Naloxonul atenuează pofta de zaharoză incubată la șobolani (2007)

. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 Jun 5.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstract

Argumentare

Cravarea indusă de Cue precede recaderea medicamentului și contribuie la tulburările de alimentație. Antagoniștii opiacee s-au dovedit a fi eficienți în reducerea poftelor pentru medicamente și alimente. Poftă, definită ca răspuns la un stimul asociat anterior cu o recompensă, crește sau se incubă, asupra abstinenței forțate într-un model animal de recidivă.

Obiective

Lucrarea urmărește să determine efectele anticorupice ale antagonistului de opiacee, naloxonă, asupra incubării poftei de zaharoză.

Metode

106 mascul de șobolani Long-Evans presat pentru 10% soluție de zaharoză 2 h / zi pentru zile 10. În fiecare zi 1 sau 30 de abstinență forțată, șobolanii au răspuns în extincție pentru 6 h și apoi au fost injectați (ip) fie cu soluție salină, fie cu naloxonă (0.001, 0.01, 0.1, 1 sau 10 mg / kg). Șobolanii au răspuns apoi pentru 1 h pentru prezentarea unui ton + indicator de lumină prezentat anterior cu fiecare livrare de zaharoză în timpul antrenamentului de autoadministrare.

REZULTATE

Șobolanii au răspuns mai mult în extincție și după tratamentul cu soluție salină în ziua 30 în ziua 1 (o incubație de poftă). Cu excepția unei tendințe de scădere a răspunsului după 10 mg / kg în ziua 1, naloxona a fost în primul rând eficientă în ziua 30. În ziua 30, naloxona a redus semnificativ răspunsul la toate dozele, cu excepția 0.1 mg / kg.

Concluzii

Creșterea dependentă de timp a sensibilității la un antagonist al opiaceei este în concordanță cu modificările dependente de timp în sistemul de opiacee, în urma abstinenței forțate din zaharoză. Aceste schimbări se pot baza parțial la incubarea poftei de sucroză. În plus, aceste constatări ar putea fi utilizate pentru a susține utilizarea naloxonei ca medicament anticoroziv în perioada de abstinență prelungită.

Cuvinte cheie: Dependență, alimentație, naltrexonă, obezitate, opiacee, armare, recădere

Introducere

Dependența de droguri și comportamentele dependente de alimente sunt predominante (; ; ). Obezitatea, în multe cazuri un rezultat al supraalimentării, este o criză deosebit de importantă pentru sănătatea publică, deoarece ratele în SUA s-au dublat în ultimii ani 20 (CDC). Pentru a atenua astfel de probleme legate de dependență, este deci important să înțelegem procesele care contribuie la consumul excesiv de droguri și alimente.

Alimentele și recompensele medicamentelor sunt mediate de circuite neuronale similare (). În timp ce consecințele pe termen lung ale abuzului de droguri diferă probabil de obiceiurile alimentare defectuoase în ceea ce privește schimbările cerebrale ultrastructurale (), adaptările neuronale care mediază învățarea despre recompensele diferitelor clase (de exemplu, produsele alimentare vs. drogul) sunt probabil similare (). Asemenea adaptări și schimbările comportamentale (de învățare) cărora le corespund sunt deseori studiate folosind modele animale de comportament de dependență ().

Recaderea indusă de Cue pentru a căuta recompense este un model care a oferit o perspectivă asupra neurobiologiei căutării de droguri () și cea mai recentă perspectivă asupra căutării alimentelor (, ; ). În acest model animal, șobolanii răspund pentru prezentarea unui stimul (ton + lumină) care anterior a fost asociat cu auto-administrarea unei recompense. Amplitudinea răspunsului este luată ca o măsură de căutare a recompensei și servește ca măsură de "poftă". Folosind acest model, noi și ceilalți am identificat și am caracterizat o creștere dependentă de timp în ceea ce privește răspunsul la indicii de droguri și alimente în timpul abstinenței de la autoadministrare (; pentru comentarii). În plus față de constatarea că "incubarea" poftei de zaharoză este rezistentă la manipulări menite să o reducă (de exemplu, satirea cu zaharoză; ), am descoperit că șobolanii sunt mai puțin sensibili la efectele de potențare a reacției de cocaină la luna 1 de abstinență forțată față de ziua 1 (). Această constatare sugerează schimbări dependente de timp în sensibilitatea sistemelor de recompensare a creierului și ne-a determinat să luăm în considerare modul în care astfel de sisteme de transmițătoare ar putea fi afectate sau pot contribui la incubarea poftei de sucroză.

