Modulatoarele receptorilor neuronali nicotinici de acetilcolină reduc consumul de zahăr (2016)

Referirea: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Modulatorii receptorilor neuronali nicotinici de acetilcolină reduc aportul de zahăr. PLoS ONE 11(3): e0150270. doi:10.1371/journal.pone.0150270

Editor: James Edgar McCutcheon, Universitatea din Leicester, REGATUL UNIT

Primit: Septembrie 30, 2015; Admis: Februarie 11, 2016; Publicat în: Martie 30, 2016

Drepturi de autor: © 2016 Shariff et al. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii Creative Commons Attribution License, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originale să fie creditate.

Disponibilitatea datelor: Datele sunt disponibile din depozitul de date online www.figshare.com cu DOI însoțitor: 10.6084/m9.figshare.2068161.

Finanțarea: Aceste studii au fost finanțate de următoarele: 1. Australian Research Council – grant ID FT1110884 (către SEB), www.arc.gov.au; 2. Consiliul Național pentru Sănătate și Cercetare Medicală – ID grant 1049427 (către SEB), www.nhmrc.gov.au; și 3. Institutul Național de Sănătate – ID grant NS59910 (către MQ), www.nih.gov.

Concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

1. Introducere

Consumul în exces de zahăr este implicat ca una dintre componentele esențiale și de bază ale epidemiei actuale de obezitate, care este acum un fenomen la nivel mondial.1, 2]. Într-adevăr, s-a demonstrat că consumul excesiv de zaharoză crește în mod repetat nivelurile de dopamină în nucleul accumbens (NAc) [3-6], o caracteristică cheie a drogurilor de abuz [7-14]. Mai mult, aportul intermitent cronic de zahăr determină o creștere a exprimării receptorilor dopaminergici D1 în NAc, scăderea expresiei receptorilor D2 în NAc și striat.15-17] și, de asemenea, o creștere a ARNm a receptorului dopaminergic D3 în NAc și caudat-putamen. Modificări similare sunt observate ca răspuns la cocaină și morfină [18-24].

Mai mult, o scădere a nivelurilor de ARNm de encefaline în NAc[25] a fost observată în urma consumului intermitent de zahăr [17], cu observații similare ca răspuns la injecțiile repetate de morfină [22, 23] sau la subiecții umani dependenți de cocaină [26]. În cele din urmă, în timpul retragerii de la expunerea cronică la zaharoză, șobolanii prezintă un dezechilibru în dopamină și acetilcolină, adică nivelurile de dopamină scad în timp ce nivelurile de acetilcolină cresc.27], similar cu modificările observate la mai multe droguri de abuz, inclusiv morfina, nicotina și alcoolul [28-30]. Acest lucru adaugă un impuls pentru a investiga sistemul limbic ca o posibilă țintă terapeutică pentru reducerea consumului de zahăr.

Sistemul limbic este o colecție interconectată de structuri ale creierului, inclusiv NAc și zona tegmentală ventrală (VTA) care codifică stări emoționale, cum ar fi anticiparea recompensei și a motivației.31]. În ceea ce privește consumul de zahăr, s-a demonstrat că sistemul mezolimbic afișează un răspuns exagerat de stimulare la indiciile pentru zaharoză.32-34]. Într-adevăr, studiile pe animale au arătat că consumul pe termen lung de alimente gustoase poate provoca modificări ale căilor de recompensă ale creierului, ceea ce sugerează un dezechilibru în homeostazia normală de procesare a recompensei. [35, 36].

La nivel molecular, acetilcolina (ACh) din interneuronii colinergici ai NAc se leagă de receptorii neuronali nicotinici de acetilcolină (nAChR) și modulează eliberarea de dopamină (DA) și comportamentele întărite [1].37]. Interesant, s-a dovedit că zaharoza, deși indirect, afectează eliberarea DA în NAc prin intermediul nAChR.38], sugerând că nAChR-urile sunt o țintă promițătoare pentru farmacoterapie.

În timp ce numeroase subtipuri de nAChR au fost identificate în sistemul limbic, inclusiv NAc, identificarea subtipurilor de nAChR implicate în medierea și menținerea consumului de zaharoză nu este cunoscută. Vareniclina, un agonist parțial la α4β2*, α6β2* și α3β2*-nAChRs (*indică prezența altor subunități posibile în complexul receptor) și un agonist complet la subtipurile α7 și α3β4*.39, 40] reduce pofta de nicotină și simptomele de sevraj [41] precum și în reducerea consumului de alcool [42]. Vareniclina prezintă eficacitate pentru renunțarea la fumat prin, în primul rând, îmbunătățind moderat eliberarea DA în NAc și, în al doilea rând, atenuând eliberarea DA indusă de nicotină prin blocarea competitivă a situsului de legare a nAChR.43, 44]. Având în vedere implicarea acetilcolinei în apetit, va fi interesant să se testeze eficacitatea vareniclinei în reducerea consumului de zaharoză. În plus, testarea altor medicamente nAChR poate ajuta la identificarea potențialelor subunități nAChR vizate.

2. Materiale si metode

2.1 Droguri

Soluții de zaharoză 5% (g/v) și 0.2% (g/v) zaharină (Sigma, ST. Louis, SUA) au fost preparate în apă de la robinet RO. Vareniclină (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6H pirazino[2,3-h][3]tartrat de benzazepină), mecamilamină (Nclorhidrat de ,2,3,3-tetrametilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amină) și (-)-citizină ((1R,5S)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-8H-pirido[1,2-a[1,5]diazocin-8-onă) au fost achiziționate de la Tocris (Bristol, Marea Britanie).

2.2 Animale și adăpostire

Șobolani Wistar masculi în vârstă de cinci săptămâni (183 g ± 14 g) (ARC, WA, Australia), au fost găzduiți individual în cuști de plexiglas ventilate cu două niveluri. Șobolanii au fost aclimatizați la condițiile individuale de adăpostire, manipulare și ciclu de lumină inversă cu 5 zile înainte de începerea experimentelor. Toți șobolanii au fost găzduiți într-o cameră de 12 ore inversată lumină/întuneric, cu acces nelimitat la hrană (aliment standard pentru șobolani) și apă. Procedurile experimentale au urmat liniile directoare ARRIVE și au fost aprobate de Comitetele de etică ale Comitetului de etică a animalelor de la Universitatea de Tehnologie din Queensland și de către Comitetul de etică a animalelor de la Universitatea din Queensland, în conformitate cu legislația europeană (Directiva Consiliului Comunităților Europene din 9 noiembrie 24, 1986/). 86/CEE).

