Obezitatea și dependența: suprapunerile neurobiologice. (2012) Nora Volkow

• dependență;
• dopamină;
• obezitate;
• cortexul prefrontal

Rezumat

Dependența de droguri și obezitatea par să aibă mai multe proprietăți. Ambele pot fi definite ca tulburări în care calitatea unui anumit tip de recompensă (mâncare sau drog) devine exagerată în raport cu recompensele și în detrimentul celorlalți. Atât medicamentele, cât și alimentele au efecte puternice de întărire, care sunt parțial mediate de creșterea bruscă a dopaminei în centrele de recompensare a creierului. Creșterea bruscă a dopaminei, la persoanele vulnerabile, poate suprascrie mecanismele de control homeostatic ale creierului. Aceste paralele au generat interes în înțelegerea vulnerabilităților comune dintre dependență și obezitate.

În mod previzibil, au generat și o dezbatere aprinsă. În mod specific, studiile privind imagistica creierului încep să descopere trăsături comune între aceste două condiții și să delimiteze unele dintre circuitele creierului suprapuse ale căror disfuncții pot sta la baza deficitelor observate.

Rezultatele combinate sugerează că atât persoanele obeze, cât și persoanele dependente de droguri suferă de dereglări ale căilor dopaminergice care reglementează sistemele neuronale asociate nu numai cu sensibilitatea la recompensă și motivația stimulentelor, ci și cu condiționarea, autocontrolul, reactivitatea stresului și conștientizarea interoceptivă.

În paralel, studiile definesc, de asemenea, diferențele dintre acestea, care se concentrează pe rolul cheie pe care semnalele periferice implicate în controlul homeostatic exercită asupra consumului de alimente. Aici, ne concentrăm asupra substraturilor neurobiologice partajate ale obezității și dependenței.

Context

Drogurile abuzului intră în mecanismele neuronale care modulează motivația de a consuma alimente, astfel că nu este surprinzător faptul că există o suprapunere a mecanismelor neuronale implicate în pierderea controlului și supraconsumarea consumului de alimente observate în obezitate și în consumul compulsiv de droguri văzute în dependență.

Centrală a acestor două patologii este distrugerea căilor dopaminei cerebrale (DA), care modulează răspunsurile comportamentale la stimularea mediuluii. Neuronii dopaminergici se află în nucleele midbrain (zona tegmentală ventrală sau VTA și substantia nigra pars compacta sau SN) care se proiectează la striatal (nucleul accumbens sau NAc și striatumul dorsal), limbic (amigdală și hipocampus) și regiuni corticale (cortex prefrontal, cingulate gyrus, pol temporal) și modulează motivația și sustenabilitatea efortului necesar pentru a realiza comportamentele necesare pentru supraviețuire. To reactie emotionala (amigdala), excitare (thalamus) si control cognitiv (cortex prefrontal si cingulate) printr-o vasta serie de neurotransmițători și peptide.

Astfel, nu este surprinzător faptul că neurotransmițătorii implicați în comportamentele care caută consumul de droguri sunt, de asemenea, implicați în aportul alimentar și, invers, că peptidele care reglează aportul alimentar influențează de asemenea efectele de întărire ale medicamentelor (Mese 1 și 2). Cu toate acestea, în contrast izbitor cu medicamentele ale căror acțiuni sunt declanșate de efectele lor farmacologice directe în creierul recompensează calea DA (NAc și ventral pallidum), reglarea comportamentelor alimentare și, prin urmare, răspunsurile la alimente, sunt modulate de mai multe mecanisme periferice și centrale care transmite direct sau indirect informații către calea de recompensare a DA a creierului cu un rol deosebit de important al hipotalamusului (Fig. 1).

Semnalele periferice includ peptide și hormoni (de exemplu, leptină, insulină, colecistokinină sau CCK, factor de necroză tumorală-a), dar și substanțe nutritive (de exemplu, zaharuri și lipide) de aferenți ai nervului vag către nucleul solitar singular și direct prin intermediul receptorilor localizați în hipotalamus și alte regiuni ale creierului autonom și limbic. Aceste căi multiple de semnalizare asigură consumul de alimente atunci când este necesar, chiar dacă oricare dintre aceste mecanisme redundante eșuează. Cu toate acestea, cu accesul repetat la alimente extrem de gustoase, unii indivizi (atât oameni, cât și animale de laborator) pot suprasolicita în cele din urmă procesele inhibitoare care semnalizează saturația și încep să consumeze compulsiv cantități mari de alimente în ciuda suprasolicitării nutriției și chiar repulsiei la acest comportament caz de oameni. Această scădere a controlului și modelul compulsiv al aportului alimentar amintește de modelele de aport de droguri observate în dependență și a dus la descrierea obezității ca o formă de "dependență alimentară" [1].

Sistemul de recompensare a creierului DA, care modulează răspunsurile la mediul înconjurător, crește probabilitatea ca comportamentele care îl activează (consumul de alimente sau consumul de droguri) să se repete atunci când se întâlnesc aceleași substanțe de întărire (alimente sau medicamente specifice). Perturbarea circuitului de recompensă DA a fost implicată în pierderea controlului observat atât în ​​dependență, cât și în obezitate [2], deși mecanismele fiziologice care perturbează funcționarea circuitelor striatale DA, inclusiv cele implicate în recompensă (striatum ventral) și în formarea obișnuită (striatum dorsal), prezintă divergențe clare [3]. În plus, auto-controlul și aportul compulsiv (fie al alimentelor sau drogurilor) apare într-un continuum dimensional, puternic influențat de context, care poate trece de la control total la nici un control. Faptul că același individ poate exercita un control mai bun în anumite circumstanțe decât în ​​altele indică faptul că acestea sunt procese dinamice și flexibile în creier. Atunci când aceste modele (pierderea controlului și aportul compulsiv) devin rigide și dictează comportamentul și alegerile individului, în ciuda consecințelor lor negative, poate fi invocată o stare patologică asemănătoare cu conceptul de dependență. Cu toate acestea, la fel cum majoritatea persoanelor care consumă droguri nu sunt dependente, majoritatea persoanelor care mănâncă în mod excesiv își păstrează controlul asupra consumului de alimente în unele cazuri, dar nu și în altele.

