Nutrienți. 2014 nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Publicat online 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Qian lung,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 și Yijun Liu2,4,6,*
Abstract
Obezitatea prezintă un risc major pentru sănătatea secolului 21st. Promovează bolile co-morbide, cum ar fi bolile de inimă, diabetul de tip 2, apneea obstructivă de somn, anumite tipuri de cancer și osteoartrita. Aportul excesiv de energie, inactivitatea fizică și susceptibilitatea genetică sunt principalii factori cauzali pentru obezitate, în timp ce mutațiile genice, tulburările endocrine, medicamentele sau bolile psihiatrice pot fi cauzele care stau la baza acestora în unele cazuri. Dezvoltarea și menținerea obezității poate implica mecanisme fiziopatologice centrale, cum ar fi afectarea reglării circuitului cerebral și disfuncția hormonilor neuroendocrini. Dieta și exercițiile fizice oferă elementele de bază ale tratamentului obezității, iar medicamentele anti-obezitate pot fi luate împreună pentru a reduce apetitul sau absorbția de grăsimi. Intervențiile chirurgicale bariatrice pot fi efectuate la pacienții obezi excesiv pentru a reduce volumul stomacului și absorbția de nutrienți și a induce sațietatea mai rapidă. Această revizuire oferă un rezumat al literaturii privind studiile fiziopatologice ale obezității și discută strategiile terapeutice relevante pentru gestionarea obezității.
1. Introducere
Obezitatea este o epidemie globală gravă și reprezintă o amenințare semnificativă pentru sănătate pentru oameni. Prevalența obezității crește nu numai la adulți, dar și în rândul copiilor și adolescenților [1]. Obezitatea este asociată cu riscuri crescute de boli cerebrovasculare aterosclerotice, boli coronariene, cancer colorectal, hiperlipidemie, hipertensiune, boli ale vezicii biliare și diabet zaharat, precum și o rată mai mare de mortalitate [2]. Aceasta reprezintă o povară remarcabilă pentru cheltuielile cu sănătatea societății [3]. Cauzele obezității sunt numeroase, iar etiologia nu este bine cunoscută. Obezitatea este cel puțin în parte atribuibilă consumului excesiv de alimente bogate în calorii și inactivității fizice [1,2,4]. Pot contribui și alți factori, precum trăsăturile de personalitate, depresia, efectele secundare ale produselor farmaceutice, dependența de alimente sau predispoziția genetică.
Acest articol oferă o imagine de ansamblu asupra literaturii despre obezitate din mai multe perspective, incluzând investigații epidemiologice, dependența de alimente, endocrine și studii de neuroimagistică asupra circuitelor cerebrale asociate cu alimentația și obezitatea. Prezintă noțiunea actualmente discutabilă de dependență de alimente în obezitate și speră să genereze mai multe eforturi de discuții și cercetări pentru validarea acestei idei. Revizuirea oferă, de asemenea, o actualizare detaliată a multor dintre cele mai recente investigații de neuroimagistică asupra anumitor circuite neuronale critice implicate în apetitul și controlul dependenței. Această actualizare va ajuta cititorii să obțină o mai bună înțelegere a reglementării SNC a comportamentului alimentar și obezității și a bazelor neuropatofiziologice care se suprapun pentru dependență și obezitate. Nu în ultimul rând, secțiunea finală a lucrării rezumă abordările terapeutice relevante pentru gestionarea obezității și introduce noi strategii de tratament interesante.
2. Studii epidemiologice
Prevalența obezității a crescut în majoritatea țărilor occidentale în ultimii 30 ani [5]. Statele Unite și Regatul Unit au înregistrat creșteri mari de la 1980, în timp ce multe alte țări europene au raportat creșteri mai mici [3]. OMS a estimat că aproximativ 1.5 miliarde de adulți cu vârsta de peste 20 ani au fost supraponderali în întreaga lume, iar 200 milioane de bărbați și 300 milioane de femei au fost obezi în 2008 [6]. OMS proiectează, de asemenea, că aproximativ 2.3 miliarde de adulți vor avea supraponderale și mai mult de 700 milioane obezi până în anul 2015 [6]. Statisticile la copii arată o tendință ascendentă alarmantă. În 2003, 17.1% dintre copii și adolescenți erau supraponderali, iar 32.2% din adulți au fost obezi numai în Statele Unite [2,7]. Se estimează că 86.3% dintre americani pot fi supraponderali sau obezi de 2030 [8]. La nivel global, aproape 43 milioane de copii sub vârsta de cinci ani au supraponderalizat în 2010 [9]. Fenomenul obezității atrage atenția și în țările în curs de dezvoltare [6]. Guvernul chinez a dezvăluit că populația totală obeză depășește 90 milioane și că excesul de greutate peste 200 milioane în 2008. Acest număr ar putea crește la peste 200 milioane obezi și 650 milioane supraponderali în următorii ani 10 [3].
Obezitatea provoacă și agravează bolile co-morbide, scade calitatea vieții și crește riscul de deces. De exemplu, peste decese de 111,000 în fiecare an în Statele Unite sunt legate de obezitate [10]. Studiile epidemiologice indică faptul că obezitatea contribuie la incidența mai mare a și / sau decesul cauzat de cancerele colonului, sânului (la femeile aflate în postmenopauză), endometru, rinichi (celule renale), esofag (adenocarcinom), cardia gastrică, pancreas, vezică biliară și ficat și, eventual, alte tipuri. Aproximativ 15% - 20% din toate decesele prin cancer din SUA sunt legate de supraponderale și obezitate [11]. Adams et al. [12] a investigat riscul de deces într-o cohortă potențială de mai mult de 500,000 bărbați și femei din SUA, cu urmărire a anului 10. Dintre pacienții care nu fumaseră niciodată, s-a constatat că riscul de deces crește cu 20% - 40% la supraponderale și de două până la trei ori la obezi, comparativ cu subiecții cu greutate normală [12].
