii dopaminei în cochilia nucleului accumbens de către cocaină se datorează unei creșteri directe a evenimentelor de eliberare a dopaminei fazice. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
102. Grație AA. Descoperirea fazică versus eliberarea dopaminei tonice și modularea reactivității sistemului dopaminic: O ipoteză pentru etiologia schizofreniei. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
103. Schultz W. Semnal de recompensă predictivă a neuronilor dopaminergici. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Wise RA. Recipientele de recompensare a creierului: Perspectivele de la stimulentele necuvenite. Neuron. 2002; 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Stingerea autoadministrării cocainei relevă semnale dopaminergice distincte funcțional și temporal în nucleul accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Diferențierea acțiunilor rapide ale cocainei. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479-484. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
107. Wolfe JB. Efectul recompensei întârziate asupra învățării la șobolanul alb. J Comp Psychol. 1934; 17: 1-21.
108. Grace AA, Bunney BS. Controlul modelului de ardere în neuronii de dopamină nigrală: declanșarea focului. J Neurosci. 1984; 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, și colab. Controlul ierarhic al modelelor de ardere a neuronilor dopaminici de către receptorii nicotinici. Neuron. 2006; 50: 911-921. [PubMed]
110. Sunteți ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Un rol pentru eliberarea glutamatului tegmental ventral condiționat în căutarea cocainei. J Neurosci. 2007; 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Sunteți ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Eliberarea acetilcolinei în sistemul dopamină mezocorticolimbic în timpul căutării de cocaină: contribuții condiționate și necondiționate la recompensă și motivație. J Neurosci. 2008; 28: 9021-9029. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Amfetamina intra-accumbens mărește importanța stimulentelor condiționate a recompenselor de zaharoză: sporirea recompensei "dorind" fără o consolidare a "plăcerii" sau a unei reacții de întărire a răspunsului. J Neurosci. 2000; 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Neurofarmacologia recidivei la alimente care caută: metodologia, principalele constatări și comparația cu recidiva la căutarea de droguri. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18-45. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, Tu ZB. Experiența de cocaină stabilește controlul asupra glutamatului de midbrain și a dopaminei prin factorul de eliberare a corticotropinei: un rol în recidiva indusă de stres la căutarea de droguri. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Stimularea orală a zahărului crește accumbens dopamina la șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2004; 286: R31-37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, Tu ZB. Cocaina servește ca stimul stimulator periferic pentru eliberarea centrală a glutamatului și a dopaminei. Plus unu. 2008; 3: e2846. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Recuperarea funcției după deteriorarea neuronilor care conțin catecolamină centrală: Un model neurochimic pentru sindromul hipotalamic lateral. În: Sprague JM, Epstein AN, editori. Progresul în psihologia și psihologia fiziologică. New York: Academic Press; 1976. pp. 121-188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Efectul epuizării dopaminei din creierul anterioară asupra comportamentului de preferință la locul de noutate indus de șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Diferențele regionale și temporare în efluxul de dopamină în timp real în nucleul accumbens în timpul noutății cu liberă alegere. Brain Res. 1997; 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Creșteri evocate de noutăți ale nucleului accumbens dopamină: dependența de fluxul de impulsuri din subculumul ventral și neurotransmisia glutamatergică în zona tegmentală ventrală. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819-828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Activarea receptorului intravenos intravenos D2 în timpul perioadei post-antrenament îmbunătățește memoria pentru răspunsurile emoționale condiționate vizual sau olfactiv la șobolani. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255-269. [PubMed]
122. Wise RA. Dopamina, învățarea și motivația. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Efectele disponibilității stimulentelor septale și hipotalamice care se recompensează la presarea barelor de hrană în condiții de deprivare. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Auto-administrarea medicamentelor stimulente psihomotorii: Efectele accesului nelimitat. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 45-51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Toxicitatea asociată cu administrarea de heroină intravenoasă pe termen lung și cocaină la șobolan. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​și colab. Orexinele și receptorii de orexină: o familie de neuropeptide hipotalamice și receptori cuplați cu proteine ​​G care reglează comportamentul alimentar. Cell. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rol pentru neuronii hipotalamici laterali de orexin în căutare de recompense. Natură. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modularea circuitelor de recompensare a creierului prin leptină. Ştiinţă. 2000; 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modularea recompensării alimentare prin semnale de adipozitate. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetică și psihiatrie: aplicații, provocări și oportunități. Biol Psihiatrie. 2012; 71: 1030-1032. [PubMed]