Cu toate acestea, dezbaterea asupra faptului dacă obezitatea reflectă "dependența alimentară" nu reușește să ia în considerare natura dimensională a acestor două tulburări.

De asemenea, s-au făcut propuneri de modelare a dependenței de droguri ca o boală infecțioasă [4, 5], care sunt utile pentru analizarea componentelor sale sociale, epidemiologice și economice [4, 6] dar conduc la ideea că medicamentele sunt ca agenți infecțioși și că dependența poate fi rezolvată prin eradicarea drogurilor. Un corolar este convingerea că eliminarea de alimente gustoase ar rezolva "dependența alimentară". Dar acest cadru conceptual centrat pe agenți se află în fața înțelegerii noastre actuale a drogurilor (și a altor modele comportamentale, inclusiv alimentația dezordonată) ca parte a unei familii eterogene de "declanșatoare", cu capacitatea de a expune, mediu), o vulnerabilitate (biologică) subiacentă.

În cele din urmă, această dezbatere este în continuare împiedicată chiar de cuvântul "dependență", care atrage după sine stigmatizarea legată de un defect de caracter, făcând astfel greu să depășească conotațiile sale negative. Aici, propunem o poziție care recunoaște faptul că aceste două boli împărtășesc procese neurobiologice care, atunci când sunt întrerupte, pot duce la consum compulsiv și pierderea controlului într-un continuum dimensional, implicând în același timp și procese neurobiologice unice (Fig. 2). Prezentăm dovezi cheie, la diferite nivele fenomenologice, a substraturilor neurobiologice partajate.  

Nevoia copleșitoare de a căuta și de a consuma un drog este unul dintre semnele de dependență. Cercetarea multidisciplinară a legat o dorință atât de puternică cu privire la adaptările din circuitul creierului care se ocupă de anticiparea și evaluarea asociațiilor de recompensare și de învățare care determină obiceiurile și comportamentele automate [7]. În paralel, există deficiențe în circuitele implicate în auto-control și luare a deciziilor, interocepție și reglarea stresului [8]. Acest model funcțional de dependență poate fi, de asemenea, folosit pentru a înțelege de ce unele persoanele obeze consideră că este atât de dificil să se reglementeze în mod adecvat aportul lor caloric și să se mențină homeostazia energetică. Este important să menționăm că folosim "obezitate" din motive de simplitate, deoarece această analiză dimensională cuprinde și indivizi fără obezitate care suferă de alte tulburări de alimentație (ex. și anorexia nervoasă) [9, 10], care ar putea, de asemenea, să implice dezechilibre în circuitele de recompensă și autocontrol.

Evoluția comportamentelor alimentare a fost determinată de necesitatea de a obține homeostazia energetică necesară pentru supraviețuire și a fost formată prin mecanisme complexe de reglementare care implică structuri centrale (de exemplu, hipotalamus) și periferice (de exemplu, stomac, tract gastrointestinal, țesut adipos). Majoritatea diferențelor dintre dependența și fiziopatologiile obezității decurg din disfuncțiile la acest nivel de reglementare, și anume, homeostazia energetică. Dar comportamentele de hrănire sunt, de asemenea, influențate de un alt nivel de reglementare care implică procesarea recompenselor prin semnalizarea DA și capacitatea sa de a condiționa alimentele asociate cu stimuli, care apoi vor declanșa dorința de alimente asociate. Cercetarea descoperă un nivel ridicat de comunicare între aceste două procese de reglementare, astfel încât linia dintre controlul homeostatic și controlul hedonic al comportamentelor de hrănire devine din ce în ce mai neclară (Mese 1 și 2). Un bun exemplu sunt dovezile noi genetice, farmacologice și neuroimagistice care prezintă influențe directe ale anumitor hormoni peptidici (de exemplu peptida YY [PYY], ghrelinul și leptina) asupra regiunilor modulate cu DA, inclusiv cele implicate în recompensă (VTA, NAc și ventral pallidum) auto-control (cortex prefrontal), interocepție (cingulate, insulă), emoții (amigdala), obiceiuri și rutine (striatum dorsal) și memorie de învățare (hipocampus) [11].

Dopamina din centrul rețelelor creierului care mediază reactivitatea la stimulii de mediu

Practic, fiecare sistem complex se bazează pe o rețea extrem de organizată care mediază compromisuri eficiente între eficiență, robustețe și evoluție. Sa observat că studierea fragilităților previzibile ale unor astfel de rețele oferă unele dintre cele mai bune căi de a înțelege patogeneza bolii [12]. În cele mai multe cazuri, aceste rețele sunt aranjate într-o arhitectură stratificată care este adesea menționată ca o "cravată de bow" [12], prin care o pâlnie de îngustare a mai multor intrări potențiale se converge într-un număr relativ mic de procese înainte de a fi supus din nou unei diversități de ieșiri. Comportamentele alimentare reprezintă un exemplu excelent al acestei arhitecturi în care hipotalamusul supune „nodul” papionului metabolic (Fig. 3a) și căile DA subservează „nodul” pentru reactivitate la stimulii externi salibili (inclusiv medicamente și alimente) și la semnale interne (inclusiv semnalizarea hipotalamică și hormoni precum leptina și insulina; Fig. 3b). În măsura în care neuronii DA midbrain (atât VTA cât și SN) orcherează răspunsurile comportamentale adecvate la o multitudine de stimuli externi și interni, ei reprezintă un "nod" critic al cărui fragilități sunt obligate să sublinieze răspunsurile disfuncționale la o gamă largă de intrări, rasplata alimentara.

Rolul dopaminei în recompensa acută la medicamente și alimente

Drogurile de abuz acționează asupra circuitelor de recompensare și a circuitelor auxiliare prin mecanisme diferite; totuși, toate conduc la creșteri clare ale DA în NAc. Interesant, s-au acumulat dovezi că răspunsurile dopaminergice comparabile sunt legate de recompensarea alimentară și că aceste mecanisme pot juca un rol în consumul excesiv de alimente și în obezitate. Este bine cunoscut faptul că anumite alimente, în special cele bogate în zaharuri și grăsimi, sunt foarte plăcute [13] and poate declanșa comportamente asemănătoare dependenței la animalele de laborator [14, 15]. Cu toate acestea, răspunsul la alimente la om este mult mai complex și este influențat nu numai de gustul său, ci și de disponibilitatea sa(modelele de restricție plus supraalimentare, denumite topografia alimentară [16]), atractivitatea sa vizuală, economia și stimulentele (de exemplu, ofertele "super-dimensionare", combinațiile de sodă), rutinele sociale pentru alimentație, armarea alternativă și reclamele [17].

