Comentarii: Această recenzie a fost produsă de șeful NIDA, Nora Volkow și de echipa ei. Nu există nicio îndoială că dependențele chimice și dependențele de comportament împărtășesc aceleași mecanisme sau mecanisme similare și circuite neuronale. Acest lucru are sens perfect deoarece dependențele chimice deturnează circuitele neuronale pentru legare, sex și mâncare. Deoarece sexul eliberează de două ori mai mult dopamină decât consumul de alimente preferate și un utilizator pornografic poate să păstreze dopamina ridicată ore întregi, este nebun să vă propună că dependența de porno nu poate exista.
Curr Top Behav Neurosci. 2011 Oct 21.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.
Sursă
Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, Bulevardul 6001 Executiv 6001, Camera 5274, Bethesda, MD, 20892, SUA, [e-mail protejat].
Abstract
Atât dependența de droguri, cât și obezitatea pot fi definite ca tulburări în care valoarea de saliență a unui tip de recompensă (medicamente și produse alimentare, respectiv) devine anormal sporită față de și în detrimentul altora. Acest model este în concordanță cu faptul că atât medicamentele, cât și alimentele au efecte puternice de întărire - mediată parțial de creșterea dopaminei în sistemul limbic - care, în anumite circumstanțe sau la persoane vulnerabile, ar putea copleși mecanismele de control homeostatic ale creierului. Astfel de paralele au generat un interes semnificativ în înțelegerea vulnerabilităților comune și a traiectoriilor dintre dependență și obezitate. Acum, descoperirile imagistice ale creierului au început să descopere trăsături comune între aceste două condiții și să delimiteze unele dintre circuitele creierului suprapuse ale căror disfuncții pot explica deficite comportamentale stereotipice și legate de subiecții umani. TRezultatele acestui studiu sugerează că atât persoanele obeze, cât și persoanele dependente de droguri suferă de dereglări ale căilor dopaminergice care reglementează sistemele neuronale asociate nu numai cu sensibilitatea la recompensă și motivația stimulentelor, ci și cu condiționarea (memorarea / învățarea), controlul impulsurilor (inhibiția comportamentală) , și conștientizarea interoceptivă. Aici integrăm constatările derivate predominant din tomografia cu emisie de pozitroni care a scos în lumină rolul dopaminei în dependența de droguri și în obezitate și propune un model de lucru actualizat care să ajute la identificarea strategiilor de tratament care pot beneficia de ambele condiții.
1 Context
2 Rolul dopaminei în recompensa acută la medicamente și alimente
3 Imaging DA în răspuns la droguri și la Cues condiționate în dependență
4 Impactul disfuncției în controlul inhibitor
5 Implicarea circuitelor de motivare
6 Implicarea circuitelor intelectuale
7 Circuitul aversiunii
8 Reacția patologică pentru consumul de droguri și alimente: un model de lucru actualizat
1 Context
Dopamina (DA) este considerată o cheie a efectelor recompensatoare ale recompenselor naturale și ale drogurilor. Cu toate acestea, rolul său în pierderea controlului și comportamentele compulsive care sunt asociate cu dependența și obezitatea sunt mult mai puțin clare. Studiile privind PET au jucat un rol esențial în caracterizarea rolului sistemului DA al creierului în dependență (în plus față de rolul său în recompensa de droguri) și în obezitate. Într-adevăr, medicamentele de abuz (inclusiv alcoolul) sunt consumate de oameni sau sunt administrate de animale de laborator deoarece sunt inerent recompensatoare, un efect care este mediat prin proprietățile lor de creștere a DA în sistemul mezolimbic (Wise 2009). Hîn cazul dependenței, studiile imagistice au arătat că tulburarea afectează nu numai circuitul de recompensă DA, ci și alte căi DA implicate în modularea condițiilor de condiționare / obiceiuri, motivație și executivă (controlul inhibitor, atribuirea de saliență și decizia ) și că deficitele DA pot, de asemenea, să participe la reactivitatea sporită a stresului și la întreruperea conștientizării interoceptive asociate cu dependența. Studiile preclinice și clinice au evidențiat și alți neurotransmițători (și neuropeptide) care joacă roluri importante în recompensarea și dependența de droguri (de exemplu, canabinoide, opioide) și sunt implicate in mod semnificativ în modificările neuroplastice care urmează utilizării repetate a medicamentului (adică glutamat, opioide, GABA, factor de eliberare a corticotropinei). Sistemul glutamatergic este deosebit de important în acest sens, deoarece mediază întreruperile atât în potențarea pe termen lung, cât și în depresia pe termen lung, care au fost observate în modelele animale de administrare cronică a medicamentului (Thomas și colab. 2008). Opinii referitoare la aceste sisteme suplimentare pot fi găsite în altă parte (Kalivas 2009; Koob 1992).
Deoarece medicamentele activează aceleași sisteme de recompensă care stau la baza recompensei alimentare, nu este total neașteptat că, în general, studiile imagistice ale creierului au susținut ideea că deficiențele în circuitele modulate DA sunt, de asemenea, implicate în comportamente patologice, compulsive. Indicii alimentelor, cum ar fi indicii de droguri, sporesc DA extracelular striatal și stimulează motivația de a se angaja în comportamentele necesare pentru procurarea și mâncarea hranei, furnizând dovezi pentru implicarea DA nu doar în recompensarea alimentară, ci și în motivația non-hedonică proprietățile hranei (adică, cerințele calorice) și scăderea controlului inhibitor observat în cazul supraestimării compulsive (Avena și colab. 2008; Volkow și colab. 2008a).
Aici, analizăm rezultatele studiilor imagistice care se concentrează în mod specific asupra suprapunerilor în circuitele cerebrale care sunt perturbate în obezitate și în dependența de droguri. Merită totuși să ne amintim că reglementarea comportamentelor de admisie a alimentelor este mult mai complexă decât reglementarea consumului de droguri. Aceasta din urmă este mediată predominant de efectele benefice ale medicamentelor, în timp ce prima este modulată nu numai prin efectele sale pline de satisfacție (factori hedonici), ci și prin factori periferici și centrale multipli care percep necesarul de nutrienți în corpul necesar supraviețuirii (factori homeostatici). Interesant este faptul că există dovezi tot mai mari că factorii homeostatici (de exemplu, insulina, leptina, ghrelinul) modulează aportul alimentar parțial prin creșterea sau scăderea sensibilității circuitelor de recompensare a creierului la stimuli alimentari (Volkow și colab. 2011a).
