J Addict Med. martie 2009; 3(1): 8–18.doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7
STUDIU COMPLET: Imagistica căilor dopaminei cerebrale: Implicații pentru înțelegerea obezității
Abstract
Obezitatea este de obicei asociată cu comportamente alimentare anormale. Studiile imagistice ale creierului la oameni implică implicarea circuitelor modulate de dopamină (DA) în comportamentul alimentar patologic. Indiciile alimentare cresc DA extracelular striatală, oferind dovezi pentru implicarea DA în proprietățile motivaționale nonhedonice ale alimentelor. Indiciile alimentare cresc, de asemenea, metabolismul în cortexul orbitofrontal, indicând asocierea acestei regiuni cu motivația pentru consumul de alimente. Similar subiecților dependenți de droguri, disponibilitatea receptorului DA D2 striatal este redusă la subiecții obezi, ceea ce îi poate predispune pe subiecții obezi să caute hrană ca mijloc de a compensa temporar circuitele de recompensă substimulate. Scăderea receptorilor DA D2 la subiecții obezi este, de asemenea, asociată cu scăderea metabolismului în regiunile prefrontale implicate în controlul inhibitor, ceea ce poate sta la baza incapacității lor de a controla consumul de alimente. Stimularea gastrică la subiecții obezi activează regiunile corticale și limbice implicate cu autocontrol, motivație și memorie. Aceste regiuni ale creierului sunt, de asemenea, activate în timpul poftei de droguri la subiecții dependenți de droguri. Subiecții obezi au un metabolism crescut în cortexul somatosenzorial, ceea ce sugerează o sensibilitate sporită la proprietățile senzoriale ale alimentelor. Reducerea receptorilor DA D2 la subiecții obezi, cuplată cu sensibilitatea sporită la palatabilitatea alimentelor, ar putea face din alimente cel mai important întăritor, punându-i în pericol de alimentație compulsivă și obezitate. Rezultatele acestor studii sugerează că circuitele cerebrale multiple, dar similare, sunt perturbate în obezitate și dependența de droguri și sugerează că strategiile care vizează îmbunătățirea funcției DA ar putea fi benefice în tratamentul și prevenirea obezității.
Prevalența obezității este în creștere la nivel mondial, care variază în mod remarcabil în funcție de grupuri etnice și culturi și în funcție de grupele de vârstă. În Statele Unite, aproximativ 90 de milioane de americani sunt obezi. În ultimul timp, prevalența obezității se stabilește la femei, dar este în creștere la bărbați, copii și adolescenți.1 Obezitatea este asociată cu un risc crescut de morbiditate și mortalitate de toate cauzele, ceea ce creează un sentiment de urgență pentru a înțelege procesele care au contribuit la această epidemie. Obezitatea reprezintă capătul superior al unui continuum de greutate corporală, mai degrabă decât o stare diferită calitativ. Obezitatea poate proveni dintr-o varietate de cauze (de exemplu, genetică, cultură, aportul alimentar, activitatea fizică).2 Cel mai important, obezitatea este mai răspândită (de 10 ori mai probabil) la persoanele ai căror părinți, frați sau surori sunt obezi. Studiile la gemeni identici au demonstrat în mod clar că genetica joacă un rol major.3 De exemplu, gemenii neidentici crescuți împreună au fost mai puțin similari ca greutate decât gemenii identici crescuți separat. Cu toate acestea, în ciuda importanței geneticii, este probabil ca schimbările din mediu să fie principalii contribuitori la escaladarea rapidă și amploarea epidemiei de obezitate din ultimele decenii. Se crede că interacțiunile cu natura și hrănirea asociate cu obezitatea apar după concepție, dar înainte de naștere. Dezechilibrul nutrițional matern și tulburările metabolice în timpul sarcinii ar putea afecta expresia genelor și pot contribui la dezvoltarea obezității și a diabetului zaharat la urmașii mai târziu în viață.4 Experimente recente au arătat că expunerile nutriționale, stresul sau starea de boală după naștere pot duce, de asemenea, la remodelarea pe tot parcursul vieții a expresiei genelor.5
De o importanță deosebită este mediul, care a făcut ca alimentele să fie nu numai disponibile pe scară largă, ci și din ce în ce mai variate și mai gustoase. Cu toate acestea, efectul net al excesului de greutate și al obezității asupra morbidității și mortalității este greu de cuantificat. Este probabil ca o interacțiune(e) genă-mediu, în care indivizii susceptibili genetic răspund la un mediu cu o disponibilitate crescută de alimente gustoase dense energetic și oportunități reduse de cheltuieli energetice, să contribuie la prevalența ridicată actuală a obezității.6
SEMNALE PERIFERICE ȘI CENTRALE ÎN COMPORTAMENTUL ALIMENTAR
