Neurofarmacologia consumului compulsiv (2018)

(a) Sistemul de dopamină

Calea dopaminergică mesocorticolimbică joacă un rol major în comportamentul motivat, iar disfuncția sa este presupusă a contribui la toate cele trei elemente ale consumului compulsiv: hrănirea în mod obișnuit, supraalimentarea pentru a ușura starea emoțională negativă și supraalimentarea, în ciuda consecințelor negative. În procesul de învățare a armăturilor, formarea obiceiurilor necesită semnalizare dopaminergică în DLS anterioară [27]. Dopaminele de tipul receptorului 1 (D1R), care formează calea directă, striatonigrală, conduc la o excitabilitate dendritică îmbunătățită [28], iar poziția sa relativă în comparație cu semnalarea dopaminei tip 2 (D2R) este un mecanism ipotetic al formării habitului accelerat prin medicamente de abuz și alimente gustoase [29,30]. Animalele cu antecedente de acces intermitent la alimente gustoase prezintă un comportament alimentar obișnuit, în timp ce controalele alimentate de hrană mențin alimentele direcționate către țintă după o devalorizare [29]. În DLS, animalele care se mâncau în mod obișnuit au crescut activarea c-fos în neuroni care nu conțin D2R, sugerând că neuronii D1R sunt activi în consumul obișnuit [29]. În plus, injecțiile de SCH-23390, un antagonist D1R, în blocul DLS, consumul obișnuit dobândit [29] și să restabilească sensibilitatea la devalorizare la animalele cu antecedente de acces la alimente gustoase.

În timp, supraviețuirea sistemului dopaminergic mezocorticolimbic de la expunerea cronică la alimente foarte satisfacatoare și gustoase este presupusă a duce la desensibilizare / downregulation, contribuind la apariția anhedoniei și a deficitelor motivaționale [16,21]. Mâncarea compulsivă ar apărea ca o formă de auto-medicație paradoxală pentru ameliorarea acestor simptome. Există unele dovezi ale semnalizării dopaminei scăzute în cazul persoanelor obeze, întrucât disponibilitatea D2Rs striatale [31-33] și răspunsurile striatale bluntate la alimentele gustoase [34] s-au dovedit a fi corelate invers cu BMI. În mod similar, șobolanii crescuți pentru a fi predispuși la obezitate au prezentat funcționarea sistemului de recompensă redus înainte de [35] și în urma dezvoltării obezității [36]. După accesul prelungit la o dietă bogată în grăsimi, șobolanii obezi au prezentat, de asemenea, un comportament compulsiv de alimentație și scăderea D2Rs striatale [36]. Distrugerea virală a D2R-urilor în striatumul șobolanilor înainte de accesarea dietei bogate în grăsimi a agravat deficitele de recompensă și a accelerat apariția comportamentului compulsiv al alimentației [36], demonstrând rolul funcțional al D2R-urilor striate în consumul compulsiv. Astfel, semnalarea compromisă a dopaminei poate provoca ouă pentru a compensa un astfel de deficit de recompensă. Lisdexamfetamina (LDX), un precursor de medicamente d- Amfetamina, este singurul medicament farmaceutic aprobat în prezent pentru tratamentul BED, și funcționează prin modularea transmisiei monoaminei, inclusiv dopamina. LDX sa dovedit a scădea direct consumul de compulsiv la șobolani [37], precum și a oamenilor, măsurată prin scara compulsivă obsesivă Yale-Brown modificată pentru consumul de alcool (Y-BOCS-BE) [38]. Administrarea LDX produce creșteri susținute ale dopaminei striate la șobolani [39], care ar putea recupera stările dopaminergice scăzute caracteristice supraîncărcării compulsive pentru a scuti o stare emoțională negativă.