Alimentele cu calorii superioare pot promova consumul exagerat de alimente (adică alimentația care nu este cuplată de nevoile energetice) și declanșează asociațiile învățate între stimul și recompensă (condiționarea). In termeni evolutivi, această proprietate a alimentelor gustoase a fost avantajoasă în medii în care sursele de hrană erau limitate și / sau nesigure, deoarece asiguraau că mâncarea a fost consumată atunci când era disponibilă, permițând stocarea energiei în organism (ca grăsime) pentru utilizare ulterioară. Cu toate acestea, în societăți ca ale noastre, unde produsele alimentare sunt abundente și omniprezente, această adaptare a devenit o răspundere periculoasă.

Mai mulți neurotransmițători, inclusiv DA, canabinoizi, opioizi, acid gamma-aminobutiric (GABA) și serotonină, precum și hormoni și neuropeptide implicate în reglarea homeostatică a aportului alimentar, cum ar fi insulina, orexina, leptina, grelina, PYY, peptida de tip glucagon -1 (GLP-1) au fost implicate în efectele satisfăcătoare ale alimentelor și medicamentelor (tabele 1 și 2) [18-21]. Dintre acestea, DA a fost cel mai bine investigat și este cel mai bine caracterizat. Experimentele la rozătoare au arătat că, la prima expunere la o recompensă alimentară, arderea neuronilor DA în VTA crește cu o creștere rezultată în eliberarea DA în NAc [22]. Texistă, de asemenea, dovezi extinse că semnalele periferice care modulează aportul alimentar își exercită acțiunile parțial prin semnalizarea hipotalamică la VTA, dar și prin efectele lor directe asupra căilor VTA DA meso-accumbens și meso-limbii. Peptidele / hormonii orexigeni cresc activitatea celulelor DA VTA și măresc eliberarea DA în NAc (țintă principală a neuronilor VTA DA) atunci când sunt expuși la stimuli alimentari, în timp ce cei anorexigeni inhibă arderea DA și reduc eliberarea DA [23]. Mai mult, neuronii din VTA și / sau NAc exprimă GLP-1 [24, 25], ghrelin [26, 27], leptină [28, 29], insulină [30], orexin [31] și receptorii melanocortinei [32]. Astfel, nu este surprinzător faptul că un număr din ce în ce mai mare de studii raportează că acești hormoni / peptide pot modula efectele satisfăcătoare ale drogurilor de abuz (Tabel 1), care este, de asemenea, in concordanta cu constatarile de raspunsuri atenuate la recompense de droguri in modele animale de obezitate [33, 34]. Eula om, s-au raportat o relație inversă între indicele de masă corporală (IMC) și recenta utilizare ilicită a drogurilor [35] și a unei asocieri între obezitate și un risc mai scăzut al tulburărilor de utilizare a substanțelor [36]. Intr-adevar, persoanele obeze prezinta rate mai mici de nicotina [37] și abuzul de marijuana [38] decât persoanele fără obezitate. Mai mult, intervențiile juxtapuse care diminuează IMC și reduc nivelurile plasmatice ale insulinei și leptinei sporesc sensibilitatea la medicamente psihostimulante [39]. Acest lucru este în concordanță cu preclinice [40] și clinice [41] studii care prezintă asocieri dinamice între modificările hormonilor neuroendocrine (de exemplu, insulina, leptina, ghrelinul) declanșate de restrângerea alimentelor și semnalarea DA din creier și cele ale rapoartelor recente ale unei relații între personalitatea dependenței și comportamentele de consum maladaptiv în urma intervențiilor chirurgicale bariatrice [42, 43]. Luate împreună, aceste rezultate sugerează puternic posibilitatea ca produsele alimentare și medicamentele să concureze pentru mecanismele de recompensare suprapuse.

Studiile imagistice ale creierului încep să furnizeze indicii importante despre astfel de circuite funcționale care se suprapun. De exemplu, la subiecții umani sănătoși, cu greutate normală, ingestia de alimente gustoase eliberează DA în striatum în proporție cu gradul de plăcere a mesei [44], în timp ce stimulii alimentari activează regiunile creierului care fac parte din circuitele de recompensare ale creierului [45]. De asemenea, sa raportat mai recent că voluntarii sănătoși umani prezintă o activare striatală robustă la primirea unui milkshake, și că consumul frecvent de înghețată blunt răspunsurile striatale [46]. Alte studii de imagistică au arătat că, în concordanță cu rezultatele obținute la animalele de laborator, peptidele anorexigene (de exemplu insulina, leptina, PYY) scad sensibilitatea sistemului de recompensare a creierului la recompensarea alimentară, în timp ce cele orexigene (de exemplu, ghrelinul) [47]).

"Dar daca ca și în cazul drogurilor și al dependenței, creșteri induse de alimente în DA striatal în monoterapie nu pot explica diferența dintre aportul alimentar normal și consumul excesiv de compulsiv de alimente, deoarece aceste răspunsuri sunt prezente la persoanele sănătoase care nu mănâncă excesiv. Astfel, adaptările din aval vor fi probabil implicate în pierderea controlului asupra consumului de alimente, la fel ca în cazul consumului de droguri.