2 Rolul dopaminei în recompensa acută la medicamente și alimente
Fie direct sau indirect, toate medicamentele dependente afișează capacitatea de a crește DA în nucleul accumbens (NAc) prin interacțiuni specifice cu ținte moleculare diferite (Nestler 2004) (Fig. 1). Calea mesolimbică DA [celulele DA din zona tegmentală ventrală (VTA) care se proiectează în NAc] pare a fi crucială pentru recompensa de droguri (Wise 2009). Cu toate acestea, după cum este descris mai jos, alte căi DA [mesostriatal (celule DA în substantia nigră care se proiectează în striat dorsal) și mesocortice (celule DA în VTA care se proiectează în cortexul frontal)] contribuie de asemenea la recompensa și dependența de droguri 2009). În ansamblu, se pare că efectele satisfacatoare și condiționate ale medicamentelor sunt predominant determinate de arderea fazică a celulelor DA, ceea ce duce la creșteri mari și tranzitorii ale DA. În schimb, schimbările din aval în funcția executivă care apar în dependență sunt legate de schimbările în arderea tonică a celulelor DA și duc la niveluri mai scăzute dar mai stabile ale DA (Grace 2000; Wanat și colab. 2009). Acest lucru, la rândul său, indică receptorii D1 (D1R), care sunt receptori DA cu afinitate scăzută care stimulează semnalizarea ciclică a AMP, ca fiind implicați atât în recompensa acută de droguri, cât și în condiționarea, deoarece acestea sunt asociate cu concentrațiile mari de DA necesare pentru a stimula D1R. În schimb, D2Rs, care inhibă semnalarea ciclică a AMP, sunt stimulate atât de DA fazic, cât și de tonic. Rețineți că, din cauza lipsei radiotracenților specifici pentru imagistica PET a receptorilor DA ai tipurilor D1, D3, D4 și D5, majoritatea studiilor privind efectele drogurilor de abuz și dependență în creierul uman s-au concentrat pe D2Rs.
Fig. 1 Drogurile de abuz acționează asupra circuitelor de recompensă și a celor auxiliare prin mecanisme diferite, cu toate acestea, toate conduc la efecte dopaminergice similare în VTA și NAc. Astfel, stimulentele stimulează direct DA direct, în timp ce opiaceele fac acest lucru prin scăderea tonusului inhibitor al interneuronilor GABAergici pe semnalarea DA fie în VTA, fie în NAc. În timp ce mecanismele altor medicamente de abuz sunt mai puțin clare, există dovezi care sugerează că nicotina poate activa VTA DA direct prin receptorul acetilcolinei nicotinice (nAChR) pe acești neuroni și indirect prin stimularea receptorilor săi pe terminalele nervoase glutamatergice care inervază celulele DA. Alcoolul pare să inhibe terminalele GABAergice în VTA, ducând la dezinhibirea neuronilor DA în VTA. Canabinoizii acționează, printre altele, prin activarea receptorilor CB1 pe terminalele nervoase glutamatergice și GABAergice din NAc și pe neuronii NAc înșiși. Fenciclidina (PCP) poate acționa prin inhibarea receptorilor de glutamat NMDA postsynaptic în NAc. În plus, există unele dovezi care sugerează că nicotina și alcoolul pot, de asemenea, să interacționeze cu căile endogene opioide și canabinoide (nu sunt prezentate). PPT / LDT, tegmentum peduncular pontin / tegmentul lateral lateral. Retipărit cu permisiune Nestler (2005)
La om, studiile PET au arătat că mai multe medicamente [stimulente (Drevets et al. 2001; Volkow și colab. 1999b), nicotină (Brody și colab. 2009), alcool (Boileau și colab. 2003) și marijuana (Bossong și colab. 2009)] crește DA în striat dorsal și ventral (în cazul în care se află NAc). Aceste studii profită de mai mulți radiotractici, cum ar fi [11C] racloprid, care se leagă la D2R, dar numai atunci când acestea nu sunt DA endogenice obligatorii (neocupate), care în condiții de bază corespund 85-90% din D2R striatal (Abi-Dargham și colab. 1998). Astfel, o comparație a [11C] după placebo și după administrarea medicamentului ne poate ajuta să estimăm scăderea disponibilității D2R indusă de medicament (sau alți stimuli care pot crește DA). Aceste scăderi în [11C] de legare a raclopridei sunt proporționale cu creșterile DA (Breier și colab. 1997). Aceste studii au arătat că DA-urile induse de medicamente în striatum sunt proporționale cu intensitatea experienței subiective a euforiei sau a "înaltului" [vezi recenzia (Volkow et al. 2009a)] (Fig. 2).
Fig. 2 Efectele metilfenidatului intravenos (MP) în legarea raclopridei și relația dintre creșterile DA striate induse de MP în striatum și rapoartele de sine "înalte". Modificat de la Volkow și colab. (1999b)
Studiile PET au arătat, de asemenea, o relație clară și directă între profilul farmacocinetic al medicamentului (adică viteza cu care intră și părăsește creierul) și efectele sale de întărire. În mod specific, cu cât un medicament ajunge mai repede la nivelurile de vârf în creier, cu atât mai intensă este cea "înaltă" (Volkow et al. 2009a). De exemplu, pentru un nivel echivalent de cocaină care ajunge la creier (evaluat prin PET), când cocaina a intrat rapid în creier (afumată sau administrarea iv), a provocat o "intensitate" mai intensă decât atunci când a intrat într-un ritm mai lent (Volkow și colab. 2000). Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice care arată o corelație similară între profilul farmacocinetic al medicamentului și proprietățile sale de întărire (Balster și Schuster 1973). eueste rezonabil să se presupună că astfel de creșteri bruște și mari ale DA, declanșate de droguri de abuz, pot imita creșterile rapide și mari ale DA rezultate din arderea fazică a DA care au fost asociate în creier cu prelucrarea informațiilor despre recompensă și saliență (Schultz 2010). O astfel de creștere a NA din DA indusă de medicamente poate fi necesară pentru dependență, dar faptul că acestea apar și în cazul indivizilor care nu sunt dependenți indică faptul că acestea nu sunt suficiente pentru a explica consumul impulsiv și compulsiv de droguri caracteristic dependenței.
Există acum dovezi că răspunsurile dopaminergice comparabile sunt legate de recompensarea alimentară și că aceste mecanisme pot juca un rol și în consumul excesiv de alimente și în obezitate. Este bine cunoscut faptul că anumite alimente, în special cele bogate în zaharuri și grăsimi, sunt extrem de satisfăcătoare (Lenoir et al. 2007). Alimentele bogate în calorii pot promova consumul exagerat de alimente (consumul care nu este cuplat la nevoile energetice) și declanșează asocierile învățate între stimul și recompensă. În termeni evolutivi, această proprietate a alimentelor gustoase a fost avantajoasă în medii în care sursele de hrană erau limitate și / sau nesigure, deoarece asiguraau că mâncarea era consumată atunci când era disponibilă, permițând stocarea energiei în organism (ca grăsime) pentru utilizare ulterioară . Din nefericire, în societăți ca ale noastre, unde produsele alimentare sunt abundente și disponibile în mod constant, această adaptare a devenit o răspundere.