Vulnerabilitățile sau neuroadaptările semnalizării dopaminergice prefronto-corticale sunt considerate a sublinia pierderea controlului care duce la aportul continuu în ciuda consecințelor negative [4,40]. În cadrul PFC, în special în OFC și ACC, scăderea activității dopaminei observată în dependență și obezitate este asociată cu scăderea controlului inhibitor [41]. D2R-urile striatale inferioare, o consecință a obezității, sunt de asemenea asociate cu deficitele corespunzătoare în activitatea prefrontală [32,42]. În plus, probabil, prin creșterea concentrațiilor extracelulare de dopamină în PFC [39,43], LDX a îmbunătățit disfuncțiile în controlul inhibitor la om cu BED [38] care sunt asociate cu supraalimentarea în ciuda consecințelor. Astfel, prin creșterea nivelurilor de dopamină extracelulare în ganglionii bazali precum și în zonele prefrontale, LDX poate restabili eficient disfuncțiile dopaminergice asociate atât cu al doilea, cât și cu cel de-al treilea element al alimentației compulsive.

(b) Sistemul de opiacee

Subtipurile receptorilor mu și kappa-opioid au fost implicați în comportamente compulsive în diferite grade. Sistemul mu-opioid este cunoscut în mod tradițional pentru rolul său în hrănirea hedonică, deși, mai recent, a câștigat atenția ca regulator al motivației stimulative pentru recompensele alimentare și indiciile asociate [44-46], factorii cheie care contribuie la schimbările în acțiunea-rezultat față de stimularea condusului, hrănirea în mod obișnuit [47]. La omul cu BED, antagonistul receptorului mu-opioid selectiv GSK1521498 a scăzut consumul de alimente gustoase, precum și atenția atentă la indiciile de hrană gustoase [48,49]. Naltrexona, un antagonist mixt de receptor opioid, a redus răspunsurile neurale la indiciile alimentare la subiecții sănătoși, după cum se arată printr-o activare redusă a ACC și a striaturii dorsale [50]. Studiile controlate randomizate care au evaluat naltrexona au arătat efecte mixte asupra consumului de cheag [51]. O combinație de naltrexonă și bupropion, un inhibitor al recaptării norepinefrinei dopaminei, a fost una dintre cele mai de succes abordări [52,53], sugerând posibilele beneficii ale combinației de farmacoterapie vizând căile multiple de neurotransmițători în cadrul unei singure medicații tradiționale.

Modificările în sistemele receptorilor mu-opioizi apar, de asemenea, în timpul retragerii din alimente gustoase și pot juca un rol în apariția stării emoționale negative care conduce comportamentul compulsiv al alimentației. Șobolanii cărora li sa dat accesul la zaharoză intermitentă prezintă legătura de legare a receptorilor mu-opioid în sus și regiunea mRNA encefalină în regiunea NAc, care este interpretat pentru a reflecta un mecanism compensatoriu pentru eliberarea prelungită de opioid endogen în urma consumului de alimente gustoase [54]. În consecință, la acești șobolani poate fi precipitată o stare de retragere prin administrarea antagonistului mu-opioid, naloxonă, rezultând semne somatice și comportament asemănător cu anxietatea [55]. S-a arătat, de asemenea, că tratamentul cu naloxonă provoacă o scădere a dopaminei extracelulare (-18 la 27%) și creșterea eliberării de acetilcolină (+ 15 la 34%) la șobolanii retrași de la zaharoză comparativ cu controlul alimentat cu alimente [55].

Există, de asemenea, dovezi pentru disfuncția sistemului de mu și kappa-opioid în PFC în consumul compulsiv, care presupune că se află în detrimentul deficitelor în procesele de control inhibitor care stă la baza supraproducției, în ciuda consecințelor negative. Stimularea receptorului mu-opioid în vmPFC a arătat că ambele promovează hrănirea [56] și să inducă deficite în controlul inhibitor [57], care a rezultat din creșterea valorii motivaționale a alimentelor și a producției comportamentale dezinhibate [58]. În plus, în cadrul PFC medial (mPFC), administrarea de naltrexonă a redus în mod dependent și dependent selectiv consumul de alimente gustoase și motivația acestora într-un model animal de consum alimentar compulsiv [59,60]. Dimpotrivă, microinfuzia de naltrexonă în vaccinul NAC ne-selectiv suprimat și consumul de mâncare gustos și motivația pentru alimente [60], demonstrând o selectivitate a manipulărilor la semnalizarea opioidului prefrontal (față de striatal) asupra consumului de alimente gustate. Mai mult, animalele cu acces intermitent la o dietă palatabilă au prezentat o expresie crescută a genei care codifică pro-dinorfinul peptidic opioid (PDyn) și exprimarea redusă a genei pro-enkefalină (PEnk) în mPFC. Aceste rezultate sugerează că neuroadaptările la sistemul opioid prefrontal contribuie la aportul alimentar maladaptiv, probabil prin disfuncția proceselor de control inhibitor [56].