Ingestia de alimente este modulată atât de semnale periferice, cât și de cele centrale. Hipotalamusul și diferitele sale circuite, inclusiv neuronii producători de hormoni de concentrare a orexinei și melaninei în hipotalamusul lateral, precum și proteina legată de neuropeptida Y/agouti și neuronii producători de hormoni de stimulare a alfa-melanocitelor din nucleul arctuat sunt considerate a fi principalele regiuni homeostatice ale creierului responsabile pentru reglarea greutății corporale (Fig. 1A).7 Semnale hormonale periferice (adică grelină, peptidă YY3-36, leptina) care provin din intestin și celulele adipoase informează continuu creierul cu privire la starea de foame acută și de sațietate.8 Peptida foamei, grelina, crește în mod normal în timpul postului și scade după masă.9 Grelina crește aportul de alimente și greutatea corporală prin stimularea neuronilor din hipotalamus. Nivelurile de grelină a jeun sunt mai scăzute la persoanele obeze și nu scad după masă, iar acest lucru poate contribui la supraalimentarea acestora.10 Indivizii obezi au adesea adipocite mărite cu o capacitate de tamponare redusă pentru depozitarea grăsimilor. Disfuncția țesutului adipos (în special grăsimea abdominală) joacă un rol important în dezvoltarea rezistenței la insulină. Adipocitele modulează afluxul de grăsimi din dietă și secretă o varietate de hormoni (adică, leptina). Leptina semnalizează creierului nivelul depozitelor de grăsime corporală și induce pierderea în greutate prin suprimarea aportului de alimente și prin stimularea ratei metabolice.11 Este, de asemenea, implicat în răspunsul neuroendocrin la foame, consumul de energie și reproducere (iniția pubertății umane).12 Formele obișnuite de obezitate la oameni sunt asociate cu eșecul nivelurilor ridicate de leptină de a suprima hrănirea și de a media pierderea în greutate, care este definită ca rezistență la leptine.11,13 Rezistența la leptine în hipotalamus invocă calea înfometării și promovează aportul de alimente. Insulina împărtășește o cale comună de semnalizare centrală cu leptina care reglează homeostazia energetică prin hipotalamus. Nivelurile de insulină reflectă modificări pe termen scurt ale aportului de energie, în timp ce nivelurile de leptine reflectă echilibrul energetic pe o perioadă mai lungă de timp.14 Insulina acționează și ca un antagonist endogen al leptinei. Suprimarea insulinei ameliorează rezistența la leptine. În mod cronic, creșterile de insulină (adică rezistența la insulină) împiedică transducția semnalului leptinei și propagă obezitatea.
Sistemul dopaminei mezencefalice (DA) reglează răspunsurile plăcute și motivante la aportul alimentar și stimuli,15,16 care afectează și modifică componentele comportamentale ale homeostaziei energetice. Sistemul DA mezencefalic poate răspunde la stimuli alimentari chiar și în prezența factorilor de sațietate postprandiali.17 Când se întâmplă acest lucru, reglarea comportamentului alimentar poate fi schimbată de la o stare homeostatică la o stare corticolimbică hedonică. În plus, alte mecanisme modulează comportamentul alimentar, cum ar fi stresul, care crește consumul de alimente cu densitate energetică ridicată,18 contribuind de asemenea la obezitate.19 Prezentul articol discută rolul pe care căile DA îl pot juca în obezitate.
NEUROBIOLOGIA COMPORTAMENTULUI ALIMENTAR
Studiile comportamentale arată asemănări între anumite modele de supraalimentare și alte comportamente excesive, cum ar fi consumul prea mult de alcool și jocurile de noroc compulsive. Aceste comportamente activează circuitele creierului care implică recompensă, motivație, luare a deciziilor, învățare și memorie. Unele ingrediente din alimentele gustoase (de exemplu, zahărul, uleiul de porumb) pot face obiectul unui consum compulsiv, pe care îl numim abuz și pot duce la o formă naturală de pierdere a controlului asupra consumului lor, care este asemănătoare cu ceea ce se observă cu dependența.20,21 Într-adevăr, ingestia de zahăr induce eliberarea creierului de opioide și DA, care sunt neurotransmițători asociați în mod tradițional cu efectele gratificante ale drogurilor de abuz. În anumite condiții (adică, intermitent, aport excesiv de zahăr), șobolanii pot prezenta modificări comportamentale și neurochimice care seamănă cu cele observate la modelele animale de dependență de droguri.22 Dintr-o perspectivă evolutivă, animalele ar beneficia de un mecanism neuronal (circuit) care susține capacitatea unui animal de a urmări recompense naturale (hrană, apă, sex). Aceste circuite, totuși, sunt uneori disfuncționale ducând la diferite tipuri de tulburări.