Mai mulți neurotransmițători, inclusiv DA, canabinoide, opioide și serotonine, precum și hormoni și neuropeptide implicate în reglarea homeostatică a consumului de alimente, cum ar fi insulina, orexina, leptina și ghrelinul, au fost implicate în efectele satisfacatoare ale alimentelor (Atkinson 2008; Cason și colab. 2010; Cota și colab. 2006). Dintre acestea, DA a fost cel mai bine investigat și este cel mai bine caracterizat. Experimentele la rozătoare au arătat că, la prima expunere la o recompensă alimentară, arderea neuronilor DA în VTA crește cu o creștere rezultată în eliberarea DA în NAc (Norgren și colab. 2006). În mod similar, la subiecții umani sănătoși, cu greutate normală, s-a arătat că ingestia de alimente gustoase eliberează DA în striatul dorsal proporțional cu gradul de plăcere a mesei (Small et al. 2003) (Fig. 3). Cu toate acestea, și așa cum se observă în studiile efectuate cu agresorii de droguri, creșterile induse de alimente ale DA-ului striatal nu pot explica diferența dintre aportul alimentar normal și consumul excesiv de compulsiv de alimente, deoarece acestea apar și la persoanele sănătoase care nu mănâncă excesiv. Astfel, ca și în cazul dependenței, adaptările din aval vor fi probabil implicate în pierderea controlului asupra consumului de alimente.
Fig. 3 Eliberarea dopaminei indusă de hrănire. Secțiunea coronară din harta T a reducerilor semnificative din punct de vedere statistic în [11C] de racloprid (BP) după hrănire. Bara de culoare reprezintă valorile statistice t. (Retipat cu permisiunea Small et al. 2003)
3 Imaging DA în răspuns la droguri și la Cues condiționate în dependență
Rolul DA în armare este mai complex decât codificarea pentru recompensa per se (plăcerea hedonică); de exemplu, stimulii care induc creșterile rapide și mari ale DA, declanșează răspunsuri condiționate și provoacă motivație stimulativă pentru a le procura (Owesson-White et al. 2009). Acest lucru este important deoarece, prin procesul de condiționare, stimulii neutri care sunt legați de agentul de întărire (fie un agent de întărire natural sau de droguri) dobândesc abilitatea de a crește DA în striatum (inclusiv NAc) anticipând recompensa, generând astfel o motivație puternică de a căuta drogul (Owesson-White et al. 2009). Cu toate acestea, mecanismele de decuplare și de condiționare în procesul de dependență de droguri sunt mai dificile decât consumul alimentar, deoarece medicamentele de abuz, prin efectele lor farmacologice, activează direct neuronii DA (adică nicotina) sau măresc eliberarea DA (adică amfetamina).
Studiile privind imagistica cerebrală care au comparat creșterile DA induse de medicamentul stimulent metilfenidat (MP) sau amfetamină (AMPH) în rândul subiecților dependenți de cocaină față de controale au arătat o atenuare semnificativă a creșterii DA în striatum indusă de MP sau AMPH (50% mai mic la abuzatorii detoxifiați și 80% la agresorii activi) și rapoarte auto-inferioare ale efectelor de recompensare ale medicamentului față de controalele care nu consumă droguri (Martinez și colab. 2007; Volkow și colab. 1997) (Fig. 4). Acest lucru a fost surprinzător, deoarece MP și AMPH sunt farmacologic similare cu cocaină și metamfetamină, iar abuzatorii de droguri nu pot face distincția între ei atunci când sunt administrați intravenos. Deoarece au fost observate reduceri semnificative ale creșterilor DA induse de medicamente, indiferent dacă abuzatorii de cocaină au fost detoxifiați sau nu, aceasta indică faptul că starea de retragere nu este un factor confuziv (Volkow și colab. 2011b). Acestea și rezultatele similare (Volkow și colab. 2009a) sunt in concordanta cu ipoteza ca raspunsul hedonic devine deficitar in indivizii dependenti de droguri si intareste in continuare ideea ca efectele farmacologice acute de crestere DA ale medicamentului in NAc nu pot explica singure motivarea crescuta de a le consuma.
Fig. 4 DA modificări induse de iv MP în control și subiecți activi dependenți de cocaină. o Imagine medie a potențialului de bolid (BPND) de [11C] racloprid la subiecții cu dependență de cocaină activă (n = 19) și la control (n = 24) testat după placebo și după iv MP. b Disponibilitatea D2R (BPND) la caudate, putamen și striatum ventral după placebo (albastru) și după MP (roșu) la lotul de control și la subiecții dependenți de cocaină. MP a redus D2R în controale, dar nu și la subiecții dependenți de cocaină. Rețineți că abuzatorii de cocaină manifestă atât scăderi ale disponibilității D2R striatale de bază (martor placebo), cât și scăderi ale eliberării DA atunci când au fost administrate iv MP (măsurate ca scăderi ale disponibilității D2R față de valoarea inițială). Deși s-ar putea pune sub semnul întrebării gradul în care disponibilitatea scăzută a striatalului D2R la subiecții dependenți de cocaină limitează capacitatea de a detecta scăderi suplimentare de la MP, faptul că subiecții dependenți de cocaină prezintă scăderi ale disponibilității D2R atunci când sunt expuși la indicii de cocaină indică faptul că efectele atenuate de MP pe [11C] legătura de racloprid reflectă scăderea eliberării DA. Retipărită cu permisiune (Volkow et al. 1997; Wang și colab. 2010)
Răspunsul neuronilor VTA DA la schimbarea stimulilor stimulatori cu expunere repetată.