2.3 Paradigma de băut cu două sticle cu acces intermitent

Paradigma de băut la alegere în două sticle cu acces intermitent 5% zaharoză a fost adaptată din [45]. Toate fluidele au fost prezentate în sticle de plastic gradate de 300 ml cu duze de băut din oțel inoxidabil introduse prin două coloane din partea din față a cuștii după începerea ciclului de lumină întunecată. Au fost prezentate simultan două sticle: o sticlă cu apă; a doua sticlă conţinând 5% (g/v) zaharoză. Amplasarea sticlei de zaharoză 5% (g/v) a fost alternată cu fiecare expunere la control pentru preferințele secundare. Sticlele au fost cântărite la 30 de minute, 2 ore și 24 de ore după ce fluidele au fost prezentate, iar măsurătorile au fost efectuate la cel mai apropiat 0.1 gram. Greutatea fiecărui șobolan a fost, de asemenea, măsurată pentru a calcula gramele de aport de zaharoză per kilogram de greutate corporală. Luni după încheierea perioadei de aclimatizare a locuinței, șobolanilor (183 ± 14 g, n = 10–12) li sa dat acces la o sticlă de zaharoză 5% (g/v) și o sticlă de apă. După 24 de ore, sticla de zaharoză a fost înlocuită cu o a doua sticlă de apă care a fost disponibilă pentru următoarele 24 de ore. Acest tipar se repeta miercurea și vineri; În toate celelalte zile, șobolanii au avut acces nelimitat la apă. Administrarea medicamentului a început după ce șobolanii și-au menținut nivelurile inițiale stabile de băut (20 ± 5 g/kg) din soluția de zaharoză 5% (g/v) pentru (a) expunere pe termen scurt [~ 4 săptămâni (13 sesiuni de băutură)]; și, (b) expunere pe termen lung [~12 săptămâni (37 sesiuni de băutură)]. Greutatea corporală medie la începutul testării antidrog a fost de 373 ± 26 g pentru termen scurt și 550 ± 48 g pentru termen lung. Agoniştii, antagoniştii şi vehiculul nAChR au fost administraţi aşa cum este descris.

Pentru a compara consumul de bază voluntar de zaharoză la animale folosind protocolul de acces intermitent versus protocolul de acces continuu, un grup separat (n = 10) de șobolani Wistar de 5 săptămâni a fost menținut pe un protocol de acces continuu 5% zaharoză timp de 4 săptămâni. Acești șobolani au primit acces la o sticlă de zaharoză 5% și o sticlă de apă 24 de ore pe zi, șapte zile pe săptămână, pe durata experimentului. Sticlele de zaharoză și apă au fost cântărite zilnic (în total 56 de ședințe cu sticlele cântărite) pentru a calcula consumul de zaharoză și preferința. Greutățile animalelor au fost înregistrate și în aceste zile. Amplasarea sticlei de zaharoză a fost alternată în fiecare zi pentru a controla preferințele secundare.

Mai mult, pentru a determina efectul vareniclinei asupra consumului unui îndulcitor non-caloric, zaharina 0.2% (g/v), a fost prezentată unui grup separat de șobolani (n = 10) conform protocolului de acces intermitent descris aici. La 4 săptămâni de la începutul consumului de zaharină, șobolanilor li s-a administrat vareniclină folosind un pătrat latin în dozele descrise. În cele din urmă, un grup separat de șobolani pe protocolul de acces intermitent al zaharozei care au fost desemnați pentru autoradiografie au fost uciși prin decapitare, iar creierul a fost îndepărtat rapid, înghețat în izopentan pe gheață uscată și depozitat la -80°C. Creierele au fost apoi secționate (8 μm) la nivelul striatumului folosind un criostat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) setat la -15 până la -20 ° C. Secțiunile au fost montate dezghețat pe lame acoperite cu poli-L-lizină, uscate și depozitate la -80°C până când sunt utilizate pentru autoradiografie. S-au folosit ca martor șobolanii care consumau apă (adică fără zaharoză).

2.4 Programe de tratament

Șobolanii Wistar au fost împărțiți în grupuri de 10-12. Pentru șobolanii care consumă băutură pe termen scurt și, de asemenea, băutură pe termen lung, vareniclină (vehicul, 0.3, 1 și 2 mg/kg) a fost administrată fiecărui animal folosind un design pătrat latin. Mai mult, într-un grup de șobolani (n = 8), consumul de hrană după administrarea vareniclinei a fost înregistrat la cel mai apropiat 0.1 gram în toate momentele. Ulterior, după revenirea la consumul inițial, a fost administrată mecamilamină (vehicul, 0.5, 1 și 2 mg/kg). Într-un grup separat de șobolani, (-)-citizina (vehicul, 2 și 4 mg/kg) a fost administrată utilizând designul pătrat latin. În cele din urmă, unui grup separat de șobolani care au băut zaharină pe termen scurt i s-a administrat vareniclină ca înainte. Conform designului pătrat latin, fiecare șobolan a servit drept control propriu. Dozele utilizate în acest studiu reflectă cele utilizate în literatura existentă [46-51].

Toate medicamentele au fost dizolvate în soluție salină și administrate sub formă de injecție subcutanată (sc), într-un volum de 1 ml/kg, cu 30 min înainte de a fi prezentate sticlele de zaharoză și apă. Toate soluțiile medicamentoase au fost preparate imediat înainte de fiecare injecție.

2.5 ¹²⁵I-Autoradiografie cu epibatidină

Legarea de ¹²⁵I-epibatidina (2200 Ci/mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, SUA) a fost făcută așa cum sa raportat anterior [52]. Lamele au fost pre-incubate la 22°C timp de 15 minute în tampon care conține 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2.5 mM CaCl₂şi 1.0 mM MgCI₂. Au fost incubate timp de 40 de minute cu 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidină în prezența sau absența a-conotoxinei MII (a-CtxMII) (100 nM). Au fost apoi spălate, uscate și expuse la Kodak MR Film cu ¹²⁵Standarde I-microscale (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Marea Britanie) timp de 5-7 zile. Legarea nespecifică a fost evaluată în prezența a 100 μM de nicotină și a fost similară cu filmul martor.