Printre numeroși factori care influențează obezitatea, consumul excesiv de alimente dense calorice este unul dintre vinovații majori. În prezent, atât în țările dezvoltate, cât și în țările în curs de dezvoltare, industria alimentară are destul de mult succes în producerea în masă și comercializarea de alimente bogate în calorii [13]. Astfel de alimente sunt disponibile cu ușurință în magazine alimentare, magazine, școli, restaurante și case [14]. S-a înregistrat o creștere de 42% pe cap de locuitor a consumului de grăsimi adăugate și o creștere de 162% pentru brânză în Statele Unite, de la 1970 la 2000. În schimb, consumul de fructe și legume a crescut doar cu 20% [15]. Alimentele bogate în calorii prezintă semne de motivație și recompensă care pot declanșa un consum excesiv [16]. Studiile de imagistică cerebrală demonstrează hiperactivare în cortexul gustativ (insula / opercul frontal) și regiunile somatosenzoriale orale (operculum parietal și rolandic) la obezi în raport cu subiecții cu greutate normală, ca răspuns la aportul preconizat și consumul de alimente palatabile și la hipoactivarea în striatul dorsal și densitatea redusă a receptorului dopaminic striat D2 ca răspuns la consumul de alimente palatabile [17]. Aceste constatări [17] a indicat o relație între anomalii în recompensa alimentară și un risc crescut pentru creșterea în greutate viitoare, ceea ce sugerează o creștere în greutate mai mare pentru participanții la un mediu alimentar nesănătos [4].
3. Binge Eating and Food Dependency
3.1. Binge Mancare
Mâncarea tulburată și practicile nesănătoase de control al greutății sunt răspândite în rândul adolescenților, ceea ce îi poate pune în pericol pentru o tulburare alimentară. Tulburările de alimentație sunt asociate cu un curs cronic, rate mari de recidivă și numeroase comorbidități medicale și psihologice. Prin urmare, necesitatea identificării precoce și prevenirea tulburărilor alimentare devine o problemă importantă care necesită mai multă atenție din partea serviciilor de îngrijire primară [18,19].
Tulburarea de alimentație (BED) este cea mai frecventă tulburare alimentară la adulți. Tulburarea afectează sănătatea emoțională și fizică a individului și este o problemă importantă de sănătate publică [20,21]. Aproximativ 2.0% dintre bărbați și 3.5% dintre femei poartă această boală pe tot parcursul vieții - statistici mai mari decât pentru tulburările alimentare recunoscute frecvent anorexia nervoasă și bulimia nervoasă [20]. BED se caracterizează prin mâncarea cu binge fără episoade de epurare ulterioară și o asociere cu dezvoltarea obezității severe [22]. Persoanele care sunt obeze și au BED au devenit adesea supraponderale la o vârstă mai timpurie decât cele fără tulburare [23]. De asemenea, s-ar putea să piardă și să câștige în greutate mai des sau să fie hipervigilant în ceea ce privește creșterea în greutate [23]. Episoadele de binging includ de obicei alimente bogate în grăsimi, zahăr și / sau sare, dar sărace în vitamine și minerale, iar alimentația slabă este frecventă la persoanele cu BED [21,23]. Indivizii sunt adesea supărați în ceea ce privește mâncarea lor și pot deveni deprimați. Persoanele obeze cu BED sunt expuse riscului de comorbidități comune asociate obezității, cum ar fi diabetul zaharat tip 2, boli cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială și boli de inimă), probleme gastro-intestinale (de exemplu, boli ale vezicii biliare), niveluri ridicate de colesterol, probleme musculo-scheletice și apnee obstructivă de somn [20,21]. Adesea au o calitate globală mai scăzută a vieții și întâmpină în mod obișnuit dificultăți sociale [21]. Majoritatea persoanelor cu tulburari de alimentatie cu chef au incercat sa o controleze singure, dar nu reusesc la tentativa pentru o perioada indelungata de timp.
3.2. Dependența de alimente
BED prezintă caracteristici văzute în mod tipic cu comportamente dependente (de exemplu, diminuarea controlului și utilizarea continuă a substanțelor în ciuda consecințelor negative). Se acumulează dovezi în sprijinul conceptualizărilor dependenței de alimentație problematică [24]. Modelele de animale sugerează o relație între consumul alimentar și consumul de alimente asemănător dependenței. Șobolanii, dați alimente bogate în ingrediente extrem de gustoase sau procesate (de exemplu, zahăr și grăsimi) afișează indicatori comportamentali ai alimentației, cum ar fi consumul unor cantități crescute de alimente în perioade scurte de timp și căutarea alimentelor extrem de procesate, indiferent de consecințele negative (de exemplu., șocuri electrice pentru picioare) [25,26]. Dincolo de modificările comportamentale, șobolanii demonstrează, de asemenea, modificări neuronale implicate în dependența de droguri, cum ar fi disponibilitatea redusă a receptorilor de dopamină D2 [26]. Aceste date sugerează că BED poate fi o manifestare a dependenței de alimente [24].