Opiaceele sunt un sistem candidat. S-a constatat că antagoniștii opiacee (de obicei naloxonă sau naltrexonă) scad pofta de alimente și consumul de alimente de către bingerii alimentari și / sau persoanele obeze (; ). De asemenea, acestea scad pofta de tigari si alcool (; ). În studiile efectuate pe șobolani, naltrexona scade răspunzând pentru indicii de cocaină (), alcool după expunerea la alcool () și răspunsul în prezența unui stimul discriminativ asociat alcoolului (). În plus, la șobolanii instruiți cu cocaină, a constatat că heroina a avut efecte mai mari mai târziu în abstinență față de repornirea anticipată a comportamentului care caută cocaina - o sensibilitate încrucișată care sugerează că fie sistemul DA, fie sistemul de opiacee (sau ambele) este modificat asupra incubării poftei. Eliberarea DA în nucleul accumbens (NAcc) este crescută / scăzută prin microinjecția unui agonist / antagonist de opiacee în zona tegmentală ventrală (VTA; ; ) și opiaceele endogene mediază consumul de alimente la șobolani (), inclusiv motivația de a consuma alimente (). Prin urmare, după cum am observat un efect al abstinenței forțate asupra sensibilității la DA, legată de răspunsul la un tac cu pereche de sucroză (), am presupus că vom vedea, de asemenea, un efect dependent de timp al unei manipulări de a afecta sistemul de opiacee în ceea ce privește răspunsul la un tact asociat cu zaharoză.

În studiul de față, am evaluat efectele antagonistului opioidului naloxonă asupra incubării poftei de sucroză. Deoarece efectele antagonismului de opiacee asupra recompensării condiționate, să nu mai vorbim de incubarea dorinței de recompensă, nu au fost încă caracterizate în mod extensiv, am selectat o gamă largă de doze pentru studiul nostru. Cercetătorii anteriori (; ; ; ; ; ; ; ) au descris efecte relevante comportamentale ale naloxonei și naltrexonei similare în ultralow (până la 1 pg / kg), foarte scăzute (30 ng / kg) și moderate (1-5 mg / kg) la 20 mg / kg). Am ales doze în submoderat la doze mari, deoarece dozele în intervalul foarte scăzut / ultralow pot antagoniza mecanismele nonclasice (non-receptor-blocante) ().

materiale si metode

animale

Subiecții au fost șobolani 106 masculi Long-Evans (350-450 g) crescuți în vivariul Departamentului de Psihologie al Universității de Vest din Washington. Șobolanii au fost cântăriți în fiecare luni, miercuri și vineri pe durata experimentului. Șobolanii s-au menținut pe peleți Mazuri Rodent și apa a fost furnizată ad libitum, cu excepția procedurilor generale. Peleții și apa au fost de asemenea disponibili ad libit în camerele de autoadministrare, cu excepția procedurilor generale. Toți șobolanii au rămas singuri adăpostiți în vivarium, cu excepția cazurilor în care au fost aduse în camerele de administrare zilnică sau de testare. Șobolanii s-au menținut pe un ciclu invers 12: 12 h lumină-întuneric, cu luminile oprite la 7 AM Toate procedurile efectuate pe șobolani au urmat liniile directoare NIH pentru îngrijirea animalelor și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor din cadrul Universității de Vest din Washington.

Aparat

Camerele de auto-administrare, controlate de un sistem Med Associates (Georgia, VT), au avut două pârghii, însă numai o pârghie (o pârghie activă, retractabilă) a activat pompa de perfuzie. Se apasă și presele pe cealaltă pârghie (o pârghie staționară inactivă). Soluția de zaharoză 10% a fost livrată într-un recipient pentru picături lichide pentru consum oral (Med Associates). Camerele au avut patru emițătoare și detectori infraroșii (Med Associates) aliniate într-un model tic-tac-toe (grinzi frontale fiecare 10.5 cm de perete, grinzi laterale fiecare 6 cm de perete) în camera de auto-administrare, fiecare 4.5 cm podeaua din oțel inoxidabil. Emițătorii / detectorii au fost atașați la plexiglasa ușii sau peretelui din spate sau pe inserțiile de plexiglas în pereții laterali. Grinzile au fost stabilite pentru a număra numărul de pauze complete. Sistemul de activitate locomotorie a fost integrat în sistemul de colectare a datelor Med Associates.