2.6 Autoradiografie cu transportor de dopamină

Legarea la transportorul de dopamină (DAT) a fost măsurată folosind ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci/mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, SUA), așa cum a fost descris anterior [53]. Secțiunile dezghețate au fost preincubate de două ori timp de 15 minute fiecare la 22°C în Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, NaCI 120 mM și KCI 5 mM, apoi au fost incubate timp de 2 ore în tampon cu albumină serică bovină 0.025%, 1 μM fluoxetină și 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Fluoxetina a fost folosită pentru a bloca legarea în afara țintă de transportatorii serotoninei. Secțiunile au fost spălate la 0°C timp de 4 × 15 minute fiecare în tampon și o dată în apă rece ca gheață, uscate la aer și expuse timp de 2 zile la film Kodak MR cu ¹²⁵Standarde I-microscale (GE Healthcare). Nomifensina (100 μM) a fost utilizată pentru a defini legarea nespecifică.

2.7 Analize de date

Programul ImageQuant de la GE Healthcare a fost folosit pentru a determina valorile densității optice din filmele autoradiografice. Valorile de bază ale țesutului au fost scăzute din legarea totală a țesutului pentru a evalua legarea specifică a radioliganzilor. Valorile de legare specifice au fost apoi convertite în fmol/mg țesut folosind curbe standard determinate din ¹²⁵I standarde. S-a avut grijă să se asigure că citirile densității optice ale eșantionului au fost în intervalul liniar.

Toate statisticile și ajustările curbelor au fost efectuate folosind GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, SUA). Comparațiile statistice au fost efectuate utilizând analiza testului t nepereche, analiza varianței unidirecționale (ANOVA) urmată de un test de comparații multiple Newman-Keuls sau ANOVA în două sensuri, urmat de testul post-hoc Bonferroni. O valoare de p ≤0.05 a fost considerată semnificativă. Toate valorile sunt exprimate ca medie ± SEM a numărului indicat de animale, valorile de eliberare pentru fiecare animal reprezentând media a 6-15 semnale de la 1-2 felii.

3. Rezultate

3.1 Vareniclina reduce consumul de zaharoză folosind paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent

Pentru a examina efectele vareniclinei la șobolanii care consumă zaharoză pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni), am folosit paradigma de băut cu două sticle cu acces intermitent.54]. Administrarea subcutanată (sc) a vareniclinei la șobolanii care consumă zaharoză pe termen scurt (Fig 1A) scăderea aportului de zaharoză [F (3, 33) = 3.8, P < 0.05]. Analiza post-hoc a arătat că doar 2 mg/kg au scăzut semnificativ consumul de zaharoză. În schimb, la șobolanii care consumă zaharoză pe termen lung (Fig 1B), în timp ce vareniclina a scăzut consumul de zaharoză [F (3, 24) = 15.24, P < 0.0001], analiza post-hoc a arătat că atât 1, cât și 2 mg/kg au scăzut semnificativ consumul de zaharoză într-o manieră dependentă de doză în comparație cu vehiculul. De asemenea, vareniclina sistemică nu a afectat consumul de mâncare la niciunul dintre momentele de timp testate și toate dozele eficiente, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. Interesant este că administrarea sc de varenicline la șobolani care consumă zaharină pe termen scurt (4 săptămâni) (Fig. 1C) scăderea aportului de zaharină [F (3, 24) = 5.67, P < 0.05]. Analiza post-hoc a arătat că doar 2 mg/kg au scăzut semnificativ consumul de zaharină. În toate cazurile de mai sus, semnificația a fost observată la momentul de timp de 30 de minute, fără semnificație la momentul de timp de 2 ore și 24 de ore.

   

• imagine originală (603KB)

Fig 1. Expunerea pe termen lung la zaharoză (12 săptămâni) la șobolani folosind paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent a crescut eficacitatea vareniclinei.

Vareniclina (2 mg/kg) a scăzut semnificativ consumul de zaharoză (Fig 1A) după expunerea pe termen scurt (4 săptămâni) la zaharoză. Întrucât, ambele (1 și 2 mg/kg de vareniclină au scăzut semnificativ consumul de zaharoză (Fig 1)B) în urma expunerii pe termen lung (12 săptămâni) la zaharoză. Vareniclina (2 mg/kg) a scăzut semnificativ consumul de zaharină (Fig 1C) după expunerea pe termen scurt (4 săptămâni) la zaharină. Valorile sunt exprimate ca aport mediu de zaharoză (g/kg) ± SEM (ANOVA cu măsuri repetate urmată de testul post-hoc Newman-Keuls). *, P < 0.05; **, P < 0.01 comparativ cu vehiculul, n = 10–12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

În plus, spre deosebire de efectul vareniclinei asupra consumului de zaharoză și zaharină la animalele consumatoare de zaharoză pe termen scurt (4 săptămâni) conform protocolului de acces intermitent, vareniclina nu a scăzut consumul de zaharoză la animale cu acces continuu la zaharoză pe termen scurt. (4 săptămâni) (Datele nu sunt afișate). Trebuie remarcat faptul că șobolanii cu acces intermitent au consumat semnificativ mai multă zaharoză în primele 30 de minute de prezentare a sticlei decât șobolanii cu acces continuu, așa cum a determinat un test t cu două cozi nepereche (t = 4.025, df = 13, P < 0.01). Prin urmare, toate experimentele ulterioare din acest studiu au folosit protocolul de acces intermitent. În toate cazurile, consumul de apă nu a fost afectat.

3.2 Mecamilamina, un antagonist nAChR necompetitiv, neselectiv reduce consumul de zaharoză folosind paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent

Apoi am examinat efectul mecamilaminei, un antagonist nAChR necompetitiv, neselectiv, asupra consumului de zaharoză în aceeași paradigmă de alegere a două sticle cu acces intermitent, așa cum sa menționat mai sus. Mecamilamina a scăzut consumul de zaharoză pe termen scurt [F (3, 33) = 5.9, P < 0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 ore] și șobolani consumatoare de zaharoză pe termen lung [F (3, 21) = 4.6, P < 0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 ore]. Analiza post-hoc a arătat că doza de 2 mg/kg a scăzut semnificativ consumul de zaharoză la momentul de 30 de minute pe termen scurt (Fig 2A) și șobolanii consumatoare de zaharoză pe termen lung (Fig 2B), și la ora de 2 ore. De asemenea, 1 mg/kg a fost semnificativ pe termen scurt la momentul de 2 ore. Consumul de zaharoză nu a fost afectat la momentul de 24 de ore pentru dozele testate. Consumul de apă nu a fost afectat la niciun moment și doză.