Dacă obezitatea implică sau nu dependența de alimente la unii oameni obezi este încă discutabilă. Datele în creștere favorizează ideea că aportul alimentar în exces poate conduce la comportamente dependente [27]. Anumite comportamente dependente, cum ar fi încercările eșuate de a reduce aportul de alimente sau alimentarea continuă, în ciuda căderii negative, se manifestă în modele de alimentație cu probleme [27]. Creierul pare, de asemenea, să răspundă la alimente extrem de plăcute în unele moduri similare, la fel ca în cazul medicamentelor dependente [28]. Ipoteza actuală este că anumite alimente sau ingrediente adăugate la alimente ar putea declanșa procesul de dependență la persoanele sensibile [29]. Procesul de dependență este privit mai mult sau mai puțin ca o problemă recidivă cronică, dependentă de factori care cresc poftele pentru alimente sau substanțe legate de alimente și sporesc starea de plăcere, emoție și motivație [30,31,32,33,34].
Centrul Yale Rudd pentru Politica Alimentară și Obezitate, o organizație non-profit și de organizare a politicii publice, a raportat în 2007 asemănări izbitoare în modurile de utilizare și retragere a zahărului și a drogurilor clasice de abuz, precum și corelații reciproce între consumul alimentar și consumul de substanțe. (de exemplu, oamenii tind să crească în greutate atunci când nu mai fumează sau beau). Acest lucru crește posibilitatea ca alimentele gustoase și substanțele dependente clasice să concureze pentru căi neurofiziologice similare [35,36]. Centrul Rudd a ajutat la crearea Scalei de dependență a alimentelor Yale (YFAS), care este concepută pentru a identifica semnele dependenței expuse față de anumite tipuri de alimente cu conținut ridicat de grăsimi și zahăr [37,38]. Gearhardt și colega ei [39] au examinat recent activarea creierului la indicii alimentare la pacienții cu diverse scoruri pe scala de dependență alimentară. Pacienții au fost semnați pentru livrarea iminentă a unui batut de ciocolată sau a unei soluții de control fără gust sau li s-a administrat un batut de ciocolată sau o soluție fără gust [39]. Rezultatele au arătat o asociere între scorurile de dependență alimentară mai mari și activarea crescută a regiunilor creierului care codifică motivația ca răspuns la indicii alimentare, cum ar fi amigdala (AMY), cortexul cingulat anterior (ACC) și cortexul orbitofrontal (OFC). S-a ajuns la concluzia că persoanele dependente sunt mai susceptibile să reacționeze la indicii de substanțe și că anticiparea unei recompense în cazul în care se observă un indiciu poate contribui la alimentația compulsivă [39]. În general, dependența de alimente nu este bine definită și poate fi asociată cu tulburări de consum de substanțe [40] și tulburări alimentare. Este demn de remarcat faptul că DSM-5 a propus revizuiri care să recunoască tulburările de alimentație binge [41] ca un diagnostic de sine stătător și redenumirea categoriei de tulburări de alimentație ca tulburări de alimentație și hrănire.
3.3. Sindromul Prader-Willi (PWS)
Sindromul Prader-Willi (PWS) este o tulburare de imprimare genetică care are ca rezultat hiperfagia profundă și obezitatea la începutul copilăriei [42]. Pacienții cu PWS afișează multe comportamente alimentare dependente [43]. Studiile de neuroimagistică în acest model de tulburări alimentare alimentare umane pot descoperi mecanisme neurofiziologice care guvernează dependența de alimente sau pierderea controlului alimentației în general. O caracteristică a bolii este o acțiune obsesivă marcată de a supraalimenta nu numai alimente, ci și obiecte neutre nealimentare. Întărirea excesivă și patologică produsă de elementele ingerate ar putea contribui la acest fenomen [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Studiile funcționale de neuroimagistică au investigat anomaliile circuitelor neuronale legate de alimentație folosind indicii vizuale la pacienții cu SMP [44]. Ca răspuns la un nivel vizual ridicat contra stimularea alimentelor cu un conținut scăzut de calorii după administrarea de glucoză, pacienții cu PWS au prezentat o reducere întârziată a semnalului în hipotalamus (HPAL), insula, cortexul prefrontal ventromedial (VMPFC) și nucleus accumbens (NAc) [44], dar hiperactivitate în regiunile limbice și paralimbice, cum ar fi AMY, care determină comportamentul alimentar și în regiuni precum cortexul prefrontal medial (MPFC) care suprimă aportul alimentar [47,51]. Activare sporită în HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], de asemenea, s-au observat regiuni bilaterale frontale, frontale inferioare drepte, frontale superioare stângi și bilaterale ACC [48,52,53]. Grupul nostru a efectuat un studiu fMRI (RS-fMRI) în stare de repaus combinat cu analiza conectivității funcționale (FC) și a identificat modificările forței FC în regiunile creierului din rețeaua de mod implicit, rețeaua de bază, rețeaua senzorială motorie și rețeaua cortexului prefrontal. , respectiv [53]. Recent am folosit tehnici de analiză a cauzalității RS-fMRI și Granger pentru a investiga influențele cauzale interactive printre căile neuronale cheie care stau la baza supraalimentării în PWS. Datele noastre au scos la iveală influențe cauzale îmbunătățite semnificativ de la AMY la HPAL și de la MPFC și ACC la AMY. În rezumat, PWS este sfârșitul extrem al cazurilor umane de obezitate și comportamente alimentare incontrolabile. Cercetarea bazei neurofiziologice a PWS și asocierea acesteia cu dependența de substanțe poate ajuta la o mai bună înțelegere a controlului apetitului și dependenței de alimente [39,43].
