Intense Sweetness depasesc recompensa cu cocaina (2007)

Comentarii: Șobolanii au preferat dulceața intensă atât a zahărului, cât și a zaharinei decât cocaina. Această preferință a continuat chiar și atunci când doza de cocaină a fost crescută și când șobolanii au fost nevoiți să muncească mai mult pentru a primi recompensa lor dulce. Înlăturarea este că șobolanii au preferat un întăritor natural (zahăr) decât un medicament dependent. Internetul porno este un substitut superstimulant pentru un consolidator natural (sexul real), cum ar fi zaharina este un substitut pentru zahăr.


. 2007; 2 (8): e698.
Publicat online 2007 Aug 1. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
PMCID: PMC1931610
PMID: 17668074

REZUMAT

Context

Zaharurile rafinate (de exemplu, zaharoză, fructoză) au fost absente în dieta majorității oamenilor până la foarte recent în istoria omenirii. Astăzi, consumul exagerat de diete bogate în zaharuri contribuie împreună cu alți factori la conducerea epidemiei actuale de obezitate. Consumul excesiv de alimente sau băuturi dense de zahăr este inițial motivat de plăcerea gustului dulce și este adesea comparat cu dependența de droguri. Deși există numeroase întâlniri biologice între dietele îndulcite și medicamentele de abuz, potențialul de dependență al primului față de acesta din urmă este în prezent necunoscut.

Metodologie / Constatări principale

Aici raportăm că atunci când șobolanilor li sa permis să aleagă reciproc - exclusiv între apă îndulcită cu zaharină - îndulcitor intens caloric - și cocaină intravenoasă - o substanță extrem de dependentă și dăunătoare - majoritatea animalelor (94%) preferă gustul dulce de zaharină. Preferința pentru zaharină nu a fost atribuită abilității sale nenaturale de a induce dulceața fără calorii, deoarece aceeași preferință a fost observată și cu zaharoză, un zahăr natural. În cele din urmă, preferința pentru zaharină nu a fost supraviețuită prin creșterea dozei de cocaină și a fost observată în ciuda intoxicației cu cocaină, a sensibilizării sau a escaladării aportului - acesta din urmă fiind semnul distinctiv al dependenței de droguri.

Concluzii

Constatările noastre demonstrează în mod clar că dulceața intensă poate depăși rata de cocaină, chiar și în cazul indivizilor sensibili la droguri și -addiții. Se speculează că potențialul de dependență de dulceață intensă rezultă dintr-o hipersensibilitate înnăscută la dulciuri. La majoritatea mamiferelor, inclusiv la șobolani și la oameni, receptorii dulci au evoluat în medii ancestrale slabe în zaharuri și, prin urmare, nu sunt adaptate la concentrații ridicate de dulciuri. Stimularea supranormală a acestor receptori prin diete bogate în zahăr, cum ar fi cele disponibile acum în societățile moderne, ar genera un semnal de recompensă supranormal în creier, cu potențialul de a suprascrie mecanismele de autocontrol și, astfel, de a duce la dependență.

Finanțare: Această lucrare a fost susținută de granturile Universității Victor-Segalen Bordeaux 2, Consiliului Francez pentru Cercetare (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, Agenției Naționale de Cercetare (ANR) și Fondation pour la Recherche Medici (FRM).

Academic Editor: Bernhard Baune, Universitatea James Cook, Australia

Referință: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Sufletul intens depășește recompensa cu cocaină. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698

Gustul dulce este o capacitate înnăscută care depinde de doi receptori ai subunității cuplați în proteina G, T1R2 și T1R3, localizați pe limbă [1], [2]. Stimularea acestor receptori prin diete bogate în dulciuri, cum ar fi băuturile îndulcite cu zahăr (băuturi răcoritoare, cola, băuturi fructe), generează o senzație că majoritatea oamenilor și a altor mamifere, inclusiv rozătoarele, găsesc o mare răsplată [3 ] - [6]. Odată rezervată unei elite mici, consumul de diete puternic îndulcite este în prezent extrem de răspândit în țările dezvoltate și se extinde în altă parte [7], [8]. Deși greu de estimat, senzațiile dulci evocate de alimentele și băuturile îndulcite cu zahăr sunt probabil una dintre plăcerile senzoriale cele mai precoce, frecvente și intense ale oamenilor moderni [7], [9]. Cu toate acestea, urmărirea curentă a senzațiilor dulci depășește cu mult necesitățile metabolice și se crede că contribuie, alături de câțiva alți factori [10] - [13], la conducerea epidemiei actuale de obezitate [7], [14].

Consumarea pasivă a dietelor îndulcite cu zahăr a fost adesea comparată cu dependența de droguri, deși această paralelă sa bazat, până recent, mai mult pe dovezi anecdotice decât pe teme științifice solide. Mai recent, dovezile mondiale din cercetarea experimentală asupra animalelor, în special a șobolanilor, au scos la iveală comunități profunde între supraconsumarea zaharurilor și dependența de droguri [15] - [17]. Mai întâi, ambii dulcianți [18], [19] și drogurile de abuz [20], [21] stimulează semnalizarea dopaminei în striatum ventral, o cale de semnalizare a creierului implicată critic în procesarea și învățarea [22]. În al doilea rând, au fost observate atât toleranța încrucișată [23], [24], cât și dependența încrucișată [25] - [26] între zaharuri și medicamente de abuz. De exemplu, animalele cu o istorie îndelungată de consum de zaharoză devin tolerante la efectele analgezice ale morfinei [28]. În plus, naloxona - un antagonist de opiacee - precipită la șobolani cu consum redus de zahăr unele dintre semnele comportamentale și neurochimice ale retragerii de opiacee [25]. Această ultimă observație este importantă, deoarece arată că supraconsumarea băuturilor îndulcite cu zahăr poate provoca o stare asemănătoare dependenței. În cele din urmă, neuroimagistice recente [28], [29].

În ansamblu, există multe comunități comportamentale și biologice între băuturile îndulcite cu zahăr și drogurile de abuz. Cu toate acestea, potențialul de dependență al primului față de acesta din urmă este mult mai puțin clar. Studiile anterioare au arătat că accesul concomitent la apa foarte îndulcită (zaharină plus glucoză) poate reduce administrarea de doze mici de cocaină la șobolanii independenți [31], [32], sugerând că apa îndulcită poate depăși rata de cocaină - cea mai substanțială și substanță nocivă cunoscută în prezent [33]. Dacă acest efect rezultă dintr-o preferință reală pentru dulceața intensă sau alți factori (de exemplu, utilizarea unei doze suboptimale de cocaină și / sau lipsa dependenței de cocaină) nu a fost încă stabilită. Actuala serie de experimente a fost concepută pentru a aborda direct această întrebare. Am dezvoltat o procedură de alegere discreționară pentru a măsura valoarea de recompensă a unui gust dulce intens față de cocaina intravenoasă. Această procedură a fost testată mai întâi la șobolani fără restricții, naivi, pentru a determina cum animalele, fără experiență anterioară cu cocaină sau dulce intens, învață să aprecieze diferențiat ambele tipuri de recompense. Apoi, aceeași procedură a fost aplicată la șobolani după un acces extins la auto-administrarea de cocaină. Studiile anterioare au arătat că, cu acces prelungit la cocaină, majoritatea șobolanilor dezvoltă semnele majore de dependență, inclusiv creșterea escaladării consumului de droguri [34], compromiterea procesării creierului [35] și dificultatea de a opri solicitarea de droguri în ciuda consecințelor negative [36].