  

Fig 2. Mecamilamina a scăzut semnificativ aportul de zaharoză la șobolanii care consumă zaharoză pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni) utilizând paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent.

Mecamilamina (2 mg/kg) a scăzut semnificativ consumul de zaharoză la șobolanii expuși la zaharoză pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni) (Fig. 2A și 2B). Valorile sunt exprimate ca zaharoză consumată în medie (g/kg) ± SEM (ANOVA cu măsuri repetate urmată de testul post-hoc Newman-Keuls). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001 comparativ cu vehiculul, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Citizina reduce consumul de zaharoză folosind paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent

Un al doilea grup de șobolani a fost testat cu (-)-citizină, un agonist nAChR p2-selectiv. Citizina a scăzut semnificativ consumul de zaharoză pe termen scurt [F (2, 22) = 7.18, P < 0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 ore] și șobolani consumatoare de zaharoză pe termen lung [F (2,20) = 19.43, P < 0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P < 0.001 2 ore). Analiza post-hoc a arătat că doza de 4 mg/kg a scăzut semnificativ consumul de zaharoză la momentul de 30 de minute pe termen scurt (Fig 3A) și șobolanii consumatoare de zaharoză pe termen lung (Fig 3B), și la ora de 2 ore. Consumul de zaharoză nu a fost afectat la momentul de 24 de ore pentru dozele testate. De asemenea, consumul de apă nu a fost afectat la niciun moment și doză.

  

Fig 3. Citizina a scăzut semnificativ aportul de zaharoză la șobolanii care consumă zaharoză pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni) utilizând paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent.

Citizina (4 mg/kg) a scăzut semnificativ consumul de zaharoză (Fig. 3A și 3B) după debutul băuturii la șobolani expuși la zaharoză pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni). Valorile sunt exprimate ca zaharoză consumată în medie (g/kg) ± SEM (ANOVA cu măsuri repetate urmată de testul post-hoc Newman-Keuls). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001 comparativ cu vehiculul, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 Expunerea la consumul de zaharoză atât pe termen scurt (4 săptămâni) cât și pe termen lung (12 săptămâni) crește α4β2* și scade legarea subtipului α6β2* nAChR în nucleul accumbens

Striatul conține două populații majore de nAChR, subtipurile α4β2* și α6β2*.55]. Pentru a determina modul în care tratamentul pe termen lung cu zaharoză a modificat expresia subtipului modulat α4β2* și α6β2* în creier, am măsurat ¹²⁵Legarea I-epibatidinei în absența și prezența α-CtxMII, care blochează α6β2* nAChR (Fig 4A și 4B). Legarea determinată în prezența α-CtxMII reprezintă cea care are loc la α4β2* nAChR, în timp ce diferența dintre legarea totală și α4β2* nAChR este definită ca legarea α6β2* nAChR. α4(non α6)β2* nAChR au fost semnificativ crescute în NAc atât la animalele tratate cu zaharoză pe termen scurt, cât și pe termen lung (test T nepereche; p = 0.024 și, respectiv, <0.0001). Prin contrast, α6β2* nAChR (Fig 4C și 4D) au scăzut semnificativ pe termen scurt (test t nepereche; p = 0.028), precum și pe termen lung (test t nepereche; p = 0.0035) cu tratamentul cu zaharoză. În cele din urmă, am comparat, de asemenea, legarea transportorului de dopamină (DAT) de către ¹²⁵Legarea I-RTI-121 pentru a evalua modularea transferului dopaminei la șobolanii tratați cu zaharoză. Nu a existat nicio schimbare semnificativă observată pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni) (test T nepereche; p = 0.290 și, respectiv, 0.263).

   

Fig 4. Aportul de zaharoză pe termen lung (12 săptămâni) crește α4(nonα6)β2* nAChR și scade nivelurile de α6β2* nAChR în nucleul accumbens de șobolan (NAc).

Analize cantitative ale legării α4(nonα6)β2* nAChR folosind ¹²⁵Legarea I-epibatidinei în absența și prezența α-CtxMII arată o creștere semnificativă a nAChR α4(nonα6)β2* (A și B) cu o scădere a nAChR α6β2* (C și D) după termen scurt (4 săptămâni). ) și expunere pe termen lung (12 săptămâni) la zaharoză în paradigma alegerii în două sticle cu acces intermitent. Transportor de dopamină (DAT) determinat de ¹²⁵Legarea I-RTI-121 nu prezintă nicio schimbare semnificativă pe termen scurt (4 săptămâni) și pe termen lung (12 săptămâni) (E și respectiv F). Fiecare valoare reprezintă media _ SEM a patru animale per grup. Semnificația diferenței față de șobolanii tratați cu vehicul, ****p<0.0001, **p <0.01, *p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Discuţie

Prezentul studiu arată că administrarea sistemică a vareniclinei a produs o reducere dependentă de doză a consumului de zaharoză folosind paradigma de alegere a două sticle cu acces intermitent., mai ales după consumul de zaharoză pe termen lung. Se știe că vareniclina, un agonist parțial al neuronilor α4β2*, α6β2* și α3β2*-nAChR și un agonist complet la subtipurile nAChR α7 și α3β4*.39, 40], reduce pofta de nicotină și simptomele de sevraj [41], precum și atenuează consumul de etanol în studiile pe animale [42]. Mai mult, s-a dovedit că vareniclina își mediază efectul la nivelul NAc.56], o regiune cheie a căii recompensei limbice din creier. S-a demonstrat anterior că hrănirea până la sațietate crește ACh în accumbens [57], în special în contextul consumului de zaharoză [58]. euInteresant este faptul că dereglarea echilibrului dintre dopamină (DA) și acetilcolină (ACh) în sistemul limbic, în special în NAc, s-a dovedit a conduce și menține comportamente care perpetuează dependența de substanțele de abuz. [59, 60]. Interesant, vareniclina nu a afectat consumul de zaharoză în paradigma alegerii în două sticle cu acces continuu pe termen scurt, sugerând că accesul intermitent la zaharoză poate contribui la modificări neurologice pentru care vareniclina este eficientă. Studiile viitoare vor fi însă necesare pentru a stabili acest lucru. În plus, este deosebit de interesant că vareniclina a scăzut nu numai zaharoza, ci și consumul de zaharină, fără a afecta aportul de apă, sugerând gustul alimentelor dulci ca fiind important, mai ales în ceea ce privește posibila implicare a sistemului limbic. În plus, după o expunere mai lungă (12 săptămâni) la zaharoză, o doză mai mică de vareniclină a fost la fel de eficientă în reducerea consumului de zaharoză ca și doza mai mare. Acest răspuns diferențial ar putea fi atribuit modificărilor observate în legarea pentru subunitățile nAChR care conțin α4β2, așa cum s-a demonstrat în acest studiu.