În timp ce celulele DA se declanșează la prima expunere la o recompensă nouă, expunerea repetată la DA determină neuronii să oprească arderea după consumul de recompensă și focul în schimb atunci când sunt expuși stimulilor care sunt prezicători ai recompensei (Schultz și colab. 1997). Acest lucru este probabil să sublinieze rolul DA în învățare și condiționat. Într-adevăr, semnalul DA fazic indus de droguri poate declanșa în cele din urmă neuroadaptările în circuitele auxiliare care sunt legate de formarea obișnuită și condiționarea comportamentală. Tmodificările modificărilor sunt predominant induse de semnalizarea D1R și de modificările sinaptice ale receptorilor NMDA și AMPA modulați cu glutamat (Luscher și Malenka 2011; Zweifel și colab. 2009). Recrutarea acestor circuite este semnificativă în progresia bolii, deoarece răspunsurile condiționate care rezultă explică dorința intensă a medicamentului (pofta) și utilizarea compulsivă care apare atunci când subiecții dependenți sunt expuși la indicii asociate cu medicamentele. Această ipoteză este în concordanță cu observațiile independente (Volkow și colab. 2006b; Wong și colab. 2006) care arată puterea expunerii asociate consumului de cocaină asociată cu creșterea nivelului DA în striatumul dorsal și declanșarea unei creșteri concomitente a experienței subiective de poftă în cazul abuzatorilor detoxifiați de cocaină (Fig. 5). Deoarece striatumul dorsal joacă un rol în învățarea obișnuită (Belin et al. 2009; Yin și colab. 2004), asociația poate reflecta întărirea obiceiurilor ca progresia cronică a dependenței. Acest lucru sugerează că o perturbare de bază a dependenței s-ar putea referi la reacțiile condiționate declanșate de DA care duc la obiceiuri care duc la o poftă intensă și la consumul de droguri compulsive. Interesant, în cazul utilizării active a subiecților dependenți de cocaină, creșterile DA declanșate de indiciile condiționate par a fi chiar mai mari decât cele produse de medicamentul stimulent propriu-zis, așa cum s-a evaluat în două grupuri separate de subiecți (Volkow și colab. 2011b, 2006b), sugerând că răspunsurile condiționate pot conduce semnalul DA care menține motivația de a lua medicamentul chiar și atunci când efectele sale farmacologice par să fie reduse. Astfel, deși medicamentele pot induce inițial sentimente de recompensă imediată prin eliberarea DA în striatum ventral, cu utilizare repetată și după cum se dezvoltă obiceiul, se pare că există o trecere de la medicament la stimulul condiționat. Conform studiilor efectuate pe animale de laborator, proiecțiile glutamatergice din cortexul prefrontal și din amigdală în VTA / SN și NAc mediază aceste răspunsuri condiționate (Kalivas 2009). În acest mod, simpla predicție a unei recompense poate deveni, în cele din urmă, recompensa care motivează comportamentul necesar consumului de droguri (sau alimente).
Fig. 5 DA modificări induse de indicii condiționate la subiecții dependenți de cocaină. o Imagine medie a potențialului de legare nesemnificativă (BPND) a raclopridei [11C] la subiecții dependenți de cocaină (n = 17) testat în timp ce vizionează un videoclip neutru (scenele naturale) și în timp ce vizionează un videoclip cu cocaina (subiecții care administrează cocaina). b Disponibilitatea D2R (BPND) în caudate, putamen și striatum ventral pentru videoclipul neutru (albastru) și videoclipul cu cocaina-indicii (roșu). Indicii de cocaină au redus D2R în caudate și putamen. c Corelațiile dintre modificările din D2R (reflectând creșterile DA) și rapoartele de sine ale poftei de cocaină induse de videoclipul cu cocaine. Modificat din ref. (Volkow și colab. 2006b)
IÎn mod evident, acest tip de "comutator" funcțional a fost raportat, de asemenea, pentru agenți de întărire naturali, care pot determina o schimbare echivalentă și treptată a creșterilor DA, de la ventral la mai multe regiuni dorsale ale striatumului în timpul tranziției de la un nou stimul stimulat în mod inerent recompensându-se cu cea a indicilor asociați care îl prezică. Această tranziție este transmisă prin semnalizarea DA, care apare pentru a codifica o "eroare de predicție a recompensei" (Schultz 2010). Extensia glutamatergică aferentă neuronilor DA din regiunile implicate în prelucrarea senzorilor (insulă sau cortexul gustativ primar), homeostatic (hipotalamus), recompensă (NAc), emoțională (amigdală și hipocampus) și multimodală (cortexul orbitofrontal pentru atribuirea salienței) , să își moduleze activitatea ca răspuns la recompense și la indiciile condiționate (Geisler and Wise 2008). Mai precis, proiecțiile de la amigdala și cortexul orbitofrontal (OFC) la neuronii DA și la NAc sunt implicate în răspunsurile condiționate la alimente (Petrovich 2010). Într-adevăr, studiile imagistice au arătat că, atunci când subiecții de sex masculin neobișnuiți au fost rugați să-și inhibe pofta de hrană - în timp ce erau expuși la indicii alimentare - au prezentat scăderea activității metabolice în amigdală și OFC (precum și în hipocampus), insula și striatum, și că scăderea OFC a fost asociată cu reducerea dorinței alimentare (Wang și colab. 2009). O inhibare similară a activității metabolice în OFC (și, de asemenea, în NAc) a fost observată la abuzatorii de cocaină atunci când li sa cerut să inhibe pofta de droguri la expunerea la indicii de cocaină (Volkow și colab. 2009b).
Totuși, apariția unor pofte atât de puternic condiționate, care pentru alimentație apar și la persoanele sănătoase care nu se mănâncă, nu ar fi la fel de devastatoare dacă nu ar fi asociate cu deficite tot mai mari în capacitatea creierului de a inhiba comportamentele maladaptive.
4 Impactul disfuncției în controlul inhibitor
Capacitatea de a inhiba răspunsurile prepotante este obligată să contribuie la capacitatea unui individ de a evita angajarea în comportamente inadecvate, cum ar fi consumul de droguri sau consumul peste punctul de sațietate și, astfel, creșterea vulnerabilității sale la dependență (sau obezitate) (Volkow and Fowler 2000; Volkow și colab. 2008a).
Studiile PET au descoperit reduceri semnificative ale disponibilității D2R în striatum de subiecți dependenți care persistă luni după detoxifiere prelungită [revizuită în (Volkow și colab. 2009a)]. În mod similar, studiile preclinice la primate de rozătoare și non-umane au arătat că expunerile repetate la medicament sunt asociate cu reducerea nivelurilor striatale ale D2R (Nader și colab. 2006; Thanos și colab. 2007; Volkow și colab. 2001). În striat, D2Rs mediază semnalarea în calea indirectă striatală care modulează regiunile prefrontale; și sa demonstrat că reducerea acesteia a sensibilizat efectele medicamentelor la modelele animale (Ferguson și colab. 2011). La pacienții dependenți de droguri, reducerea D2R striatal este asociată cu scăderea activității regiunilor prefrontale, evidențiată prin scăderea metabolismului glucozei inițiale (marker al funcției cerebrale) în OFC, gyrus cingulate anterior (ACC) și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC ) (Volkow și colab. 2001, 1993, 2007) (Fig. 6). În măsura în care OFC, ACC și DLPFC sunt implicate în atribuirea salienței, reglarea inhibitivă a controlului / emoției și, respectiv, luarea deciziilor, sa presupus că reglementarea lor necorespunzătoare prin semnalizarea D2R mediată de către subiecții dependenți ar putea sublinia valoarea sporită a motivației drogurilor în comportamentul lor și pierderea controlului asupra consumului de droguri (Volkow și Fowler 2000). În plus, deoarece deficiențele în OFC și ACC sunt asociate comportamentelor compulsive și impulsivității (Fineberg et al. 2009), Modularea afectată a DA a acestor regiuni este susceptibilă să contribuie la aportul compulsiv și impulsiv de droguri observat în dependență (Goldstein și Volkow 2002). Într-adevăr, în cazul abuzatorilor de metamfetamină, D2R striatal scăzut a fost asociat cu impulsivitate (Lee și colab. 2009) și, de asemenea, a prezis administrarea compulsivă a cocainei la rozătoare (Everitt și colab. 2008). Un scenariu invers, în care există o vulnerabilitate inițială pentru consumul de droguri preexistent în regiunile prefrontale, și în care utilizarea repetată de droguri declanșează scăderi suplimentare ale D2R striatal, este de asemenea posibilă. Intr-adevar, un studiu realizat la subiectii care, in ciuda faptului ca au un risc ridicat de alcoolism (istoric familial pozitiv al alcoolismului) nu au fost alcoolici, a relevat o disponibilitate mai mare decat cea normala a D2R striatala asociata cu metabolismul normal in OFC, ACC si DLPFC și colab. 2006a). Acest lucru sugerează că, la aceste subiecți cu risc de alcoolism, funcția normală prefrontală a fost legată de semnalizarea D2R îmbunătățită, care la rândul ei le-ar fi putut proteja de abuzul de alcool.