Opioidele endogene sunt exprimate în sistemul limbic și contribuie la procesarea semnalelor de întărire, iar alimentele gustoase măresc expresia genei opioide endogene.23 Mai mult, injectarea de agonişti mu-opioizi în nucleul accumbens potenţează aportul de alimente gustoase.24 Antagoniştii opioizi, pe de altă parte, reduc evaluările de plăcere ale alimentelor, fără a afecta foamea.25 Este posibil ca sistemul opioid să fie implicat cu plăcerea și răspunsurile plăcute la alimente care ar putea crește aportul de alimente foarte gustoase, cum ar fi cele consumate într-o dietă bogată în grăsimi și zahăr.26
DA este un neurotransmițător despre care se știe că joacă un rol major în motivație, care este implicat în recompensa și predicția recompensei. Sistemul DA mezocorticolimbic se proiectează din zona tegmentală ventrală către nucleul accumbens (NAc), cu intrări din diferite componente ale sistemului limbic, inclusiv amigdala, hipocampul, hipotalamusul, striatul, cortexul orbitofrontal (OFC) și cortexul prefrontal. S-a demonstrat că NAc DA mediază efectele de întărire ale recompenselor naturale (adică zaharoza).27 Căile DA fac alimentele mai întăritoare și sunt, de asemenea, asociate cu răspunsurile de întărire la abuzul de droguri (de exemplu, alcool, metamfetamina, cocaină, heroină).28 Alți neurotransmițători (de exemplu, acetilcolina, GABA și glutamina) care modulează căile DA sunt, de asemenea, implicați în comportamentele alimentare.29
SISTEMUL CREIERULUI ȘI COMPORTAMENTUL AL MANCĂTORULUI
DA reglează aportul alimentar prin circuitele mezolimbice, aparent prin modularea proceselor motivaționale apetitive.30 Există proiecții de la NAc la hipotalamus care reglează direct hrănirea.31 Sunt implicate și alte proiecte DA pentru creierul anterior. Căile alergice sunt esențiale pentru supraviețuire, deoarece ajută la influențarea impulsului fundamental pentru a mânca. Sistemele brain DA sunt necesare pentru a dori stimulente, care este o componentă distinctă a motivației și întăririi.32 Este unul dintre mecanismele naturale de întărire care motivează un animal să efectueze și să caute un anumit comportament. Sistemul mezolimbic DA mediază învățarea stimulativă și mecanismele de întărire asociate cu recompensă pozitivă, cum ar fi hrana gustoasă la un animal înfometat.32
Neurotransmisia DAergică este mediată de 5 subtipuri distincte de receptori, care sunt clasificate în 2 clase principale de receptori denumite D1-like (D1 și D5) și D2-like (D2, D3 și D4). Locația și funcția acestor subtipuri de receptori sunt enumerate în Tabelul 1. În cazul autoadministrarii medicamentelor, s-a dovedit că activarea receptorilor asemănători D2 mediază stimulentul de a căuta întărirea suplimentară a cocainei la animale. În schimb, receptorii asemănători D1 mediază o reducere a impulsului de a căuta întărirea suplimentară a cocainei.33 Atât receptorii D1 cât și D2 acționează sinergic atunci când reglează comportamentele de hrănire. Cu toate acestea, implicarea precisă a subtipurilor de receptori DA în mediarea comportamentului alimentar nu este încă clară. Receptorii asemănători DA D1 joacă un rol în motivarea de a lucra pentru învățarea legată de recompensă și traducerea noii recompense în acțiune.34,35 Niciun studiu de imagistică umană nu a evaluat încă implicarea receptorilor D1 în comportamentele alimentare. Studiile pe animale au arătat că infuzia de antagoniști ai receptorilor DA D1 în coaja NAc a afectat învățarea gustativă asociativă (adică, gustul) și a tocit efectele pline de satisfacție ale alimentelor gustoase.36 Agonistul selectiv al receptorului D1 poate spori preferința alimentelor cu palpabilitate ridicată față de dieta obișnuită de întreținere.37 Rolul receptorilor DA D5 asupra comportamentelor alimentare nu este stabilit din cauza lipsei de ligand selectiv care poate discrimina între receptorii D1 și D5.
Receptorii D2 au fost asociați cu comportamente de hrănire și dependență în studiile pe animale și pe oameni. Receptorii D2 joacă un rol în căutarea recompensei, predicție, așteptare și motivație.30 Căutarea hranei este inițiată de foame; cu toate acestea, indicii de predicție alimentară sunt cei care activează și motivează animalele. Multe dintre studiile pe animale au fost evaluate folosind antagonişti sau agonişti mixţi ai receptorilor D2/D3.38 Antagoniștii receptorului D2 blochează comportamentele de căutare a hranei care depind de asocierea istorică (întărire) dintre indicii și recompensa pe care o prezic, precum și de alimentele gustoase care le plac.39 Atunci când hrana nu mai primește și nu mai răsplătește un animal, agoniştii D2 pot fi utilizaţi pentru a restabili comportamentul de observare a recompensei stins.40 Studiile imagistice umane ale comportamentelor alimentare au folosit în principal studii de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [11C]raclopridă, un radioligand reversibil al receptorilor DA D2/D3, care se leagă de receptorii D2 și D3 cu afinitate similară. Un studiu PET uman cu [11C]racloprida care a măsurat eliberările de DA în striat după consumul unui aliment preferat a arătat că cantitatea de eliberare de DA a fost corelată cu evaluările plăcute la masă.41 Lipsa de hrană potențează efectele pline de satisfacții ale alimentelor.42 În timpul postului, rolul DA nu este selectiv pentru alimente, ci mai degrabă semnalează importanța pentru o varietate de recompense biologice potențiale și indicii care prezic recompense.43 Deprivarea cronică de hrană potențează, de asemenea, efectele pline de satisfacție ale majorității drogurilor care creează dependență.44 Striatul, OFC și amigdala, care sunt regiuni ale creierului care primesc proiecții DA, sunt activate în timpul așteptării alimentelor.45 De fapt, folosind PET și [11C]raclopridă pentru a evalua modificările DA extracelulare în striat ca răspuns la indicii alimentare (prezentarea alimentelor gustoase) la subiecții lipsiți de hrană, am arătat creșteri semnificative ale DA extracelular în striatul dorsal, dar nu și în striatul ventral (unde NAc este localizat).46 Creșterile DA au fost corelate semnificativ cu creșterile auto-raportate ale foametei și ale dorinței de mâncare. Aceste rezultate au furnizat dovezi ale unei reacții de indiciu condiționat în striatul dorsal. Implicarea DA în striatul dorsal pare a fi crucială pentru a permite motivația necesară pentru a consuma alimentele necesare supraviețuirii.47,48 Este diferită de activarea în NAc, care poate fi legată mai mult de motivația asociată cu palatabilitatea alimentelor.30,49