REZULTATE

La șobolanii netratați anterior, care nu au experiență anterioară cu zahăr rafinat sau îndulcitor artificial, li s-a permis să aleagă 8 ori pe zi între două pârghii exclusiv reciproce (fig. 1a): răspunsul pe o pârghie (pârghia C) a fost recompensat de o doză eficientă din punct de vedere comportamental de cocaină (0.25 mg, iv), în timp ce răspunsul la cealaltă pârghie (pârghia S) a fost recompensat printr-un acces al 20 la apă îndulcită cu zaharină (0.2%) (a se vedea Materiale și metode). Este important ca, în fiecare zi înainte de a face alegerile, șobolanilor le-a fost permis să preleveze fiecare pârghie 2 ori pentru a afla valoarea lor de recompensă respectivă (Figura 1a). Diferite grupe de animale au fost testate în condiții de recompensă 3. Sub condiția S / C + (N = 30), răspunsul la pârghia C a fost recompensat (+) prin livrarea de cocaină; răspunsul la pârghia S nu a fost recompensat (-). Sub condiția S + / C (N = 9), răspunsul numai la pârghia S a fost recompensat prin accesul la zaharină; răspunsul la pârghia C nu a fost recompensat. În cele din urmă, în condiția S + / C + (N = 43), ambele pârghii au fost recompensate cu recompensele corespunzătoare. Au fost mai mulți șobolani în starea S / C + sau S + / C + decât în ​​starea S + / C, deoarece au fost efectuate mai multe experimente în aceste condiții anterioare pentru a evalua determinanții de alegere dintre zaharină și cocaină (doză, întârziere, efort, inversare , consumul de calorii, setea).

În ziua 1 și oricare ar fi condițiile de recompensă, șobolanii au fost indiferenți față de ambele pârghii, arătând că nu a existat nicio părtinire preexistentă sau preferință în cadrul nostru. Așa cum era de așteptat, totuși, cu teste repetate, condițiile de recompensă au influențat considerabil evoluția alegerii pârghiei [Condiție × Zi: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig.1b). În condiția S- / C +, șobolanii nu au afișat nicio preferință până în ziua 9, când s-au deplasat spre pârghia preferată C. Această preferință a devenit fiabilă din punct de vedere statistic în ziua 11. În mod similar, în condiția S + / C-, șobolanii au dobândit rapid o preferință pentru pârghie S care a devenit statistic de încredere în ziua 7. Mai surprinzător, în condiția S + / C +, șobolanii au dezvoltat imediat o preferință puternică și stabilă pentru pârghia S, care a devenit semnificativă statistic în ziua 2. Această preferință nu se distinge de cea prezentată de șobolani în S + / C- stare [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). În plus, după stabilizarea comportamentului, latența de selectare a pârghiei S în starea S + / C + (14.5 ± 5.0 s, înseamnă ± SEM din ultimele 3 zile stabile) a fost similară cu cea din starea S + / C- (6.5 ± 2.4 s) [t (50) <1], arătând că șobolanii au ales zaharina în locul cocainei fără ezitare, ca și cum pârghia C nu ar fi recompensată de cocaină.

Preferința puternică pentru zaharină în condiția S + / C + nu s-a datorat eșecului de a învăța valoarea pârghiei C. Într-adevăr, începând cu ziua 7, șobolanii au prelevat pârghia C aproape maxim, deși puțin mai puțin decât pârghia S, înainte de a li se permite faceți alegerile lor (Fig. 1c). Astfel, în ciuda eșantionării aproape maxime de cocaină, șobolanii sub condiția S + / C + au dobândit o preferință pentru pârghia S la fel de repede ca șobolanii în condiția S + / C-. Această constatare arată, de asemenea, că cocaina nu a avut nicio influență pozitivă sau negativă asupra acceptării și / sau preferinței zaharinei în cadrul alegerii actuale. În cele din urmă, după stabilizarea comportamentului, latența la eșantionul pârghiei C (48.5 ± 10.2 s, înseamnă ± SEM din ultimele 3 zile stabile) a fost semnificativ mai mare decât latența la eșantionul pârghiei S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Această diferență arată că animalele au învățat efectiv că fiecare pârghie este asociată cu un rezultat diferit.

Este important de reținut că preferința pentru zaharină nu a fost atribuită comportamentului sete sau al băuturii per se, deoarece șobolanii preferau cocaina peste apă pură (Fig. 2). În cele din urmă, preferința pentru zaharină nu se datorează capacității sale nenaturale de a induce dulceața fără calorii, deoarece aceeași preferință a fost observată și cu o concentrație echivalentă de zaharoză (4%) (Fig.2).

Pentru a evalua în mod direct eficacitatea comportamentală a cocainei în procedura de alegere a testelor discrete, am măsurat capacitatea primei autoinjecții de cocaină a zilei de a induce locomoția în zilele 1, 5 și 15. După cum era de așteptat, la șobolanii care au dobândit o preferință pentru pârghia C în condiția S- / C +, cocaina a indus o creștere rapidă a locomoției, care a atins un vârf de 1 minut după injecție și apoi a revenit treptat la valoarea inițială în intervalul de 10 minute inter-proces (Fig. 3a). Acest efect psihomotor a crescut și mai mult după expunerea repetată la cocaină [Ziua × Intervale: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], un fenomen bine stabilit, numit sensibilizare comportamentală.

Sensibilizarea la cocaină a fost maximă imediat după ziua 5 și a rămas stabilă până la sfârșitul experimentului, în ciuda expunerii suplimentare la cocaină (Fig. 3a). Important, o sensibilizare comportamentală de o magnitudine similară a fost observată și la șobolani care au dobândit o preferință puternică pentru pârghia S în condiția S + / C + [Ziua × Intervalele: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). Pentru a testa contribuția specifică a consumului de zaharină la inducerea sensibilizării în starea S + / C +, șobolanii testați inițial în starea S + / C- au fost testați în starea S + / C + în ziua 16. Acești șobolani au fost mult mai puțin sensibili la cocaină decât șobolanii antrenați inițial în condiția S + / C + [Grup × Intervale: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Această observație arată în mod clar că consumul de zaharină în sine are un impact redus asupra sensibilizării în condiția S + / C + și, prin urmare, că foarte puține doze de cocaină consumate în condiția S + / C + (mai ales în timpul eșantionării) au fost suficiente în sine pentru a induce răspunsul sensibilizat. Astfel, șobolanii au preferat zaharina în locul cocainei, în ciuda faptului că sunt pe deplin receptivi și sensibilizați la (și de) cocaină.

Este posibil ca, deși eficientă în inducerea locomoției și sensibilizării, doza de cocaină a fost totuși prea mică pentru a depăși efectele pline de satisfacție ale zaharinei. Pentru a aborda această întrebare, un subgrup de șobolani (N = 11) instruiți în condiția S + / C + a fost testat cu doze iv crescute de cocaină (0.25-1.5 mg). Cea mai mare doză a fost aproape dar mai mică decât doza convulsivă (adică 3 mg) în condițiile noastre. Așa cum era de așteptat, creșterea dozei de cocaină a indus o creștere a dozei dependentă de locomoție, măsurată în decurs de 10 minute după prima auto-injecție de cocaină din prima zi a fiecărei substituții de doză [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Cu toate acestea, indiferent de doza disponibilă, șobolanii au continuat să prefere pârghia S față de pârghia C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Astfel, șobolanii au preferat zaharina, în ciuda unui nivel aproape maxim de stimulare a cocainei. Deși calea de administrare intravenoasă permite efecte rapide și intense ale drogurilor - ceea ce explică de ce această cale este adesea selectată de consumatorii mari de droguri - există încă o scurtă întârziere incompresibilă între apăsarea pârghiei și debutul efectelor cocainei. Această întârziere a acțiunii a fost estimată la 6.2 ± 0.2 s în prezentul studiu (a se vedea Materiale și metode). În mod similar, efectele neurochimice ale cocainei au un vârf între 4 și 20 de secunde după apariția unei injecții intravenoase [37]. În contrast, întârzierea dintre răspuns și debutul consumului de zaharină a fost mai mică de 2 s. Această diferență de întârziere, deși mică, ar putea totuși explica preferința pentru zaharină ale cărei efecte satisfăcătoare sunt mai imediate decât cele ale cocainei. Pentru a testa contribuția acestui factor, livrarea zaharinei a fost întârziată sistematic după selectarea pârghiei S (0-18 s) într-un subgrup de șobolani (N = 11), în timp ce întârzierea livrării de cocaină a rămas constantă. Creșterea întârzierii livrării zaharinei a indus o ușoară scădere a selecției pârghiei S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Această creștere nu a fost însă suficientă pentru a inversa preferința pentru pârghia S în favoarea pârghiei C. Astfel, șobolanii au preferat zaharina chiar și atunci când întârzierea sa a fost egală sau mai mare decât întârzierea efectelor asupra cocainei. În cele din urmă, am evaluat într-un alt subgrup de șobolani (N = 10) efectele prețului recompensei (adică, numărul de apăsări de pârghie necesare pentru a obține o recompensă) asupra alegerii. În unele cazuri, creșterea prețului recompensei poate induce o schimbare a preferinței [38]. Cu toate acestea, creșterea prețului recompensei de la 2 la 8 răspunsuri / recompensă nu s-a inversat, ci a crescut preferința pentru pârghia S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Astfel, indiferent de preț, șobolanii au preferat zaharina în locul cocainei.