Trecerea la consumul compulsiv

Rolul dopaminei în întărire este mai complex decât simpla codificare a plăcerii hedonice. Mai exact, stimulii care determină creșteri rapide și mari ale DA determină răspunsuri condiționate și stimulează motivația de a le procura [48]. Acest lucru este important deoarece, datorită condiționării, stimulii neutri care sunt legați de agentul de întărire (fie că este un agent de întărire natural sau de droguri) dobândesc abilitatea de a crește DA în striatum (inclusiv NAc) în așteptarea recompensării, generând astfel o motivație puternică pentru a efectua și susține comportamentele necesare pentru a căuta drogul sau a căuta mâncarea [48]. Astfel, odată ce a avut loc condiționarea, semnalele DA acționează ca un predictor al recompensei [49], stimulând animalul să efectueze comportamentul care va duce la consumarea recompensei așteptate (medicament sau hrană). Din studiile preclinice, există, de asemenea, dovezi ale unei schimbări treptate a creșterii DA de la NAc la striat dorsal, care apare atât pentru alimente, cât și pentru medicamente. În mod specific, în timp ce stimulentele inerente recompensează angrenarea regiunilor ventrale ale striatumului (NAc), cu expunere repetată, indiciile asociate cu recompensa declanșează apoi creșterile DA în regiunile dorsale ale striatumului [50]. Această tranziție este în concordanță cu implicarea inițială a VTA și implicarea crescândă a SN și a rețelei asociate dorso-striatal-cortical, cu răspunsuri și rutine consolidate.

(NAc și ventral pallidum), emoțional (amigdală și hipocampus) și multimodală (cortexul orbitofrontal [OFC]), care se referă la neuronii DA din regiuni implicate în procesarea senzorilor (insulă sau cortexul gastronomic primar), homeostatice (hipotalamus) pentru atribuirea salienței) informații, modularea activității lor ca răspuns la recompense și la indiciile condiționate [51]. În mod similar, proiecțiile glutamatergice la hipotalamus sunt implicate în modificările neuroplastice care urmează postului și care facilitează hrănirea [52]. Pentru rețeaua de recompense, proiecțiile de la amygdala și OFC la neuronii DA și la NAc sunt implicate în răspunsurile condiționate la alimente [53] și droguri [54, 55]. Eundeed, studiile imagistice au arătat că atunci când subiecții de sex masculin non-obezi au fost rugați să-și inhibe pofta de hrană în timp ce erau expuși la indicii alimentare, au prezentat scăderea activității metabolice în amigdală și OFC (precum și în hipocampus), insula și striatum scăderea numărului de OFC a fost asociată cu reducerea dorinței la alimentație [56]. O inhibare similară a activității metabolice în OFC (și, de asemenea, în NAc) a fost observată la abuzatorii de cocaină atunci când li sa cerut să inhibe pofta de droguri la expunerea la indicii de cocaină [57].

În acest context, trebuie menționat faptul că, în comparație cu indicatorii alimentari, indicatorii de droguri sunt declanșatori mai puternici ai comportamentului de întărire după o perioadă de abstinență, cel puțin în cazul animalelor care nu au fost lipsite de hrană [58]. De asemenea, după ce au fost stinși, comportamentele întărite prin consumul de droguri sunt mult mai susceptibile la restabilirea indusă de stres decât comportamentele întărite prin alimente [58].

Cu toate acestea, diferența pare a fi una de grad, mai degrabă decât de principiu. Intr-adevar, stresul nu este asociat doar cu cresterea consumului de alimente gustoase si cresterea in greutate, dar stresul acut, de asemenea, descopera o corelatie puternica intre IMC si o activare potentiata ca raspuns la consumul de lapte in OFC [59], o regiune a creierului care contribuie la codificarea salienței și a motivației. Dependența răspunsurilor la indicațiile alimentare privind starea nutrițională [60, 61] evidențiază rolul rețelei homeostatice în controlul rețelei de recompense, care, la rândul ei, este influențată și de căile neuronale care procesează stresul.

Impactul disfuncției în autocontrol

Apariția poftelor condiționate de tac nu ar fi la fel de dăunătoare dacă nu ar fi cuplate cu deficite în creștere în capacitatea creierului de a inhiba comportamentele dezadaptative. Într-adevăr, capacitatea de a inhiba răspunsurile prepotente și de a exercita autocontrolul este obligată să contribuie la capacitatea unui individ de a evita implicarea în comportamente excesive, cum ar fi consumul de droguri sau consumul de mâncare în afara punctului de sațietate, și astfel creșterea vulnerabilității sale la dependență sau obezitate) [62, 63].

Studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) au descoperit reduceri semnificative ale disponibilității receptorului de dopamină 2 (D2R) în striatum de subiecți dependenți care persistă luni după detoxifiere prelungită (revizuită în [64]). În mod similar, studiile preclinice la primate de rozătoare și neumane au arătat că expunerile repetate la medicament sunt asociate cu reducerea nivelurilor de D2R striatale și în semnalizarea D2R [65-67]. În striat, D2Rs mediază semnalarea în calea indirectă striatală care modulează regiunile frontale corticale; și reglementarea lor în jos îmbunătățește sensibilizarea la efectele medicamentelor în modele animale [68], în timp ce reglementarea lor superioară interferează cu consumul de droguri [69, 70]. Mai mult, inhibarea D2R striatal sau activarea neuronilor striatali care exprimă D1R (care mediază semnalarea în calea directă striatală) sporesc sensibilitatea la efectele recompensatoare ale medicamentelor [71-73]. Cu toate acestea, măsura în care există procese similare de reglementare opuse pentru căile directe și indirecte în comportamentele alimentare-alimentare rămâne de explorat.

Io persoană dependentă de droguri, reducerea D2R striatal este asociată cu scăderea activității regiunilor prefrontale, OFC, giroscopului cingular anterior (ACC) și cortexului prefrontal dorsolateral (DLPFC) [67, 74, 75]. În măsura în care OFC, ACC și DLPFC sunt implicate în atribuirea salienței, reglarea inhibitivă a controlului / emoției și, respectiv, luarea deciziilor, sa presupus că reglementarea lor necorespunzătoare prin semnalarea DA mediată de D2R în subiecții dependenți ar putea sta la baza creșterii valorii motivaționale a medicamentelor în comportamentul lor și pierderea controlului asupra consumului de droguri [62]. În plus, deoarece deficiențele OFC și ACC sunt asociate cu comportamente compulsive și impulsivitate, modularea afectată de DA a acestor regiuni este probabil să contribuie la consumul compulsiv și impulsiv de droguri observat în dependență. [76].

