Norepinefrina din cortexul pre-frontal medial sprijină accumbens Shell răspunsuri la un nou aliment palatabil la șoareci numai cu hrană restrânsă (2018)

Emanuele Claudio Latagliata,¹ Stefano Puglisi-Allegra,^1,2 Rossella Ventura,^1,2 și Simona Cabib^1,2,*

Descoperirile anterioare din acest laborator demonstrează: (1) că diferite clase de droguri care creează dependență necesită transmiterea intactă a norepinefrinei (NE) în cortexul prefrontal medial (mpFC) pentru a promova preferința locului condiționat și pentru a crește tonul dopaminei (DA) în învelișul nucleului accumbens. (NAc Shell); (2) că numai șoarecii cu restricții alimentare necesită transmitere NE intactă în mpFC pentru a dezvolta preferință condiționată pentru un context asociat cu ciocolata cu lapte; și (3) că șoarecii cu restricții alimentare prezintă o creștere semnificativ mai mare a fluxului de mpFC NE decât șoarecii hrăniți liber atunci când experimentează hrana gustoasă pentru prima dată. În studiul de față am testat ipoteza conform căreia doar nivelurile ridicate de NE corticală frontală provocate de recompensa naturală la șoarecii cu restricții alimentare stimulează transmiterea mezoaccumbens DA. În acest scop, am investigat capacitatea unei prime experiențe cu ciocolata cu lapte de a crește fluxul de DA în expresia Shell accumbens și c-fos în zonele striatale și limbice ale alimentelor limitate și ad-libitum șoareci hrăniți. Mai mult, am testat efectele unei epuizări selective a NE corticale frontale asupra ambelor răspunsuri în fiecare grup de hrănire. Numai la șoarecii cu restricții alimentare, ciocolata cu lapte a indus o creștere a fluxului de DA dincolo de valoarea inițială în Shell accumbens și o expresie c-fos mai mare decât cea promovată de un nou obiect necomestibil în nucleul accumbens. Mai mult, epuizarea NE corticală frontală a prevenit în mod selectiv atât creșterea fluxului de DA, cât și expresia mare a c-fos promovată de ciocolata cu lapte în coaja NAc a șoarecilor cu restricții alimentare. Aceste descoperiri susțin concluzia că, la șoarecii cu restricții alimentare, un nou aliment gustos activează circuitul motivațional angajat de medicamentele care creează dependență și susțin dezvoltarea farmacologiei noradrenergice a tulburărilor motivaționale.

Animale și locuințe

Șoarecii masculi din tulpina consangvină C57BL/6JIco (Charles River, Como, Italia), cu vârsta de 8-9 săptămâni la momentul experimentelor, au fost găzduiți așa cum s-a descris anterior și menținuți într-un ciclu lumină/întuneric de 12 ore/12 ore (lumină între orele 07.00 și 07.00). Fiecare grup experimental a fost format din 5-8 animale. Toate animalele au fost tratate în conformitate cu principiile exprimate în Declarația de la Helsinki. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu legislația națională italiană (DL 116/92 și DL 26/2014) privind utilizarea animalelor pentru cercetare în baza Directivelor Consiliului Comunităților Europene (86/609/CEE și 2010/63/UE), și aprobat de comitetul de etică al Ministerului italian al Sănătății (licență/aprobare # ID: 10/2011-B și 42/2015-PR).

Șoarecii au fost găzduiți individual și alocați unui regim de hrănire diferit, și anume fie primind hrană ad libitum (FF) sau supuse regimului de restricție alimentară (FR). Șoarecii FR au primit hrană o dată pe zi (07.00) într-o cantitate ajustată pentru a induce o pierdere de 15% din greutatea corporală inițială. În starea FF, mâncarea a fost administrată o dată pe zi (07.00) într-o cantitate ajustată pentru a depăși consumul zilnic (17 g; Ventura și Puglisi-Allegra, 2005; Ventura și colab., 2008). Regimul de hrănire diferențial a început cu 4 zile înainte de experimente.

Droguri

Ca anestezice au fost folosite Zoletil 100, Virbac, Milano, Italia (tiletamină HCl 50 mg/ml + zolazepam HCl 50 mg/ml) și Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italia (xilazină 20 mg/ml), achiziționate în comerț, 6- hidroxidopamina (6-OHDA) și GBR 12909 (GBR), au fost achiziționate de la Sigma (Sigma Aldrich, Milano, Italia). Zoletil (30 mg/kg), Rompun (12 mg/kg) și GBR (15 mg/kg) au fost dizolvate în soluție salină (0.9% NaCI) și injectate intraperitoneal (ip) într-un volum de 10 ml/kg. 6-OHDA a fost dizolvat în soluţie salină conţinând Na-metabisulfit (0.1 M).

stimulii

O bucată de ciocolată cu lapte (1 g, Milka© : grăsime = 29.5%; carbohidrați 58.5%; proteine ​​6.6%) a fost folosită ca hrană gustoasă în toate experimentele (MC). O bucată de Lego© de aceeași dimensiune a fost folosită pentru a controla noutatea stimulului în experimentele fos și în preferința locului condiționat (CPP; OBJ). Șoarecii FF au consumat 0.1 ± 0.05 g de șoareci MC și FR 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) în cele 40 min de expunere, indiferent de starea experimentală.