Seria anterioară de experimente a implicat inițial indivizi naivi, fără antecedente de autoadministrare a cocainei. Pentru a determina dacă istoricul de droguri influențează alegerea dintre zaharină și cocaină, un subgrup de șobolani (N = 24) care dobândise o preferință stabilă pentru pârghia C în condiția S- / C + au fost testate ulterior sub S + / C + timp de 10 zile. În ciuda unei preferințe inițiale și stabile pentru pârghia C, șobolanii și-au inversat rapid preferința în favoarea pârghiei S atunci când ambele pârghii au fost recompensate (Fig. 5a). Proporția șobolanilor care au preferat pârghia C (adică, selecția medie a pârghiei C din ultimele 3 zile> 60%) după inversarea preferințelor nu a diferit semnificativ de cea înregistrată la șobolanii inițiali fără droguri (8.3 față de 2.3%, z <1.96 ). În plus, preferința pentru zaharină s-a dezvoltat chiar și la șobolani (N = 11) cu o lungă istorie de autoadministrare a cocainei (6 ore pe zi, timp de 3 săptămâni). În studiul de față, în ciuda a 3 săptămâni de acces extins la autoadministrarea cocainei și a unei creșteri mari a consumului de cocaină [de la 7.34 ± 2.50 la 26.04 ± 1.21 mg / zi; F (16,160) = 15.98, P <0.01], șobolanii au dobândit rapid o preferință puternică și stabilă pentru pârghia S față de pârghia C (Fig. 5b). Proporția șobolanilor cu acces prelungit la cocaină care a preferat pârghia C după 10 zile de alegere nu a diferit de cea înregistrată la șobolanii inițiali fără droguri (0.0 versus 2.3%, z <1.96). În ciuda unei mici scăderi a selecției pârghiei S la cea mai mare doză, preferința pentru pârghia S la șobolanii pre-expuși la autoadministrare prelungită de cocaină nu a fost depășită prin creșterea dozelor de cocaină (Fig. 5b, inserare). În cele din urmă, preferința pentru pârghia S a fost atât de puternică încât a apărut și la șobolani sub influența cocainei în timpul alegerii (N = 10). În acest experiment, șobolanii au avut acces continuu la pârghia C singur timp de 3 ore pe zi. După achiziționarea apăsării pârghiei (> 20 de răspunsuri / sesiune), acestea au fost testate pe o procedură de alegere discretă modificată, care a constat într-un acces continuu la pârghia C singură timp de 1 oră, urmată de 8 teste de alegere discretă în condiția S + / C +. Deși șobolanii au răspuns în fiecare zi pe pârghia C pentru a se autoadministra cocaină în timpul orei precedente alegerii (Fig. 5c), totuși au dobândit rapid o preferință robustă pentru pârghia S (Fig. 5d). După cum se arată la 3 persoane reprezentative, a existat o schimbare bruscă, în cadrul sesiunii, în comportamentul de la pârghia C la pârghia S în timpul alegerii (Fig. 5e).

Discuție

Practic toți șobolanii preferau zaharina peste cocaina intravenoasă, un drog extrem de dependență. Preferința pentru zaharină nu poate fi atribuită abilității sale nenaturale de a induce dulceața fără o absorbție calorică ulterioară, deoarece aceeași preferință a fost observată și cu o concentrație echilibrată de zaharoză, un zahăr natural. Este important faptul că preferința pentru gustul dulce de zaharină nu a fost supraviețuită prin creșterea dozei de cocaină și a fost observată în ciuda intoxicației cu cocaină, a sensibilizării sau a escaladării aportului - acesta din urmă fiind semnul distinctiv al dependenței de droguri [22], [34].

În plus, în mai multe cazuri, preferința pentru zaharină a apărut la șobolani care inițial au dezvoltat o preferință puternică pentru pârghia recompensată cu cocaină.

Astfel de schimbări de preferință arată în mod clar faptul că, în cadrul nostru, animalele nu sunt blocate de preferințele lor inițiale și le pot schimba în funcție de noi contingente de recompensă. În cele din urmă, preferința pentru zaharină a fost menținută în fața unui preț sau a unui cost de recompensă crescând, ceea ce sugerează că șobolanii nu numai că preferau zaharina față de cocaină ("a plăcea"), dar erau și mai dispuși să lucreze pentru aceasta decât pentru cocaină ). În ansamblu, aceste constatări extind cercetările anterioare [31], [32], arătând că o senzație intensă de dulceață depășește stimularea maximă a cocainei, chiar și în cazul utilizatorilor sensibili la consumul de droguri. Preferința absolută pentru dulceața gustului poate duce la o rearanjare în ierarhia unor stimuli potențial dependenți, cu diete îndulcite (adică conținând zaharuri naturale sau îndulcitori artificiali) care au prioritate față de cocaină și, eventual, alte medicamente de abuz.

Deși foarte pronunțată, preferința pentru zaharină în starea S + / C + nu era exclusivă. În medie, șobolanii au selectat pârghia C cu aproximativ 15.6% din cazuri (intervalul dintre experimente: 7 până la 23%) care, împreună cu dozele de eșantionare, reprezintă un total de doze intravenoase de cocaină 3 pe zi. Această cantitate zilnică de autoadministrare a cocainei este foarte scăzută în comparație cu ceea ce șobolanii se vor administra în mod spontan în timpul aceleiași perioade de timp (adică, aproximativ doze 30). Interesant, această cantitate foarte mică de aport de cocaină a fost totuși suficientă pentru a induce o sensibilizare rapidă și puternică a medicamentelor (a se vedea mai jos). De fapt, chiar și în starea S + / C, șobolanii au răspuns ocazional la pârghia C (8.3% din timp), care nu a fost recompensată de cocaină în această stare. Acest nivel rezidual de răspuns la pârghia C nu este surprinzător și este prevăzut de legea care se referă la tendința bine documentată a animalelor sau a oamenilor de a-și distribui comportamentul proporțional cu valoarea de recompensă a opțiunilor disponibile [39]. Această interpretare sugerează că, chiar și în condiția S + / C, răspunsul la pârghia C are o anumită valoare de recompensă relativ slabă. În studiul de față, valoarea de recompensă a pârghiei C în condiția S + / C este probabil rezultată dintr-o generalizare parțială a stimulului între pârghia S și pârghia C, în timp ce, în condiția S + / C +, probabil rezultă în mare parte din cocaină. Indiferent de această tendință reziduală de a alege pârghia C, studiul prezent demonstrează cu claritate că șobolanii preferă în mare măsură pârghia S atunci când este recompensată prin dulceața gustului.