4. Hormoni și peptide Gut
Mulți hormoni periferici participă la controlul sistemului nervos central (SNC) al apetitului și al aportului alimentar, al recompenselor alimentare sau al dependenței. Atât alimentele gustoase, cât și medicamentele sunt capabile să activeze sistemul de recompensare a dopaminei mesolimbice (DA) esențială pentru reglarea dependenței la om și animale [43,54,55,56,57,58]. Semnale de foame și sațietate de la țesutul adipos (leptină), pancreasul (insulina) și tractul gastrointestinal (colecistokinină (CCK), peptidă similară glucagonului l (GLP-1), peptidă YY3-36 (PYY3-36) și ghrelinul) sunt implicați în transmiterea informațiilor despre starea energiei prin axul neuronal hormonal intestin-creier care vizează în principal hipotalamusul (HPAL) și trunchiul creierului [58] și poate interacționa direct sau indirect cu căile DA ale creierului mijlociu către alimentarea cu impact [59,60,61].
4.1. Leptina
Un hormon anorexigenic sintetizat din țesutul adipos, leptina reglează metabolismul lipidelor prin stimularea lipolizei și inhibarea lipogenezei [62]. Leptina traversează bariera sânge-creier printr-un sistem de transport saturabil și comunică starea metabolică periferică (stocarea de energie) centrilor de reglare hipotalamici [63]. Odată legat de receptorul său central, leptina reduce regulamentul neuropeptidelor care stimulează apetitul (de exemplu, NPY, AgRP), în timp ce hormonul anorexigenic care stimulează alfa-melanocitul anorexigenic, transcripția reglată cu cocaină și amfetamină și hormonul care eliberează corticotropina [63]. Defectele genetice ale receptorilor leptinei și leptinei au ca rezultat obezitatea severă la începutul copiilor [64]. Concentrația de leptină în sânge este crescută în obezitate, promovând o rezistență la leptină care face ca leptina crescută să devină inutilă în limitarea poftei de mâncare și a obezității. Prezența rezistenței la leptină poate oferi o explicație parțială pentru hiperfagia severă la pacienții cu PWS ale căror niveluri de leptină serică sunt destul de mari [64]. Persoanele aflate în proces de a deveni dependenți de alimente pot avea, de asemenea, rezistență la leptină, ceea ce ar putea duce la supraalimentare [65]. Influența leptinei asupra comportamentelor alimentare fără dependență și non-dependență poate fi parțial mediată prin reglarea căilor mezolimbice și / sau nigrostriatale. Așa cum a demonstrat un studiu RMN, leptina suplimentată a diminuat recompensa alimentară și a crescut sățietatea în timpul consumului alimentar prin modularea activității neuronale în striatum la subiecții umani cu deficiență de leptină [66]. Totuși, monoterapia cu leptină nu a reușit să reducă aportul alimentar și creșterea în greutate la omul obez așa cum se spera inițial, posibil datorită rezistenței preexistente la leptină în obezitate [67]. Pe de altă parte, un supliment de doză mică de leptină poate fi util pentru temperarea valorii de recompensă a alimentelor [68] și ajută la menținerea greutății pierdute.
4.2. Insulină
Insulina este un hormon pancreatic esențial pentru menținerea homeostazei glucozei. Nivelurile de insulină cresc după o masă pentru a menține glicemia sub control. Excesul de glucoză este transformat și depozitat în ficat și mușchi sub formă de glicogen și ca grăsime în țesuturile adipoase. Concentrațiile de insulină variază cu adipozitatea, iar cantitatea de grăsime viscerală este corelată negativ cu sensibilitatea la insulină [69]. Postul și insulina postprandială sunt mai mari la obezi decât la persoanele slabe [70]. Insulina poate pătrunde în bariera sânge-creier și se leagă de receptorii din nucleul arcat al hipotalamusului pentru a reduce aportul alimentar [71]. Rezistența la insulină centrală poate apărea în obezitate, în mod similar cu rezistența centrală la leptină despre care se crede că este consecință a consumului mare de grăsimi sau a dezvoltării obezității [72,73]. Un studiu de tomografie cu emisie de pozitron (PET) a identificat rezistența la insulină în zonele striatului și insulei ale creierului și a sugerat că o astfel de rezistență poate necesita niveluri mai mari de insulină cerebrală pentru a experimenta în mod adecvat recompensa și senzațiile interoceptive ale mâncării [74]. Ca și leptina, insulina este capabilă să moduleze calea DA și comportamentele alimentare asociate. Rezistența la leptină și la insulină în căile DA ale creierului poate duce la un aport crescut de alimente palatabile în comparație cu condițiile sensibile la leptină și la insulină pentru a genera un răspuns suficient de recompensă [75].
Interacțiunea dintre căile de semnalizare hormonală centrală și periferică este complexă. De exemplu, ghrelinul stimulează căile de recompensă dopaminergice, în timp ce leptina și insulina inhibă aceste circuite. Mai mult, circuitele de semnalizare atât în HPLA cât și în ARC primesc semnale senzoriale periferice aferente și proiectează și transmit informațiile către alte regiuni ale creierului, inclusiv centrul de recompensă dopaminergică la nivelul creierului mijlociu [31].