Epuizarea NE în mpFC

Animalele au fost anesteziate cu Zoletil și Rompun, apoi montate într-un cadru stereotaxic (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, SUA) echipat cu un adaptor pentru mouse. Șoarecii au fost injectați cu GBR (15 mg/Kg, ip) cu 30 de minute înainte de micro-injecția cu 6-OHDA pentru a proteja neuronii dopaminergici. Injecția bilaterală de 6-OHDA (1.5 μg/0.1 ml/ 2 min pentru fiecare parte) a fost făcută în mpFC (coordonate: +2.52 AP; ±0.6 L; -2.0 V în raport cu bregma (Franklin și Paxinos, 2001), printr-o canulă din oțel inoxidabil (0.15 mm diametru exterior, UNIMED, Elveția), conectată la o seringă de 1 μl printr-un tub de polietilenă și antrenată de o pompă CMA/100 (grup epuizat NE). Canula a fost lăsată pe loc încă 2 minute după terminarea perfuziei. Animalele simulate au fost supuse aceluiași tratament, dar au primit vehicul intracerebral. Rețineți că în experimentele anterioare nu am observat nicio diferență semnificativă între animalele tratate cu Sham și animalele naive în fluxul prefrontal de NE sau DA indus de stimuli bazali sau farmacologici/naturali sau în testul CPP sau aversiune la locul condiționat (CPA) (Ventura și colab., 2005, 2007; Pascucci și colab., 2007), excluzând astfel acțiunea GBR asupra efectelor observate în experimentele prezente.

În toate experimentele, animalele au fost utilizate la 7 zile după operație.

Au fost evaluate nivelurile de țesut NE și DA în mpFC, așa cum s-a descris anterior (Ventura și colab., 2003, 2005, 2007), pentru a evalua gradul de epuizare. În experimentele de microdializă, șoarecii au fost uciși prin decapitare pentru a colecta probe de țesut din mpFC atunci când nivelurile de DA din Shell NAc au revenit la valoarea de bază (120 min după prima prelevare). În cazul experimentelor c-fos, polul frontal a fost excizat imediat înainte de imersiunea creierului în formol (vezi secțiunea „Imunocolorare și analize de imagine”). În cele din urmă, două grupuri (sărăciți în simulare și epuizați în NE) de șoareci nemânuiți au fost sacrificate la 10 zile după intervenție chirurgicală pentru a evalua nivelurile de țesut NE și DA atât în ​​mpFC, cât și în NAc Shell. Ultimul grup de șoareci a fost adăugat pentru a exclude o revărsare subcorticală a neurotoxinei.

microdializă

Anestezia și setul chirurgical sunt aceleași ca cele descrise pentru depleția NE. Șoarecii au fost implantați unilateral cu o canulă de ghidare (oțel inoxidabil, OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Suedia) în Shell NAc (Ventura și colab., 2003, 2005, 2007). Canula de ghidare de 4.5 mm lungime a fost fixată cu lipici epoxidic; a fost adăugat ciment dentar pentru o mai mare stabilitate. Coordonatele din bregma (măsurate conform lui Franklin și Paxinos, 2001) au fost: +1.60 anteroposterior și 0.6 lateral. Sonda (lungimea membranei de dializă 1 mm, de 0.24 mm, sondă de microdializă cupropan MAB 4, Metalant AB) a fost introdusă cu 24 de ore înainte de experimentele de microdializă. Animalele au fost ușor anesteziate pentru a facilita introducerea manuală a sondei de microdializă în canula de ghidare și apoi au fost returnate în cuștile lor de acasă. Tuburile sondei de ieșire și intrare au fost protejate cu parafilm aplicat local. Membranele au fost testate in vitro recuperarea DA (recuperare relativă (%): 10.7 ± 0.82%) cu o zi înainte de utilizare pentru a verifica recuperarea.

Sonda de microdializă a fost conectată la o pompă CMA/100 (Carnegie Medicine Stockholm, Suedia) printr-un tub PE-20 și un pivot de lichid dublu canal cu cuplu ultra-scăzut (Model 375/D/22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, SUA) pentru a permite libera circulație. LCR artificial (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl₂ și 4 mM KCl) a fost pompat prin sonda de dializă la un debit constant de 2 μl/min. Experimentele au fost efectuate la 22-24 de ore după plasarea sondei. Fiecare animal a fost plasat într-o cușcă circulară dotată cu echipament de microdializă (Instech Laboratories, Inc.) și cu așternut de cușcă de acasă pe podea. Perfuzia de dializă a fost începută 1 oră mai târziu, moment în care șoarecii au fost lăsați netulburați timp de aproximativ 2 ore înainte ca probele de referință să fie colectate. Concentrația medie a celor trei probe colectate imediat înainte de testare (variație mai mică de 10%) a fost luată ca concentrație bazală.

Imediat după colectarea celor trei probe de bază, bucata de ciocolată (MC) a fost introdusă în cușcă. Dializatul a fost colectat de două ori pe parcursul unui test de 40 de minute pentru a menține experiența în limita de timp a unei sesiuni de instruire CPP. Sunt raportate numai datele de la șoareci cu o canulă plasată corect. Plasările au fost evaluate prin colorare cu albastru de metilen. Douăzeci de microlitri din probele de dializat au fost analizați prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC). Restul de 20 μl au fost păstrați pentru o posibilă analiză ulterioară. Concentrațiile (pg/20 μl) nu au fost corectate pentru recuperarea sondei. Sistemul HPLC a constat dintr-un sistem Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, SUA) și un detector coulometric (ESA Model 5200A Coulochem II) prevăzut cu o celulă de condiționare (M 5021) și o celulă analitică (M 5011). Celula de condiționare a fost setată la 400 mV, electrodul 1 la 200 mV și electrodul 2 la -150 mV. S-a folosit o coloană Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Waters) menținută la 30°C. Debitul a fost de 1.1 ml/min. Faza mobilă a fost descrisă anterior (Ventura și colab., 2007, 2008). Limita de detecție a testului a fost de 0.1 pg.

Imunocolorare și analize de imagine

Șoarecii FF și FR, fie epuizați de Sham, fie de NE, au fost expuși individual la o cușcă goală, similară cuștii de acasă, dar fără hrană sau apă, 1 oră pe zi timp de patru zile consecutive pentru a reduce activarea c-fos promovată de un mediu nou. În a 5-a zi, un stimul nou (MC sau OBJ, vezi secțiunea „Stimuli” pentru detalii) a fost plasat în cușca de testare înaintea șoarecelui. Șoarecii au fost lăsați cu stimulul timp de 40 de minute, pentru a se potrivi cu durata sesiunilor de antrenament în CPP și a colectării dializatului, apoi au fost îndepărtați și lăsați în cuștile lor de acasă pentru următoarele 20 de minute înainte de a ucide prin decapitare. Această procedură a fost adoptată datorită datelor anterioare și preliminare care indică faptul că la șoareci sunt necesare 60 de minute pentru acumularea indusă a proteinelor c-fos (Conversi și colab., 2006; Colelli și colab., 2010, 2014).