La prima vedere, descoperirea că dulceața intensă depășește cocaina intravenoasă este dificil de conciliat cu cercetările empirice și teoretice anterioare privind dependența de cocaină. În primul rând, constatările noastre par a contrazice cercetarea seminală la maimuțe care arată că marea majoritate a persoanelor preferă doze mari de cocaină intravenoasă asupra alimentelor uscate, indiferent de cantitatea de alimente disponibile [40], [41] și chiar și în ciuda pierderii severe în greutate [42]. Cu toate acestea, în majoritatea studiilor anterioare, cu excepția unei singure [43], opțiunea de alimente nu conținea nici o concentrație modestă de degustători dulci, ceea ce explică probabil motivul pentru care a fost neglijat în favoarea unor doze mari de cocaină. În plus, în studiile care au utilizat peleți alimentari ușor îndulciți [41], efortul necesar pentru obținerea opțiunii alimentare a fost de zece ori mai mare decât pentru a obține cocaina, favorizând astfel opțiunile de droguri. Cu toate acestea, într-un studiu de alegere, toți maimuțele au preferat în mod clar, ceteris paribus, cea mai mare doză de cocaină pe un pelet de zaharoză 1-g [43]. Discrepanța dintre acest ultim studiu și studiul de față poate sugera fie că băuturile îndulcite sunt mai pline de satisfacții decât alimentele uscate îndulcite (care pot induce sete în plus față de recompensă) și / sau că un pelet de zaharoză 1-g nu este suficient pentru a depăși efecte benefice ale celor mai mari doze de cocaină. În cele din urmă, nu se poate exclude posibilitatea ca această discrepanță să reflecte, de asemenea, un decalaj inter-specific între rozătoare și primate, acestea din urmă fiind mai sensibile ipotetic la recompensa de cocaină decât prima. Cercetări viitoare sunt necesare pentru a tachinează aceste ipoteze diferite. Cu toate acestea, studiul prezent demonstrează clar la șobolani - o specie animală care auto-administrează cu ușurință cocaina și care dezvoltă majoritatea semnelor de dependență ca urmare a accesului extins la medicamente [34] - [36] - că valoarea de recompensă a cocainei este limitată și nu să nu depășească dulceața gustului - o recompensă bazată pe senzori.

Constatările noastre sunt, de asemenea, dificil de prezis din teoria actuală despre neurobiologia dependenței de cocaină. În ciuda divergențelor considerabile, cele mai influente teorii ale dependenței de cocaină (inclusiv modelele neurocomputării recente [44], [45]) postulează faptul că cocaina este inițial dependentă prin stimularea directă și supranormală a semnalizării dopaminei în striatum ventral [15], [22] [46] - [49]. Repetarea acestei activări supranormale cu utilizarea repetată de cocaină ar spori și mai mult valoarea cocainei peste cea a altor recompense, indiferent de valoarea inițială a acestora, ceea ce ar influența luarea deciziilor față de alegerea excesivă de cocaină. Această predicție este aparent contrazisă de studiul prezent. O meta-analiză a literaturii (a se vedea Material și metode) a arătat că administrarea intravenoasă de cocaină a fost mult mai puternică decât consumul de sucroză sau zaharină în inducerea nivelurilor de dopamină în striat ventral la șobolani (Figura 6). În ciuda potenței neurochimice mult mai mari, totuși, am constatat că recompensa de cocaină a scăzut în comparație cu recompensa dulce. În plus, preferința pentru zaharină sa dezvoltat în ciuda sensibilizării rapide și puternice la efectele stimulative ale cocainei - un fenomen comportamental bine documentat care este asociat cu schimbări de lungă durată în semnalizarea dopaminei striate [46], [47]. Astfel, capacitatea cocainei de a stimula direct neuronii dopaminei midbrain și de a le sensibiliza în mod durabil nu este aparent suficientă pentru a face ca cocaina să fie irezistibilă. Această concluzie poate duce într-un fel la o revizuire a unor ipoteze de bază care stau la baza modelelor neurobiologice actuale de dependență de cocaină.

În primul rând, studiul nostru poate sugera că, deși este mult mai puțin eficace în inducerea nivelelor de dopamină presinaptică în striatum ventral, consumul dulce poate totuși genera un semnal global de dopamină postsynaptică mai intens decât cocaina. Efectele postsynaptice ale nivelelor supranormale de dopamină induse de cocaină sunt, într-adevăr, limitate probabil prin desensibilizarea pe termen scurt a receptorilor și / sau prin procesele opuse inter-sau intracelulare [15], [22]. Astfel, nivelurile absolute de dopamină striatală ca răspuns la diferite tipuri de recompense ar putea să nu prezică cu exactitate potențialul lor de dependență. Mai multe măsuri directe de semnalizare postsynaptică a dopaminei vor fi necesare în viitor pentru a testa această ipoteză. Alternativ, preferința absolută pentru dulceața intensă poate, de asemenea, să indice existența căilor de semnalizare a creierului care sunt mai puternice decât calea dopaminei mesostriatale în controlul comportamentului orientat spre recompensă și dulceața gustului ar activa mai energic decât cocaina. Striatal peptide opioide sunt în prezent cei mai buni candidați pentru a îndeplini această funcție. Expresia genetică strică a peptidelor opioide este modulată prin supraconsumarea apei îndulcite [50], [51] și activarea farmacologică a receptorilor opioizi striatali ventrali, în special a receptorilor mu, crește aportul și gustul apei îndulcite [52], [53]. Ceea ce este mai puțin clar în prezent, totuși, este dacă activarea semnalizării opioide striate poate suprascrie semnalizarea dopaminei în controlul comportamentului. O modalitate de a aborda această întrebare ar fi să permită șobolanilor să aleagă între cocaină și o manipulare a drogurilor care crește selectiv semnalarea striatală a opiaceelor. O abordare mai generală ar fi utilizarea tehnologiilor imagistice ale creierului pentru a căuta regiunile sau rețelele care răspund mai mult la dulceața gustului decât la cocaina intravenoasă. În cele din urmă, este de asemenea posibil ca dulceața gustului să depășească cocaina pur și simplu pentru că aceasta din urmă are mai multe efecte secundare negative și, prin urmare, este mai conflictuală sau ambivalentă decât fosta [54]. Într-adevăr, pe lângă activarea semnalizării striatale a dopaminei, cocaina activează și căile de stres creierului, cum ar fi căile extra-hipotalamice ale factorului de eliberare a corticotropinei, care joacă un rol critic în frică și anxietate [55]. Activarea concomitentă a căilor de stress de către creier prin cocaină ar putea explica de ce șobolanii care nu au primit inițial medicamente au fost mai ezitați să preleveze pârghia recompensată cu cocaină decât pârghia recompensată cu zaharină din studiul prezent. În plus, efectele ambivalente ale cocainei pot contribui și la explicarea motivului pentru care șobolanii din starea S + / C + au dezvoltat o preferință fiabilă pentru pârghia S mai rapid decât șobolanii în starea S + / C (ziua 2 versus ziua 7).