(c) Sistemul de receptor al factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) -CRF1

Există dovezi convingătoare că sistemul receptorilor extra-hipotalamici ai factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) -CRF1 este un factor de conducere al supraproducției compulsive pentru ameliorarea stării emoționale negative [20,61]. Ciclurile intermitente cronice de expunere și retragere a alimentelor gustoase sunt presupuse pentru recrutarea progresivă a sistemului receptorilor CRF-CRF1 [20], observată ca o creștere a CRF în nucleul central al amigdalei (CeA) a animalelor în timpul retragerii din alimente gustoase [20,62]. Se presupune că reglarea ascendentă a sistemului CRF-CRF1 produce în final starea emoțională negativă observată în retragere, denumită „partea întunecată” a dependenței [17,20,61]. Șobolanii cu o istorie de alimente gustoase intermitente au prezentat comportamente asemănătoare anxietății și depresiei atunci când produsele alimentare gustoase nu mai erau disponibile (ex. Retragerea) [20,21,63,64]. Accesul reînnoit a dus la consumul excesiv de alimente gustoase și la o ameliorare completă a stării emoționale negative [21]. În consecință, administrarea antagonistului selectiv al receptorului CRF1 R121919 în CeA a blocat atât comportamentul de anxietate indus de retragere, cât și consumul compulsiv de alimente gustoase atunci când a fost refăcut accesul la regimul alimentar gustos [20,61].

Sistemul CRF-CRF1 din nucleul patului terminalelor stria (BNST) poate, de asemenea, să se bazeze pe consumul de cheag care este precipitat prin stres într-un model de binge cu antecedente de restricție a alimentelor [65]. BNST este implicat în răspunsul la stres și este activat prin acces intermitent la alimente gustoase într-un model animal care utilizează, de asemenea, cicluri de stres [65]. R121919 perfuzie în BNST a fost în măsură să blocheze stres-induse de consum de bacon; dezvoltat printr-o istorie a restricționării alimentelor [65]. Într-un model animal diferit de susceptibilitate genetică la consumul de stres indus de stres, stresul a mărit exprimarea creierului a CRN mRNA în BNST de șobolanii sensibili la consumul de binge,66]. Astfel, CRF în BNST poate modula consumul compulsiv condus de condiții stresante și se poate interacționa cu CeA pentru a provoca stări emoționale negative.

Ghidat de dovezi promițătoare în modele animale, în 2016, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a analizat efectele antagonistului CRF1 pexacerfont asupra consumului indus de stres la „consumatorii reținuți” adulți sănătoși. Deși acest studiu a fost încheiat devreme din motive care nu au legătură cu efectele adverse ale pexacerfont, cercetătorii au găsit rezultate promițătoare în reduceri ale evaluării problemelor / preocupărilor alimentare folosind YFAS, precum și reduceri ale poftei și consumului de alimente, deși independente de starea de stres67]. Chiar și cu o dimensiune redusă a eșantionului, acest studiu clinic a demonstrat un puternic potențial pozitiv al antagoniștilor CRF1 în reducerea poftelor alimentare în dietele cronice, garantând studii viitoare, complet alimentate [67]. Antagoniștii CRF1 sunt propuși a fi cei mai eficienți în anumite tulburări psihiatrice care demonstrează în mod specific supractivația CRF; astfel, studiile clinice viitoare care evaluează eficacitatea antagoniștilor CRF1 specifice anumitor tulburări, circumstanțe sau subgrupuri de pacienți au fost solicitate pentru [68,69].