Fig. 6 Corelații între disponibilitatea și metabolismul striatal D2R în regiunile creierului prefrontal. o imagini axiale creier pentru un control și pentru un subiect dependente de cocaină pentru imagini de bază disponibilității D2R în striatum (obținut cu [11C] raclopridă) și a metabolismului glucozei creierului în OFC (obținut cu [18F DG). b Corelații între D2R striatal și metabolism în OFC la subiecții dependenți de cocaină și metamfetamină. Retipărită de la Volkow și colab. (2009a) Drepturi de autor (2009), cu permisiunea de la Elsevier
În mod previzibil, dovezi ale dysregulării în circuitele de control au fost, de asemenea, găsite printre indivizii obezi. Atât studiile preclinice cât și cele clinice au furnizat dovezi ale semnalizării D2R striatale scăzute, care, așa cum sa menționat mai sus, este legată de recompensa (NAc), dar și de stabilirea obiceiurilor și rutinelor (striatum dorsal) în obesity (Geiger și colab. 2009; Wang și colab. 2001). Foarte important, diminuarea disponibilității striatale D2R a fost legată de aportul alimentar compulsiv la rozătoarele obeze (Johnson și Kenny 2010) și cu scăderea activității metabolice în OFC și ACC la persoanele obeze (Volkow și colab. 2008b) (Fig. 7a-c). Având în vedere că disfuncția în OFC și ACC conduce la compulsivitate [vezi revizuirea (Fineberg et al. 2009)], aceasta ar putea face parte din mecanismul prin care semnalarea D2R scazută striatală facilitează hiperfagia (Davis et al. 2009). În plus, deoarece scăderea semnalizării legate de D2R este, de asemenea, susceptibilă de a reduce sensibilitatea la alte recompense naturale, acest deficit la persoanele obeze ar putea, de asemenea, să contribuie la supraalimentarea compensatorie (Geiger și colab. 2008).
Fig. 7 Hiperfagia ar putea rezulta dintr-un efort de compensare a unui circuit de recompensă slăbit (procesat prin circuite corticostriatale reglementate de dopamină) combinat cu o sensibilitate crescută la gustare (proprietăți hedonice ale produselor alimentare prelucrate parțial prin cortexul somatosenzorial). a Imagini medii pentru disponibilitatea receptorului DA D2 (D2R) la controale (n = 10) și la subiecții obezi morbid (n = 10). b Rezultate din SPM (Cartografie parametrică statistică) care identifică zonele din creier în care D2R a fost asociat cu metabolismul glucozei, acestea au inclus OFC medial, ACC și PFC dorsolateral (regiunea nu este prezentată). c Panta de regresie între D2R striatal și activitatea metabolică în ACC la subiecții obezi. d Imagini SPM redate tridimensional care arată zonele cu metabolism mai mare la obezi decât la subiecții slabi (P <0.003, necorectate). e Rezultatele SPM codate prin culoare afișate într-un plan coronal cu o diagramă suprapusă a homunculului somatosenzorial. Rezultatele (valoarea z) sunt prezentate folosind scala curcubeu unde roșu> galben> verde. În comparație cu subiecții slabi, subiecții obezi au avut un metabolism inițial mai ridicat în zonele somatosenzoriale unde sunt reprezentate gura, buzele și limba și care sunt implicate în prelucrarea gustului alimentelor. Modificat, cu permisiunea, de la Volkow și colab. (2008a) (a-c) și Wang și colab. (2002) (d, e)
Această ipoteză este conformă cu dovezile preclinice care arată că scăderea activității DA în VTA are ca rezultat o creștere dramatică a consumului de alimente bogate în grăsimi (Stoeckel et al. 2008). În mod similar, în comparație cu indivizii cu greutate normală, persoanele obeze care au prezentat imagini cu alimente bogate în calorii (stimuli la care sunt condiționați) au prezentat o creștere a activării neuronale în regiunile care fac parte din circuitele de recompensă și motivație (NAc, striat dorsal, OFC , ACC, amigdala, hipocampul și insula) (Killgore și Yurgelun-Todd 2005). Prin contrast, în cazul controalelor cu greutate normală, activarea ACC și OFC (regiunile implicate în atribuirea de saliență care se proiectează în NAc) în timpul prezentării alimentelor cu calorii înalte a fost corelată negativ cu indicele de masă corporală (IMC) ( Stice și colab. 2008b). Acest lucru sugerează o interacțiune dinamică între cantitatea de alimente consumate (reflectată în parte în IMC) și reactivitatea regiunilor de recompensare la alimentele cu calorii înalte (reflectate în activarea OFC și ACC) la indivizii cu greutate normală, pierdut în obezitate.
În mod surprinzător, indivizii obișnuiți au prezentat o mai mică activare a circuitelor de recompensă din consumul real de alimente (denumită recompensă alimentară consumatoare) decât indivizii slabi, în timp ce aceștia au prezentat o mai mare activare a regiunilor corticale somatosenzoriale care procesează gustul atunci când au anticipat consumul (Stice et al. 2008b). Ultima observație a corespuns regiunilor în care un studiu anterior a arătat o activitate sporită la obezitatea obișnuită testată la momentul inițial (non-stimulare) (Wang și colab. 2002) (Fig. 7d, e). O activitate sporită a regiunilor care procesează palatabilitatea ar putea face subiecții obezi să favorizeze alimentația față de alți agenți de întărire naturali, în timp ce scăderea activării țintelor dopaminergice prin consumul real de alimente ar putea conduce la o supraconsumare ca mijloc de compensare a semnalizării mediate de D2R slab (Stice et al. 2008a). Acest răspuns redus al circuitelor de recompensă la consumul alimentar la subiecții obezi amintește de creșterile reduse ale DA declanșate de consumul de droguri la persoanele dependente în comparație cu subiecții care nu sunt dependenți.