Un scenariu invers ar depinde de o vulnerabilitate preexistentă pentru consumul de droguri în regiunile prefrontale, posibil exacerbată de scăderi suplimentare ale D2R striatale declanșate de utilizarea repetată a drogurilor. Într-adevăr, un studiu efectuat la subiecții care, în ciuda faptului că au un risc ridicat de alcoolism (istoric familial pozitiv al alcoolismului) nu erau alcoolici, a relevat o disponibilitate mai mare decât normală D2R striatală, asociată cu metabolismul normal în OFC, ACC și DLPFC [77]. Acest lucru sugerează că, la aceste subiecți cu risc de alcoolism, funcția normală prefrontală a fost legată de semnalarea striată a D2R, care, la rândul său, le-ar fi putut proteja de abuzul de alcool. Interesant, un studiu recent al fraților care discordează dependența de medicamentele stimulatoare [78] au arătat diferențe cerebrale în morfologia OFC, care au fost semnificativ mai mici la frații dependenți decât la cei de control, în timp ce la frații care nu erau dependenți, OFC nu diferă de cea a controalelor [79].

Dovezile semnalizării striatale D2R dysregulate au fost, de asemenea, detectate în rândul persoanelor obeze. Ambele studii preclinice și clinice au furnizat dovezi ale scăderii D2R striatale, care, prin NAc, sunt legate cu recompensă și prin striatum dorsal cu stabilirea de obiceiuri și rutine în obezitate [80-82]. Pana in prezent, un studiu care nu a reusit sa detecteze o reducere semnificativa din punct de vedere statistic a D2R striatal intre indivizi obezi si controale non-obezi [83], poate fi împiedicată de puterea statistică redusă (n  = 5 / grup). Este important să subliniem că, în timp ce aceste studii nu pot aborda problema dacă asocierea emergentă între D2R scăzut și IMC ridicat indică cauzalitate, disponibilitatea scăzută a D2R striatală a fost legată de aportul compulsiv de alimente la rozătoarele obeze. [84] și cu scăderea activității metabolice în OFC și ACC la persoanele obeze [63]. Având în vedere că disfuncția în OFC și ACC duce la compulsivitate (a se vedea revizuirea [85]), aceasta ar putea face parte din mecanismul prin care semnalarea D2R striatal scăzut facilitează hiperfagia [86, 87]. În plus, deoarece scăderea semnalului asociat D2R asociat striatal este, de asemenea, susceptibil de a reduce sensibilitatea la alte recompense naturale, acest deficit la persoanele obeze poate, de asemenea, să contribuie la supraalimentarea compensatorie [88]. Este relevant să menționăm că dezechilibrul relativ între rata de recompensare a creierului și circuitele inhibitoare diferă între pacienții care suferă de sindromul Prader-Willi (caracterizat prin hiperfagie și hipergrelinemie) și pur și simplu pacienți obezi [87], care evidențiază dimensiunile complexe ale acestor tulburări și diversitatea acestora.

Ipoteza supraestimării compensatorii este în concordanță cu dovezile preclinice care arată că scăderea activității DA în VTA are ca rezultat o creștere dramatică a consumului de alimente bogate în grăsimi [89]. În mod similar, în comparație cu indivizii cu greutate normală, persoanele obeze care au prezentat imagini cu alimente bogate în calorii (stimuli la care sunt condiționați) au prezentat o creștere a activării neuronale în regiunile care fac parte din circuitele de recompensă și motivație (NAc, striat dorsal, OFC , ACC, amigdala, hipocampus și insulă) [90]. Prin contrast, în cazul controalelor cu greutate normală, activarea ACC și OFC (regiunile implicate în atribuirea de saliență care se proiectează în NAc) în timpul prezentării alimentelor cu calorii înalte a fost corelată negativ cu IMC [91]. Acest lucru sugerează o interacțiune dinamică între cantitatea de alimente consumate (reflectată parțial în IMC) și reactivitatea regiunilor de recompensare la alimentele cu calorii înalte (reflectate în activarea OFC și ACC) la persoanele cu greutate normală, dar care nu au fost observate la persoanele obeze.

Surprinzător, indivizii obezi au prezentat mai puțin activarea circuitelor de recompensă din consumul real de alimente (consummatory răsplată alimentară) decât indivizii slabi, în timp ce ei au manifestat o mai mare activare a regiunilor corticale somatosenzoriale care procesează gustul atunci când au anticipat consumul [91]. Ultima observație a corespuns regiunilor în care un studiu anterior a arătat o activitate sporită la subiecții obezi, care au fost testați fără stimulare [92]. O activitate sporită în regiunile creierului care procesează gustul ar putea face subiecții obezi să favorizeze alimentația față de alți agenți de întărire naturală, în timp ce scăderea activării țintelor dopaminergice prin consumul real de alimente ar putea conduce la o supraconsumare ca mijloc de compensare a semnalizării mediate de D2R [93]. Acest răspuns blunted la consumul de alimente în circuitele de recompensare ale persoanelor obeze reamintește creșterile reduse ale DA declanșate de consumul de droguri la persoanele dependente în comparație cu subiecții care nu sunt dependenți [94]. După cum se observă în dependență, este de asemenea posibil ca unele tulburări de alimentație să poată rezulta, de fapt, din cauza hipersensibilității la indicațiile alimentare condiționate. Într-adevăr, la indivizii care nu sufereau obezitate cu BED, am documentat o eliberare mai mare decât cea normală a DA în striatum dorsal (caudat) atunci când am fost expuși la indicii alimentare, iar această creștere a prezis severitatea comportamentelor alimentare [95].