După îndepărtarea polului frontal, pentru a fi utilizat pentru evaluarea epuizării NE, creierul a fost scufundat în formol tamponat neutru 10% răcit și depozitat peste noapte și apoi crioprotejat în soluție de zaharoză 30% la 4°C timp de 48 de ore (Conversi et al., 2004; Paolone și colab., 2007; Colelli și colab., 2010, 2014). Secțiunile coronale înghețate (40 μm grosime) au fost tăiate prin întregul creier cu un microtom glisant și apoi imunomarcate cu metoda imunoperoxidazei așa cum s-a descris anterior (Conversi și colab., 2006; Colelli și colab., 2010, 2014). Anti-c-fos de iepure (1/20,000; Oncogene Sciences) a fost folosit ca anticorp primar și imunodetecția secundară a fost efectuată cu un anticorp biotinilat (1:1000 capră anti-iepure, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, SUA). Marcarea cu peroxidază a fost obținută prin procedura standard de avidină-biotină (kit Vectastain ABC elite, Vector Laboratories, diluat 1:500) și reacția cromogenă a fost dezvoltată prin incubarea secțiunilor cu DAB îmbunătățit cu metal (Vector Laboratories). Analizele imunohistochimice ale probelor de țesut obținute de la șoareci FF și FR au fost efectuate în loturi diferite.

Secțiunile au fost analizate folosind un microscop Nikon Eclipse 80i echipat cu o cameră CCD Nikon DS-5M așa cum a fost descris anterior (Conversi și colab., 2006; Colelli și colab., 2010, 2014). Specimenele au fost supuse analizei cantitative a imaginii folosind software-ul de analiză a imaginilor din domeniul public IMAGEJ 1.38 g pentru Linux (Abramoff et al., 2004). Densitatea nucleelor ​​imunoreactive a fost măsurată și exprimată ca număr de nuclei/0.1 mm².

Condiționarea locului

Experimentele comportamentale au fost efectuate folosind un aparat de condiționare a locului (Cabib și colab., 2000; Ventura și colab., 2003, 2008). Aparatul cuprindea două camere din plexiglas gri (15.6 × 15.6 × 20 cm) și o alee centrală (15.6 × 5.6 × 20 cm). Două uși glisante (4.6 × 20 cm) legau aleea de camere. În fiecare cameră s-au folosit ca stimuli condiționati două paralelipipede triunghiulare (5.6 × 5.6 × 20 cm) din plexiglas negru și dispuse în modele diferite (acoperind întotdeauna suprafața camerei). Procedura de antrenament pentru condiționarea locului a fost descrisă anterior (Cabib și colab., 2000; Ventura și colab., 2003, 2008). Pe scurt, în ziua 1 (pretest), șoarecii au fost liberi să exploreze întregul aparat timp de 20 de minute. În următoarele 8 zile (faza de condiționare) șoarecii au fost ținți zilnic timp de 40 de minute alternativ într-una dintre cele două camere. Pentru jumătate dintre animale (din grupele FR și FF), un model a fost asociat în mod constant cu MC (1 g) și celălalt cu hrană standard (dieta standard pentru șoareci 1 g); pentru cealaltă jumătate, un model a fost asociat în mod constant cu MC (1 g) și celălalt cu OBJ.

Statistici

Patru grupuri de șoareci au fost folosite pentru experimentul de microdializă: FF sham, n = 7; FF epuizat, n = 5; FR falsă, n = 6; FR epuizat, n = 6. Datele (ieșire DA: pg/20 μl) au fost analizate prin ANOVA bidirecționale cu un factor interior (blocuri de minute după expunerea la MC) și un factor independent: tratament (depleție 6-OHDA sau epuizare simulată). Efectul simplu al măsurării repetate (variația dependentă de timp a nivelurilor DA) a fost de asemenea evaluat în cadrul fiecărui grup.

Pentru experimentele fos au fost folosite șase grupuri de șoareci (n = 5 fiecare). Datele (densitatea nucleelor ​​imunocolorate cu c-fos) au fost analizate prin ANOVA bidirecționale cu două variabile independente: stimul nou (MC sau OBJ) și tratament (depleția 6-OHDA sau epuizarea Sham). Post hoc analizele (corecția lui Tukey) au fost efectuate ori de câte ori a fost relevată o interacțiune semnificativă între factori.

Patru grupuri de șoareci au fost utilizate pentru experimentele CPP: 1 grup de șoareci FF și 1 grup de șoareci FR (n = 8 fiecare) a fost instruit să discrimineze un compartiment asociat cu MC și unul asociat cu mâncare standard și un alt grup de FF (n = 8) și de FR (n = 7) șoarecii au fost antrenați să discrimineze un compartiment asociat cu MC și unul asociat cu un obiect necomestibil. Datele comportamentale (secunde petrecute în compartiment) au fost analizate prin ANOVA bidirecționale cu un factor în interior (compartiment) și un factor independent (starea de hrănire: FF, FR). Efectul simplu în cadrul grupului al compartimentului a fost evaluat în cadrul fiecărui grup atunci când a fost dezvăluită o interacțiune semnificativă între factori.

Efectele infuziei cu 6-OHDA în mpFC asupra conținutului de catecolamine tisulare

Nivelurile tisulare de DA și NE la șoarecii Sham și epuizați în NE din diferite experimente sunt raportate în tabel. Table1.1. În toate cazurile, perfuzia locală de 6-OHDA sub protecție GBR a redus semnificativ NE, dar nu a afectat nivelurile DA mpFC. Nivelurile de NE și DA din învelișul NAc au fost, de asemenea, evaluate în grupuri separate de șoareci (Netratați) pentru a testa difuzia neurotoxinei în această zonă a creierului. Rezultatele indică nici un efect al epuizării mpFC NE asupra DA sau NE în Shell NAc.