Cortexul prefrontal (PFC) joacă un rol crucial în funcția executivă, inclusiv controlul inhibitor (Miller și Cohen 2001). Aceste procese sunt modulate de D1R și D2R (probabil și D4R) și, prin urmare, scăderea activității în PFC, atât în dependență, cât și în obezitate, este de natură să contribuie la un control slab și o compulsivitate ridicată. Disponibilitatea mai scăzută decât normală a D2R în striatum de indivizi obezi, care a fost asociată cu activitate redusă în PFC și ACC (Volkow și colab. 2008b) este, prin urmare, susceptibil de a contribui la controlul deficitar asupra aportului alimentar. Într-adevăr, corelația negativă dintre IMC și D2R striatal raportată la obezitate (Wang și colab. 2001) și în excesul de greutate (Haltia și colab. 2007a) indivizii susțin acest lucru. O mai buna intelegere a mecanismelor care duc la afectarea functiei PFC in obezitate (sau dependenta) ar putea facilita dezvoltarea unor strategii de ameliorare sau chiar inversare a unor deficiente specifice in domeniile cognitive esentiale. De exemplu, discountul de întârziere, care este tendința de a devaloriza o recompensă ca o funcție a întârzierii temporale a livrării sale, este una dintre cele mai extensiv investigate operații cognitive în legătură cu tulburările asociate cu impulsivitatea și compulsivitatea. Devalorizarea cu întârziere a fost investigată cel mai exhaustiv în cazul consumatorilor de droguri care manifestă o preferință exagerată pentru recompensele mici, dar imediate, pe cele mari (dar cu întârziere) (Bickel et al. 2007). Cu toate acestea, câteva studii efectuate cu indivizi obezi au scos la iveală dovezi de preferință pentru recompense imediate, în ciuda unei șanse crescute de a suferi pierderi viitoare mai mari (Brogan et al. 2010; Weller și colab. 2008). Și mai recent, un alt studiu a constatat o corelație pozitivă între IMC și discountul hiperbolic, prin care plățile negative negative sunt reduse mai puțin decât plățile pozitive viitoare (Ikeda et al. 2010). Interesant este faptul că reducerea întârzierii pare să depindă de funcția striatumului ventral (Gregorios-Pippas et al. 2009) și a PFC, inclusiv OFC laterală (Bjork și colab. 2009) și este sensibil la manipularea DA (Pine și colab. 2010). În mod specific, îmbunătățirea semnalizării DA (cu tratament L DOPA) a dus la creșterea impulsivității și a reducerii temporale.
5 Implicarea circuitelor de motivare
Semnalarea dopaminergică modulează și motivația. Trăsăturile comportamentale, cum ar fi vigoarea, persistența și investirea unui efort continuu spre atingerea unui obiectiv, sunt toate supuse modulației de către DA, care acționează prin mai multe regiuni țintă, inclusiv NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, striatum dorsal și pallidum ventral (Salamone și colab. 2007). Semnalarea DA dysregulată este asociată cu o motivație sporită de a procura droguri, o caracteristică a dependenței, motiv pentru care indivizii dependenți de droguri se implică adesea în comportamente extreme de a obține droguri, chiar dacă implică consecințe severe și negative cunoscute (Volkow and Li 2005). Deoarece luarea de droguri devine principala motivație motivațională în dependența de droguri (Volkow și colab. 2003), subiecții dependenți sunt excitați și motivați de procesul de obținere a medicamentului, dar tind să devină retrași și apatici atunci când sunt expuși la activități non-medicamentoase. Această schimbare a fost studiată prin compararea tiparelor de activare a creierului care apar cu expunerea la indicii condiționați cu acelea care au loc în absența unor astfel de indicii. Spre deosebire de scăderea activității prefrontale raportată la abuzatorii de cocaină detoxifiați atunci când nu este stimulată cu indicii de droguri sau de droguri (vezi revizuirea (Volkow și colab. 2009a)], aceste regiuni prefrontale devin activate atunci când abuzatorii de cocaină sunt expuși la stimuli de stimulare a poftei (fie medicamente, fie indici) (Grant și colab. 1996; Volkow și colab. 1999a; Wang și colab. 1999). Acest rezultat amintește de observația că abuzatorii de cocaină, studiați la scurt timp după un episod de binge de cocaină, au arătat o creștere a activității metabolice în OFC și ACC (de asemenea striatum dorsal) asociată cu pofta (Volkow și colab. 1991).
Mai mult, atunci când răspunsurile la IV MP sunt comparate între indivizii dependenți de cocaină și indivizii dependenți, primii au răspuns cu metabolism crescut în ventral ACC și median OFC (un efect asociat cu poftă), în timp ce acesta din urmă a prezentat răspunsul opus, metabolismului în aceste regiuni (Volkow și colab. 2005). Acest lucru sugerează că activarea acestor regiuni prefrontale cu expunere la medicament poate fi specifică dependenței și asociată cu dorința crescută pentru medicament. În plus, un studiu care a determinat subiecții dependenți de cocaină să inhibe intenționat pofta atunci când au fost expuși la indicii de droguri au arătat că acei subiecți care au avut succes în inhibarea poftei au prezentat scăderea metabolismului în mediul OFC (care procesează valoarea motivațională a unui întăritor) și NAc recompensă) (Volkow și colab. 2009b). Aceste constatări confirmă în continuare implicarea OFC, ACC și striatum în motivația sporită de a procura drogul văzut în dependență.
În mod previzibil, OFC a fost, de asemenea, implicată în atribuirea valorii de saliență alimentelor (Grabenhorst et al. 2008; Rolls și McCabe 2007), contribuind la evaluarea plăcii și gustului anticipat, în funcție de contextul său. Studiile PET cu FDG pentru măsurarea metabolismului glucozei creierului la persoanele cu greutate normală au raportat că expunerea la alimente a crescut activitatea metabolică în OFC, ceea ce a fost un efect asociat cu percepția foamei și dorința de alimente (Wang et al. 2004). Activitatea îmbunătățită a OFC prin stimularea alimentelor este probabil să reflecte efectele dopaminergice din aval și să participe la implicarea DA în efortul de consum alimentar. OFC joacă un rol în învățarea asociațiilor de stimulare-întărire și condiționare (Cox și colab. 2005; Gallagher și colab. 1999), susține hrănirea provocată cu condiție (Weingarten 1983) și, probabil, contribuie la supraalimentarea indiferent de semnalele de foame (Ogden și Wardle 1990). Într-adevăr, disfuncția OFC a fost legată de supraalimentare (Machado și Bachevalier 2007).