Cortexul prefrontal (PFC) joacă un rol crucial în funcția executivă, inclusiv auto-controlul. Aceste procese sunt modulate de către D1R și D2R (probabil și D4R) și, prin urmare, scăderea activității în PFC, atât în ​​dependență, cât și în obezitate, este susceptibilă de a contribui la autocontrolul insuficient, la impulsivitate și la compulsivitate ridicată. Disponibilitatea mai scăzută decât cea normală a D2R în striatumul persoanelor obeze, care a fost asociată cu o activitate redusă în PFC și ACC [63] este, prin urmare, susceptibil de a contribui la controlul lor deficitar asupra aportului alimentar. Într-adevăr, corelația negativă dintre IMC și D2R striatal a fost raportată la cei obezi [81] și în exces [96] indivizii, precum și corelația dintre IMC și scăderea fluxului sanguin în regiunile prefrontale la persoanele sănătoase [97, 98] și scăderea metabolismului prefrontal la subiecții obezi [63] susține acest lucru. O mai buna intelegere a mecanismelor care duc la afectarea functiei PFC in obezitate (sau dependenta) ar putea facilita dezvoltarea unor strategii de ameliorare sau chiar inversare a unor deficiente specifice in domeniile cognitive esentiale. De exemplu, discountul de întârziere, care este tendința de a devaloriza o recompensă ca o funcție a întârzierii temporale a livrării sale, este una dintre cele mai extensiv investigate operații cognitive în legătură cu tulburările asociate cu impulsivitatea și compulsivitatea. Întârzierea actualizării a fost investigată cel mai exhaustiv la consumatorii de droguri care manifestă o preferință exagerată a recompenselor mari, dar imediate [99]. Cu toate acestea, studiile efectuate cu persoane obeze au început să descopere dovezi ale preferinței pentru recompense imediate, în ciuda unei șanse crescute de a suferi pierderi viitoare mai mari [100, 101]. Un studiu recent privind funcționalitatea imagistică prin rezonanță magnetică (fMRI) a funcției executive la femeile obeze a identificat, de exemplu, diferențele regionale în activarea creierului în timpul sarcinilor de actualizare întârziată care au fost predictive ale creșterii în greutate viitoare [102]. Cu toate acestea, un alt studiu a constatat o corelație pozitivă între IMC și hiperbolic discounting, prin care viitoare negativ plățile sunt reduse mai puțin decât plățile pozitive viitoare [103]. Interesant este faptul că reducerea întârzierii pare să depindă de funcția striatumului ventral [104] și a PFC, inclusiv OFC [105] și conexiunile sale cu NAc [106], și este sensibil la manipulările DA [107].

Suprapunerea disfuncției în circuitele de motivare

Semnalarea dopaminergică modulează și motivația. Trăsăturile comportamentale, cum ar fi vigoarea, persistența și investirea unui efort continuu spre atingerea unui obiectiv, sunt toate supuse modulației prin DA acționând prin mai multe regiuni țintă, incluzând NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, striatum dorsal și ventral pallidum [108]. Analiza dysregulată a DA este asociată cu o motivație sporită de a procura droguri, un semn distinctiv al dependenței, motiv pentru care indivizii dependenți de droguri se implică adesea în comportamente extreme de a obține droguri, chiar dacă implică consecințe severe și nefaste și pot necesita comportamente susținute și complexe obțineți-le [109]. Deoarece consumul de droguri devine principala motivație motivațională în dependența de droguri [110], subiecții dependenți sunt excitați și motivați de procesul de obținere a medicamentului, dar tind să devină retrași și apatici atunci când sunt expuși la activități non-medicamentoase. Această schimbare a fost studiată prin compararea tiparelor de activare a creierului care apar la expunerea la indicii condiționați cu acelea care au loc în absența unor astfel de indicii. Spre deosebire de scăderea activității prefrontale raportată la agenții detoxifiați de cocaină atunci când nu este stimulată cu indicii de droguri sau droguri (a se vedea revizuirea [64]), aceste regiuni prefrontale devin activate atunci când abuzatorii de cocaină sunt expuși la stimuli care provoacă poftă (fie medicamente, fie indici) [111-113]. Mai mult, atunci când răspunsurile la metilfenidatul iv sunt comparate între indivizii dependenți de cocaină și indivizii dependenți, primii au răspuns cu metabolism crescut la ventral ACC și medii OFC (un efect asociat cu poftă), în timp ce acesta din urmă a prezentat scăderea metabolismului în aceste regiuni [114]. Acest lucru sugerează că activarea acestor regiuni prefrontale cu expunere la medicament poate fi specifică dependenței și asociată cu dorința crescută pentru medicament. În plus, un studiu care a determinat subiecții dependenți de cocaină să inhibe în mod intenționat pofta atunci când au fost expuși la indicii de droguri au arătat că acei subiecți care au avut succes la inhibarea poftei au prezentat scăderea metabolismului în mediul OFC (care procesează valoarea motivațională a unui întăritor) și NAc prezice recompensa) [57]. Aceste constatări confirmă în continuare implicarea OFC, ACC și striatum în motivația sporită de a procura drogul văzut în dependență.

OFC este, de asemenea, implicat în atribuirea valorii de saliență alimentelor [115, 116], contribuind la evaluarea plăcii sale și a gustului așteptat ca o funcție a contextului său. Studiile PET cu FDG pentru a măsura metabolismul glucozei creierului la persoanele cu greutate normală au raportat că expunerea la indicii alimentari a crescut activitatea metabolică în OFC, care a fost asociată cu dorința pentru alimente [117]. Activarea OFC îmbunătățită prin stimularea alimentelor este probabil să reflecte efectele dopaminergice din aval și să participe la implicarea DA în impulsul consumului de alimente. OFC joacă un rol în învățarea asociațiilor de stimulare-consolidare și condiționare [118, 119], sprijină hrănirea condiționată cu cue [120] și, probabil, contribuie la supraalimentarea, indiferent de semnalele de foame [121]. Într-adevăr, deteriorarea OFC poate duce la hiperfagie [122, 123].

În mod evident, unele dintre diferențele individuale în funcția executivă pot constitui un risc prodromal pentru obezitatea ulterioară la unii indivizi, așa cum reiese dintr-o analiză recentă a claselor latente a elevilor de clasa a IV-a 997 într-un program de prevenire a obezității în școli [124]. Interesant este că, deși previzibil, o investigație transversală a capacității copiilor de a se autoregula, de a rezolva probleme și de a se angaja în comportamente de sănătate orientate către obiective relevă că competența funcției executive trebuie corelată negativ nu numai cu consumul de substanțe, ci și cu consumul de calorii bogate în calorii. gustări și comportamente sedentare [125].