Oricare ar fi mecanismele implicate, descoperirea faptului că dulceața intensă are prioritate față de cocaină, una dintre substanțele cele mai dependente și nocive cunoscute în prezent [33], sugerează că băuturile foarte îndulcite, cum ar fi cele disponibile pe scară largă în societățile umane moderne, pot funcționa ca stimuli supranormali [56]. Prin definitie, un stimulent supranormal este mai eficient decat stimulii naturali in controlul comportamentului si, prin urmare, poate suprascrie comportamentelor normale (de exemplu, parintii gazda-gazda cedand apelului supranormal de cerc al unei cucuri instabile in cuib, in detrimentul propriilor descendenti [57] ). Gustul gustului dulce depinde de doi receptori ai subunității cuplați cu proteină G, T1R2 și T1R3 [1], [2]. La majoritatea mamiferelor, inclusiv a rozătoarelor și primatelor, acești receptori au evoluat în medii ancestrale nesemnificative în zaharuri și, prin urmare, nu sunt adaptate la concentrații ridicate de dulciuri [1], [2]. Se speculează că stimularea supranormală a acestor receptori prin diete foarte îndulcite generează o recompensă supranormală, cu potențialul de a suprascrie atât mecanismele homeostatice, cât și cele de auto-control și astfel duce la dependență [58]. În cele din urmă, studiul de față poate sugera, de asemenea, că disponibilitatea actuală, larg răspândită a dietelor bogate în zahăr în societățile umane moderne poate oferi un scut neașteptat, deși foarte costisitor, împotriva răspândirii în continuare a dependenței de droguri. Cercetările viitoare privind animalele crescute în medii îmbogățite cu zahăr, pentru a apropia mai bine starea umană modernă, pot oferi indicii importante pentru a aborda această problemă importantă.

Materiale și metode

Subiecții

La studiul de față (Charles River, Franța) s-au utilizat șobolani masculi, adulți tineri (221-276 g), șobolani Wistar (N = 132). Șobolanii au fost adăpostiți în grupuri de câte două sau trei și au fost menținute într-un vivariu (12 ° C) ușor (22-h inversibil de lumină-întuneric) și temperatură controlată. Toate testele comportamentale au avut loc în timpul fazei întunecate a ciclului lumină-întuneric. Alimentele și apa erau disponibile gratuit în cuștile de acasă. Produsele alimentare au constat din șuruburi de șobolani standard A04 (SAFE, Scientific Food and Engineering Animal, Augy, Franța) care conțin 60% carbohidrați (în mare parte amidon de porumb), 16% proteine, 12% apă, 5% minerale, 3% grăsime și 4% din celuloză. Nu a fost adăugat niciun zahăr sintetic sau rafinat. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu standardele instituționale și internaționale de îngrijire și utilizare a animalelor de laborator [Actul britanic privind animalele (proceduri științifice), 1986; și orientările asociate; Directiva 86 / 609 / CEE, 24 din noiembrie 1986) și directivele franceze privind utilizarea animalelor de laborator (Décret 87-848, 19 Octombrie 1987)].

Aparat

Au fost utilizate douăsprezece camere de operare identice (30 × 40 × 36 cm) pentru formarea și testarea comportamentală (Imétronic, Franța). Toate camerele erau situate departe de camera de colonii într-o cameră slab luminată. Acestea au fost închise individual în cutii din lemn echipate cu un difuzor de zgomot alb (45 ± 6 dB) pentru atenuarea sunetului și un ventilator de evacuare pentru ventilație. Fiecare cameră avea o pardoseală din oțel inoxidabil care permite colectarea deșeurilor într-o tavă detașabilă care conține rumeguș de porumb. Fiecare cameră a fost formată din două panouri operante opace pe partea dreaptă și stângă și două pereți transparenți de plexiglas pe părțile din spate și din față (partea frontală corespunde intrării / ieșirii camerei). Fiecare panou operant conținea o pârghie retractabilă automat, montat pe linia mediană și 7 cm deasupra grilei. Panoul de comandă din stânga a fost echipat, de asemenea, cu un canal retractabil, în formă de cilindru, de circa 9.5 cm în partea stângă a manetei și de 6 cm deasupra grilajului. Un circuit de lickometru a permis monitorizarea și înregistrarea linsului. O diodă de lumină albă (1.2 cm OD) a fost montată 8.5 cm deasupra fiecărei pârghii (din centrul diodei). Fiecare cameră a fost echipată și cu două pompe seringi amplasate în exterior, în partea superioară a compartimentului. O pompă de seringă a fost controlată de pârghia din stânga și soluția de apă sau zaharină (sau zaharoză) a fost transmisă în canalul de băut printr-o tubulatură silastică (Dow Corning Corporation, Michigan, SUA). Cealaltă pompă a fost controlată de pârghia dreaptă și soluția de medicament a fost transmisă printr-o tubulatură Tygon (Cole Parmer) conectată printr-un pivot de lichid cu un singur canal (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) într-un conector pentru canula (Plastics One, Roanoke, VA ) pe spatele animalului. Tubul Tygon a fost protejat de un arc din oțel inoxidabil (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Franța) care a fost suspendat în centrul camerei de la conectorul pivotant. Mișcările verticale ale animalului au fost compensate prin intermediul unui dispozitiv de rotire a balansului de greutate.

Intervenție Chirurgicală

S-au preparat șobolani anesteziați (hidrat de clor, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Olanda) cu catetere din plastic (Dow Corning Corporation, Michigan, SUA) cm sub scapule. După operație, cateterul a fost spălat zilnic cu 2 ml dintr-o soluție sterilă de antibiotic conținând soluție salină heparinizată (0.15 UI / ml) (Sanofi-Synthelabo, Franța) și ampicilină (Panpharma, Franța). Când a fost necesar, s-a verificat permeabilitatea cateterului prin administrarea de 280 ml de etomidat de anestezic non-barbituric cu acțiune scurtă prin cateter (Braun Medical, Franța). Testele comportamentale au început 0.15-7 zile după operație.

Procedura de alegere a proceselor discreționare

În fiecare zi, șobolanilor li sa permis să aleagă între o pârghie asociată cu cocaină (pârghia C) și o pârghie asociată cu saccharin (pârghie S) pe o procedură de alegere a încercărilor discrete. Recompensa de cocaină a constat dintr-o doză iv de 0.25 mg administrată peste 4 s. Această doză este utilizată pe scară largă la șobolani și a fost utilizată în toate studiile anterioare de administrare în sine [34], [35]. Recompensa de zaharină a constat într-un acces al unui 20 la un canal de băut care a furnizat volume discrete (0.02 ml) dintr-o soluție de zaharină sodică la o concentrație aproape optimă de 0.2% [59], [60]. Primele volume 3 au fost livrate liber în timpul primelor 3 s pentru a umple gura de băut; volume ulterioare au fost obținute prin lins (volumul 1 pe 10 lizând în aproximativ 1.4 s). Astfel, în timpul accesului 20 la soluția de zaharină, s-ar putea obține un număr maxim de volume 15 care să corespundă cu 0.3 ml. Șobolanii au învățat să bea această sumă maximă pe acces în prima săptămână de testare.

Fiecare sesiune de selecție a fost constituită din studiile discrete 12, distanțate de 10 min și împărțite în două faze succesive, eșantionare (studiile 4) și alegeri (studiile 8). În timpul eșantionării, fiecare încercare a început cu prezentarea unei singure pârghii în această ordine alternativă: C-S-C-S. Levierul C a fost prezentat mai întâi pentru a preveni o eventuală indusă de consumul de droguri aversiune a gustului sau efecte negative de contrast afectiv. Dacă șobolanii au răspuns în termen de 5 min pe pârghia disponibilă, au fost recompensați cu recompensa corespunzătoare. Rata de livrare a fost semnalizată prin retragerea pârghiei și prin iluminarea 40 a luminii de semnalizare deasupra acestei pârghii. Dacă șobolanii nu au răspuns în interval de 5 min, levierul a fost retras și nu a fost livrată nicio lumină sau recompensă. Astfel, în timpul eșantionării, șobolanilor li sa permis să asocieze separat fiecare pârghie cu recompensa corespunzătoare (pârghie C cu cocaină, pârghie S cu zaharină) înainte de a alege. În timpul alegerii, fiecare încercare a început cu prezentarea simultană a ambelor pârghii S și C. Șobolanii trebuiau să aleagă una dintre cele două pârghii. În timpul alegerii, livrarea de recompensă a fost semnalizată prin retragerea ambelor pârghii și prin iluminarea 40 a indicatorului de semnalizare deasupra pârghiei selectate. Dacă șobolanii nu au răspuns la niciuna dintre pârghiile în intervalul 5 min, ambele pârghii s-au retras și nu s-a dat nici o lumină sau recompensă.