(d) Sistemul receptorului cannabinoid 1

Sistemul de receptor al receptorilor canabinoizi-1 (CB1) din amigdala modulează starea emoțională negativă asociată cu alimentația compulsivă. În dependența de droguri, ciclurile repetate de intoxicație și retragere au ca rezultat recrutarea sistemului endocannabinoid în circuitele amigdalare, despre care se presupune că acționează ca un „sistem tampon” pentru supraactivarea sistemului receptorului CRF-CRF1 [70,71]. În mod similar, în timpul retragerii din alimente gustoase, s-a constatat că expresia receptorului endocannabinoid 2-arachidonoilglicerol (2-AG) și cannabinoid tip 1 (CB1) a crescut în CeA [72]. Infuzia specifică a site-ului sistemică și CeA a rimonabantului agonist invers al receptorului CB1 a precipitat comportamentul de anxietate și anorexia dietei standard de hrană în timpul retragerii din alimente gustoase [72,73]. Foarte important, rimonabantul nu a crescut comportamentul de anxietate în cazul animalelor de control hrănite [72,73]. Prin urmare, sistemul endocannabinoid al amigdalei este ipotezat să fie recrutat în timpul retragerii din alimente gustoase ca un mecanism compensator pentru a atenua anxietatea. Astfel, endocannabinoidele pot ajuta la tamponarea stării emoționale negative asociate cu retragerea de la alimente, iar rimonabantul poate precipita un sindrom de retragere într-o subpopulație a persoanelor obeze, abținându-se de la alimente gustoase în încercarea de a pierde în greutate (de exemplu, prin dietă). Acest mecanism poate explica, prin urmare, apariția unor efecte secundare severe psihiatrice în urma tratamentului cu rimonabant la pacienții obezi [74].

Sistemul CB1 contribuie, de asemenea, la supraalimentare, în ciuda consecințelor negative. La șobolanii cu istoric de acces intermitent la alimente gustoase, rimonabantul a scăzut aportul de hrană gustos într-o măsură mai mare decât în ​​cazul controalelor hrănite și, de asemenea, a blocat consumul compulsiv de alimente gustoase într-un test de conflict ușoară / întunecată [75]. Deși site-ul exact al acțiunii de mediere a acestui efect nu este cunoscut, sa constatat că rimonabantul crește selectiv catecolaminele cum ar fi dopamina în PFC [76], restabilind ipotetic disfuncțiile în procesele de control inhibitor asociate cu semnalarea prefrontală inferioară a dopaminei.

(e) Sistemul glutamatergic

Două clase majore de receptori glutamatergici (acid a-amino-3-hidroxid-5-metil-4izoxazolpropionic (AMPA) și N-metamid-aspartat (NMDA)) s-au dovedit a fi implicați în comportamentele compulsive ale mâncării, în special al hrănirii în mod obișnuit, precum și al supraalimentării în ciuda consecințelor aversive. Consumul obișnuit de alimente gustoase depinde de AMPAR în DLS, una dintre principalele zone ale creierului implicate în formarea habituală. Infuzia antagonistului receptorului AMPA / kainat, CNQX (6-ciano-7-nitrochinoxalină-2,3-dionă) în DLS a blocat aportul obișnuit, restabilind sensibilitatea la devalorizarea alimentelor gustoase [29].

Se presupune că NMDAR-urile sunt asociate cu elementul de supraalimentare, în ciuda consecințelor adverse printr-o interacțiune cu procesele de control inhibitor. Memantina, un antagonist NMDAR necompetitiv, a redus consumul excesiv și „dezinhiba” comportamentele alimentare într-un studiu deschis, prospectiv, cu oameni [77]. Memantina sa dovedit, de asemenea, că reduce impulsivitatea și controlul cognitiv sporit la cumpărătorii compulsivi [78], o dependență de comportament propusă cu asemănări cu consumul compulsiv. În cazul consumului compulsiv de animale expuse la accesul zilnic intermitent la o dietă gustoasă, microinfuzia memantinei în coaja NAc a redus consumul de cheaguri [23], indicând faptul că sistemul NMDAR din carapacele NAc este recrutat la șobolani de alimentație compulsivă. Activitatea în cadrul NAc este modulată de proiecțiile glutamatergice provenite din PFC [79-81]. Memantine a blocat de asemenea consumul alimentar și consumul compulsiv de alimente gustoase [23].