Proceduri generale

Șobolanii au fost lipsiți de apă în cuștile de acasă cu 17 ore înainte de prima sesiune de antrenament. Apa nu era disponibilă inițial în camerele de autoadministrare, dar a fost returnată în camerele de autoadministrare atunci când șobolanii au învățat să răspundă în mod fiabil pentru zaharoză (> 20 livrări de zaharoză / zi) sau după 3 zile de instruire pentru autoadministrare pentru șobolani care au fost încet să învețe să apese pentru zaharoză. Apa a fost returnată în cuștile de acasă după 48 de ore de privare. Experimentul a inclus trei faze: antrenament, abstinență și testare. Așa cum este descris în Introducere, răspunsul în faza de testare (condiții de reintegrare) este luat ca un indice al poftei. Presele cu pârghie în timpul testării nu au fost niciodată întărite cu zaharoză. Instruirea și testarea au început la 8:30 AM

Faza de instruire

Șobolanii au fost instruiți pentru a se autoadministra sucroza (0.2 ml) livrată într-un recipient pentru picături lichide. Instruirea a fost efectuată în sesiunile 10-h zilnice 2 în cadrul unui program de întărire continuă (fiecare presă de pârghie a fost întărită) cu un timp de așteptare 40 după fiecare recompensă câștigată. Levierurile au fost numărate în timpul expirării, dar au fost fără consecințe. Fiecare sesiune a început cu introducerea pârghiei active și a iluminării unei lumini de întâlnire roșie care a rămas pe toată sesiunea. Un ton 5 (2,900 Hz, 20 dB deasupra fundalului) + lumină (lumină albă 7.5 W albă deasupra pârghiei active) cue comprimat discret compus însoțit de fiecare livrare de recompensă. La sfârșitul fiecărei sesiuni, lumina de funcționare a fost oprită și levierul retras. Nu a existat nici o limită a numărului de recompense câștigate.

Faza de abstinență forțată

La sfârșitul fazei de antrenament, șobolanii (n= Șobolani 8-11 / grup) au fost repartizate aleatoriu într-una dintre perioadele de abstinență forțată (1 sau 30 zile). Formele de comportament (consumul de zaharoză, răspuns activ și levier inactiv) au fost comparate între grupuri pentru a se asigura că grupurile nu diferă în mod semnificativ unul de celălalt în timpul antrenamentului. Șobolanii trăiau în vivarium pe durata abstinenței forțate. Salina a fost administrată în după-amiaza zilelor 2 înainte de a testa pentru a aclimatiza animalele la injecții.

Faza de testare: răspunsul la extincție

În ziua testului, tuturor șobolanilor li s-au dat ședințe de extincție 6, 1-h care au fost separate cu 5 min până când au ajuns la un criteriu de extincție cu răspunsuri mai mici decât 15 / 1 h pe pârghia activă anterior. Tonul + tac lumină discret nu a fost prezent în timpul acestor sesiuni. Fiecare sesiune 1-h a început odată cu introducerea pârghiei active și a iluminării lumii de întâlnire. La sfârșitul fiecărei sesiuni, lumina reflectoarelor a fost oprită și pârghia activă a fost retrasă. Doi șobolani au primit o sesiune suplimentară de extincție 1-h pentru a ajunge la criteriul 15-răspuns / 1 h.

Faza de testare: Răspundeți pentru tac

Această sesiune a început 5 min după ultima sesiune de extincție 1-h. Injectarea intraperitoneală de soluție salină sau naloxonă (0.001, 0.01, 0.1, 1 sau 10 mg / kg) a apărut imediat înaintea acestei sesiuni. Testarea pentru pofta indusă de zaharoză indusă de tacut a constat dintr-o sesiune 1-h, în care răspunsurile pe pârghia activă anterior au condus la prezentarea tonului + tactil lumină pe un program de întărire continuă, cu un timp de așteptare al lui 40.

Faza de testare: Activitatea locomotivă

Activitatea locomotorie a fost colectată pe tot parcursul fazei de testare.

Analiza datelor

Faza de instruire

S-au analizat prezentările zilnice de sucroză (infuzii), răspunsurile pârghiei active și răspunsurile inerte ale pârghiilor cu ANOVA (RM ANOVAs) măsurate repetat folosind Time (zile 1-10 de antrenament) și factorii suplimentari de grup între zi (1 sau 30) și doză (soluție salină, 0.001, 0.01, 0.1, 1 sau 10 mg / kg naloxonă) pentru a verifica dacă șobolanii testați la momente diferite de timp și cu doze diferite de naloxonă au primit o formare echivalentă.