În ciuda unor neconcordanțe între studii, datele imagistice ale creierului susțin, de asemenea, ideea că modificările structurale și funcționale din regiunile cerebrale implicate în funcția executivă (inclusiv controlul inhibitor) pot fi asociate cu un IMC ridicat la indivizi sănătoși. De exemplu, un studiu IRM efectuat la femei în vârstă, utilizând morfometria pe bază de voxel, a identificat o corelație negativă între volumul IMC și materia cenușie (inclusiv regiunile frontale), care, în OFC, a fost asociat cu o funcție defectuoasă [126]. Folosind PET pentru a măsura metabolismul glucozei cerebrale în controalele sănătoase, am raportat o corelație negativă între IMC și activitatea metabolică în DLPFC, OFC și ACC. În acest studiu, activitatea metabolică din regiunile prefrontale a prezis performanța subiecților în testele funcției executive [98]. În mod similar, un studiu spectroscopic de rezonanță magnetică nucleară la vârsta medie sănătoasă și controlul vârstnic a arătat că IMC a fost asociat negativ cu nivelele de N-acetil-aspartat (un marker al integrității neuronale) în cortexul frontal și ACC [98, 127].

Studiile imagistice ale creierului care au comparat indivizii obezi și cei slabi au raportat, de asemenea, o densitate mai mică a materiei cenușii în regiunile frontale (operculum frontal și gyrus frontal median) și în gyrus și putamen post-central [128]. Un alt studiu nu a constatat diferențe în ceea ce privește volumul materiei cenușii între subiecții obezi și cei slabi; totuși, a înregistrat o corelație pozitivă între volumul de materie albă în structurile creierului bazal și ratele taliei la șold, o tendință care a fost parțial inversată prin dietă [129]. Interesant este faptul că zonele corticale, cum ar fi DPFC și OFC care sunt implicate în controlul inhibitor, au fost, de asemenea, găsite a fi activate în dietele cu succes ca răspuns la consumul de alimente [130], sugerând o posibilă țintă pentru recalificarea comportamentală în tratamentul obezității (și, de asemenea, în dependență).

Implicarea circuitelor interoceptive

Studiile neuroimagistice au arătat că insula mijlocie joacă un rol esențial în pofta de mâncare, cocaină și țigări [131-133]. Importanța insulei a fost evidențiată printr-un studiu care a raportat că fumătorii cu daune în această regiune (dar nu și fumătorii care au suferit leziuni extra-insulare) au putut să renunțe la fumat cu ușurință și fără să se confrunte fie cu poftă, fie cu recădere [134]. Insula, în special regiunile sale anterioare, este conectată reciproc la mai multe regiuni limbice (de exemplu, cortexul prefrontal ventromedial, amigdala și striatumul ventral) și pare să aibă o funcție interoceptivă, integrând informațiile emoționale și viscerale cu emoție și motivație, conștientizarea acestor solicitări [135]. Într-adevăr, studiile privind leziunile cerebrale sugerează că PFC și insula ventromedial sunt componentele necesare ale circuitelor distribuite care susțin decizia emoțională [136]. În concordanță cu această ipoteză, multe studii de imagistică arată o activare diferențială a insulei în timpul poftei [135]. În consecință, reactivitatea acestei regiuni a creierului a fost sugerată să servească drept biomarker pentru a ajuta la prezicerea recidivei [137].

Insula este, de asemenea, o zonă principală de gustare, care participă la multe aspecte ale comportamentelor alimentare, cum ar fi gustul. În plus, insula rostrală (conectată la cortexul gustului primar) furnizează informații OFC care influențează reprezentarea multimodală a plăcii sau valorii de recompensă a produselor alimentare [138]. Datorită implicării insulei în sensul interoceptiv al corpului, în conștientizarea emoțională [139] și în motivație și emoție [138], o contribuție a insuficienței insulare la obezitate nu ar trebui să fie surprinzătoare. Și într-adevăr, distensia gastrică are ca rezultat activarea insulei posterioare, în concordanță cu rolul său în conștientizarea stărilor corpului (în acest caz de plinătate) [140]. Mai mult, la subiecții slabi, dar nu și la cei obezi, distensia gastrică a determinat activarea amigdalei și dezactivarea insulei anterioare [141]. Lipsa răspunsului amigdalar la subiecții obezi ar putea reflecta o conștientizare interceptivă blândă a stărilor corporale legate de sațietate (stomacul plin). Chiar dacă modularea activității insulare prin DA a fost prost investigată, se recunoaște că DA este implicat în răspunsurile la degustarea alimentelor gustoase care sunt mediate prin insula [142]. Studiile privind imagistica umană au arătat că alimentele gustative gustative au activat zonele insulare și midbrain [143, 144]. Semnalarea DA poate fi, de asemenea, necesară pentru detectarea conținutului de calorii al alimentelor. De exemplu, atunci când femeile cu greutate normală au gustat un îndulcitor cu calorii (zaharoză), zona insulă și midbrainul dopaminergic au devenit activate, în timp ce degustarea unui îndulcitor fără calorii (sucraloza) a activat insula [144]. Subiecții obezi prezintă o mai mare activare insulară decât controalele normale atunci când degustă o masă lichidă care constă din zahăr și grăsime [143]. Dimpotrivă, atunci când se consumă sucroză, subiecții care s-au recuperat din anorexia nervoasă arată o activare insulară mai mică și nici o asociere cu senzația de plăcere așa cum s-a observat în controalele [145]. Mai mult, un studiu recent al fMRI care a comparat răspunsurile creierului la prezentări repetate de fotografii apetisante și de alimente proaste în cazul persoanelor obeze morbid și non-obeze [146] au descoperit schimbări funcționale în reactivitatea și interconectivitatea între regiunile cheie ale circuitului de recompensă care ar putea explica suprasensibilitatea la indiciile alimentare la persoanele obeze. Modificările observate sugerează o contribuție excesivă din partea amigdalelor și a insulei; acestea, la rândul lor, ar putea declanșa învățarea exagerată a stimulării-răspuns și motivația stimulentelor la indicii alimentare din nucleul caudatului dorsal, care ar putea deveni copleșitoare din cauza controlului slab inhibitor al regiunilor fronto-corticale.