Achiziționarea preferințelor pârghiei

Pentru a evalua dobândirea unei preferințe pentru fiecare pârghie, animalele nelistate, care au fost naivi, au fost testate în zile consecutive 15 în condițiile de recompensă 3 descrise în textul principal (un grup de șobolani per condiție). În fiecare condiție de recompensă, cerința de răspuns a fiecărei recompense a fost inițial setată la răspunsul 1 (primele 10 zile) și apoi a crescut la răspunsurile consecutive 2 pentru a evita alegerea accidentală eventuală (zile rămase). Atunci când cerința de răspuns a fost 2, un răspuns la fiecare levier revine cerința de răspuns pe cealaltă pârghie. Răspunsul la resetare a avut loc foarte rar.

Efectele cocainei asupra locomoției

Fiecare cameră de administrare a fost, de asemenea, echipată cu două perechi de grinzi infraroșii 2 cm deasupra podelei rețelei (Imétronic, Franța). Ambele perechi au traversat camera pe axa sa de lungime și au fost separate una de cealaltă cu 16 cm și din peretele drept sau stâng de 12 cm. Această plasare a permis ca numărul de deplasări orizontale ale animalului să fie luat în considerare pentru a se deplasa între cele două extremități ale axei longitudinale (trecerile cuștilor).

Efectele dozei de cocaină la alegere

După stabilizarea comportamentului în starea S + / C + (fără tendințe crescătoare sau descrescătoare în timpul zilelor consecutive 3), un subgrup de șobolani (N = 11) a fost testat cu creșterea dozei iv de cocaină (0.25, 0.75 și 1.5 mg). Fiecare doză a fost obținută prin creșterea concentrației medicamentului și a fost administrată intravenos pe 4 s. În timpul administrării continue de cocaină, intervalul spontan de inter-injectare - care reflectă durata efectelor de cocaină - crește non-liniar cu doza unitară disponibilă. În condițiile noastre, intervalul de inter-injectare a fost în medie 4.3, 10.7 și 17.4 min pentru 0.25, 0.75 și 1.5 mg, respectiv [61]. Astfel, pentru a menține aceleași condiții de alegere în doze (de exemplu aceeași întârziere între sfârșitul efectelor medicamentului și alegerea următoare) și pentru a evita acumularea medicamentului, intervalul inter-studiu a crescut cu doza: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) și 23.1 (17.4 + 5.7) min pentru 0.25, 0.75 și, respectiv, 1.5 mg. Fiecare doză a fost în vigoare timp de cel puțin 5 zile consecutive. Comportamentul mediu la fiecare doză a fost considerat stabil atunci când nu au existat tendințe crescătoare sau descrescătoare în timpul zilelor consecutive 3.

Estimarea întârzierii declanșării efectelor de cocaină

Deși calea de administrare intravenoasă permite o acțiune rapidă asupra medicamentului, există totuși o întârziere scurtă și incompresabilă între răspunsul și debutul efectelor medicamentului. Această întârziere a fost estimată aici prin momentul primei reacții comportamentale observabile la cocaină după debutul eliberării de medicament. Fiecare șobolan răspunde la cocaină iv într-un mod foarte caracteristic: se desfășoară frenetic în jurul cuștii, în timp ce își spală rapid vibrațiile cu frunțile înainte, capul și gâtul coborâte pe podea (observații nepublicate ale lui Ahmed). Această observație a fost efectuată într-un subgrup de șobolani (N = 12) înainte și după testarea în condiții S + / C +. În ambele cazuri, întârzierea medie a debutului efectelor de cocaină a fost 6.2 ± 0.2 s.

Efectele întârzierii recompensării de zaharină la alegere

După stabilizarea comportamentului în starea S + / C + (fără tendințe crescătoare sau descrescătoare în timpul zilelor consecutive 3), un subgrup de șobolani (N = 11) a fost testat cu întârzieri crescute între comportament și administrarea de zaharină (0, 6, 12 și 18 s) . Amânarea 6-ului corespunde întârzierii declanșării efectelor de cocaină, măsurată prin observație directă (vezi mai jos). Fiecare întârziere a fost în vigoare pentru cel puțin 5 zile consecutive. Comportamentul mediu la fiecare întârziere a fost considerat stabil atunci când nu au existat tendințe de creștere sau descrescătoare în timpul zilelor 3 consecutive.

Efectele prețului de recompensă la alegere

După stabilizarea comportamentului în condițiile S + / C + (fără tendințe crescătoare sau descrescătoare în timpul zilelor consecutive 3), un subgrup de șobolani (N = 10) a fost testat cu creșterea prețurilor de recompensă sau a cerințelor de răspuns (2, 4 și 8 răspunsuri consecutive). Fiecare cerință de răspuns a fost testată pentru cel puțin 5 zile consecutive. La fiecare cerință, un răspuns la fiecare pârghie resetează cerința de răspuns pe cealaltă pârghie. Comportamentul mediu la fiecare preț a fost considerat stabil atunci când nu au existat tendințe crescătoare sau descrescătoare în timpul zilelor consecutive 3.

Inducerea escaladării aportului de cocaină

Șobolanii (N = 11) au avut acces prelungit la autoadministrarea cocainei (adică, 6 h pe zi în timpul zilelor 18) înainte de a li se permite să aleagă între cocaină și zaharină. Accesul zilnic la cocaină a fost condiționat de o programare 40s cu un timp fix, ceea ce înseamnă un număr fix de răspunsuri (vezi mai jos) pentru a obține o unitate de doză cu un interval minim de intervale de doză de 40. Doza unitară de cocaină a fost 0.25 mg în prima oră și 0.75 mg în ultimele 5 ore. Creșterea dozei unitare de cocaină în ultimele 5 ore a avut drept scop accelerarea și agravarea escaladării aportului de cocaină. Cerința de răspuns a fost inițial stabilită la răspuns / doză 1 (primele 14 zile) și apoi a crescut la răspunsurile 2 / doză (zile rămase). La o zi după escaladarea aportului de cocaină, șobolanilor li sa permis să aleagă între cocaină și zaharină în timpul zilelor 10 consecutive pe procedura de alegere a încercărilor discrete descrise mai sus (condiția S + / C +).

Alegerea în timpul intoxicării cu cocaină

Șobolanii (N = 10) au fost instruiți pentru a administra cocaina 3 ore pe zi în timpul săptămânii 1, în cadrul unui program de întărire a raportului de durată, cu un timp de ieșire din 40 s. Cerința de răspuns a fost inițial stabilită la răspuns / doză 1 (primele 3 zile) și apoi a crescut la răspunsurile 2 / doză (zile rămase). Apoi, șobolanii au fost testați în cadrul unei proceduri de alegere a diferitelor încercări discrete. Perioada de eșantionare a procedurii inițiale a fost înlocuită cu un acces continuu 1-h la pârghia C singur, în timpul căruia șobolanii puteau obține cocaina în conformitate cu o schemă 2 cu un timp fix 40. În afară de aceasta, procedura nouă era identică cu originalul (descris în textul principal). Astfel, în fiecare zi, șobolanii s-au aflat sub influența cocainei (adică intoxicați cu cocaină) înainte de a face alegerile 8 între pârghia S și levierul C (condiția S + / C +).

Meta-analiza: efectele consumului de zaharoză, zaharină sau cocaină asupra nivelurilor de dopamină striatală

A fost efectuată o căutare Medline, utilizând următoarele cuvinte cheie: șobolan, cocaină, zaharină, sucroză, autoadministrare, dopamină, microdializă, striatum, accumbens. Articolele scrise au fost verificate și sortate în funcție de conținut și relevanță. La final, un număr total de lucrări 18 [62] - [79] au fost păstrate pentru analize grafice. În fiecare caz, efectele consumului de zaharoză, zaharină sau cocaină asupra nivelurilor de dopamină extracelulară în striatum ventral au fost estimate din cifre.