S-a postulat că receptorii D3 ar putea fi implicați în dependența și dependența de droguri.50 Recent, au fost dezvoltați mai mulți antagoniști selectivi ai receptorului D3. Acești antagoniști au o selectivitate mai mare pentru receptorul D3 în comparație cu alți receptori DA.50 Administrarea unui antagonist selectiv al receptorului D3 a prevenit recidiva declanșată de nicotină la comportamentul de căutare a nicotinei.51 De asemenea, a atenuat comportamentul de căutare a zaharozei indus de reintroducerea indicilor asociate zaharozei la rozătoare.52 De asemenea, am arătat că antagoniştii receptorilor D3 scad aportul de alimente la şobolani.53 Au fost dezvoltați mai mulți radioliganzi PET selectivi ai receptorului D354-56 dar niciunul din știrile noastre nu a fost folosit pentru a investiga comportamentul alimentar și obezitatea la oameni. Receptorii D4 sunt localizați predominant în regiunile corticale atât în celulele piramidale, cât și în celulele GABAergice,57 în neuronii striatali și în hipotalamus.58 Se crede că acționează ca un receptor postsinaptic inhibitor care controlează neuronii cortexului frontal și ai striatului.59 Acești receptori pot juca un rol în influențarea sațietății.60
DOPAMINA ȘI EXPERIENȚA SENZORIZĂ A ALIMENTĂRII
Procesarea senzorială a alimentelor și indiciile legate de alimente joacă un rol important în motivația pentru alimente și este deosebit de importantă în selectarea unei diete variate. Intrările senzoriale de gust, vedere, olfacție, temperatură și textura sunt trimise mai întâi către cortexele senzoriale primare (adică, insula, cortexul vizual primar, piriform, cortexul somatosenzorial primar) și apoi către OFC și amigdala.61 Valoarea recompensă hedonică a alimentelor este strâns legată de percepția senzorială a alimentelor. Relația DA în aceste regiuni ale creierului în timpul percepției senzoriale a alimentelor va fi discutată.
Cortexul insular este implicat în simțul interceptiv al corpului și în conștientizarea emoțională.62 Studiul nostru imagistic în care am folosit extensia cu balon pentru a imita distensia gastrică care apare în timpul consumului normal de alimente a arătat activarea insulei posterioare, ceea ce implică rolul acesteia în conștientizarea stării corpului.63 Într-adevăr, la fumători, deteriorarea insulei le perturbă nevoia fiziologică de a fuma.64 Insula este zona gustativă primară, care participă la multe aspecte ale comportamentului alimentar, cum ar fi gustul. DA joacă un rol important în degustarea alimentelor gustoase, care este mediată prin insula.65 Studiile pe animale au arătat că gustarea zaharozei crește eliberarea de DA în NAc.66 Leziunile din zona tegmentală ventrală au redus consumul unei soluții preferate de zaharoză.67 Studiile imagistice umane au arătat că degustarea alimentelor gustoase a activat zonele insulei și mesenencefalului.68,69 Cu toate acestea, creierul uman poate distinge inconștient conținutul de calorii al soluției dulci. De exemplu, atunci când femeile cu greutate normală au gustat îndulcitor cu calorii (zaharoză), atât zona insula, cât și zona DAnergică a creierului mijlociu au fost activate, în timp ce atunci când au gustat îndulcitor fără calorii (sucraloză), au activat doar insula.69 Subiecții obezi au o activare mai mare în insulă decât controalele normale atunci când gustă o masă lichidă care constă din zahăr și grăsimi.68 În schimb, subiecții care s-au vindecat de anorexie nervoasă prezintă mai puțină activare în insulă atunci când gustă zaharoză și nicio asociere a sentimentelor de plăcere cu activarea insulară, așa cum s-a observat la controalele normale.70 Este probabil ca dereglarea insulei ca răspuns la gust să fie implicată în tulburări în reglarea apetitului.
Există literatură limitată care abordează rolul cortexului somatosenzorial primar în consumul de alimente și obezitate. Activarea cortexului somatosenzorial a fost raportată într-un studiu imagistic al femeilor cu greutate normală în timpul vizionării imaginilor cu alimente cu conținut scăzut de calorii.71 Folosind PET și [18F]fluor-deoxiglucoză (FDG) pentru a măsura metabolismul regional al glucozei cerebrale (marker al funcției cerebrale), am arătat că subiecții obezi morbid au avut un metabolism inițial mai mare decât cel normal în cortexul somatosenzorial (Fig. 2).72 Există dovezi că cortexul somatosenzorial influențează activitatea DA a creierului73,74 inclusiv reglarea eliberării DA striatale induse de amfetamine.75 DA modulează, de asemenea, cortexul somatosenzorial din creierul uman.76 Mai mult, am arătat recent o asociere între disponibilitatea receptorilor D2 striatali și metabolismul glucozei în cortexul somatosenzorial al subiecților obezi.77 Deoarece stimularea DA semnalizează proeminența și facilitează condiționarea,78 Modularea DA a cortexului somatosenzorial la stimulii alimentari ar putea spori accentul lor, care este probabil să joace un rol în formarea asocierilor condiționate între alimente și indicii de mediu legate de alimente.