În cadrul nucleului NAc, obezitatea indusă de dieta bogată în grăsimi a provocat modificări ale plasticității sinaptice glutamatergice, incluzând potențarea crescută a sinapselor glutamatergice, pierderea capacității acestor sinapse potențate de a suferi depresie pe termen lung și curenți mediate de NMDA mai lent [82]. Deficiențele sinaptice au fost asociate cu un comportament asemănător consumului alimentar, incluzând o motivație sporită, un consum excesiv și o căutare sporită a alimentelor atunci când alimentele nu erau disponibile [82]. Semnalarea dysregulată la sinapsele cortico-accumbens este presupusă a afecta procesarea obișnuită a informațiilor motivaționale și inhibarea răspunsului [83], ceea ce probabil duce la pierderea controlului asupra aportului și a supraalimentării, în ciuda consecințelor.

(f) sistemul receptor Sigma-1

Receptorii Sigma-1 (Sig-1Rs) au fost implicați în patofiziologia tulburărilor de dependență care cuprind mai multe medicamente de abuz [84-90] și s-a demonstrat, de asemenea, că modulizează supraproducția compulsivă, în ciuda consecințelor negative [59]. La animalele cu acces zilnic, intermitent la alimente gustoase, tratamentul sistemic cu antagonistul Sig-1R BD-1063 a scăzut în mod selectiv aportul alimentar gustos într-o manieră dependentă de doză [59]. În plus, în același studiu, BD-1063 a blocat comportamentul alimentar compulsiv în fața condițiilor adverse [59]. Bingeing, sobolani mancati compulsive au aratat o dubla crestere a nivelurilor de proteine ​​Sig-1R in ACC [59]. Astfel, sistemul prefrontal Sig-1R poate juca un rol în consumul compulsiv [59], probabil din cauza neuromodularii semnalizării dopaminei și glutamatului [91,92].

(g) Sistemul colinergic

Dezechilibrul în semnalarea acetilcolinei (ACh) în NAc este caracteristică pentru retragerea de la medicamente de abuz [93] și, de asemenea, a fost observat în timpul retragerii din alimente gustoase [55], implicând acest sistem ca un actor-cheie în starea emoțională negativă asociată. În mod similar, la șobolani cu acces alternativ la soluția de zaharoză și alimentele de hrană, urmată de 12 h fără acces la alimente pentru a induce bingeing, atât retragerea spontană, cât și cea precipitată de naloxonă au determinat o creștere a ACh extracelulare în NAc [55,94]. Acest ACh crescut a fost, de asemenea, însoțit de scăderea semnalizării dopaminergice, precum și de semnele de somatică de întrerupere și de comportamentul de anxietate [55]. În cadrul NAc, interacțiunea funcțională dintre sistemele dopaminergice și colinergice are un efect critic asupra motivației de a mânca [95,96], în care șobolanii flămânzi au oprit hrănirea dacă echilibrul dintre cele două s-au schimbat față de tonul colinergic [97]. Nivelurile crescute de ACh în NAc au ca rezultat, de asemenea, aversiune în timpul stadiilor scăzute de dopamină [96] și, prin urmare, poate contribui la o stare aversiunilor aversive.

(h) Sistem receptor receptor-1 asociat cu amine

Dovezi recente sugerează că sistemul de receptori-1 (TAAR1) asociat cu amine cu trasine participă la supraalimentarea compulsivă, în ciuda consecințelor negative, probabil prin implicarea circuitelor PFC. TAAR1 este un receptor cuplat al proteinei G activat de aminele urmărite, precum și alți neurotransmițători cum ar fi dopamina și serotonina [98]. Sistemul TAAR1 a intrat recent în atenție pentru a demonstra rolul său în reglementarea acțiunilor comportamentale ale psihostimulanților [99], dar și un comportament impulsiv [100]. Un studiu recent [101] a explorat rolul sistemului TAAR1 în consumul de cheag și compulsiv la șobolani, urmând accesul zilnic, intermitent la alimentele gustoase. Injecțiile sistemice ale agonistului selectiv TAAR1 RO5256390 au blocat pe deplin și selectiv consumul de alimente gustoase, exprimarea preferinței locului condiționat pentru alimentele gustoase, precum și consumul de tip compulsiv într-un test de conflict luminos / întuneric [101]. Mai mult, animalele care consumă cheaguri au avut scăderea expresiei proteice a receptorilor TAAR1 în PFC [101]. Injecțiile site-ului RO5256390 în mod specific în cortexul infralimbic, dar nu prelimbic, au recapitalizat blocarea bingeingului la șobolanii care mănâncă compulsiv [101]. Aceste rezultate sugerează că TAAR1 poate avea un rol inhibitor asupra comportamentului alimentar și că pierderea acestei funcții poate fi responsabilă pentru consumul de cheaguri compulsive. Interesant este faptul că TAAR1-urile sunt de asemenea activate de amfetamină [98], metabolitul activ în LDX terapeutic BD [102]. LDX și agonismul TAAR1 pot, prin urmare, să acționeze prin mecanisme similare pentru a restabili controlul prefrontal afectat asupra comportamentelor inhibitoare.