Droguri

Clorhidratul de cocaină (Coopération Pharmaceutique Française, Franța) a fost dizolvat în pungi sterile de 250 ml sau 500 ml de NaCl 0.9% și păstrat la temperatura camerei (21 ± 2 ° C). Dozele de medicament au fost exprimate ca greutatea sării. Zaharina de sodiu (Sigma-Aldrich, Franța) a fost dizolvată în apă de la robinet la temperatura camerei (21 ± 2 ° C). Soluția zaharinei a fost reînnoită în fiecare zi.

Analiza datelor

Pentru comoditate, nivelul de indiferență dintre pârghia S și pârghia C a fost setat la 0. Valorile peste 0 indicau o preferință pentru pârghia S (adică, selectarea pârghiei S> 50% din testele de alegere finalizate) în timp ce valorile sub 0 indicau o preferință pentru pârghia C (adică, selectarea pârghiei C> 50% din testele de alegere finalizate). Unii șobolani au trebuit excluși din studiu, deoarece nu au reușit să dobândească comportamentul operant (adică, 20 din 132 șobolani ai căror 16 în starea S- / C + și 4 în starea S + / C +). Mai exact, acești șobolani au finalizat mai puțin de 50% din cele 8 teste zilnice de alegere după 15 zile de testare, o performanță de alegere prea mică pentru a permite o măsurare fiabilă a preferințelor lor. Analizele statistice au fost efectuate folosind Statistica, versiunea 7.1 (Statsoft, Inc France).

recunoasteri

Îi mulțumim lui Anne Fayoux și lui Stephane Lelgouach pentru îngrijirea animalelor, Pierre Gonzalez pentru asistență tehnică, Marie-Hélène Bruyères pentru asistență administrativă, Caroline Vouillac pentru asistență logistică, Christian Darrack pentru ajutorul său în domeniul extragerii de date, Alain Labarriere pentru întreținerea casei și, în cele din urmă, dr. Martine Cador pentru managementul laboratorului. Îi mulțumim, de asemenea, doctorului Steve Negus pentru propunerea sa de a testa alegerea cocainei în funcție de prețul de recompensă, dr. Sallouha Aidoudi pentru comentariile sale privind o versiune anterioară a manuscrisului și a recenzorilor pentru criticile și sugestiile lor constructive.

Contribuțiile autorului

Conceperea și proiectarea experimentelor: SA. Efectuarea experimentelor: ML FS LC. Analiza datelor: SA ML FS. Scrierea hârtiei: SA. Altele: a ajutat la proiectarea experimentelor: ML. A fost furnizat comentariile critice și materialele furnizate pentru hârtie: ML LC FS.

Referinte

1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptorii și celulele pentru gustul mamiferelor. Natura 444: 288-94. Găsiți acest articol online

2. Scott K. (2005) Recunoașterea gustului: alimente pentru gândire. Neuron 48: 455-64. Găsiți acest articol online

3. Steiner JE. (1979) Expresii faciale umane ca răspuns la stimularea gustului și mirosului. Adv copilul Behav 13: 257-95. Găsiți acest articol online

4. Drewnowski A. (1997) Gust preferințele și aportul de alimente. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Găsiți acest articol online

5. Berridge KC. (1996) Recompensă alimentară: substraturile creierului de dorință și plăcere. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Găsiți acest articol online

6. Sclafani A. (2004) Factorii determinanți orali și postovali ai recompensei alimentare. Physiol Behav 81: 773-9. Găsiți acest articol online

7. Mintz SW (1985) Londra: cărți de pinguin. Dulceața și puterea: locul zahărului în istoria modernă; 274 p.

8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Îndulcirea dietei lumii. Obes Res 11: 1325–32. Găsiți acest articol online

9. Pelchat ML. (2002) De robie umană: pofta de mâncare, obsesia, compulsiunea și dependența. Physiol Behav 76: 347-52. Găsiți acest articol online

10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Controlul consumului de alimente la cei obezi. Obes Res 4: 263S-270S. Găsiți acest articol online

11. Berthoud HR. (2004) Mind față de metabolism în controlul aportului alimentar și al echilibrului energetic. Physiol Behav 81: 781-93. Găsiți acest articol online

12. Hill JO, Peters JC. (1998) Contribuții de mediu la epidemia de obezitate. Știință 280: 1371-4. Găsiți acest articol online

13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obezitatea în perspectiva biochiliară. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Găsiți acest articol online

14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Adaos de băuturi îndulcite cu zahăr și creștere în greutate: o revizuire sistematică. Am J Clin Nutr 84: 274-88. Găsiți acest articol online

15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea? Nat Neurosci 8: 555-60. Găsiți acest articol online

16. Kelley AE. (2004) Memorie și dependență: circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. Neuron 44: 161-79. Găsiți acest articol online

17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Zaharuri: aspecte hedonice, neuroregulare și echilibru energetic. Am J Clin Nutr 78: 834S-842S. Găsiți acest articol online

18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Stimularea orală a sucrozei mărește accumbens dopamina la șobolan. Am J Fiziologie Reguli Integre Fizioliol 286: R31-7. Găsiți acest articol online

19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Un stimulent condiționat scade dopamina extracelulară în nucleul accumbens după dezvoltarea unei atitudini învățate de gust. Brain Res 551: 308-10. Găsiți acest articol online

20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 85: 5274-8. Găsiți acest articol online

21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Efectele nicotinei asupra nucleului accumbens și similitudinea cu cele ale drogurilor dependente. Natura 382: 255-7. Găsiți acest articol online

22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Neurobiologia dependenței. San Diego: presă academică. 490 p. Găsiți acest articol online

23. Wise RA. (2004) Dopamina, învățarea și motivația. Nat Rev Neurosci 5: 483-94. Găsiți acest articol online

24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Toleranța morfinei la șobolanii selectați genetic indusă de aportul de zaharină cronic crescut. Știință 221 871-3. Găsiți acest articol online

25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Durata disponibilității zaharozei modifică diferențial analgezia indusă de morfină la șobolani. Pharmacol Biochem Behav 54: 693-7. Găsiți acest articol online

26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) O dieta de întreținere pe bază de sucroză mărește sensibilitatea la efectele supresoare ale apetitului naloxonei. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Găsiți acest articol online

27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Expunerea prealabilă la soluții gustoase îmbunătățește efectele naltrexonei asupra aportului alimentar la șobolani. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Găsiți acest articol online

28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, și colab. (2004) Dovada că consumul intermitent, excesiv de zahăr determină dependența endogenă de opioide. Obes Res 10: 478-88. Găsiți acest articol online

29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Similaritatea dintre obezitate și dependența de droguri, evaluată prin imagistica neurofuncțională: o revizuire a conceptului. J Addict Dis 23: 39-53. Găsiți acest articol online

30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y și colab. (2006) Stimularea gastrică la subiecții obezi activează hipocampul și alte regiuni implicate în circuitele de recompensare a creierului. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 103: 15641-5. Găsiți acest articol online

31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Un agent de întărire care nu este disponibil în același timp împiedică achiziția sau reducerea menținerii comportamentului armat cu cocaină. Psihofarmacologie 97: 23-9. Găsiți acest articol online

32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autosapărarea administrării iv cocaină la șobolani: efectele unor agenți alternativi de nondrug asupra achiziției. Psihofarmacologie 110: 5-12. Găsiți acest articol online

33. Nutt D, Regele LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Dezvoltarea unei scări raționale pentru evaluarea efectelor nocive ale medicamentelor potențiale. Lancet 369: 1047-1053. Găsiți acest articol online

34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Știință 282: 298-300. Găsiți acest articol online

35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Dovezi neurobiologice pentru alostasul hedonic asociat cu utilizarea escaladării cocainei. Nat Neurosci 5: 625-6. Găsiți acest articol online