OFC, care este parțial reglementat de activitatea DA, este o regiune cheie a creierului pentru controlul comportamentelor și pentru atribuirea importanței, inclusiv a valorii alimentelor.79,80 Ca atare, determină plăcerea și palatabilitatea alimentelor în funcție de contextul său. Folosind PET și FDG la indivizi cu greutate normală, am arătat că expunerea la indicii alimentare (aceeași paradigmă cu cea cu care am încălțat că indicii cresc DA în striatul dorsal) a crescut metabolismul în OFC și că aceste creșteri au fost asociate cu percepția foametei. și dorința de mâncare.81 Activarea îmbunătățită a OFC prin stimularea alimentară este probabil să reflecte efectele DAergice din aval și este probabil să participe la implicarea DA în impulsul pentru consumul de alimente. OFC participă la asocieri de stimulare-întărire a învățării și condiționare.82,83 De asemenea, participă la hrănirea determinată de indicii condiționate.84 Astfel, activarea sa secundară stimulării DA indusă de alimente ar putea duce la o motivație intensă de a consuma alimente. Disfuncția OFC este asociată cu comportamente compulsive, inclusiv supraalimentarea.85 Acest lucru este relevant deoarece răspunsurile condiționate induse de alimente contribuie probabil la supraalimentarea, indiferent de semnalele de foame.86
Amigdala este o altă regiune a creierului implicată în comportamentul alimentar. Mai precis, există dovezi că este implicată în învățarea și recunoașterea semnificației biologice a obiectelor în timpul achiziției de alimente.87 Nivelurile extracelulare de DA din amigdală au fost crescute într-un studiu preclinic al aportului alimentar după o perioadă scurtă de post.88 Studiile de neuroimagistică funcțională folosind PET și imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) au arătat activarea amigdalei cu stimuli, gusturi și mirosuri legate de alimente.89-91 Amigdala este, de asemenea, implicată cu componenta emoțională a aportului alimentar. Activarea amigdalei indusă de stres poate fi atenuată prin ingestia de alimente cu densitate energetică.18 Amigdala primește semnale interoceptive de la organele viscerale. Într-un studiu în care am evaluat cu fMRI răspunsul de activare a creierului la distensia gastrică, am arătat o asociere între activarea în amigdală și sentimentele subiective de plenitudine.63 De asemenea, am constatat că subiecții cu indice de masă corporală (IMC) mai mare au avut mai puțină activare în amigdală în timpul distenției gastrice. Este probabil ca percepția mediată de amigdală să influențeze conținutul și volumele de alimente consumate într-o anumită masă.
INTERACȚIUNEA DINTRE SEMNALELE METABOLICE PERIFERICE ȘI SISTEMUL DA CREIERULUI
Multe semnale metabolice periferice interacționează direct sau indirect cu căile DA. Alimentele foarte gustoase pot depăși mecanismele homeostatice interne prin acțiune asupra căilor DA ale creierului și pot duce la supraalimentare și obezitate.17 Carbohidrații simpli, cum ar fi zahărul, sunt o sursă nutrițională majoră și contribuie la aproximativ un sfert din aportul total de energie. Studiile pe animale au demonstrat că glucoza modulează activitatea neuronală DA în zona tegmentală ventrală și substanța nigra în mod direct. Neuronii DA midencefal interacționează, de asemenea, cu insulina, leptina și grelina.11,92,93 Grelina activează neuronii DA; întrucât leptina și insulina le inhibă (Fig. 1B). Restricția alimentară crește grelina circulantă eliberată din stomac și activează sistemul mezolimbic crescând eliberarea DA în NAc.93 Un studiu fMRI a arătat că infuzia de grelină la subiecții sănătoși a îmbunătățit activarea semnalelor alimentare în regiunile creierului implicate în răspunsurile hedonice și stimulative.94 Insulina stimulează metabolismul glucozei în mod direct, funcționând ca un neurotransmițător sau stimulând indirect absorbția neuronală a glucozei. Există dovezi că insulina din creier joacă un rol în comportamentul de hrănire, procesarea senzorială și funcția cognitivă.95-97 Animalele de laborator cu tulburări ale receptorilor de insulină din creier prezintă o hrănire îmbunătățită.98 Un studiu recent uman folosind PET-FDG a arătat că rezistența la insulină a creierului coexistă la subiecții cu rezistență periferică la insulină, în special în striatul și insula (regiuni care se referă la apetit și recompensă).99 Rezistența la insulină în aceste regiuni ale creierului la subiecții cu rezistență la insulină poate necesita niveluri mult mai mari de insulină pentru a experimenta recompensa și senzațiile interoceptive de a mânca. Leptina joacă, de asemenea, un rol în reglarea comportamentului alimentar, în parte prin reglarea căii DA (dar și a sistemului canabinoid). Un studiu fMRI a arătat că leptina ar putea diminua recompensa alimentară și ar putea îmbunătăți răspunsul la semnalele de sațietate generate în timpul consumului de alimente prin modularea activității neuronale în striatul la subiecții umani cu deficit de leptină.100 Astfel, insulina și leptina pot acționa complementar pentru a modifica calea DA și a modifica comportamentele alimentare. Rezistența la leptina și la insulină în căile DA ale creierului face ca aportul de alimente să fie o recompensă mai puternică și promovează aportul de alimente gustoase.101
CREIER DA SI OBEZITATEA