(i) Sistemul serotoninic

Serotonina (5-hidroxittrptamina, 5-HT) neurotransmiterea a fost extensiv studiată în ceea ce privește hrănirea și tulburările de alimentație, inclusiv BED [103] și a fost legată de comportamente compulsive în TOC și bulimia nervosa [104,105]. Pacienții cu BED arată scăderea eliberării 5-HT în hipotalamus, legarea mai mică a transportorului 5-HT la miezul mijlociu și legarea mai mare 5-HT2a și 5-HT5 în coaja NAc [106-108]. Medicamentele serotoninergice, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, au fost studiați ca terapeutici potențiali pentru BED [109,110]. Există un rol cunoscut pentru sistemul serotonin în tulburările de anxietate și depresie; și a scăzut activitatea 5-HT a fost descoperită pentru a prezice starea de spirit negativă înainte de a consuma binge [111]. Un mecanism potențial pentru medicamentele 5-HT pentru reducerea consumului de cheaguri a fost găsit prin activarea receptorilor 5-HT2c de neuroni ai dopaminei în zona tegmentală ventrală (VTA) [112]. Medicamentul pentru obezitate lorcaserina (un agonist selectiv 5HT-2c) a demonstrat că reduce atât hrănirea homeostatică, cât și valoarea stimulativă a alimentelor prin activarea VTA 5-HT2c [113]. d- Sa demonstrat că amfetamina, care inhibă recaptarea monoaminoasă, inclusiv serotonina, crește concentrațiile 5-HT în striatum [114]. Astfel, LDX poate, de asemenea, să restabilească activitatea serotoninergică contribuind la capacitatea sa de a reduce comportamentul compulsiv al alimentației.

(j) Orexin

Rolul orexinei (ipocretin) are un rol ipotetic în comportamentele de dependență [115], incluzând consumul excesiv și compulsiv, probabil prin modularea armării alimentare gustoase și a unui comportament gustos de hrană [116]. Un receptor orexin-1 (OX₁R) s-a demonstrat că selectiv reduce consumul de cheag de alimente gustoase [117,118]. În plus, neuronii orexin din hipotalamusul lateral sunt activi de indicii alimentare [119,120] și să medieze potențarea indusă de hrănire a hranei [119] și restabilirea indusă de comportamentul alimentar [120]. Astfel, semnalizarea orexinului modulează în mod direct receptivitatea alimentară asociată cu formarea obiceiurilor și poate juca un rol în supraproducția compulsivă și obișnuită.

Există efecte cunoscute ale sistemului de orexină asupra depresiei și a comportamentului asemănător cu anxietatea [121]; deși acest lucru nu a fost extensiv studiat în contextul retragerii gustative a alimentelor. Cu toate acestea, la modelele animale cu consum redus de alcool, care includ o istorie a restricțiilor calorice și / sau stresului, s-au constatat creșteri ale expresiei orexinului în hipotalamus lateral [117,122]. Se presupune că restricția calorică și stresul interacționează pentru a reprograma căile orexigene și pentru a promova bingeingul. Infuzii de OX₁Antagonistul R blochează consumul de cheag în acest model de stres indus de stresul restricționat [117]; demonstrând un rol ipotezat în alimentația compulsivă pentru ameliorarea anxietății. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că restricția însăși poate provoca neuroadaptări care promovează consumul compulsiv [123,124] separat de un istoric al expunerii la hrănire pe hrană plăcută [23,59,64].