În ciuda unor neconcordanțe între studii, datele imagistice ale creierului susțin, de asemenea, ideea că modificările structurale și funcționale din regiunile cerebrale implicate în funcția executivă (inclusiv controlul inhibitor) pot fi asociate cu un IMC ridicat la indivizi sănătoși. De exemplu, un studiu IRM efectuat la femei în vârstă, folosind morfometria pe bază de voxel, a găsit o corelație negativă între volumul de substanță și substanța cenușie (inclusiv regiunile frontale), care, în OFC, a fost asociat cu o funcție defectuoasă (Walther și colab. 2010). Folosind PET pentru măsurarea metabolismului glucozei creierului la controalele sănătoase, am raportat o corelație negativă între IMC și activitatea metabolică în DLPFC, OFC și ACC. În acest studiu, activitatea metabolică în regiunile prefrontale a prezis performanța subiecților în testele funcției executive (Volkow și colab. 2009c). În mod similar, un studiu spectroscopic de rezonanță magnetică nucleară (RMN) la vârsta mijlocie sănătoasă și controlul vârstnic a arătat că IMC a fost asociat negativ cu nivelurile de N-acetil-aspartat (marker al integrității neuronale) în cortexul frontal și ACC (Gazdzinski et al. 2008; Volkow și colab. 2009c).
Studiile imagistice ale creierului care au comparat indivizii obezi și cei slabi au raportat, de asemenea, o densitate mai mică de materie cenușie în regiunile frontale (operculum frontal și girus median frontal) și în gyrus și putamen post-central (Pannacciulli și colab. 2006). Un alt studiu, care nu a constatat diferențe în ceea ce privește volumul materiei cenușii între subiecții obezi și cei slabi, a înregistrat o corelație pozitivă între volumul de materie albă în structurile creierului bazal și ratele taliei la șold, o tendință care a fost parțial inversată prin dietă (Haltia și colab. 2007b). Interesant este faptul că zonele corticale, cum ar fi DPFC și OFC care sunt implicate în controlul inhibitor, au fost, de asemenea, găsite a fi activate în dieterii cu succes ca răspuns la consumul de masă (DelParigi și colab. 2007), sugerând o posibilă țintă pentru recalificarea comportamentală în tratamentul obezității (și, de asemenea, în dependență).
6 Implicarea circuitelor intelectuale
Studiile neuroimagistice au arătat că insula din mijloc joacă un rol esențial în pofta de mâncare, cocaină și țigări (Bonson și colab. 2002; Pelchat și colab. 2004; Wang și colab. 2007). Importanța insulei a fost evidențiată printr-un studiu care a raportat că fumătorii care au suferit daune în această regiune (dar nu și fumătorii care au suferit leziuni extra-insulare) au putut să renunțe la fumat cu ușurință și fără a se confrunta fie cu poftă, fie cu recidivă (Naqvi et al . 2007). Insula, în special regiunile sale anterioare, este conectată reciproc la mai multe regiuni limbice (de exemplu, cortexul prefrontal ventromedial, amigdala și striatumul ventral) și pare să aibă o funcție interoceptivă, integrând informațiile emoționale și viscerale cu emoție și motivație cunoașterea conștientă a acestor urgente (Naqvi și Bechara 2009). Într-adevăr, studiile privind leziunile cerebrale sugerează că PFC și insula ventromedial sunt componentele necesare ale circuitelor distribuite care sprijină luarea deciziilor emoționale (Clark et al. 2008). În concordanță cu această ipoteză, studiile imagistice arată în mod constant o activare diferențială a insulei în timpul poftei (Brody et al. 2009; Goudriaan și colab. 2010; Naqvi și Bechara 2009; Wang și colab. 1999). În consecință, reactivitatea acestei regiuni a creierului a fost sugerată a servi ca un biomarker pentru a ajuta la prezicerea recidivei (Janes și colab. 2010).
Insula este, de asemenea, o zonă principală de gustare, care participă la multe aspecte ale comportamentelor alimentare, cum ar fi gustul. În plus, insula rostrală (conectată la cortexul gustului primar) furnizează informații OFC care influențează reprezentarea multimodală a plăcii sau valorii de recompensă a produselor alimentare (Rolls 2008). Din cauza implicării insulei în sensul interoceptiv al corpului, în conștientizarea emoțională (Craig 2003) și în motivație și emoție (Rolls 2008), ar putea fi de așteptat o contribuție a insuficienței insulare la obezitate. Într-adevăr, dizabilitatea gastrică are ca rezultat activarea insulei posterioare, care poate reflecta rolul său în conștientizarea stărilor corpului (în acest caz de plinătate) (Wang et al. 2008). Mai mult, la subiecții slabi, dar nu și la cei obezi, disfuncția gastrică a determinat activarea amigdalei și dezactivarea insulei anterioare (Tomasi și colab. 2009). Lipsa răspunsului amigdală la subiecții obezi ar putea reflecta o conștientizare interceptivă blândă a stărilor corporale legate de sațietate (stomacul plin). Chiar dacă modularea activității insulare prin DA a fost prost investigată, se recunoaște că DA este implicat în răspunsurile la degustarea alimentelor gustoase care sunt mediate prin insulă (Hajnal și Norgren 2005). Studiile de imagistică umană au arătat că alimentele gustative gustative au activat zonele insulare și midbrain (DelParigi et al. 2005; Frank și colab. 2008). Cu toate acestea, semnalarea DA poate fi, de asemenea, necesară pentru detectarea conținutului de calorii al alimentelor. De exemplu, atunci când femeile greutate normală au gustat un îndulcitor cu calorii (zaharoză), atât zonele insulare cât și midbrainul dopaminergic au devenit activate, în timp ce degustarea unui îndulcitor fără calorii (sucraloza) a activat insula (Frank et al. 2008). Subiecții obezi prezintă o mai mare activare insulară decât controalele normale atunci când se degustă o masă lichidă care constă din zahăr și grăsime (DelParigi și colab. 2005). În contrast, subiecții care s-au recuperat din anorexia nervoasă arată o mai mică activare în insulă atunci când au degustat zaharoză și nici o asociere de sentimente de plăcere cu activarea insulară observată în controalele normale (Wagner și colab. 2008). Atunci când sunt combinate, aceste rezultate fac posibil ca dysregularea insulei ca răspuns la stimulii de gust să fie implicată în controlul depreciat al diverselor comportamente apetisante.
7 Circuitul aversiunii
Așa cum am menționat mai sus, antrenamentul (condiționarea) pe un tactic care prezice recompensa duce la arderea celulelor dopaminergice ca răspuns la prezicerea recompensei și nu la răsplata însăși. Pe de altă parte, și în concordanță cu această logică, s-a observat că celulele dopaminergice se vor declanșa mai puțin decât normal dacă recompensa preconizată nu reușește să se materializeze (Schultz et al. 1997). Dovezile cumulate (Christoph et al. 1986; Lisoprawski și colab. 1980; Matsumoto și Hikosaka 2007; Nishikawa și colab. 1986) indică habenula ca fiind una dintre regiunile care controlează scăderea arderii celulelor dopaminergice în VTA care pot urma eșecul de a primi o recompensă preconizată (Kimura și colab. 2007). Astfel, o sensibilitate sporită a habenula, ca rezultat al expunerilor cronice la medicamente, ar putea să se bazeze pe o reactivitate mai mare la indicii de droguri. Într-adevăr, activarea habenulei, la subiecții dependenți de cocaină, a fost asociată cu recidiva comportamentală la administrarea de droguri la expunerea tac (Brown și colab. 2011; Zhang și colab. 2005). În cazul nicotinei, receptorii nicotinici α5 din habenula par să moduleze răspunsurile aversive la doze mari de nicotină (Fowler și colab. 2011); și receptorii a5 și α2 din habenula sunt implicați în retragerea nicotinei (Salas și colab. 2009). Din cauza răspunsului opus al lui habenula față de cel al neuronilor DA de a recompensa (dezactivarea) și de activarea sa la expunerea la stimuli aversivi, aici se face referire la semnalizarea habenula ca pe o transmisie de "antireward".