4.3. Grelina
Secretată în principal de stomac, ghrelinul este un peptid orexigenic care acționează asupra neuronilor hipotalamici care conțin receptori ai ghrelinului pentru a exercita efecte metabolice centrale [76]. Ghrelinul mărește aportul de alimente la om atât prin mecanisme periferice cât și centrale care implică interacțiunea dintre stomac, HPAL și hipofiză [77,78]. Ghrelin pare a fi un inițiator al alimentării cu niveluri maxime de ser înainte de ingestia alimentelor și niveluri reduse după aceea [79]. Ghrelinul poate avea un impact cronic asupra echilibrului energetic, având în vedere că administrarea prelungită a ghrelinului mărește adipozitatea [77,80]. Nivelul seric de ghrelină este mai scăzut la obezi în raport cu greutatea normală a persoanelor și crește caracteristic odată cu reducerea obezității, ceea ce demonstrează o corelație negativă cu IMC ridicat [81,82]. Ghrelin activează regiunile creierului importante pentru răspunsuri hedonice și stimulente la indicii alimentare [83]. Aceasta include activarea neuronilor dopaminei în VTA și creșterea cifrei de afaceri a dopaminei în NAc striatului ventral [84]. Efectele asupra procesării recompenselor pe calea dopaminergică mezolimbică pot fi o parte integrantă a acțiunii orexigenice a ghrelinului [83], susținut de dovezi că blocarea receptorilor de ghrelină în VTA scade aportul alimentar [84].
4.4. Peptida YY (PYY)
PYY este o peptidă 36-aminoacid scurtă realizată în ileon și colon ca răspuns la hrănire. În urma ingestiei alimentare, PYY este eliberat din celulele L din segmentul distal al intestinului subțire. Reduce rata motilității intestinale și a vezicii biliare și golirii gastrice și, prin urmare, scade pofta de mâncare și mărește sațietatea [85,86]. PYY acționează prin nervii aferenti vagali, NTS în trunchiul creierului și ciclul anorexinergic din hipotalamus care implică neuroni proopiomelanocortin (POMC) [87]. Persoanele obeze secretă mai puțin PYY decât persoanele non-obeze și au niveluri relativ mai mici de ghrelin seric [88]. Astfel, înlocuirea PYY poate fi utilizată pentru tratarea supraponderalității și obezității [88,89]. Într-adevăr, aportul caloric în timpul unui prânz tip bufet oferit la două ore după ce infuzia de PYY a fost scăzută cu 30% la subiecții obezi (p <0.001) și 31% la subiecții slabi (p <0.001) [89]. Amploarea reducerii a fost destul de impresionantă în primul caz. Deși se arată că persoanele obeze au niveluri de circulație mai mici ale PYY postprandial, acestea par, de asemenea, să arate sensibilitate normală la efectul anorectic al PYY3-36. Luate împreună, obezitatea poate prejudicia problema sensibilității PYY, iar efectul anorectic al PYY ar putea servi ca mecanism terapeutic pentru dezvoltarea medicamentelor anti-obezitate [90].
4.5. Peptidă asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1)
GLP-1 este un hormon cheie eliberat cu PYY din celulele L intestinale distale ale intestinului după masă. Este secretat în două forme la fel de puternice, GLP-1 (7 – 37) și GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 funcționează în principal pentru a stimula secreția de insulină dependentă de glucoză, pentru a spori creșterea și supraviețuirea celulelor β, pentru a inhiba eliberarea de glucagon și pentru a suprima aportul alimentar [92]. Administrarea periferică a GLP-1 scade aportul alimentar și crește plinătatea la oameni, parțial, prin încetinirea golirii gastrice și promovarea distensiei gastrice [93]. Nivelurile plasmatice ale GLP-1 sunt mai mari înainte și după aportul alimentar în slab în comparație cu persoanele obeze, în timp ce acestea din urmă sunt asociate cu scăderea GLP-1 și cu o eliberare postprandială atenuată [94]. Procedurile bariatrice restrictive sunt un mijloc eficient de reducere a obezității. În prezent, datele sunt limitate cu privire la modificările concentrațiilor de GLP-1 la pacienții obezi după intervenții chirurgicale [95].
4.6. Colecistokinină (CCK)
Colecistokinina (CCK), un hormon peptidic endogen prezent în intestin și creier, ajută la controlul apetitului, la comportamentul ingestiv și la golirea gastrică prin mecanisme periferice și centrale. CCK are, de asemenea, un impact asupra proceselor fiziologice legate de anxietate, comportament sexual, somn, memorie și inflamații intestinale [95]. CCK reprezintă o colecție de hormoni variați de numerotarea arbitrară a anumitor aminoacizi (de exemplu, CCK 8 în creier și CCK 33 și CCK 36 în intestin). Acești diferiți hormoni nu par să difere semnificativ în funcțiile fiziologice. CCK care provine din intestin este eliberat rapid din mucoasa duodenală și jejunală ca răspuns la vârfurile de ingestie a nutrienților la aproximativ 15 – 30 min postprandial și rămâne crescut până la 5 h [96]. Este un stimulator puternic al enzimelor digestive pancreatice și al bilei din vezica biliară [63]. CCK întârzie golirea gastrică și promovează motilitatea intestinală. Ca neuropeptid, CCK activează receptorii pe neuronii aferenti vagali, care transmit semnale de sațietate către hipotalamusul dorsomedial. Această acțiune suprimă neuropeptidul orexigenic NPY și oferă feedback pentru a reduce dimensiunea mesei și durata mesei [97].