  

Tabelul 1

Nivelurile tisulare de norepinefrină (NE) și dopamină (DA) la șoarecii tratați cu Sham și 6OHDA.

Experimentul 1: Ieșirea DA în coaja NAc a șoarecilor expuși la MC pentru prima dată

Efectele de 40 de minute de experiență cu MC asupra fluxului de DA în Shell NAc sunt raportate în figură Figure1.1. Analiza statistică a datelor colectate la șoarecii FF nu a evidențiat niciun efect principal sau interacțiune semnificativă între factori; într-adevăr, nici expunerea la MC, nici epuizarea mpFC NE nu a influențat fluxul de DA în Shell NAc (Figura (Figure1,1, stânga). În schimb, a fost dezvăluită o interacțiune semnificativă între factori pentru datele colectate la șoarecii FR (F_(2,20) = 11.19; p < 0.001), datorită creșterii progresive a fluxului de DA în comparație cu valoarea inițială (0) la animalele operate simulat, care a fost eliminată prin epuizarea mpFC NE (Figura (Figure1,1, dreapta).

  

Figura 1

Efectele epuizării selective a norepinefrinei (NE) prefrontal cortex medial (mpFC) asupra fluxului de dopamină (DA) (medie pg/ 20 μl ± SEM) în coaja nucleului accumbens (NAc Shell) de Free Hed (FF) și Food-restricted ( FR) şoareci. *Semnificativ ...

Experimentul 2: Imunocolorarea C-fos la șoarecii expuși la MC sau la un obiect necomestibil pentru prima dată

Efectele expunerii de 40 de minute la MC sau la OBJ asupra expresiei c-fos sunt prezentate în figură Figure2.2. Imaginile reprezentative ale expresiei NAc c-fos în diferitele grupuri experimentale sunt prezentate în figură Figure3.3. Trebuie subliniat că, datorită numărului mare de probe de țesut utilizate în aceste experimente, probele colectate la șoareci FF și FR au fost procesate în loturi diferite, prin urmare compararea directă între rezultatele obținute în aceste două grupuri nu este semnificativă.

  

Figura 2

Expresia C-fos (densitate medie ± SEM) indusă de prima explorare a unei bucăți mici de plastic (OBJ) sau a unei bucăți de ciocolată cu lapte (MC) în diferite condiții experimentale. ^#Efectul principal al stimulului roman (OBJ vs. MC; vezi textul pentru detalii). ...

  

Figura 3

Imagini reprezentative ale specimenelor imunocolorate din miezul și învelișul NAc ale șoarecilor hrăniți liber (FF, sus) și cu restricții alimentare (FR, jos). (A) Șoareci sărăciți de simulare expuși la MC, (B) șoareci sărăciți de simulare expuși la OBJ, (C) Epuizat în NE expus la MC, (D) NE-epuizat ...

Analizele statistice efectuate pe datele colectate la șoarecii FF au relevat un efect principal semnificativ al stimulului factor (MC vs. OBJ) în amigdala centrală (CeA; F_(1,28) = 7.35; p < 0.05), datorită exprimării mai mari a c-fos la șoarecii expuși la MC, indiferent de tratament (Figura (Figure2,2, stânga jos), și în Striatul Dorsomedial (DMS; F_(1,28) = 14.44; p < 0.001) datorită exprimării mai mari a c-fos la șoarecii expuși la OBJ, indiferent de tratament (Figura (Figure2,2, stânga sus). Analizele statistice ale datelor colectate la șoarecii FF nu au evidențiat niciun efect al epuizării NE și nici o interacțiune semnificativă între stimulul factorilor și tratament, ceea ce indică faptul că epuizarea mpFC NE a fost total ineficientă la șoarecii FF.

În ceea ce privește datele colectate la șoarecii FR (Figura (Figure2,2, dreapta) analizele statistice au evidențiat interacțiuni semnificative între factorii stimul (OBJ vs. MC) și tratament (Sham vs. NE-depleted) în DMS (F_(1,24) = 11.5; p < 0.005), miez NAc (F_(1,24) = 12.28; p < 0.005) și NAc Shell (F_(1,24) = 16.28; p < 0.001). La șoarecii operați de simulare, MC a promovat o creștere mai mare a nucleelor ​​imunocolorate c-fos decât OBJ în miezul și învelișul NAc (Figura (Figure2,2, dreapta). Acest efect nu a fost observat la animalul sărăcit în NE datorită unei scăderi a expresiei c-fos indusă de MC în Shell NAc și unei creșteri a expresiei c-fos indusă de OBJ în miezul NAc. În DMS-ul șoarecilor FR operați simulat, OBJ nu a putut promova expresia c-fos mai mare decât cea promovată de MC (Figura (Figure2,2, sus în dreapta). Depleția NE corticală frontală a crescut semnificativ expresia c-fos promovată de OBJ în DMS, recuperând astfel modelul de activare a c-fos observat la șoarecii FF.

În CeA la șoareci FR, analizele statistice au evidențiat doar un efect principal al stimulului factor (MC vs. OBJ; F_(1,24) = 24.93; p < 0.0001) datorită exprimării mai mari a c-fos la șoarecii expuși la MC, indiferent de tratament (Figura (Figure2,2, dreapta-jos).

Experimentul 3: Preferința condiționată pentru contextul MC-pereche

În figură Figure44 sunt date raportate din experimentele CPP. Fie șoarecii FR sau FF au arătat o preferință semnificativă pentru compartimentul asociat cu MC atunci când celălalt a fost asociat cu mâncarea obișnuită (efectul principal al asocierii, indiferent de condiția de hrănire). F_(1,13) = 12.36; p <0.005; Figura Figure4A) .4A). În schimb, când celălalt compartiment a fost asociat cu OBJ (Figura (Figure4B), 4B), numai șoarecii FR au arătat o preferință semnificativă pentru cel împerecheat cu MC (interacțiune semnificativă între împerechere și starea de hrănire: F_(1,13) = 5.382; p <0.05).