Faza de testare

Datele din sesiunile de extincție (răspunsul la extincție) și testele pentru căutarea indusă de zaharoză indusă de răspuns (Responding for cue) au fost analizate separat pentru răspunsurile totale nereacționate ale pârghiei active anterior și răspunsurile asupra pârghiei inactive. Aceste date au fost analizate utilizând ANOVA cu factorii de grup între zi (1 sau 30) și doza (soluție salină, 0.001, 0.01, 0.1, 1 sau 10 mg / kg naloxonă). A fost efectuat un ANOVA RM ulterior pe pârghia activă de răspuns la expansiune care răspunde pentru a confirma că grupurile care trebuie testate cu soluție salină sau naloxonă nu s-au deosebit înainte de manipularea medicamentului. În acest ANOVA, timpul a fost sesiunile de extincție 6, 1 h. Numărul total al locomotorilor de la răspunsul la extincție și răspunsul la sesiuni de tacut au fost, de asemenea, analizate cu ajutorul ANOVA-urilor separate, utilizând factorii zilei și dozei. Paired-eșantioane t testele au fost efectuate între pârghia activă care răspunde în cea de-a șasea oră de dispariție și răspunsul la sesiunea de așteptare pentru grupurile tratate cu ser fiziologic pentru a verifica dacă procedura de reintegrare a produs un indiciu robust indus la ambele momente de abstinență forțată. Un eșantion independent t testul a fost efectuat cu pârghie activă răspunzând în sesiunea Responding for cue între grupul 1 tratat cu soluție salină și grupul 30 din ziua tratată cu ser fiziologic pentru a verifica o incubare a poftei de zaharoză.

Toate comparațiile statistice au fost făcute utilizând versiunea SPNSS 12.0. S-au făcut comparații post-hoc după ANOVA utilizând testul LSD. Datele de grup sunt prezentate ca medie ± SEM în text și cifre.

REZULTATE

Faza de instruire

Cei cinci șobolani care nu au reușit să demonstreze un comportament consecvent de autoadministrare (infuzii medii pe parcursul antrenamentului au fost mai mari decât deviațiile standard 2 sub media) au fost eliminate din studiu. Dintre cei care au dobândit autoadministrarea (N= 106), numărul de livrări de zaharoză a crescut față de cele zece sesiuni de antrenament zilnice [efectul Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. În plus, răspunsul pe pârghia activă a crescut pe parcursul antrenamentului [efectul timpului, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] în timp ce răspundea la maneta inactivă a scăzut [efectul Timpului, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] indicând o puternică discriminare între pârghii. Șobolanii au apăsat în medie de 167 ± 11.4 ori pe maneta activă și de 3.4 ± 0.5 ori pe maneta inactivă în ultima zi de antrenament. Nu au existat efecte principale semnificative sau interacțiuni ale zilei sau dozei pentru niciuna dintre măsurile care indică faptul că toate grupurile erau echivalente înainte de manipularea efectivă a zilei și dozei pentru testare.

Faza de testare: răspunsul la extincție

Șobolanii testați pentru dispariție în ziua 30 de abstinență forțată au răspuns mai mult la pârghia activă decât la șobolanii testați în ziua 1 [efectul Day, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], demonstrând o incubație a poftei de zaharoză. Răspunsul activ al pârghiei în ziua 1 a avut în medie 63.3 ± 5.2 răspunsuri pe parcursul a 6 ore, comparativ cu 135 ± 8.9 răspunsuri pe parcursul a 6 ore în ziua 30. După cum se indică în materiale și metode, o ANOVA RM ulterioară a pârghiei care răspunde pe parcursul celor 6 ore de răspuns la dispariție 6, sesiuni de 1 oră) au confirmat o creștere dependentă de timp a răspunsului general cu un efect principal al zilei, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 și o interacțiune semnificativă zi de timp, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Această interacțiune împreună cu un efect principal semnificativ al Timpului, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 a confirmat o scădere semnificativă a răspunsului pe parcursul celor 6 ore de răspuns la dispariție. Nu au existat efecte semnificative ale Dozei și nici interacțiuni semnificative, altele decât interacțiunea Zi de timp, indicând faptul că grupurile din ziua 1 sau din ziua 30 injectate ulterior cu ser fiziologic sau naloxonă au fost statistic similare înainte de manipularea medicamentului. În ambele zile, cursul de timp al răspunsului la dispariția de 6 ore a fost o scădere dramatică a ratei de răspuns cu răspunsul în ora 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 răspunsuri, ziua 1 vs ziua 30) mult mai mare decât în ​​ora 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 răspunsuri, ziua 1 vs ziua 30).

Pârghia reactivă a fost, de asemenea, ușor mai mare în ziua 30 cu o medie a răspunsurilor 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 peste 6 h, zile 1 și, respectiv, 30, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Au existat, de asemenea, mai multe pauze fotobeam în timpul testelor de răspuns la extincție în ziua 30 față de ziua 1, cu o medie de 3,154.4 ± 113.1 față de 3,932.8 ± 111.4 pauze fotobeam în 6 ore, zile 1 și, respectiv, 30, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nu au existat efecte semnificative ale DOSE și nu au existat interacțiuni semnificative, fie pentru răspunsul inactiv al pârghiei, fie pentru comportamentul locomotor (p valorile variind de la 0.2 la 0.8) demonstrând în continuare că grupurile de tratament nu diferă înainte de injectarea de soluție salină sau naloxonă.