În rezumat, semnalele hormonale periferice eliberate de tractul GI (ghrelin, PYY, GLP-1 și CCK), pancreasul (insulina) și țesutul adipos (leptină) constituie o componentă cheie în controlul apetitului mediat de axul creierului , cheltuieli de energie și obezitate. În timp ce leptina și insulina pot fi considerate mai multe regulatoare pe termen lung ale echilibrului energetic, ghrelinul, CCK, peptida YY și GLP-1 sunt senzori legați de inițierea și încetarea mesei și, prin urmare, afectează mai mult apetitul și greutatea corporală. Acești hormoni și peptide modifică apetitul și comportamentul alimentar prin acționarea asupra nucleelor hipotalamice și ale creierului și poate pe calea dopaminergică din centrul de recompensare a creierului mijlociu; au demonstrat potențial ca ținte terapeutice pentru tratamentele anti-obezitate.
5. Studii de neuroimagistică
Neuroimagistica este un instrument comun pentru a investiga baza neurologică a apetitului și reglarea greutății corporale la om, în ceea ce privește răspunsurile cerebrale induse de indiciu și analizele structurale [98]. Studiile de neuroimagistică sunt adesea folosite pentru a examina modificările răspunsurilor creierului la aportul alimentar și / sau indicii alimentare, funcția dopamină și anatomia creierului la obezi în raport cu persoanele slabe. Hyper- sau hipo-activare ca răspuns la aportul de alimente sau indicii alimentare în mai multe regiuni cerebrale implicate în recompense (de exemplu, striatum, OFC și insula), emoție și memorie (de exemplu, AMY și hipocampus (HIPP)), reglarea homeostatică a alimentelor aportul (de exemplu, HPAL), procesarea senzorială și motorie (de exemplu, insula și gyrusul precentral) și controlul cognitiv și atenția (de exemplu, cortexul prefrontal și cingulat) au fost găsite la obezi contra subiecți cu greutate normală [98].
5.1. Neuroimagistica funcțională
Prin măsurarea răspunsurilor creierului la imagini cu alimente bogate în calorii (de exemplu, hamburgeri), alimente cu conținut scăzut de calorii (de exemplu, legume), ustensile legate de alimentație (de exemplu, linguri) și imagini neutre (de exemplu, cascade și câmpuri), sarcina RMN studiile au descoperit activarea creierului mai mare la alimentele bogate în calorii contra imagini neutre în caudat / putamen (recompensă / motivație), insula anterioară (gust, interceptare și emoție), HIPP (memorie) și cortexul parietal (atenție spațială) la subiecți de sex feminin obezi în raport cu cei subțiri [99]. Mai mult, NAc, medial și lateral OFC, AMY (emoție), HIPP și MPFC (motivație și funcție executivă) și ACC (monitorizarea conflictelor / detectarea erorilor, inhibarea cognitivă și învățarea bazată pe recompense) prezintă, de asemenea, o activare sporită ca răspuns la imagini cu alimente bogate în calorii contra poze nealimentare și / sau poze cu alimente scăzute de calorii100]. Aceste rezultate ilustrează relația dintre răspunsurile corticale la indicii alimentare și obezitate și oferă informații importante asupra dezvoltării și menținerii obezității [101].
Activitatea cerebrală alimentară disfuncțională implică nu numai zonele de recompensare / motivație, ci și circuite neuronale implicate în controlul inhibitor și în zona limbică. Un studiu PET a remarcat scăderi atenuate ale activității hipotalamice, talamice și limbice / paralimbice la bărbații obezi (IMC ≥ 35) în raport cu bărbații slabi (IMC ≤ 25) [101]. Soto-Muntenegru et al. și Melega et al. [102,103] a investigat modificările metabolismului glicemiei cerebrale după stimularea profundă a creierului (DBS) în zona hipotalamică laterală (LHA) la un model de șobolan obezitate folosind imagini PET-CT. Ei au descoperit că consumul mediu de alimente în primele zile 15 a fost mai mic la animalele tratate cu DBS decât la animalele care nu au fost stimulate. DBS a crescut metabolismul în corpul mamifer, în zona hipocampului subiculum și AMY, în timp ce o scădere a metabolismului a fost înregistrată în talamus, caudat, cortexul temporal și cerebelul [102,104]. DBS a produs modificări semnificative în regiunile cerebrale asociate cu controlul aportului alimentar și recompensarea creierului, probabil prin ameliorarea funcționării hipocampului afectată observată la șobolani obezi. Creșterea mai mică în greutate în grupul DBS sugerează că această tehnică ar putea fi considerată o opțiune pentru tratamentul obezității [102]. Atât PET-ul cât și SPECT-ul au fost folosite pentru a studia anormalitatea creierului în diferite condiții [105,106,107,108,109,110,111].
O mai mare activare în regiunile PFC ventromediale, dorsomediale, anterolaterale și dorsolaterale (dlPFC; control cognitiv) a fost raportată după o administrare completă din punct de vedere nutrițional (50% din cheltuielile zilnice cu energie de repaus (REE) furnizate) în urma unei administrări a unei mese lichide după un 36 h rapid într-un PET studia [101], deși analiza și colectarea de date suplimentare folosind o paradigmă de masă diferită au contestat aceste constatări. Pe de altă parte, reducerea activării postprandiale în dlPFC la obezi (IMC ≥ 35) contra adulți slabi (IMC ≤ 25) au fost observați constant în acest și în alte studii [112]. Un studiu efectuat la adulți mai în vârstă a descoperit o corelație semnificativă între nivelurile mai mari de grăsime abdominală / IMC și reducerea activării RMN la zaharoză în regiunile cerebrale legate de DA, precum și între răspunsul la hipopompensă și obezitatea la adulții mai în vârstă, spre deosebire de adulții tineri [98]. Luate împreună, scăderea funcției de dopamină oferă o explicație plauzibilă pentru creșterea în greutate și grăsime la adulții în vârstă [113]. Implicația generală a acestor studii este că obezitatea este în mod constant legată de răspunsuri anormale la indicii vizuale ale alimentelor într-o rețea perturbată a regiunilor creierului indicate în recompensă / motivație și control emoție / memorie. Supraalimentarea la indivizi obezi poate fi legată de o combinație de răspunsuri homeostatice lente la sațietate în hipotalamus și o reducere a activităților căii DA și răspuns inhibitor în dlPFC [98].