  

Figura 4

Efectele hrănirii restricționate (FR) asupra preferinței condiționate (secunde petrecute în compartiment ± SEM) pentru un context asociat cu ciocolată cu lapte (MC) în diferite condiții experimentale. (A) Preferință pentru compartimentul asociat cu MC față de compartiment ...

Hrană restricționată, dar nu ad libitum Șoarecii hrăniți arată un flux de DA îmbunătățit în coaja NAc atunci când experimentează ciocolata cu lapte pentru prima dată, iar acest răspuns este prevenit prin epuizarea NE corticală frontală

Un prim set de experimente a demonstrat că experiența inițială cu MC promovează o creștere a fluxului de DA în Shell NAc al șoarecilor FR, dar nu FF. Merită subliniată discrepanța dintre rezultatele prezente și cele anterioare obținute la șobolani (Bassareo și Di Chiara, 1999), care poate fi explicat cu ușurință prin diferența dintre specii, precum și prin diferențele între tipul de ciocolată cu lapte folosit (ciocolată albă în studiul anterior: vezi Ventura et al., 2008 pentru detalii).

Datele noastre demonstrează, de asemenea, că răspunsul mesoaccumbens DA la noua hrană gustoasă de către șoarecii FR necesită transmitere noradrenergică corticală frontală intactă, deoarece a fost abolită printr-o epuizare selectivă a NE corticală frontală. Depleția noradrenergică nu a influențat fluxul de DA în NAc al șoarecilor FF, deși s-a demonstrat că previne creșterea moderată a fluxului de mpFC NE provocat de MC la acești șoareci (Ventura și colab., 2008). Această constatare oferă un sprijin puternic pentru opinia conform căreia fluxul de DA din Shell NAc este controlat doar de concentrații mari de NE în mpFC.

Nu a existat niciun efect al epuizării mpFC NE asupra cantității de ciocolată consumată, deși șoarecii FR au mâncat semnificativ mai mult MC decât șoarecii FF (a se vedea secțiunea „Materiale și metode”), aceste date sunt în concordanță cu cele obținute la șoarecii expuși la hrana gustoasă pentru mult mai mult timp (Ventura et al., 2008) și cu observația generală că comportamentul de hrănire nu necesită transmisie îmbunătățită de DA mezoaccumbens (Nicola, 2016; Boekhoudt și colab., 2017).

O primă experiență a MC promovează un model diferit de exprimare a c-fos în striatul ad libitum Șoarecii hrăniți și cu restricții alimentare și epuizarea NE corticală frontală influențează doar expresia c-fos determinată de stimuli stimulatori la șoarecii cu restricții alimentare

Un al doilea set de experimente a evaluat dacă o primă experiență cu MC implică diferite circuite ale creierului, în funcție de starea de hrănire a organismului. În acest scop, am evaluat modelul de activare a creierului c-fos provocat de hrana gustoasă, deoarece dovezile tot mai mari susțin utilizarea acestei strategii de cartografiere a creierului la rozătoare (Knapska și colab., 2007; Ago și colab., 2015; Jiménez-Sánchez și colab., 2016). Pentru a controla efectul noutății stimulului, cunoscut pentru a activa expresia c-fos în creier (Jenkins și colab., 2004; Struthers și colab., 2005; Knapska și colab., 2007; Rinaldi și colab., 2010), am folosit expunerea la un nou obiect necomestibil (OBJ).

Rezultatele obținute oferă un sprijin puternic ipotezei testate. Astfel, numai la șoarecii FR expresia NAc c-fos promovată de MC a fost mai mare decât cea promovată de OBJ; mai mult la acesti soareci, dar nu in ad-libitum șoareci hrăniți, epuizarea mpFC NE a redus selectiv expresia c-fos provocată de MC în Shell NAc, indicând cerința transmiterii intacte a mpFC NE. Aceste constatări sunt în paralel cu rezultatele obținute cu microdializă și susțin o relație cauzală între cele două datorită dovezilor puternice pentru un rol major al stimulării receptorilor DA în expresia c-fos striatale (Badiani și colab., 1998; Barrot și colab., 2000; Carr și colab., 2003; Bertran-Gonzalez și colab., 2008; Colelli și colab., 2010; Ago și colab., 2015). Prin contrast, o creștere mai mare a expresiei c-fos la șoarecii expuși OBJ- vs. MC-a fost observată în DMS-ul șoarecilor epuizați de Sham. O activare puternică provocată de noul obiect necomestibil în DMS este coerentă cu descoperirile anterioare la șoareci și șobolani (Struthers și colab., 2005; Rinaldi și colab., 2010) și cu rolul principal al funcționării DMS pentru explorarea unor obiecte noi (Durieux et al., 2012). Hrănirea restricționată a redus expresia c-fos indusă de OBJ în DMS și epuizarea mpFC NE a abolit efectul restricției alimentare, sugerând un control inhibitor al NE cortical frontal asupra inducerii expresiei c-fos în DMS la șoarecii FR. Mai mult, deși prima experiență MC a provocat o expresie c-fos mai mare decât OBJ în miezul NAc al șoarecilor FR, epuizarea mpFC-NE a eliminat această diferență prin creșterea expresiei c-fos la șoarecii expuși la OBJ, mai degrabă decât prin reducerea expresiei c-fos la șoarecii expuși la MC. Împreună, aceste descoperiri susțin ipoteza că, la șoarecii FR, transmisia corticală frontală crescută a NE îmbunătățește expresia c-fos promovată de explorarea MC în Shell NAc și inhibă expresia c-fos indusă de explorarea unui nou obiect necomestibil atât în ​​DMS, cât și în DMS. NAc Core.