Faza de testare: Răspundeți pentru tac

Pentru grupurile tratate cu soluție salină, răspunsul activ al pârghiei a fost mai mare în sesiunea de răspuns la tac cu privire la cea de-a șasea oră de dispariție în ambele zile 1 și 30 de abstinență forțată. t valorile au fost t (10) = - 2.6, p<0.05 pentru ziua 1 și t (6) = -5.8, p<0.001 pentru ziua 30 (datele nu sunt afișate). Prin urmare, șobolanii aflați în stare salină au răspuns în mod fiabil la tacul asociat cu zaharoză. ANOVA de pârghie activă care răspunde în timpul sesiunilor de răspuns pentru indicii a dezvăluit un efect semnificativ al zilei, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, doză, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 și o interacțiune de zi cu zi, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Acest lucru, combinat cu identificarea unei diferențe semnificative între răspunsul la ziua salină 1 față de ziua salină 30, t (16) = - 6.1, p<0.001 și inspecția datelor (Fig. 1) a indicat o incubație de poftă pentru tactul asociat sucrozei. Așa cum este indicat în Materiale și metode, acest single t testul a fost efectuat ca un control de manipulare care a confirmat că incubarea poftei a fost observată la șobolanii tratați cu soluție salină. Apoi a fost necesar să se elimine efectele incubării pentru a examina efectele naloxonei în fiecare moment. Am făcut acest lucru folosind două metode. În primul rând, am examinat datele despre zilele 1 și 30 independent. ANOVA a pârghiei active care răspunde în ziua 1 nu a evidențiat niciun efect principal al naloxonei, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Cu toate acestea, o comparație între grupul salin și grupul 10 mg / kg a indicat o tendință spre atenuarea răspunsului naloxonei (p= 0.06). ANOVA a pârghiei active care răspunde în ziua 30 a relevat un efect principal semnificativ al naloxonei, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Diferențe semnificative post hoc sunt indicate pe Fig. 1. În al doilea rând, pentru a încerca să se compare în mod explicit eficacitatea naloxonei în ziua 1 față de ziua 30, am eliminat efectele incubării transformând datele în procente de reacție salină medie (ziua 1 răspunzând ca procent din ziua 1 salină și zi 30 răspunzând un procent de zi 30 salin). ANOVA a fost apoi efectuată cu aceste date transformate utilizând factorii între grupuri de zi (1 sau 30) și doză (0.001, 0.01, 0.1, 1 sau 10 mg / kg naloxonă). ANOVA a relevat un efect semnificativ al zilei, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, doză, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 și o interacțiune aproape semnificativă de zi cu zi, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Întrucât aceasta a fost o concepție între subiecți, această abordare nu oferă atâta putere statistică ca compararea comportamentului unui subiect afectat de droguri cu propria linie de bază (proiectarea în cadrul subiecților); cu toate acestea, acesta oferă o metodă statistică pentru a compara efectele medicamentului în grupuri care deja diferă datorită efectelor unei alte variabile. Așa cum se indică în Fig. 2, naloxona a fost mai eficace în ziua 30 față de ziua 1 la cele mai mici doze 2 testate (0.001 și 0.01 mg / kg). Figura 2 prezintă procentul de date saline scăzute de la 100 pentru a transmite eficacitatea naloxonei la atenuare. Răspunsul la reacția pârghiei activă (100% ar fi o eliminare completă a răspunsului).

Fig. 1 

Efectele naloxonei asupra răspunsului la tacul asociat cu zaharoză în ziua 1 vs ziua 30. Mijloacele ± SEM sunt indicate pentru reacția pârghiei active. Asteriscul indică o diferență semnificativă față de ziua 1 (indicată numai pentru grupurile saline pentru evidențierea incubării ...
Fig. 2 

Eficacitatea naloxonei la răspunsul la Cue asociat cu sucroză în ziua 1 vs ziua 30. Mijloacele ± SEM sunt indicate pentru 100 minus procente de reacție salină (procentul de soluție salină calculat pentru fiecare grup ca Responding for cue împărțit de soluție salină care răspunde ...

Pârghia inactivă a răspuns a fost mai mare în ziua 30 vs ziua 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, dar nu a existat niciun efect al dozei și nu a existat nicio interacțiune semnificativă. „Incubația” răspunsului la maneta inactivă a fost de fapt destul de mică, cu o medie de 0.8 ± 0.4 răspunsuri în ziua 1 și 2.4 ± 0.4 răspunsuri în ziua 30.