În ciuda progresului înțelegerii controlului neuro-circuit al supraalimentării și obezității, nu se știe dacă deficiențele mecanismelor de control precedă sau urmează supraalimentarea sau obezitatea. Studii de neuroimagistică longitudinală la modelele de rozătoare obezitate indusă de dieta (de exemplu, compararea rezultatelor imagistice înainte, în timpul și după dezvoltarea obezității dietetice și / sau după restricția calorică după stabilirea obezității) și la omul obez înainte și după operația bariatrică, care reduce cu succes supraalimentarea și reduce obezitatea, poate oferi informații importante asupra unei cauze sau relația consecventă între supraalimentare (sau obezitate) și reglarea circuitului neuronal disfuncțional.
5.2. Imagistica structurală
Dovezi recente indică modificări structurale anatomice ale creierului legate de dezvoltarea obezității [114]. De exemplu, analiza morfometrică a RMN a descoperit o asociere între greutatea corporală mai mare și volumul cerebral total mai mic la om [115]. În special, IMC ridicat duce la scăderea volumelor de materii cenușii (GM) în cortexul frontal, incluzând OFC, cortexul inferior drept și frontal mijlociu și este corelat negativ cu volumele GM frontale [116,117,118] și o regiune posterioară dreaptă mai mare care cuprinde parahippocampal (PHIPP), fusiform și gir lingual [114]. Un studiu efectuat cu adulții 1428 a observat, de asemenea, o corelație negativă, la bărbați, între IMC și volumul general al GM, precum și în lobii temporari mediali bilaterali, lobii occipitali, precuneus, putamen, gyrus postcentral, creierul mijlociu și lobul anterior al cerebelului [116,118]. Un studiu separat la subiecții vârstnici cognitiv normali care au fost obezi (77 ± 3 ani), supraponderal (77 ± 3 ani) sau slab (76 ± 4 ani) au raportat un volum redus în talamus (releu senzorial și reglare motorie), HIPP, ACC și cortexul frontal [119]. Aceste modificări structurale ale creierului s-au bazat pe date transversale la adulți, dar nu este clar dacă modificările precedă sau urmează obezitatea. Cu toate acestea, reducerile de volum în zonele asociate cu recompensarea și controlul ar putea fi consecințe ale activării funcționale deteriorate în raport cu obezitatea și pot ajuta la explicarea supraalimentării fenotipice în obezitate. Volumul redus în structuri, cum ar fi HIPP, poate în parte să stea pe baza ratelor mai mari de demență [120,121] și declinul cognitiv [122] la persoanele obeze. Apnee de somn [123], creșterea secreției de hormoni adipocite, cum ar fi leptina [124], sau eliberarea de factori pro-inflamatori datorită consumului mare de grăsimi pot fi factori fiziologici care mediază schimbările creierului [125]. Aceste constatări implică faptul că amintirile hedonice despre consumul anumitor alimente pot fi importante în reglarea hrănirii [98,126]. Purnell et al. [127] a descoperit că hiperfagia și obezitatea pot fi legate de daune aduse hipotalamusului la om. Într-adevăr, o pacientă de sex feminin din acest studiu cu un cavernom cu trunchi de creier care a afectat căile structurale a cunoscut un debut brusc de hiperfagie și creștere în greutate mai mare de 50 kg în spațiul mai puțin de un an după scurgerea chirurgicală prin intermediul unei craniotomii suboccipitale liniare medii. Imagistica cu tensor de difuzie a evidențiat pierderea conexiunilor de fibre nervoase între trunchiul creierului, hipotalamus și centrele cerebrale superioare, dar păstrarea urmelor motorii. Karlsson et al. [128] a studiat 23 subiecți obezi morbid și voluntari 22 non-obezi prin utilizarea analizei bazate pe voxel a imagisticii cu tensiune difuzivă și a imaginilor RMN cu greutate T1. Analiza de mapare a parametrilor statistici cu volum complet a fost utilizată pentru a compara valorile anizotropiei fracționale (FA) și difuzivității medii (MD), precum și densitatea de gri (GM) și materia albă (WM) între aceste grupuri [128]. Rezultatele au indicat că subiecții obezi au valori FA și MD mai mici și volume focale și globale de GM și WM mai mici decât subiecții de control. Schimbările structurale focale au fost observate în regiunile creierului care guvernează căutarea recompenselor, controlul inhibitorilor și pofta de mâncare. Analiza de regresie a arătat că valorile FA și MD, precum și densitatea GM și WM au fost asociate negativ cu procentul de grăsime corporală. Mai mult, volumul de grăsime abdominală subcutanată a fost asociat negativ cu densitatea GM în majoritatea regiunilor [128].