Circuitul aversiunii și reactivității la stres

Așa cum am menționat mai sus, antrenamentul (condiționarea) pe un tactic care prezice recompensa duce la arderea celulelor dopaminergice ca răspuns la predicția recompensării și nu la răsplata însăși. Pe de altă parte, și în concordanță cu această logică, sa observat că celulele dopaminergice se vor declanșa mai puțin decât normal dacă recompensa așteptată nu reușește să se materializeze [147]. Dovezi cumulative [148-151] indică habenula ca fiind una dintre regiunile care controlează scăderea arderii celulelor dopaminergice în VTA care ar putea fi rezultatul eșecului de a primi o recompensă preconizată [152]. Astfel, o sensibilitate sporită a habenula, ca rezultat al expunerilor cronice la medicamente, ar putea să se bazeze pe o reactivitate mai mare la indicii de droguri atunci când nu este urmată de consumul de droguri sau atunci când efectele medicamentului nu îndeplinesc rezultatul așteptat al recompensei. Într-adevăr, activarea habenulei, în modelele animale de dependență de cocaină, a fost asociată cu recidiva la administrarea de droguri la expunerea la țintă [153, 154]. În cazul nicotinei, receptorii nicotinici α5 din habenula par să moduleze răspunsurile aversive la doze mari de nicotină [155], și receptorii α5 și α2 pentru a modula retragerea nicotinei [156]. Datorită răspunsului opus al habenulei la cel al neuronilor DA cu expunere la recompensă (dezactivare vs. activare) și activării sale cu expunere la stimuli aversivi, ne referim aici la semnalizarea de la habenula ca transmiterea unei intrări „antireward”.

Habenula pare să joace un rol similar în ceea ce privește recompensarea alimentară. O dietă alimentară extrem de gustoasă poate induce obezitatea la șobolani, creșterile în greutate corelând cu creșterea legării peptidelor μ-opioide în amigdala basolaterală și basomedial. Interesant, habenula medială a prezentat o legare semnificativ mai mare a peptidei μ-opioide (cu aproximativ 40%) după expunerea la alimentele gustoase la șobolanii care au câștigat greutate (cei care consumau mai multă hrană), dar nu la cei care nu [157]. Acest lucru sugerează faptul că habenula poate fi implicată în supracatura atunci când sunt disponibile alimente gustoase. Mai mult, neuronii din nucleul tegmental patromedial, care primesc o contribuție majoră din habenula laterală, proiectează neuronii VTA DA și se activează după privarea alimentară [158]. Aceste constatări sunt în concordanță cu rolul habenula (medială și lateral) în medierea răspunsurilor la stimulii aversivi sau la starea de deprivare, cum ar fi în timpul dietei sau retragerii de medicamente.

Implicarea habenulei ca un centru antireward în cadrul rețelelor emoționale este în concordanță cu modelele teoretice de dependență care au presupus că reactivitatea stresului sensibilizată și starea de spirit negativă (mediate prin sensibilitatea sporită a amigdalei și creșterea semnalării, deși factorul de eliberare a corticotrofinei) in dependenta [159]. Asemenea reacții adverse antirepresive (incluzând reactivitatea sporită a stresului, starea de spirit și disconfortul negativ) pot contribui, de asemenea, la consumul excesiv de alimente în obezitate și la înclinația ridicată la recădere atunci când se face dieta după expunerea la un eveniment stresant sau frustrant.

În încheiere

Abilitatea de a rezista nevoii de a folosi un medicament sau de a mânca dincolo de punctul de sațietate necesită funcționarea corectă a circuitelor neuronale implicate în controlul de sus în jos pentru a se opune răspunsurilor condiționate care declanșează dorința de ingerare a alimentelor / drogurilor. Indiferent dacă anumite tipuri de obezitate ar trebui definite ca dependențe comportamentale [160], există câteva circuite identificabile în creier [2], ale căror disfuncții descoperă paralele reale și semnificative din punct de vedere clinic între cele două tulburări. Imaginea care apare este că obezitatea, similară dependenței de droguri [226], pare a fi rezultatul prelucrării dezechilibrate într-o serie de regiuni implicate în recompensă / stimulare, motivație / conducere, reactivitate emoțională / stres, memorie / condiționare, funcție executivă / autocontrol și interocepție, pe lângă posibilele dezechilibre ale reglementării homeostatice a consumul de alimente.

Datele acumulate până acum sugerează că este vorba de discrepanța dintre așteptările privind efectele drogurilor / alimentelor (răspunsurile condiționate) și experiența de recompensă blândă care susține comportamentul consumului de droguri / consumul de alcool în încercarea de a obține recompensa așteptată. De asemenea, dacă sunt testați în perioade timpurii sau prelungite de abstinență / dietă, subiecții dependenți / obezi prezintă D2R mai scăzut în striatum (incluzând NAc), care sunt asociate cu scăderea activității inițiale în regiunile frontale ale creierului implicate în atribuirea salienței (OFC) și controlul inhibitor (ACC și DLPFC), a căror perturbare are drept rezultat compulsivitate și impulsivitate. În cele din urmă, au apărut și dovezi despre rolul circuitelor interoceptive și aversive în dezechilibrele sistemice care duc la consumul compulsiv de droguri sau alimente. Ca o consecință a perturbațiilor secvențiale în aceste circuite, indivizii pot experimenta (i) o valoare motivațională îmbunătățită a medicamentului / alimentelor (secundare față de asociațiile învățate prin condiționare și obiceiuri) în detrimentul celorlalți agenți de întărire (secundar la scăderea sensibilității circuitului de recompensă ), (ii) capacitatea de a inhiba acțiunile intenționate (direcționate către scop) declanșate de dorința puternică de a lua medicamentul / alimentele (secundar unei funcții executive afectate) care conduc la consumul compulsiv de droguri / alimente și (iii) și "reactivitate antireward", care are drept rezultat consumul impulsiv de droguri pentru a scăpa de starea aversivă.

Numeroasele paralele mecanice și comportamentale identificate între dependență și obezitate sugerează valoarea abordărilor terapeutice paralele multiprudente pentru ambele tulburări. Astfel de abordări ar trebui să încerce să diminueze proprietățile de întărire ale medicamentului / alimentelor, să restabilească / să sporească proprietățile recompensatoare ale armatorilor alternativi, să inhibe asociațiile învățate condiționate, să intensifice motivația pentru activități non-drog / alimentare, să reducă reactivitatea stresului, să consolideze auto-controlul general.

Declarația privind conflictul de interese

Nu există nicio declarație privind conflictul de interese.