Activitatea locomotoare în timpul reacției pentru tac, ca și în cazul răspunsului la pârghia inactivă, a fost mai mare în ziua 30 vs ziua 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. De asemenea, nu a existat niciun efect al DOSE și nu a existat nicio interacțiune semnificativă. Activitatea locomotorie a avut în medie 516 ± 53.3 pauze de fotobeam în ziua 1 față de 672 ± 52.5 pauze de fotobeam în ziua 30.

Discuție

Studiul prezent a examinat eficacitatea antagonistului opioidului, naloxona, pe atenuarea răspunsului la un tact asociat cu zaharoză, atât la începutul, cât și la momentul ulterior, prin abstinență forțată. Naloxonă a fost găsit a atenua răspunsul aproape exclusiv la 1 lună vs 1 zi de abstinență forțată (Fig. 1). În plus, o relație doză-efect a fost observată în ziua 30 în cazul în care naloxona atenuată a răspuns la doze destul de mici (0.001 și 0.01 mg / kg) și doze mai mari (1 și 10 mg / kg), dar nu la o doză intermediară (0.1 mg /kg; Fig. 1). Aceste rezultate susțin ipoteza noastră potrivit căreia naloxona ar fi eficace în reducerea răspunsului pentru un tactic aliat. Acest lucru ne conduce în continuare să considerăm că există o schimbare dependentă de timp într-un anumit aspect al sistemului opiaceal pe parcursul mai multor săptămâni de abstinență forțată de la administrarea sucrozei, care paralel cu incubarea dorinței de zaharoză. În general, deoarece șobolanii erau mai sensibili la doze mici de naloxonă în ziua 30 (Fig. 2), concluzionăm că un aspect al sistemului de opiacee devine din ce în ce mai sensibil în timpul unei luni de abstinență forțată de la administrarea sucrozei.

Scăderea poftei de către naloxonă în acest model de șobolan al paralelelor de relapse a descris efecte anticorupante ale naloxonei la expunerea la țigări, alcool și indicații alimentare la om (; ; ; ). De fapt, modelul animal este validat. Cu toate acestea, un studiu recent al efectului unei doze unice de naltrexonă asupra răspunsului în prezența unui stimul discriminativ, indicând anterior disponibilitatea de zaharoză, nu a găsit niciun efect al naltrexonei asupra răspunsului condiționat (). Această neconcordanță este posibil datorită mai multor aspecte metodologice. În primul rând, studiem recaderea cauzată de prezentarea contingentă a unui indiciu discret combinat anterior cu zaharoză, în timp ce a evaluat efectele unui stimul discriminativ. Procesarea acestor tipuri diferite de indicii necesită substraturi neuronale diferite (; ). În al doilea rând, am observat cele mai fiabile efecte ale naloxonei în ziua 30 de abstinență forțată în timp ce testat răspuns după aproximativ 15 zile de extincție. Există, de asemenea, luarea în considerare a diferențelor de eficacitate pentru a explica discrepanța dintre naloxonă și naltrexonă; totuși, acest lucru este puțin probabil deoarece doza de naltrexonă (2.5 mg / kg) a fost similară cu dozele noastre mai mari. Cu excepția duratei mai lungi de înjumătățire plasmatică a naltrexonei, dozele de naloxonă și naltrexonă sunt comparabile între ele ().

Nu credem că efectele naloxonei în studiul prezent s-au datorat supresiei comportamentale prin precipitarea simptomelor de somatică de întrerupere. Șobolanii noștri nu au prezentat semne somatice evidente de dependență de opiacee înainte sau după administrarea naloxonei. Deși nu au fost evaluate sistematic, nu am observat retragerea clasică de opiacee (piloerecție, diaree, tremurături de dinți sau alte tremor / tremurări), fie în timpul abstinenței forțate, fie în zilele de testare. Mai mult, greutatea corporală a crescut față de abstinența forțată, iar activitatea locomotorie nu a fost afectată de naloxonă (datele nu sunt prezentate). Astfel de semne somatice de retragere a precipitatului cu naloxonă au fost descrise în urma unui regim de administrare a glucozei (). Totuși, regimul respectiv (12 h 25% glucoză în băutură alternând cu 12 h a forțat postul zilnic pentru zilele 8) diferă substanțial de studiul prezent, atât în ​​ceea ce privește cantitatea de zahăr, cât și condițiile de deprivare a alimentelor (șobolanii noștri au primit mai puțin zahăr lipsit). În plus, a folosit o doză de naloxonă de două ori mai mare, 20 mg / kg, ca cea mai mare doză.