Habenula pare să joace un rol similar în ceea ce privește recompensarea alimentară. O dietă alimentară extrem de gustoasă poate induce obezitatea la șobolani, creșterile în greutate corelând cu creșterea legării peptidelor μ-opioide în amigdala basolaterală și basomedial. Interesant, habenula mediană a prezentat o legare semnificativ mai mare a peptidei μ-opioide (cu aproximativ 40%) după expunerea la hrană gustoasă la șobolanii care au câștigat greutate (cei care consumau mai multă hrană), dar nu la cei care nu (Smith et al. 2002). Acest lucru sugerează că habenula poate fi implicată în supraalimentare în condițiile disponibilității unor alimente gustoase. Mai mult, neuronii din nucleul tegmental patromedial, care primesc o contribuție majoră din habenula laterală, se proiectează la neuronii VTA DA și sunt activi după privarea alimentară (Jhou și colab. 2009). Aceste constatări sunt în concordanță cu rolul habenula în medierea răspunsurilor la stimuli sau stări aversive cum ar fi cele care apar în timpul dietei sau retragerii de medicamente.
Implicarea habenulei ca un centru antireward în cadrul rețelelor emoționale este în concordanță cu modelele anterioare de dependență care au presupus răspunsuri sensibile la anti-recompensă (mediate prin sensibilizarea crescută a amigdalei și creșterea semnalării prin factorul de eliberare a corticotropinei) ca consum de droguri în dependență (Koob și Le Moal 2008). Asemenea reacții antiredependente pot contribui, de asemenea, la consumul excesiv de alimente în obezitate.
8 Reacția patologică pentru consumul de droguri și alimente: un model de lucru actualizat
Tcapacitatea de a rezista nevoii de a folosi un medicament sau de a mânca în trecut punctul de sațietate necesită funcționarea corectă a circuitelor neuronale implicate în controlul de sus în jos pentru a se opune răspunsurilor condiționate care prevăd recompensa de la ingerarea alimentelor / drogurilor și dorința de a ingera alimente / droguri. Aici am subliniat șase dintre aceste circuite: recompensă / saliență, condiționare / obiceiuri, control inhibitor / funcție executivă, motivație / conducere, interocepție și evitarea aversiunii / reactivitatea stresului (Fig. 8). Pe baza datelor imagistice prezentate aici, postulăm că este vorba despre discrepanța dintre așteptările privind efectele medicamentului / alimentelor (răspunsurile condiționate) și efectele neurofiziologice blânde care mențin consumul de droguri sau supraconsumarea alimentelor în încercarea de a atinge așteptată recompensă. De asemenea, dacă sunt testate în perioade timpurii sau prelungite de abstinență / dietă, subiecții dependenți / obezi prezintă D2R mai mic în striatum (incluzând NAc), care sunt asociate cu scăderea activității de bază în regiunile frontale ale creierului implicate în atribuirea de saliență (cortexul orbitofrontal) control (ACC și DLPFC), a căror perturbare are drept rezultat compulsivitate și impulsivitate. FÎn plus, au apărut și dovezi privind rolul circuitelor interoceptive și aversive în dezechilibrele sistemice care duc la consumul compulsiv de droguri sau de alimente.
Fig. 8 Model care propune o rețea de circuite interacționante, perturbări care contribuie la setul complex de comportamente stereotipice care stau la baza dependenței de droguri și a supraîncălzirii cronice: recompensa (nucleul accumbens, VTA și ventral pallidum), condiționarea / memoria (amigdala, mediul OFC pentru atribuirea salienței, hipocampul și striatumul dorsal pentru obiceiuri), controlul executiv (DLPFC, ACC, cortexul frontal inferior și OFC lateral); motivație / condus (OFC median pentru atribuirea salienței, ventral ACC, VTA, SN, striat dorsal și cortex motor). Nac, nucleu accumbens, interocepție (Insula și ACC) și aversiune / evitare (Habenula). a Când aceste circuite sunt echilibrate, rezultă un control inhibitor adecvat și luarea deciziilor. b În timpul dependenței, când valoarea așteptărilor sporite a medicamentului în circuitele de recompensă, motivație și memorie depășește circuitul de control, favorizând o buclă de feedback pozitiv inițiată de consumul medicamentului și perpetuată prin activarea sporită a motivării / conducerii și circuite de memorie. Aceste circuite interacționează, de asemenea, cu circuitele implicate în reglarea dispoziției, inclusiv reactivitatea stresului (care implică amigdala, hipotalamus, habenula) și interocepție (care implică insula și ACC și contribuie la conștientizarea dorinței). Mai mulți neurotransmițători sunt implicați în aceste neuroadaptări, incluzând glutamatul, GABA, norepinefrina, factorul de eliberare a corticotropinei și receptorii opioizi. CRF, factor de eliberare a corticotropinei; NE, noradrenalină. Modificat cu permisiunea lui Volkow și colab. (2011b)
Ca o consecință a perturbării secvențiale în aceste circuite, indivizii pot experimenta 1) o valoare motivațională sporită a medicamentului / alimentelor (secundare față de asociațiile învățate prin condiționare și obiceiuri) în detrimentul celorlalți agenți de întărire (secundar la scăderea sensibilității circuitului de recompensă ), 2), o capacitate defectuoasă de a inhiba acțiunile intenționate (direcționate către scop) declanșate de dorința puternică de a lua medicamentul / alimentele (secundar la funcția executivă afectată), care conduc la consumul de droguri / alimente compulsive și la reactivitatea sporită a stresului 3 și evitarea aversivă care duce la impulsivitatea consumului de droguri pentru a scăpa de starea aversivă.
Acest model sugerează o abordare terapeutică multiplă pentru dependență, menită să diminueze proprietățile de întărire ale medicamentului / alimentelor, să restabilească / să îmbunătățească proprietățile recompensatoare ale armatorilor naturali, să inhibe asociațiile învățate condiționate, să intensifice motivația pentru activități non-drog / alimentare, , să îmbunătățească starea de spirit și să consolideze controlul inhibitor general.
recunoasteri
Autorii doresc sa multumeasca sprijinul programului NIAAA intramural al Institutului National de Sanatate.
Referinte