Implicarea DA în supraalimentare și obezitate a fost, de asemenea, raportată în modelele de obezitate la rozătoare.102-105 Tratamentul cu agonişti DA la rozătoarele obeze a indus pierderea în greutate, probabil prin activări ale receptorilor DA D2 şi DA D1.106 Oamenii, tratați cronic cu medicamente antipsihotice (antagoniști D2R) prezintă un risc mai mare de creștere în greutate și obezitate, care este mediat parțial de blocarea D2R.30 Administrarea de agonişti DA la şoarecii obezi normalizează hiperfagia acestora.105 Studiile noastre PET cu [11C]racloprida a documentat o reducere a disponibilității receptorilor striatali D2/D3 la subiecții obezi.107 IMC-ul subiecților obezi a fost între 42 și 60 (greutate corporală: 274-416 lb) și greutatea lor corporală a rămas stabilă înainte de studiu. Scanările au fost efectuate după ce subiecții au ținut post timp de 17-19 ore și în condiții de repaus (fără stimulare, ochii deschiși, expunere minimă la zgomot). La subiecții obezi, dar nu la martori, disponibilitatea receptorilor D2/D3 a fost invers legată de IMC (Fig. 3). Pentru a evalua dacă receptorii D2/D3 scăzuti în obezitate au reflectat consecințele consumului excesiv de alimente, spre deosebire de o vulnerabilitate care a precedat obezitatea, am evaluat efectul aportului de alimente asupra receptorului D2/D3 la șobolani Zucker (un model de rozătoare cu deficit genetic de leptină). obezitate) folosind autoradiografia.108 Animalele au avut o evaluare liberă la hrană timp de 3 luni, iar nivelurile receptorilor D2/D3 au fost evaluate la vârsta de 4 luni. Rezultatele au arătat că șobolanii obezi (fa/fa) Zucker aveau niveluri mai scăzute ale receptorilor D2/D3 decât șobolanii slabi (Fa/Fa sau Fa/fa) și că restricția alimentară a crescut receptorii D2/D3 atât la șobolanii slabi, cât și cei obezi, indicând faptul că D2/D3 scăzut reflectă parțial consecințele consumului excesiv de alimente. Similar studiului uman, am găsit, de asemenea, o corelație inversă a nivelurilor receptorilor D2/D3 și a greutății corporale la acești șobolani obezi. Relația dintre IMC și nivelurile de transportor DA din creier (DAT) a fost, de asemenea, investigată. Studiile la rozătoare au demonstrat scăderi semnificative ale densităților DAT în striatul șoarecilor obezi.104,109 La om, un studiu recent care a folosit tomografia cu emisie de un singur foton și [99mTc] TRODAT-1 pentru a studia 50 de asiatici (IMC: 18.7–30.6) în stare de repaus a arătat că IMC a fost invers asociat cu disponibilitatea DAT striatală.110 Aceste studii sugerează implicarea unui sistem DA substimulat în creșterea excesivă în greutate. Deoarece căile DA au fost implicate în recompensă (predice recompensa) și motivație, aceste studii sugerează că deficiența căilor DA poate duce la alimentația patologică ca mijloc de a compensa un sistem de recompensă substimulat.
CONTROLUL INHIBITORILOR ȘI OBEZITATEA
Pe lângă răspunsurile hedonice de recompensă, DA joacă, de asemenea, un rol important în controlul inhibitor. Perturbarea controlului inhibitor poate contribui la tulburări de comportament, cum ar fi dependența. Există mai multe gene legate de transmiterea DA care joacă roluri importante în recompensarea medicamentelor și controlul inhibitor.111 De exemplu, polimorfismele din gena receptorului D2 la subiecții sănătoși sunt asociate cu măsuri comportamentale de control inhibitor. Persoanele cu varianta genei care este legată de expresia mai scăzută a receptorului D2 au avut un control inhibitor mai scăzut decât persoanele cu varianta genică asociată cu o expresie mai mare a receptorului D2.112 Aceste răspunsuri comportamentale sunt asociate cu diferențe în activarea girului cingulat și a cortexului prefrontal dorsolateral, care sunt regiuni ale creierului care au fost implicate în diferite componente ale controlului inhibitor.113 Regiunile prefrontale participă, de asemenea, la inhibarea tendințelor de răspunsuri comportamentale inadecvate.114 Asocierea semnificativă dintre disponibilitatea D2R și metabolismul în regiunile prefrontale este observată în studiile noastre la subiecții dependenți de droguri (cocaină, metamfetamina și alcool).115-117 Am descoperit că reducerea disponibilității D2R la acești subiecți a fost asociată cu scăderea metabolismului în regiunile corticale prefrontale,118 care sunt implicate în reglarea controlului impulsurilor, automonitorizării și comportamentelor direcționate către obiective.119,120 O observație similară a fost documentată la indivizii cu risc familial ridicat de alcoolism.121 Aceste comportamente ar putea influența capacitatea unui individ de a-și autoregla comportamentul alimentar. Lucrări anterioare cu PET folosind [11C] raclopridă, [11C]d-treo-metilfenidat (pentru a măsura disponibilitatea DAT) și FDG pentru a evalua asocierea dintre activitatea DA și metabolismul creierului la subiecții obezi morbid (IMC > 40 kg/m2)77 a constatat că receptorii D2/D3, dar nu DAT, au fost asociați cu metabolismul glucozei în cortexele prefrontale dorsolaterale, orbitofrontale și cingulate. Descoperirile au sugerat că dereglarea mediată de receptorul D2/D3 a regiunilor implicate în controlul inhibitor la subiecții obezi poate sta la baza incapacității acestora de a controla consumul de alimente, în ciuda încercărilor lor conștiente de a face acest lucru. Acest lucru ne-a determinat să luăm în considerare posibilitatea ca modularea scăzută a receptorilor D2/D3 a riscului de supraalimentare la subiecții obezi să poată fi determinată și de reglarea cortexului prefrontal.