De asemenea, am observat că mecamilamina, un antagonist neselectiv necompetitiv nAChR a redus consumul de zaharoză. Constatarea noastră este susținută de un studiu recent care a constatat că mecamilamina a scăzut motivația stimulentului pavlovian pentru suga.r [61] și autoadministrare operantă, deși la doze mult mai mari [62]. Mai mult, an in vitro aplicarea mecamilaminei în NAc, scăderea eliberării accumbal DA mediată de grelină [63]. Citizina, un agonist nAChR selectiv β2, comercializat ca un ajutor pentru renunțarea la fumat Tabex în țările din estul Europei, a redus, de asemenea, consumul de zaharoză. Cu toate acestea, un raport anterior, care investighează efectele citizinei asupra consumului de etanol, a concluzionat că citizina (3 mg/kg, sc) nu a redus aportul voluntar de zaharoză.64]. Pe lângă diferențele potențiale dintre specii [65], au existat multe diferențe procedurale între experimentele noastre și cele raportate de Sajja și Rahman (2011). În special, Sajja și Rahman (2011) au folosit o doză mai mare mai mică (3 mg/kg) față de 4 mg/kg în studiul nostru. Cu toate acestea, în prezent, nu este clar dacă acești factori pot fi atribuiți diferențelor observate.

În plus, este de remarcat faptul că efectul mecamilaminei și citizinei asupra reducerii consumului de zaharoză pentru o perioadă mai lungă de timp în studiul nostru (2 ore față de 30 de minute), poate datorită gamei mai largi de subunități nAChR vizate de mecamilamină și citizină în comparație cu cele vizat de vareniclină [66, 67]. În plus, farmacocinetica diferențială a mecamilaminei și citizinei în comparație cu vareniclinei poate contribui, de asemenea, la acest efect observat. Aceste posibilități sunt însă speculative și vor trebui investigate în studiile viitoare. De asemenea, greața sau efectele locomotorii pot fi excluse deoarece dozele utilizate în studiul nostru pentru vareniclină (0.3–2 mg/kg), mecamilamină (0.5–2 mg/kg) și citizină (2–4 mg/kg) sunt similare cu dozele utilizate în studiile anterioare și anume vareniclină (0.3–3 mg/kg), mecamilamină (0.5–4 mg/kg) și citizină (0.3–5 mg/kg) [46-51, 68-70].

Observația că nu numai agoniștii parțiali vareniclină și citizină, ci și antagonistul mecamilamină, consumul redus de zaharoză poate oferi o perspectivă asupra mecanismului molecular prin care medicamentele β2* nAChR își induc efectul. O posibilă interpretare este că implică desensibilizarea nAChR. Deși este destul de bine stabilit că acetilcolina și agoniștii nAChR duc inițial la activarea nAChR, aceasta este urmată rapid de modificări moleculare care duc la închiderea canalului și la blocarea sau desensibilizarea receptorului.71-73]. S-a sugerat că nicotină și medicamentele cu receptori nicotinici își exercită efectele comportamentale generale prin desensibilizarea receptorilor nicotinici, s-a sugerat că stau la baza mecanismului lor de acțiune, cel puțin parțial, asupra analgeziei, depresiei, renunțării la fumat și altele.74-76]. Dacă agoniştii nAChR îşi exercită efectele benefice printr-o blocare a receptorului, antagoniştii pot fi mai utili din punct de vedere clinic. Alternativ, agoniştii nAChR parţiali, cum ar fi vareniclina, pot fi mai eficienţi terapeutic.

În studiul actual, am constatat, de asemenea, că expunerea pe termen lung la zaharoză a dus la o creștere a α4β2* și o scădere a receptorilor α6β2* nAChR din NAc. În mod interesant, administrarea de nicotină are ca rezultat modificări similare ale nivelurilor nAChR α4β2* și α6β2* și la o magnitudine similară cu cea obținută în studiul de față cu zaharoză. [77-79]. Deși mecanismele responsabile pentru aceasta nu sunt încă pe deplin înțelese, s-a sugerat că modificările în α4β2* și α6β2* nAChR contribuie la consolidarea și autoadministrarea nicotinei. [80-84]. Prin analogie, modificările observate în nAChR cu aportul de zaharoză pot sta la baza proprietăților de dependență ale zaharozei. Este de remarcat faptul că în prezent nu este clar dacă modificările observate ale nivelurilor de α4β2* și α6β2* nAChR se datorează palatabilității zaharozei sau datorită aportului caloric crescut. În timp ce vareniclina a avut efecte similare asupra consumului de zaharină și zaharoză în studiul nostru, sugerând palatabilitatea ca o propunere atractivă, studiile viitoare sunt justificate să excludă aportul caloric crescut ca factor cauzal presupus pentru modificările observate în nivelurile de expresie nAChR. Acest lucru va ajuta, de asemenea, la clarificarea mecanismului care stă la baza modificărilor receptorilor prezentate în studiul nostru. În ceea ce privește consumul de zahăr și, mai general, consumul de alimente, rămân speculații cu privire la proprietățile de dependență ale acestor alimente. Într-adevăr, o recenzie recentă a lui Hebebrand și a colegilor [85] discerne diferența nuanțată dintre dependența de alimente și nomenclatura mult preferată a dependenței de mâncare. În ciuda acestor speculații, corelațiile comportamentale și neuronale în relație cu consumul de zahăr, postulează calea mezolimbică ca o țintă atractivă pentru intervenția de farmacoterapie.