O limitare a studiului prezent pentru interpretarea efectelor dependente de timp ale naloxonei a fost reacția relativ scăzută pentru tactul asociat cu zaharoză în ziua 1. În timp ce acest lucru evidențiază incubarea efectului de poftă când se compară cu ziua 30, se lasă deschisă posibilitatea ca o lipsă generală a efectului asupra naloxonei în ziua răspunsului 1 să se datoreze dependenței eficacității naloxonei de rata de răspuns și / efect. "Ambele aceste ipoteze alternative ne determină să acordăm prudență interpretării noastre privind eficacitatea naloxonei în studiul de față; cu toate acestea, studiile privind dependența de rată sprijină generalizarea faptului că rate mai scăzute de răspuns ar trebui să fie mai sensibile la perturbări (; ). În plus, în timp ce nu a fost statistic semnificativă, a existat o tendință pentru doza mare de naloxonă să se reducă răspunsul pentru tac în ziua 1 (p= 0.06, 10 mg / kg față de soluție salină, ansamblul ANOVA ns; vedea Fig. 1). Acest lucru indică lipsa unui efect de etaj.

Curba doză-efect pentru naloxonă pe răspunsul la tac în ziua 30 a fost ciudată. Faptul că medicamentul a fost eficace la doze foarte mici și la doze mai mari, dar nu la o doză medie, ar putea indica multiple mecanisme de atenuare a răspunsului pentru tactul asociat cu zaharoză.

Un mecanism pentru efectul bifazic ar putea fi eficacitatea regională a antagonistului față de dozele testate. De exemplu, există mai mulți receptori de opiacee în NAcc vs VTA (; ) și studii de microinjecție care reglează agoniștii de opiacee (; ) în NAcc și VTA au observat subtipul receptorului opiaceal specific localizat și diferențele generale de eficacitate a dozei. Ar putea fi doze mai mici de naloxonă mai eficiente în una din aceste regiuni, în timp ce la dozele mai mari ambele regiuni sunt afectate. Doza de mijloc ar putea produce un "dezechilibru" în inhibarea globală a sistemului DA care leagă aceste regiuni ale creierului. De fapt, aceasta ar putea produce o creștere a variabilității răspunsului motivat. Aceasta a fost ceea ce am observat după administrarea dozei de 0.1 mg / kg. În timp ce trei șobolani au efectuat mai puțini răspunsuri decât 0.1 (70, 70, 70) și 72 (25) . Șobolanii rămași din grupul respectiv au răspuns 15-18 ori (24, 29, 41, 29), în timp ce media salinei a fost 32. Astfel, în ansamblu, tendința de la examinarea datelor de la șobolani individuali a fost o scădere a răspunsului față de soluție salină după 38 mg / kg, în timp ce unii șobolani au demonstrat de fapt o potențare de a răspunde.

În cele din urmă, deși naloxona a atenuat în mod selectiv răspunsul indus de tac în ziua 30, nu a scăzut ziua 30 răspunzând la nivelele 1 de zi (Fig. 1). Prin urmare, am observat doar o atenuare parțială a oricăror neuroadaptări generale care stau la baza incubării dorinței de zaharoză. Alte sisteme de transmițătoare ca modulatoare ale incubării poftei sunt candidați pentru studii ulterioare. Glutamatul este o alegere posibilă au descoperit foarte recent că inhibarea eliberării glutamatului cu agonistul de autoreceptor glutamat LY379268 atenuează incubarea poftei de sucroză atunci când este administrată fie sistemic, fie direcționată spre nucleul central al amigdalei (). GABA este o altă posibilă țintă, deoarece neuronii VTA GABA inhibă probabil neuronii DA mezolimbici (; ); prin urmare, receptorii GABA ar fi o țintă pentru a afecta comportamentul motivat. În cele din urmă, DA în sine ar fi un candidat bun, în special având în vedere observația noastră anterioară privind scăderea dependenței de timp a efectelor răspunsului potențat de cocaină pentru un tact asociat cu zaharoză ().

Concluzii

Deoarece naloxona a fost cea mai eficientă mai târziu în abstinența forțată, aceasta poate fi o opțiune potențială de tratament dorită pentru reducerea poftelor alimentare. De exemplu, peste 90% dieters nu reușesc să atingă obiectivele de reducere a greutății (). Rezultatele prezente completează, de asemenea, studiile clinice care utilizează naloxonă și naltrexonă pentru a reduce recaderea la poftă de mâncare și bulimie, consumul de alcool și fumatul (; ; ; ). Aceste constatări susțin un rol general al sistemului de opiacee în recădere, inclusiv comportamente de poftă, legate de mai multe clase de recompense.

recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de grantul NIDA / NIH DA016285-01 și un premiu suplimentar pentru studenții minorităților suprapuse (DA016285-01-S2).