36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Știință 305: 1017-9. Găsiți acest articol online

37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Debutul rapid al inhibării absorbției dopaminei prin cocaina intravenoasă. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Găsiți acest articol online

38. Williams KL, Woods JH. (2000) O analiză economică comportamentală a etanolului și apei armate concurent, care răspunde în condiții de preferință diferite. Alcool Clin Expres 24: 980-6. Găsiți acest articol online

39. Herrnstein RJ. (1970) Cu privire la legea efectului. J Exp Anal Behav 13: 243-266. Găsiți acest articol online

40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Efectele creșterii magnitudinii unui întăritor alternativ asupra alegerii medicamentului într-o procedură de alegere a studiilor discreționare. Psihofarmacologie 105: 169-74. Găsiți acest articol online

41. Negus SS. (2003) Evaluarea rapidă a alegerii dintre cocaina și produsele alimentare la maimuțele rhesus: efectele manipulărilor de mediu și tratamentul cu d-amfetamină și flupentixol. Neuropsihopharmacologie 28: 919-31. Găsiți acest articol online

42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Comportament de alegere la maimuțele rhesus: cocaina față de alimente. Știință 201: 534-5. Găsiți acest articol online

43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Efectele litiului la alegere între cocaină și alimentele din maimuța rhesus. Commun Psychopharmacol 3: 309-18. Găsiți acest articol online

44. Redish AD. (2004) Dependența ca proces de calcul a rămas greșit. Știință 306: 1944-7. Găsiți acest articol online

45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Roluri computaționale pentru dopamină în controlul comportamental. Natura 431: 760-7. Găsiți acest articol online

46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Dependență. Annu Rev Psychol 54: 25-53. Găsiți acest articol online

47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Mecanisme neuronale de dependență: rolul învățării legate de recompense și al memoriei. Annu Rev Neurosci 29: 565-98. Găsiți acest articol online

48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Dependența de droguri: obiceiurile proaste se adaugă. Natura 398: 567-70. Găsiți acest articol online

49. Di Chiara G. (1999) Dependența de droguri ca tulburare de învățare asociativă dependentă de dopamină. Eur J Farmacol 375: 13-30. Găsiți acest articol online

50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Consumul zilnic restricționat al unei alimente foarte gustoase (Chocolate Ensure®) modifică exprimarea genei enkefalinei striate. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Găsiți acest articol online

51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Efectele asemănătoare opiacee ale zahărului asupra expresiei genei în zonele de recompensă ale creierului de șobolan. Brain Res Mol creier Res 124: 134-42. Găsiți acest articol online

52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Modularea opioidă a hedonicii gustului în striatum ventral. Physiol Behav 76: 365-77. Găsiți acest articol online

53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Puncte fierbinți hedonice din creier. Neuroșticiorul 12: 500-11. Găsiți acest articol online

54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Model animal pentru investigarea efectelor anxiogene ale cocainei auto-administrate. Psihofarmacologie 103: 455-61. Găsiți acest articol online

55. Koob GF. (1999) Stres, factor de eliberare a corticotropinei și dependență de droguri. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Găsiți acest articol online

56. Tinbergen N (1951) din New York: Oxford University Press. Studiul instinctului ..

57. Kilner RM, DG Noble, Davies NB. (1999) Semnale de necesitate în comunicarea părintelui-descendenți și exploatarea acestora de către cucul comun. Natura 397: 667-72. Găsiți acest articol online

58. Williams GC (1966) Princeton: Universitatea Princeton din presă. Adaptare și selecție naturală .; 307 p.

59. Collier G, Novell K. (1967) Zaharina ca surogat de zahăr. J Comp Physiol Psychol 64: 401-8. Găsiți acest articol online

60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Zaharina ca surogat de zahăr revizuit. Apetitul 38: 155-60. Găsiți acest articol online

61. Zittel-Lazărini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) O tranziție critică în administrarea cocainei: implicații comportamentale și neurobiologice. Psihofarmacologie 192: 337-46. Găsiți acest articol online

62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sucroza care se hrănește pe schema ablației eliberează în mod repetat accumbens dopamina și elimină răspunsul la saturație a acetilcolinei. Neurosci 139: 813-820. Găsiți acest articol online

63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Comparație a modificărilor concentrațiilor de dopamină extracelulare în nucleul accumbens în timpul administrării intravenoase a cocainei sau d-amfetaminei. Behav Pharmacol 6: 311-322. Găsiți acest articol online

64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Concentrația acumbală a dopaminei în timpul administrării automate a unei zaharoză sau a unei noi zaharoză cu soluție de etanol. Alcool 34: 361-371. Găsiți acest articol online

65. Hajnal A. Comunicarea personală către Serge Ahmed Găsiți acest articol online

66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumpează mecanismele dopaminei în aportul de zaharoză. Brain Res 904: 76-84. Găsiți acest articol online

67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Accesul repetat la zaharoză mărește cifra de afaceri a dopaminei în nucleul accumbens. Neuroreport 13: 2213-2216. Găsiți acest articol online

68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Zaharoza orala creste accumbens dopamina la sobolan. Jurnalul American de Fiziologie. Fiziologia de reglementare, integrativă și comparativă 286: R31-R37. Găsiți acest articol online

69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Creșterea sinergică a concentrațiilor dopaminei extracelulare nucleu accumbens în timpul administrării automate a combinațiilor de cocaină / heroină (speedball) la șobolani. J Farmacol Exp Therap 288: 274-280. Găsiți acest articol online

70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Diferențe în concentrațiile de dopamină extracelulare în nucleul accumbens în timpul administrării de cocaină dependentă de răspuns și independent de răspuns la șobolan. Psihofarmacologie 133: 7-16. Găsiți acest articol online

71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Un stimulent condiționat scade dopamina extracelulară în nucleul accumbens după dezvoltarea unei atitudini învățate de gust. Brain Res 551: 308-310. Găsiți acest articol online

72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, vezi RE. (1995) Atenuarea de tip toleranță la creșterea contractivă și necondiționată a cocainei indusă de dopamina extracelulară în striatum ventral după zilele 7 de retragere de la tratamentul cu cronică. Psihofarmacologie 118: 338-346. Găsiți acest articol online

73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Microdializa dopaminei în nucleul accumbens al șobolanilor care preferă alcoolul (P) în timpul anticipării și autoadministrarea etanolului. Alcool Clin Expres 26: 318-325. Găsiți acest articol online

74. Pettit HO, justiția JB. (1991) Efectul dozei asupra comportamentului de autoadministrare a cocainei și a nivelelor de dopamină în nucleul accumbens. Brain Res 539: 94-102. Găsiți acest articol online

75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Cocaina intravenoasă, morfina și amfetamina cresc preferențial dopamina extracelulară în "coajă" în comparație cu "nucleul" nucleului accumbens de șobolan. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 92: 12304-12308. Găsiți acest articol online

76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Zgomotul zilnic pe zahăr eliberează în mod repetat dopamină în cochilia nucleului accumbens. Neurosci 134: 737-744. Găsiți acest articol online

77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Nivelurile lichidului extracelular al pallidului palidic de dopamină, serotonină, acid gama-amino-butiric și glutamat în timpul administrării cocainei pe șobolani. Psihofarmacologie 150: 391-398. Găsiți acest articol online

78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Administrarea de alcool pe cale orală stimulează eliberarea dopaminei în nucleul accumbens de șobolan: factori determinanți genetici și motivaționali. J Farmacol Exp Therap 267: 250-258. Găsiți acest articol online

79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pococ D, Justiție JB. (1995) Fluctuațiile concentrației de dopamină a nucleului accumbens în timpul administrării intravenoase de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie 120: 10-20. Găsiți acest articol online

80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Răsplata gustativă și nucleul accumbens. Physiol Behav 89: 531-5. Găsiți acest articol online