În concluzie, interferența farmacologică cu nAChR afectează consumul de zaharoză. În plus, pe baza diferiților agoniști și antagoniști ai nAChR testați, concluzionăm că β2* nAChR sunt implicați în mediarea efectelor farmacologice asupra consumului de zaharoză. Demonstrăm că zaharoza mediază o creștere a α4β2* și o scădere a α6β2* nAChR în NAc, sugerând această regiune ca un candidat extrem de plauzibil în modularea consumului de zaharoză. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida rolul presupus al NAc în modularea comportamentului consumator de zaharoză în funcție de nAChR. În cele din urmă, studiul nostru sugerează o strategie complet nouă de tratament presupusă pentru reducerea consumului de zahăr.

informatii justificative

recunoasteri

Autorii ar dori să mulțumească Carlei Campus pentru asistența tehnică excelentă în aceste studii.

Contribuțiile autorului

Am conceput și proiectat experimentele: MS SEB JH MM MQ. Au efectuat experimentele: MS MQ JH MM OLP VT AB. S-au analizat datele: MS MQ VT AB OLP. Reactivi/materiale/instrumente de analiză contribuite: MS MQ SEB AB JH MM OLP. A scris lucrarea: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Referinte

1. 1. CINE. Obezitatea: prevenirea și gestionarea epidemiei globale. Raportul unei consultări OMS. Seria de rapoarte tehnice ale Organizației Mondiale a Sănătății. 2000;894:i-xii, 1–253. Epub 2001/03/10. 11234459.