Referinte

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologia recidivei la heroină și cocaină: o actualizare și implicații clinice. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Efectele naltrexonei asupra comportamentului de cocaină și sucroză ca răspuns la stimulii asociați la șobolani. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (in presa) [PubMed]
  • Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) Excesul de greutate și obezitatea: Tendințe. 2007. Februarie, preluat aprilie 18, 2007, de la Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Efectul blocării selective a mu (1) sau a receptorilor opioidului delta asupra restabilirii comportamentului de căutare a alcoolului de către stimulii asociați medicamentului la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Consumul excesiv de zahăr modifică legarea la receptorii dopaminici și mu-opioizi din creier. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dovezi că consumul intermitent, excesiv de zahăr determină dependența endogenă a opioidelor. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Efecte opuse ale experienței de auto-administrare a amfetaminei asupra coloanei dendritice în cortexul prefrontal medial și orbital. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Antagonismul naltrexonei cu antinocicepția morfinei la șobolanii hrăniți cu zaharoză și hrană. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pococ D, Wise RA. Implicarea diferențială a receptorilor opioizi mu, delta și kappa ventrali ventrali în modularea eliberării dopaminei bazale mezolimbice: studii in vitro privind microdializa. J. Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxona, un blocant pentru opiacee, reduce consumul de alimente dulci cu conținut ridicat de grăsimi la alimentația obeză și slabă a femelelor. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, regele AC. Naltrexona atenuează comportamentul acut la fumat. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Efectul naloxonei asupra comportamentului motivat alimentar la șobolanul obez Zucker. Psihofarmacologie (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Efectele cocainei și ale d-amfetaminei asupra comportamentului menținut în diferite programe de prezentare a alimentelor în maimuțele veverițelor. J. Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Incubarea poftei de zaharoză: efectele reducerii antrenamentului și pre-încărcarea cu zaharoză. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Disocierea dependentă de timp a efectelor doză-răspuns ale cocainei asupra poftei și locomoției cu sucroză. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Trei ani de urmărire a participanților la un program comercial de pierdere în greutate. Îți poți ține pasul? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Olanda PC, Bouton ME. Hipocampus și context în condiționarea clasică. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Un principiu de acțiune împotriva drogurilor: un ghid concis, non-tehnic pentru acțiunile, utilizările și efectele secundare ale medicamentelor psihoactive. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Doza foarte mică de naltrexonă reduce potența de recompensă a oxicodonei și vulnerabilitatea la recădere la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine care caută perioade de așteptare mai lungi la șobolani: creșteri dependente de timp induse de amortizarea heroinei în primele 3 luni. Psihofarmacologie (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubarea poftei de cocaină după retragere: o analiză a datelor preclinice. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efectele naltrexonei antagoniste opioide asupra hrănirii induse de DAMGO în zona tegmentală ventrală și în regiunea de coajă nucleară accumbens la șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Diferențierea autoradiografică a receptorilor opioizi mu, delta și kappa la nivelul creierului anterior și al midbrainului de șobolan. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Tulburare de tulburare a mancarii: răspuns la naltrexonă. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Autoradiografia cantitativă a receptorilor mu-opioizi în SNC a alcoolului naiv care preferă alcoolul și preferă șobolanii NP. Alcool. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Progresele în domeniul cercetării în înțelegerea și tratamentul dependenței. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Naltrexona cu doze foarte mici suprimă efectele de recompensare ale opiaceelor ​​și efectele aversive ale retragerii opiacee la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexona scade pofta și autoadministrarea alcoolului la subiecții dependenți de alcool și activează axa hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală. Psihofarmacologie (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Contribuția diferențiată a amigdalei și a hipocampului la condiționarea îngrijorată și contextuală a fricii. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Efectele dependente de pimozid și amfetamină de timpul, programul și întărirea dependenței. Psihofarmacologie (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, activarea comportamentală indusă de Liljequist S. Cue: un nou model de poftă de alcool? Psihofarmacologie (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Efectele paradoxale ale antagonistului opioid naltrexonă asupra analgeziei morfinei, toleranței și recompensării la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Peptide opioide endogene și reglarea consumului de alcool și hrănire. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia recidivei la heroină și cocaină: o revizuire. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue, dorința de alimentație: o abordare proaspătă în studiul consumului de alcool. Apetit. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Opoziția sistemelor opioide endogene active tonic modulează calea dopaminergică mezolimbică. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1992; 89: 2046-2050. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, polonezi GC, Lu L. Injecțiile amigdale centrale și centrale ale agonistului mGluR (2 / 3) LY379268 atenuează expresia incubării dorinței de zaharoză la șobolani. Behav Brain Res. 2007 (Mai 1, Epub înainte de imprimare) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agoniștii opioizi microinjectați în nucleul accumbens sporesc consumul de sucroză la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]