MEMORIA ȘI OBEZITATEA
Susceptibilitatea de a crește în greutate se datorează parțial variabilității răspunsurilor individuale la factorii declanșatori ai mediului, cum ar fi conținutul caloric al alimentelor. Dorința intensă de a mânca un anumit aliment sau pofta de mâncare este un factor important care influențează controlul apetitului. Pofta de mâncare este un apetit învățat pentru energie prin efectele de întărire ale consumului unui anumit aliment atunci când este foame.79 Este un eveniment comun care este raportat frecvent la toate vârstele. Cu toate acestea, pofta de mâncare poate fi indusă și de indicii alimentare și stimularea senzorială, indiferent de starea de sațietate, ceea ce indică faptul că condiționarea este independentă de nevoia metabolică de hrană.122 Studiile de imagistică funcțională a creierului au arătat că dorința de a mânca un anumit aliment a fost asociată cu activarea hipocampului, ceea ce este probabil să reflecte implicarea acestuia în stocarea și recuperarea amintirilor pentru hrana dorită.123,124 Hipocampul se conectează cu regiunile creierului implicate în semnalele de sațietate și foame, inclusiv hipotalamus și insula. În studiile noastre folosind stimularea gastrică și distensia gastrică, am arătat activarea hipocampului probabil din stimularea în aval a nervului vag și a nucleului solitar.63,125 În aceste studii, am arătat că activarea hipocampului a fost asociată cu o senzație de plenitudine. Aceste descoperiri sugerează o legătură funcțională între hipocamp și organele periferice, cum ar fi stomacul, în reglarea aportului de alimente. Hipocampul modulează, de asemenea, proeminența stimulilor prin reglarea eliberării DA în NAc126 și este implicat în motivația stimulativă.127 De asemenea, reglează activitatea în regiunile prefrontale implicate cu controlul inhibitor.128 Un studiu imagistic a arătat că gustarea unei mese lichide a dus la scăderea activității în hipocampul posterior la obezi și anterior obezi, dar nu la subiecții slabi. Persistența răspunsului neuronal anormal în hipocamp la persoanele obeze anterior a fost asociată cu susceptibilitatea acestora la recidivă. Aceste descoperiri implică hipocampul în neurobiologia obezității.129 Subiecții obezi sunt raportați că tânjesc alimente cu densitate energetică care îi fac susceptibili de a crește în greutate.130
IMPLICAȚII PENTRU TRATAMENT
Deoarece dezvoltarea obezității implică mai multe circuite ale creierului (adică, recompensa, motivația, învățarea, memoria, controlul inhibitor),15 prevenirea și tratamentul obezității ar trebui să fie cuprinzătoare și să utilizeze o abordare multimodală. Modificarea stilului de viață (de exemplu, educația privind nutriția, exercițiile aerobe, reducerea eficientă a stresului) ar trebui să fie inițiată în copilăria timpurie și, în mod ideal, intervențiile de prevenire ar trebui să înceapă în timpul sarcinii. S-a raportat că reducerea cronică a consumului de alimente are beneficii pentru sănătate, care includ modularea sistemului DA din creier. Studiul nostru recent la șobolani Zucker care au fost limitati în mod cronic la hrană timp de 3 luni a avut niveluri mai mari ale receptorilor D2/D3 decât șobolanii cu acces nerestricționat la hrană. Restricția alimentară cronică poate atenua, de asemenea, pierderea indusă de vârstă a receptorului D2/D3.108 Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile preclinice care raportează că restricția alimentară cronică afectează comportamentul, motorul, recompensa și încetinește procesul de îmbătrânire.43,131,132 Modificările dietetice care reduc aportul de energie rămân esențiale pentru orice strategie de slăbire. Un studiu care a comparat eficacitatea programelor de dietă populare de pe piață a constatat o tendință de a utiliza carbohidrați săraci, grăsimi saturate scăzute, grăsimi nesaturate moderate și proteine bogate ca strategie de dietă eficientă.133,134 Cu toate acestea, mulți oameni pierd în greutate inițial, dar încep să se îngrașească după o perioadă de slăbire.135 Industria alimentară ar trebui să primească stimulente pentru a dezvolta alimente cu conținut scăzut de calorii, care sunt mai atractive, mai gustoase și mai accesibile, astfel încât oamenii să poată adera la programele de dietă pentru o lungă perioadă de timp.136 Strategiile de dietă care pun accent pe sprijinul social și consilierea bazată pe familie sunt, de asemenea, importante pentru a avea un program de menținere a greutății de succes.137
S-a demonstrat că creșterea activității fizice chiar și cu exerciții cu impact minim produce o îmbunătățire măsurabilă a fitness-ului. Exercițiile fizice generează o serie de semnale metabolice, hormonale și neuronale care ajung la creier. Un nivel ridicat de fitness este asociat cu scăderea tuturor cauzelor de mortalitate atât la persoanele cu greutate normală, cât și la persoanele obeze. Exercițiul pe o bandă de alergare crește semnificativ eliberarea DA în striatul șobolanului.138 Animalele de laborator au fost supuse unui antrenament de exerciții de anduranță (alergare pe bandă de alergare, 1 oră pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 12 săptămâni) crește metabolismul DA și nivelul receptorilor DA D2 în striat.139 Animalele exercitate voluntar în cuștile lor folosind o roată de alergare timp de 10 zile au arătat o neurogeneză îmbunătățită în hipocamp.140 Efectele exercițiului fizic asupra funcției creierului uman au fost raportate într-un studiu RMN al creierului care a comparat volumul creierului la un grup de persoane în vârstă, sănătoase, dar sedentare (60-79 de ani), după 6 luni de antrenament aerobic.141 Intervenția le-a îmbunătățit fitnessul cardiorespirator. De