< >3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Consumul zilnic de zahăr eliberează în mod repetat dopamină în coaja accumbens. Neuroștiință. 2005;134(3):737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 pmid:15987666.Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic Vezi articolul PubMed / NCBI Google Academic                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Activarea diferențială a dopaminei învelișului accumbens și a miezului prin întărirea cu zaharoză cu lovirea nasului și prin apăsarea pârghiei. Cercetarea creierului comportamental. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.006 pmid:26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Monitorizarea transmiterii dopaminei în coaja și miezul nucleului accumbens de șobolan în timpul achiziției de sucroză. Cercetarea creierului comportamental. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016/j.bbr.2015.03.056 pmid:25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleul accumbens, învelișul și miezul de răspuns la dopamină la zaharoză la șobolani: rolul de contingență a răspunsului și indicii discriminatori/condiționați. Jurnalul european de neuroștiințe. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111/ejn.12839 pmid:25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Sistemele neuronale care stau la baza dependenței de opiacee. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Drogurile abuzate de oameni cresc concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988/07/01. pmid:2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Dependența de stimulente psihomotorii: o perspectivă a sistemelor neuronale. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Recompensa alimentară și cocaina cresc dopamina extracelulară în nucleul accumbens, măsurată prin microdializă. Științele vieții. 1988;42(18):1705–12. PMID: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. Microdializa in vivo ca tehnică de monitorizare a transportului de droguri: corelarea nivelurilor extracelulare de cocaină și depășirea dopaminei în creierul șobolanului. Oficial al neurochimiei. 1988;51(4):1314–6. PMID: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Sisteme neuronale care stau la baza comportamentelor legate de dependența de nicotină: circuite neuronale și genetică moleculară. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. PMID: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Microdializa dopaminei în nucleul accumbens în timpul morfinei acute și cronice, sevrajul precipitat cu naloxonă și tratamentul cu clonidină. Cercetarea creierului. 1991;566(1–2):348–50. PMID: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Microdializa dovezi că acetilcolina din nucleul accumbens este implicată în sevrajul morfinei și tratamentul acesteia cu clonidină. Cercetarea creierului. 1991;561(2):354–6. PMID: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. Aportul excesiv de zahăr modifică legarea de receptorii dopamină și mu-opioizi din creier. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorului dopaminergic D2 în striat. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. PMID: 12218708; Publice PMCID centrală: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efecte asemănătoare opiaceelor ​​ale zahărului asupra expresiei genelor în zonele de recompensă ale creierului de șobolan. Cercetarea creierului Cercetarea moleculară a creierului. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.02.013 pmid:15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Administrarea repetată de cocaină reglează pozitiv receptorii opioizi kappa și mu, dar nu delta. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. PMID: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frecvența administrării cocainei are un impact asupra modificărilor receptorilor induse de cocaină. Cercetarea creierului. 2001;900(1):103–9. PMID: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Alterări ale sistemului receptor dopaminergic după administrarea cronică de cocaină. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002/syn.890140409 pmid:8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efectul autoadministrării cocainei asupra receptorilor dopaminergici D2 la maimuțele rhesus. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Expunerea cronică la morfină și retragerea spontană sunt asociate cu modificări ale receptorului de dopamină și ale expresiei genei neuropeptidice în striatul șobolanului. Jurnalul european de neuroștiințe. 1999;11(2):481–90. PMID: 10051749. doi: 10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efectele administrării unice și repetate de morfină asupra expresiei genei receptorului D2 a prodinorfinei, proenkefalinei și dopaminei în creierul șoarecelui. Neuropeptide. 1997;31(1):24–8. PMID: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. ARNm crescut al receptorului de dopamină D3 în regiunile dopaminergice și dopaminoceptive ale creierului de șobolan ca răspuns la morfină. Cercetarea creierului Cercetarea moleculară a creierului. 2003;111(1–2):74–83. PMID: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfina modifică expresia genei preproenkefalinei. Cercetarea creierului. 1988;459(2):391–7. PMID: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Legarea crescută a receptorilor opioizi mu detectată de PET la bărbații dependenți de cocaină este asociată cu pofta de cocaină. Medicina naturii. 1996;2(11):1225–9. PMID: 8898749. doi: 10.1038/nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Dovezi că aportul intermitent și excesiv de zahăr cauzează dependență endogenă de opioide. Cercetarea obezității. 2002;10(6):478–88. Epub 2002/06/11. doi: 10.1038/oby.2002.66 pmid:12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfină și naloxonă, ip sau local, afectează acetilcolina extracelulară în accumbens și cortexul prefrontal. Farmacologie, biochimie și comportament. 1996;53(4):809–16. PMID: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Efectele retragerii induse de nicotină și mecamilamină asupra dopaminei extracelulare și acetilcolinei în nucleul accumbens de șobolan. Psychopharmacology. 2001;157(1):105–10. PMID: 11512050. doi: 10.1007/s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. La șobolanii tratați cu alcool, naloxona scade dopamina extracelulară și crește acetilcolina în nucleul accumbens: dovezi ale sevrajului la opioide. Farmacologie, biochimie și comportament. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016/j.pbb.2004.09.011 pmid:15582668.31. Berridge KC. De la eroarea de predicție la importanța stimulentelor: calculul mezolimbic al motivației recompensei. Jurnalul european de neuroștiințe. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012/04/11. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x pmid:22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Neuronii palidali ventrali codifică motivația stimulativă: amplificarea prin sensibilizare mezolimbică și amfetamina. Jurnalul european de neuroștiințe. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005/11/26. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04411.x pmid:16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Amfetamina intra-accumbens mărește importanța stimulativă condiționată a recompensei cu zaharoză: creșterea „doririi” recompensei fără „apreciere” îmbunătățită sau întărire a răspunsului. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000/10/26. PMID: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Sensibilizarea stimulativă prin expunerea anterioară la amfetamine: „dorință” crescută de recompensă de zaharoză declanșată de semnal. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001/09/22. PMID: 11567074.35. Kenny PJ. Mecanisme celulare și moleculare comune în obezitate și dependență de droguri. Nature recenzii Neuroscience. 2011;12(11):638–51. Epub 2011/10/21. doi: 10.1038/nrn3105 pmid:22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi pentru dependența de zahăr: efecte comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale. 2008;32(1):20–39. Epub 2007/07/10. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 pmid:17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Modularea colinergică a funcției și recompensei dopaminei mezolimbice. Fiziologie și comportament. 2011;104(1):76–81. Epub 2011/05/10. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.052 pmid:21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Efectele 18-metoxicoronaridinei asupra creșterii induse de grelină a aportului de zaharoză și a revărsării de dopamină accumbal la femelele de șobolan. Psychopharmacology. 2011;215(2):247–56. Epub 2011/01/07. doi: 10.1007/s00213-010-2132-0 pmid:21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Diferențele structurale determină selectivitatea relativă a compușilor nicotinici pentru receptorii nativi alfa 4 beta 2*-, alfa 6 beta 2*-, alfa 3 beta 4*- și alfa 7-nicotină acetilcolină. Neuropharmacology. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010/02/02. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.013 pmid:20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Vareniclina este un agonist parțial la alfa4beta2 și un agonist complet la receptorii nicotinici neuronali alfa7. Farmacologie moleculară. 2006;70(3):801–5. Epub 2006/06/13. doi: 10.1124/mol.106.025130 pmid:16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Vareniclina: o opțiune de tratament de primă linie pentru renunțarea la fumat. Terapia clinică. 2009;31(3):463–91. Epub 2009/04/28. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.03.021 pmid:19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Vareniclina, un agonist parțial al receptorului de acetilcolină nicotinic alfa4beta2, scade selectiv consumul și căutarea de etanol. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007/07/13. doi: 10.1073/pnas.0705368104 pmid:17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA și colab. Profilul farmacologic al vareniclinei agonist parțial al receptorului nicotinic de acetilcolină alfa4beta2, un ajutor eficient pentru renunțarea la fumat. Neuropharmacology. 2007;52(3):985–94. Epub 2006/12/13. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 pmid:17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD al treilea, Coe JW, O'Neill BT și colab. Proprietățile preclinice ale agoniştilor parţiali ai receptorului de acetilcolină nicotinic alfa4beta2 vareniclinei, citizinei şi dianiclinei se traduc prin eficacitatea clinică pentru dependenţa de nicotină. Revista britanică de farmacologie. 2010;160(2):334–45. Epub 2010/03/25. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00682.x pmid:20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855.{C}{C}{C}45. Wise RA. Aportul voluntar de etanol la șobolani după expunerea la etanol la diferite programe. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973/01/01. PMID: 4702273. doi: 10.1007/bf00414034{C}{C}{C}46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Efectele dependente de doză și susținute ale vareniclinei asupra disponibilității receptorilor dopaminergici D2/3 la șobolani. Neuropsihofarmacologie europeană: revista Colegiului European de Neuropsihofarmacologie. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.001 pmid:21130610.{C}{C}{C}47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Efectele vareniclinei și mecamilaminei asupra achiziției, exprimării și restabilirii preferinței locului condiționat de nicotină prin amorsarea medicamentului la șobolani. Arhivele de farmacologie ale lui Naunyn-Schmiedeberg. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Antagonistul nicotinic mecamilamina inhibă preferenţial cocaina vs. autoadministrarea alimentelor la șobolani. Fiziologie și comportament. 2000;71(5):565–70. PMID: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Poland RE, Pechnick RN. Restabilirea comportamentului de căutare a nicotinei prin stimuli asociați cu medicamente după dispariție la șobolani. Psychopharmacology. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007/s00213-005-0134-0 pmid:16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Citizina pentru tratamentul dependenței de nicotină: de la o moleculă la eficacitatea terapeutică. Rapoarte farmacologice: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007/01/16. PMID: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Citizina inhibă activitatea anticonvulsivă a fenitoinei și lamotriginei la șoareci. Rapoarte farmacologice: PR. 2013;65(1):195–200. PMID: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Alterări diferențiale ale ARN-ului mesager al subunității alfa6 și beta3 ale receptorului nicotinic la substanța nigra de maimuță după degenerarea nigrostriatală. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000/09/21. PMID: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Vulnerabilitatea situsurilor de legare a 125I-alfa-conotoxinei MII la afectarea nigrostriatală la maimuță. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001/07/24. PMID: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Accesul intermitent la 20% etanol induce un consum mare de etanol la șobolanii Long-Evans și Wistar. Alcoolismul, cercetarea clinică și experimentală. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008/08/02. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x pmid:18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alfa}6{beta}2* și {alfa}4{beta}2* Receptori nicotinici de acetilcolină ca ținte medicamentoase pentru boala Parkinson. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124/pr.110.003269{C}{C}{C}56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Vareniclina scade aportul de etanol și crește eliberarea de dopamină prin receptorii neuronali de acetilcolină nicotinici din nucleul accumbens. Revista britanică de farmacologie. 2014. Epub 2014/03/19. doi: 10.1111/bph.12690 pmid:24628360.{C}{C}{C}57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efectele hrănirii și băuturilor asupra eliberării de acetilcolină în nucleul accumbens, striat și hipocamp al șobolanilor care se comportă liber. Oficial al neurochimiei. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992/06/01. PMID: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Hrănirea simulată de zaharoză după un program de exces eliberează dopamina accumbens în mod repetat și elimină răspunsul de sațietate cu acetilcolină. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006/02/08. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.037 pmid:16460879.{C}{C}{C}59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Echilibrul dopamină-acetilcolină Accumbens în abordare și evitare. Opinia curentă în farmacologie. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016/j.coph.2007.10.014{C}{C}{C}60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Ipoteza echilibrului acetilcolină-dopamină în striat: o actualizare. Geriatrie și gerontologie internațională. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010/07/16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Efecte diferențiate ale blocării sistemice a receptorilor colinergici asupra motivației stimulative pavloviane și a selecției acțiunilor direcționate către obiectiv. Neuropsihofarmacologie: publicație oficială a Colegiului American de Neuropsihofarmacologie. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013/12/29. doi: 10.1038/npp.2013.348 pmid:24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553.{C}{C}{C}62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N și colab. Influența mecamilaminei asupra autoadministrarii etanolului și zaharozei. Neuropharmacology. 2009;57(3):250–8. Epub 2009/06/09. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.05.012 pmid:19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427.{C}{C}{C}63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Grelina amplifică eliberarea de dopamină indusă de nicotină în striatul șobolanului. Neurochimie internațională. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.014 pmid:23831084.{C}{C}{C}64. Sajja RK, Rahman S. Lobelina și citizina reduc comportamentul de băut voluntar de etanol la șoarecii masculi C57BL/6J. Progrese în neuro-psihofarmacologie și psihiatrie biologică. 2011;35(1):257–64. Epub 2010/11/30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.020 pmid:21111768.{C}{C}{C}65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Diferențele dintre specii în biotransformarea unui agonist parțial al receptorului de acetilcolină nicotinic alfa 4 beta 2: efectele metaboliților glucuronid diferiți asupra dispoziției globale a compusului. Metabolismul și eliminarea medicamentelor: soarta biologică a substanțelor chimice. 2010;38(2):292–301. Epub 2009/11/17. doi: 10.1124/dmd.109.030171 pmid:19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Utilizări terapeutice potențiale ale mecamilaminei și stereoizomerilor săi. Farmacologie, biochimie și comportament. 2013; 108: 28-43. Epub 2013/04/23. doi: 10.1016/j.pbb.2013.04.005 pmid:23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Modularea receptorului nicotinic pentru tratarea dependenței de alcool și droguri. Frontiere în neuroștiință. 2014; 8: 426. Epub 2015/02/03. doi: 10.3389/fnins.2014.00426 pmid:25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Efectul vareniclinei asupra răspunsurilor locomotorii acute și repetate la nicotină la șobolani. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002/syn.20564 pmid:18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Efectul vareniclinei asupra dezvoltării și exprimării sensibilizării comportamentale induse de nicotină și a sensibilizării încrucișate la șobolani. Dependența biologică. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111/adb.12108 pmid:24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Vareniclina și citizina diminuează starea asemănătoare disforică asociată cu retragerea spontană a nicotinei la șobolani. Neuropsihofarmacologie: publicație oficială a Colegiului American de Neuropsihofarmacologie. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038/npp.2013.216 pmid:23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilizarea receptorilor delta-opioizi din nucleul accumbens în timpul sevrajului de nicotină. Psihofarmacologie (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010/10/14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibilizarea receptorilor nicotinici de acetilcolină ca strategie pentru dezvoltarea medicamentelor. J Pharmacol Exp Acolo. 2009;328(2):364–70. PMID: 19023041. doi: 10.1124/jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Nu este „nici/sau”: activarea și desensibilizarea receptorilor nicotinici de acetilcolină contribuie ambele la comportamente legate de dependența de nicotină și starea de spirit. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. PMID: 18242816. doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Rețele neuronale ale dependenței de nicotină. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010/09/14. S1357-2725(10)00301-8 [pii] doi: 10.1016/j.biocel.2010.08.019 pmid:20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA și colab. Efecte analgezice mediate de agoniştii receptorilor neuronali nicotinici de acetilcolină: corelaţie cu desensibilizarea receptorilor alfa4beta2*. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012/10/06. S0928-0987(12)00366-1 [pii] doi: 10.1016/j.ejps.2012.09.014 pmid:23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Receptorii de nicotină și depresia: revizuirea și revizuirea ipotezei colinergice. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010/10/23. S0165-6147(10)00167-7 [pii] doi: 10.1016/j.tips.2010.09.004 pmid:20965579.77. Renda A, Nashmi R. Pretratamentul cronic cu nicotină este suficient pentru a regla receptorii nicotinici alfa4* și pentru a crește autoadministrarea orală a nicotinei la șoareci. BMC neuroștiință. 2014; 15: 89. Epub 2014/07/21. doi: 10.1186/1471-2202-15-89 pmid:25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Transmiterea dopaminei striatale este redusa dupa nicotina cronica cu scaderea controlului receptorilor alfa6-nicotinici din nucleul accumbens. Jurnalul european de neuroștiințe. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013/07/12. doi: 10.1111/ejn.12298 pmid:23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Tratamentul pe termen lung cu nicotină reglează în jos expresia și funcția receptorului nicotinic alfa6beta2* în nucleul accumbens. Oficial al neurochimiei. 2013;127(6):762–71. Epub 2013/09/03. doi: 10.1111/jnc.12442 pmid:23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Rolul receptorilor nicotinici care conțin alfa4 și alfa6 în achiziționarea și menținerea autoadministrarii de nicotină. Addict Biol. 2014. Epub 2014/04/23. doi: 10.1111/adb.12148 pmid:24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Mecanismele moleculare care stau la baza comportamentelor legate de dependența de nicotină. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(1):a012112. Epub 2012/11/13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101/cshperspect.a012112 pmid:23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Receptorii nicotinici în căile de dependență. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012/12/19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124/mol.112.083659 pmid:23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Recompensă, dependență, retragere la nicotină. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011/03/29. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113734 pmid:21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Rolul receptorilor nicotinici alfa6 în funcția dopaminergică a SNC: relevanță pentru dependență și tulburări neurologice. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011/06/21. S0006-2952(11)00366-2 [pii] doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.001 pmid:21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. „Dependența de mâncare”, mai degrabă decât „dependența de mâncare”, surprinde mai bine comportamentul alimentar care generează dependență. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Zaharuri dietetice și greutate corporală: revizuire sistematică și meta-analize ale studiilor controlate randomizate și ale studiilor de cohortă. BMJ (ed. de cercetare clinică). 2013;346:e7492. Epub 2013/01/17. doi: 10.1136/bmj.e7492 pmid:23321486.
  • Vezi articolul
  • PubMed / NCBI
  • Google Academic