Pe de altă parte, atât șoarecii FF, cât și FR au prezentat o creștere mai mare a expresiei c-fos în CeA atunci când au fost expuși la MC decât atunci când au fost expuși la OBJ, iar în ambele grupuri răspunsul a fost încă evident după epuizarea mpFC NE. Ultima constatare este în concordanță cu punctul de vedere conform căruia inducerea expresiei c-fos în CeA de către gusturi noi gustative este mediată de informațiile aferente gustative din nucleii parabrahiali ai puțului (Koh et al., 2003; Knapska și colab., 2007). Deși activarea CeA prin gusturi noi a fost propusă pentru a media neofobia alimentară: un răspuns aversiv, această interpretare a fost contestată de rezultatele studiilor leziunilor (Reilly și Bornovalova, 2005) și prin observarea că stimularea receptorilor CeA μ-opioizi mărește importanța stimulativă a diferiților stimuli, inclusiv alimentele gustoase (Mahler și Berridge, 2012). În plus, există dovezi consistente pentru rolul CeA în condiționarea apetitivă pavloviană și, în special, în condiționarea locului (Knapska și colab., 2007; Rezayof și colab., 2007). Prin urmare, activarea CeA ar putea contribui la CPP indusă de MC independent de mpFC NE la șoarecii FF (Ventura și colab., 2008).

Doar șoarecii FR dezvoltă o preferință condiționată pentru un context asociat cu un aliment nou, gustos, atunci când celălalt este asociat cu un obiect nou necomestibil

La șoarecii FF nu a existat nicio diferență în expresia NAc c-fos provocată de MC sau OBJ. Cea mai conservatoare interpretare a acestei descoperiri este că cei doi stimuli au fost la fel de importanți, posibil din cauza noutății lor. Într-adevăr, obiectele noi sunt un stimulent puternic pentru rozătoare (Reichel și Bevins, 2008). Această interpretare ar putea explica, de asemenea, de ce atât șoarecii FF, cât și FR dezvoltă o preferință condiționată pentru un context pereche de MC atunci când celălalt este asociat cu mâncarea obișnuită de laborator, deși numai la șoarecii FR această condiționare este prevenită de epuizarea mpFC NE (Ventura și colab., 2008). Cu alte cuvinte, importanța motivațională a MC ar putea depinde de noutate în FF, dar nu și la șoarecii FR. Pentru a testa această ipoteză, am antrenat șoareci FF și FR într-un aparat care a contrastat un compartiment asociat cu noua hrană gustoasă cu unul asociat cu obiecte noi. Am argumentat că, dacă noutatea motivează preferința condiționată pentru contextul pereche MC la șoarecii FF, nicio preferință nu ar trebui să fie observabilă atunci când un stimul nou diferit este asociat cu celălalt compartiment.

Rezultatele obținute au susținut puternic această ipoteză. Într-adevăr, șoarecii FF nu au dezvoltat o preferință condiționată pentru compartimentul asociat cu MC atunci când celălalt a fost asociat cu noutatea obiectului, deși, așa cum sa raportat anterior (Ventura și colab., 2008), au arătat o preferință condiționată pentru compartimentul MC-pereche atunci când celălalt a fost asociat cu un gust binecunoscut. În schimb, șoarecii FR au preferat compartimentul asociat MC în ambele setări experimentale, susținând concluzia că stimulentele stimulentelor MC și a stimulilor asociați MC pentru acești șoareci nu are legătură cu noutatea. Această concluzie susține rolul CeA în CPP indus de MC în FF, dar nu și la șoarecii FR. Prin urmare, constatările comportamentale și c-fos ale experimentelor prezente converg pentru a indica faptul că diferite circuite ale creierului procesează importanța motivațională a noii alimente gustoase în cele două condiții de hrănire.

În cele din urmă, observația că OBJ concurează cu MC pentru condiționarea locului la șoarecii FF, dar nu și la șoarecii FR, indică faptul că importanța motivațională a hranei noi gustoase este mai mare în ultimul grup. Într-adevăr, un studiu anterior a raportat că obiectele noi concurează cu doze mici, dar nu cu mari, de cocaină pentru condiționarea locului (Reichel și Bevins, 2010). Mai mult, deoarece prima experiență de MC determină o creștere a NE corticală frontală mai mare la FR decât la șoarecii FF (Ventura și colab., 2008) aceste constatări susțin ipoteza că gradul de eliberare a NE corticală frontală determinată de un stimul stimulent depinde de puterea proeminenței sale motivaționale (Puglisi-Allegra și Ventura, 2012).

Finanțarea. Această cercetare a fost finanțată de proiectele de cercetare ale Universității Sapienza din Roma, grantul nr. ATENEO AA 2016.

• Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Procesarea imaginii cu ImageJ. Biofotonica Int. 11, 36–42.
• Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Testul întâlnirii feminine: o metodă nouă pentru evaluarea comportamentului sau a motivației de căutare a recompensei la șoareci. Int. J. Neuropsihofarmacol. 18:pyv062. 10.1093/ijnp/pyv062 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AFT (2015). Stresul slăbește rețelele prefrontale: insulte moleculare la nivelul cogniției superioare. Nat. Neurosci. 18, 1376–1385. 10.1038/nn.4087 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Comportament indus de amfetamine, eliberare de dopamină și expresie c-fos mARN: modulare prin noutatea mediului. J. Neurosci. 18, 10579–10593. [PubMed]
• Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Principiile motivației relevate de diversele funcții ale substraturilor neurofarmacologice și neuroanatomice care stau la baza comportamentului de hrănire. Neurosci. Comportament biologic. Rev. 37, 1985–1998. 10.1016/j.neubiorev.2013.02.017 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Hipersensibilitatea dopaminergică a învelișului nucleului accumbens este dependentă de hormoni. EURO. J. Neurosci. 12, 973–979. 10.1046/j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
• Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modularea activării induse de hrănire a transmiterii dopaminei mezolimbice prin stimuli apetitivi și relația acesteia cu starea motivațională. EURO. J. Neurosci. 11, 4389–4397. 10.1046/j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
• Bechara A., van der Kooy D. (1992). Un singur substrat de trunchi cerebral mediază efectele motivaționale atât ale opiaceelor, cât și ale alimentelor la șobolanii nedefavorizați, dar nu și la șobolanii defavorizați. Comportament. Neurosci. 106, 351–363. 10.1037/0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistemele de plăcere din creier. Neuron 86, 646–664. 10.1016/j.neuron.2015.02.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Modele opuse de activare a semnalizării în neuronii striatali care exprimă receptorii de dopamină D1 și D2 ca răspuns la cocaină și haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671–5685. 10.1523/JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Leziunea terminalelor dopaminergice prefrontale mediale elimină obișnuința răspunsului la dopamină a cochiliei accumbens la stimulii gustativi. EURO. J. Neurosci. 37, 613–622. 10.1111/ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
• Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Activarea neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu promovează sau reduce hrănirea? Int. J. Obes. 41, 1131–1140. 10.1038/ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
• Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Modularea noradrenergică a cogniției în sănătate și boală. Plastul Neural. 2017:6031478. 10.1155/2017/6031478 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Abolirea și inversarea diferențelor de tulpină în răspunsurile comportamentale la droguri de abuz după o scurtă experiență. Știința 289, 463–465. 10.1126/science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Dopamina mezoacumbens pentru a face față stresului. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 36, 79–89. 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
• Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Reducerea indusă de stres a receptorilor dopaminergici D2 striatali dorsali previne reținerea unei strategii adaptative de coping nou dobândite. Față. Pharmacol. 8:621. 10.3389/fphar.2017.00621 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carr KD (2011). Lipsa alimentelor, neuroadaptările și potențialul patogen al dietei într-o ecologie nenaturală: alimentația excesivă și abuzul de droguri. Physiol. Comportament. 104, 162–167. 10.1016/j.physbeh.2011.04.023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Dovezi de semnalizare crescută a receptorilor de dopamină la șobolanii cu restricții alimentare. Neuroscience 119, 1157–1167. 10.1016/s0306-4522(03)00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Fie hipocampul dorsal, fie striatul dorsolateral este implicat selectiv în consolidarea imobilității induse de înotul forțat, în funcție de fondul genetic. Neurobiol. Învăța. Mem. 111, 49–55. 10.1016/j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Proporția specifică tulpinii a celor două izoforme ale receptorului de dopamină D2 în striatul de șoarece: fenotipuri neuronale și comportamentale asociate. Genes Brain Behav. 9, 703–711. 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
• Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Obișnuirea cu cușca de testare influențează locomoția indusă de amfetamine și expresia Fos și crește imunoreactivitatea asemănătoare FosB/∆FosB la șoareci. Neuroscience 141, 597–605. 10.1016/j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Modele distincte de expresie Fos induse de amfetamina sistemică în complexul striat al tulpinilor consangvinizate C57BL/6JICo și DBA/2JICo de șoareci. Brain Res. 1025, 59–66. 10.1016/j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
• Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Importanța cuplării noradrenalină-dopamină în efectele de activare a locomotorii ale D-amfetaminei. J. Neurosci. 18, 2729–2739. [PubMed]
• Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Depleția prefrontală a dopaminei corticale îmbunătățește capacitatea de răspuns a neuronilor dopaminergici mezolimbici la stres. Brain Res. 521, 311–315. 10.1016/0006-8993(90)91557-w [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Sistemul de recompense și dependența: ce face și ce nu face dopamina. Curr. Opinează. Pharmacol. 7, 69–76. 10.1016/j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Doherty MD, Gratton A. (1996). Modularea receptorului cortical prefrontal medial D1 a răspunsului dopaminei mezo-accumbens la stres: un studiu electrochimic la șobolani care se comportă liber. Brain Res. 715, 86–97. 10.1016/0006-8993(95)01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Reglarea diferențială a controlului motor și a răspunsului la medicamentele dopaminergice de către neuronii D1R și D2R în subregiuni distincte ale striatului dorsal. EMBO J. 31, 640–653. 10.1038/emboj.2011.400 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Dopamina mezolimbică în dorință și teamă: permițând generarea motivației de întreruperi localizate de glutamat în nucleul accumbens. J. Neurosci. 28, 7184–7192. 10.1523/JNEUROSCI.4961-07.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fields HL, Margolis EB (2015). Înțelegerea recompensei pentru opioide. Trends Neurosci. 38, 217–225. 10.1016/j.tins.2015.01.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Catecolamine corticolimbice în stres: un model de calcul al evaluării controlabilității. Structura creierului. Funct. 220, 1339–1353. 10.1007/s00429-014-0727-7 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Creierul șoarecelui în coordonate stereotaxice. San Diego, CA: Academic Press.
• Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Noile aranjamente spațiale ale stimulilor vizuali familiari promovează activitatea în formarea hipocampului de șobolan, dar nu a cortexelor parahipocampale: un studiu de expresie c-fos. Neuroscience 124, 43–52. 10.1016/j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
• Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Activarea receptorilor AMPA mediază acțiunea antidepresivă a stimulării cerebrale profunde a cortexului prefrontal infralimbic. Cereb. Cortex 26, 2778–2789. 10.1093/cercor/bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
• Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). De la dopamină la proeminență la psihoză - legând biologia, farmacologia și fenomenologia psihozei. Schizophr. Res. 79, 59–68. 10.1016/j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Complexitatea internă funcțională a amigdalei: concentrarea pe cartografierea activității genelor după antrenamentul comportamental și abuzul de droguri. Physiol. Apoc. 87, 1113–1173. 10.1152/physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
• Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Gusturile noi cresc expresia c-fos în amigdala centrală și cortexul insular: implicații pentru învățarea aversiunii gustative. Comportament. Neurosci. 117, 1416–1422. 10.1037/0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
• Mahler SV, Berridge KC (2012). Ce și când să „vrei”? Concentrarea pe bază de amigdală a stimulentei asupra zahărului și sexului. Psihofarmacologie 221, 407–426. 10.1007/s00213-011-2588-6 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Rolul norepinefrinei și al receptorilor săi α-adrenergici în patofiziologia și tratamentul tulburării depresive majore și schizofreniei: o revizuire sistematică. Față. Psihiatrie 8:42. 10.3389/fpsyt.2017.00042 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Constrângeri neurobiologice asupra modelelor comportamentale ale motivației. Annu. Rev. Psihol. 48, 85–114. 10.1146/annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
• Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Modularea adrenoreceptorului α1 cortical prefrontal medial a răspunsului dopaminer al nucleului accumbens la stres la șobolanii Long-Evans. Psihofarmacologie 191, 835–842. 10.1007/s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Nicola SM (2016). Reevaluarea dorinței și a plăcerii în studiul influenței mezolimbice asupra aportului alimentar. A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811–R840. 10.1152/ajpregu.00234.2016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nusslock R., Alloy LB (2017). Procesarea recompensei și simptomele legate de starea de spirit: o perspectivă RDoC și neuroștiință translațională. J. Afect. dezordine. 216, 3–16. 10.1016/j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Efectul modulator al contextului de mediu și al istoriei drogurilor asupra activității psihomotorii induse de heroină și asupra expresiei proteinei fos în creierul șobolanului. Neuropsihofarmacologie 32, 2611–2623. 10.1038/sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Cortexul prefrontal medial determină răspunsul dopaminei accumbens la stres prin influențele opuse ale norepinefrinei și dopaminei. Cereb. Cortex 17, 2796–2804. 10.1093/cercor/bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
• Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Sistemul de catecolamine prefrontal/accumbal procesează o importanță motivațională ridicată. Față. Comportament. Neurosci. 6:31. 10.3389/fnbeh.2012.00031 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Leziunile cortexului prefrontal ventromedial sunt asociate cu scăderea volumului striatului ventral și a răspunsului la recompensă. J. Neurosci. 36, 5047–5054. 10.1523/JNEUROSCI.4236-15.2016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Controlul local al nivelurilor extracelulare de dopamină în nucleul medial accumbens printr-o proiecție glutamatergică din cortexul infralimbic. J. Neurosci. 36, 851–859. 10.1523/JNEUROSCI.2850-15.2016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmacologie și cogniție adrenergică: concentrare pe cortexul prefrontal. Pharmacol. Acolo. 113, 523–536. 10.1016/j.pharmthera.2006.11.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Simptomele negative în schizofrenie sunt asociate cu conectivitate striato-corticală aberantă într-o sarcină de luare a deciziilor perceptuale recompensată. Neuroimage Clin. 8, 290–297. 10.1016/j.nicl.2015.04.025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reichel CM, Bevins RA (2008). Concurență între efectele condiționate ale cocainei și noutate. Comportament. Neurosci. 122, 140–150. 10.1037/0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
• Reichel CM, Bevins RA (2010). Concurența dintre noutate și recompensa condiționată de cocaină este sensibilă la doza de droguri și intervalul de retenție. Comportament. Neurosci. 124, 141–151. 10.1037/a0018226 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reilly S., Bornovalova MA (2005). Aversiune la gust condiționat și leziuni de amigdală la șobolan: o revizuire critică. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 29, 1067–1088. 10.1016/j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Preferința locului indusă de morfină: implicarea receptorilor NMDA amigdalei centrale. Brain Res. 1133, 34–41. 10.1016/j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Berridge KC (2013). Cortexul prefrontal modulează dorința și teama generate de perturbarea glutamatului nucleus accumbens. Biol. Psihiatrie 73, 360–370. 10.1016/j.biopsych.2012.08.009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Inhibarea GABAergică a Nucleus accumbens generează o alimentație intensă și frică care rezistă la reajustarea mediului și nu are nevoie de dopamină locală. EURO. J. Neurosci. 37, 1789–1802. 10.1111/ejn.12194 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Modele distincte de imunoreactivitate Fos în striat și hipocamp induse de diferite tipuri de noutăți la șoareci. Neurobiol. Învăța. Mem. 94, 373–381. 10.1016/j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (2001). Stimulente-sensibilizare și dependență. Dependența 96, 103–114. 10.1046/j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stresul ca factor de risc comun pentru obezitate și dependență. Biol. Psihiatrie 73, 827–835. 10.1016/j.biopsych.2013.01.032 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Obișnuirea reduce expresia FOS indusă de noutate în cortexul striat și cingulat. Exp. Brain Res. 167, 136–140. 10.1007/s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Reabilitarea cognitivă pentru schizofrenie și rolul presupus al motivației și al așteptărilor. Schizophr. Taur. 32, 474–485. 10.1093/schbul/sbj071 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Eliberarea prefrontală de norepinefrină corticală este critică pentru recompensa indusă de morfină, restabilirea și eliberarea de dopamină în nucleul accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877–1886. 10.1093/cercor/bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Noradrenalina din cortexul prefrontal este esențială pentru recompensa indusă de amfetamine și pentru eliberarea de dopamină a mezoacumbens. J. Neurosci. 23, 1879–1885. [PubMed]
• Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Noradrenalina prefrontală determină atribuirea unei proeminențe motivaționale „înalte”. PLoS One 3:e3044. 10.1371/journal.pone.0003044 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Sistemul de catecolamine prefrontal/accumbal determină atribuirea proeminenței motivaționale atât stimulilor legați de recompensă, cât și de aversiune. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 104, 5181–5186. 10.1073/pnas.0610178104 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Mediul face ca eliberarea de dopamină indusă de amfetamine în nucleul accumbens să fie total dependentă de impuls. Sinapsa 58, 211–214. 10.1002/syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
• Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Unngless MA, Howes OD (2014). Baza dopaminergică a dereglării proeminenței în psihoză. Trends Neurosci. 37, 85–94. 10.1016/j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]