asemenea, le-a crescut volumul creierului atât în regiunile cenușii, cât și în cele albe. Participanții cu o activitate zilnică de fitness aerobă mai mare au avut volume mai mari în cortexele prefrontale, care arată de obicei o deteriorare substanțială legată de vârstă. Aceste modificări nu au fost observate la subiecții de control care au participat la exerciții nonaerobe (adică, întindere, tonifiere). Este probabil ca activitatea de fitness aerobă să beneficieze de funcția și cogniția DA. Într-adevăr, studiile la persoanele în vârstă au documentat că activitatea fizică a îmbunătățit funcția cognitivă.142-145 Antrenamentul fizic are efecte selective asupra funcției cognitive, care sunt cele mai mari asupra proceselor de control executiv (adică planificarea, memoria de lucru, controlul inhibitor), care de obicei scade odată cu vârsta.146 Multe persoane obeze care mențin cu succes pierderea în greutate pe termen lung raportează că se angajează activ în activitate fizică.147 Rata lor de succes se poate datora parțial faptului că exercițiul previne reducerea ratei metabolice, care însoțește de obicei pierderea cronică în greutate.148 Un program de exerciții aerobice bine conceput poate modula motivația, reduce stresul psihologic și poate îmbunătăți funcția cognitivă, toate acestea pot ajuta o persoană să-și mențină controlul greutății.149
Terapiile medicamentoase, pe lângă modificările stilului de viață, sunt dezvoltate pentru a ajuta la pierderea în greutate în combinație cu managementul stilului de viață pentru a îmbunătăți menținerea pierderii în greutate și pentru a reduce consecințele medicale legate de obezitate. Există o serie de ținte pentru terapiile medicamentoase. S-a raportat că multe molecule mici și peptide care vizează hipotalamusul cresc sațietatea, reduc aportul alimentar și echilibrează homeostazia energetică la modelele de rozătoare.150,151 Cu toate acestea, unele dintre aceste molecule, atunci când au fost testate în studii clinice, nu au reușit să arate o pierdere semnificativă în greutate.152 Peptida YY3-36 (PYY), un semnal fiziologic de sațietate derivat din intestin a arătat rezultate promițătoare în creșterea sațietății și reducerea aportului de alimente la oameni.153 Un studiu imagistic a arătat că infuzia de PYY modulează activitatea neuronală în regiunile creierului corticolimbic, cognitiv și homeostatic.17 În acest studiu, participanții care țin post au fost infuzați cu PYY sau soluție salină timp de 90 de minute de scanare fMRI. Modificările semnalului fMRI în hipotalamus și OFC extrase din datele seriei cronologice au fost comparate cu aportul caloric ulterior pentru fiecare subiect în zilele PYY și cu soluție salină. În ziua cu soluție salină, subiecții țineau post și aveau niveluri plasmatice mai scăzute de PYY, modificarea hipotalamusului fiind corelată cu aportul caloric ulterior. În schimb, în ziua PYY în care nivelurile plasmatice ridicate ale PYY au imitat starea de hrănire, modificările OFC au prezis aportul caloric independent de experiența senzorială legată de masă; în timp ce modificările semnalului hipotalamic nu au făcut-o. Astfel, reglarea comportamentelor alimentare ar putea fi ușor comutată de la o stare homeostatică la o stare corticolimbică hedonică. Prin urmare, strategia de tratare a obezității ar trebui să includă agenți care modulează starea hedonică a aportului alimentar. De fapt, mai multe medicamente cu proprietăți de inhibitor al recaptării DA (de exemplu, Bupropion), antagonist opioid (de exemplu, Naltrexonă) sau combinație de alte medicamente care modulează activitatea DA (de exemplu, Zonisamidă, Topiramat) au fost raportate că promovează pierderea în greutate la obezi. subiecte.154-156 Eficacitatea acestor medicamente asupra menținerii greutății pe termen lung necesită o evaluare suplimentară.
CONCLUZIE
Obezitatea reflectă un dezechilibru între aportul și cheltuiala de energie care este mediat de interacțiunea homeostaziei energetice și comportamentul hedonic de aport alimentar. DA joaca un rol important in circuitele (de exemplu, motivatia, recompensa, invatarea, controlul inhibitiei) care regleaza comportamentul alimentar anormal. Studiile imagistice ale creierului arată că persoanele obeze au niveluri semnificativ mai scăzute ale receptorilor D2/D3, ceea ce îi face mai puțin sensibili la stimulii de recompensă, ceea ce, la rândul său, i-ar face mai vulnerabili la aportul alimentar ca mijloc de a compensa temporar acest deficit. Nivelurile scăzute ale receptorilor D2/D3 sunt, de asemenea, asociate cu scăderea metabolismului în regiunile creierului implicate cu controlul inhibitor și palatabilitatea alimentelor de procesare. Acest lucru poate sta la baza incapacității de a controla aportul de alimente la persoanele obeze în timp ce se confruntă cu o importanță stimulativă, cum ar fi expunerea la alimente foarte gustoase. Rezultatele acestor studii au implicații pentru tratamentul obezității, deoarece sugerează că strategiile care vizează îmbunătățirea funcției DA creierului ar putea fi benefice în tratamentul și prevenirea obezității.
recunoasteri
Autorii mulțumesc, de asemenea, personalului științific și tehnic de la Centrul Brookhaven pentru Neuroimaging Translațional pentru sprijinul acordat acestor studii de cercetare, precum și persoanelor care s-au oferit voluntar pentru aceste studii.
Sprijinit parțial de granturi de la Departamentul de Energie al SUA OBER (DE-ACO2-76CH00016), Institutul Național pentru Abuzul de Droguri (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism (RO1AA9481-11 și Y1AA3009) și de către Centrul General de Cercetare Clinică de la Spitalul Universitar Stony Brook (NIH MO1RR 10710).
;