6. Circuite ale creierului legate de obezitate
Studiile de imagistică cerebrală au furnizat dovezi ample pentru un dezechilibru între circuitele neuronale care motivează comportamentele (datorită implicării lor în recompensare și condiționare) și circuitele care controlează și inhibă răspunsurile prepotente în cazurile de supraalimentare. Pe baza rezultatelor studiului s-a format un model bazat pe neurocircuite pentru obezitate [129]. Modelul implică patru circuite principale identificate: (i) rentabilitate; (ii) motivație; (iii) învățare-memorie; și (iv) circuitul de control inhibitor [130] (Figura 1). La indivizii vulnerabili, consumul de alimente palatabile în cantități mari poate perturba interacțiunea echilibrată normală între aceste circuite, ceea ce duce la o valoare consolidată a alimentelor și la slăbirea controlului inhibitor. Expunerea prelungită la dietele bogate în calorii poate modifica în mod direct învățarea condiționată și, prin urmare, poate reseta pragurile de recompensă la persoanele cu risc. Schimbările finale ale rețelelor corticale de sus în jos care reglează răspunsurile prepotente duc la impulsivitate și aport alimentar compulsiv.
6.1. Circuitul de recompensă-salabilitate
Mulți indivizi obezi demonstrează o hiresponsabilitate a circuitelor de recompense, ceea ce induce o supraalimentare compensatorie pentru a obține o recompensă suficientă [58,63]. Consumul de alimente palatabile activează multe regiuni ale creierului care răspund la primirea alimentelor și codifică plăcerea relativ percepută a alimentelor, cum ar fi creierul mijlociu, insula, striatul dorsal, cingulatul subcallosal și PFC. Expunerea cronică la alimentele gustabile diminuează sațietatea și plăcerea alimentelor [92,131]. Dopamina este un neurotransmițător critic pentru procesarea recompenselor, motivația și consolidarea comportamentului pozitiv [31,61], și joacă un rol important în circuitul de recompensare. Proiecția DA mezolimbică din zona tegmentală ventrală (VTA) către NAc codifică armarea pentru alimentare [132,133]. Eliberarea de DA în striatul dorsal poate afecta direct ingestia alimentelor, iar amploarea eliberării se corelează cu evaluările plăcerii mesei [99]. Volkow et al. [129] a adoptat PET și o abordare multiplă pentru a examina sistemul DA la controale sănătoase, la subiecți cu dependență de droguri și la indivizi obezi morbid, care arată că atât dependența cât și obezitatea sunt asociate cu scăderea disponibilității receptorilor de dopamină DA 2 (D2) în striatum . Tendința de a mânca în perioadele de emoții negative a fost corelată negativ cu disponibilitatea receptorilor D2 în striatum la subiecții cu greutate normală - cu cât receptorii D2 sunt mai mici, cu atât este mai mare probabilitatea ca subiectul să mănânce dacă este stresat emoțional [134]. Într-un alt studiu, administrarea agonistă DA a mărit dimensiunea porțiilor și durata de hrănire, în timp ce suplimentele de DA pe termen lung au sporit masa corporală și comportamentul de hrănire [135]. Subiecții obezi morbid au arătat un nivel mai ridicat al metabolismului inițial decât de obicei în cortexul somatosenzorial [136]. Aceasta este o zonă a creierului care influențează direct activitatea DA [137,138,139]. Receptorii D2 au funcții importante în căutarea recompenselor, predicție, așteptare și hrănirea și comportamentele dependente legate de motivație [140]. Antagoniștii receptorilor D2 blochează comportamentele care caută alimente care depind fie de alimentele plăcute în sine, fie de întărirea anticipării recompenselor induse de indicii [141]. Potrivit lui Stice et al. [35] indivizii pot supraalimenta pentru a compensa un striatum dorsal hipofuncțional, în special cei cu polimorfisme genetice (alela TaqIA A1) care se gândesc că atenuează semnalizarea dopaminei în această regiune. În aceeași linie, s-a constatat că tendința de a supraalimenta la persoanele cu greutate normală cu emoții negative a fost corelată negativ cu nivelul receptorilor D2 [134]. Wang [142] și Haltia [143] au descoperit că receptorii D2 inferiori s-au corelat cu IMC mai mare la subiecții obezi morbid (IMC> 40) și, respectiv, la obezi. Aceste constatări sunt în concordanță cu noțiunea că activitatea diminuată a receptorului D2 promovează hrănirea și riscul de obezitate [144]. Guo et al. [145] a constatat că obezitatea și alimentația oportunistă au fost asociate pozitiv cu potențialul de legare a receptorilor asemănător D2 (D2BP) în striatul dorsal și lateral, subregiunile care susțin formarea de obicei. Invers, s-a observat o relație negativă între obezitate și D2BP în striatul ventromedial, o regiune care susține recompensa și motivația [145].
6.2. Circuitul de motivație-antrenare
Câteva zone ale cortexului prefrontal, inclusiv OFC și CG, au fost implicate în motivarea consumului alimentar [146]. Anomaliile din aceste regiuni pot spori comportamentele alimentare care depind de sensibilitatea la recompensă și / sau obiceiurile stabilite ale subiectului. Persoanele obeze prezintă o activare crescută a regiunilor prefrontal la expunerea la o masă [101]. Mai mult, aceștia răspund și la indicii alimentari cu activarea cortexului prefrontal medial și a poftelor [49]. Sucroza excită, de asemenea, OFC, o regiune responsabilă de „punctarea” valorii de recompensă a unui aliment sau a oricărui alt stimul, mai mult la pacienții obezi, comparativ cu controalele slabe. Anomalia structurală a OFC, care, probabil, afectează procesarea recompenselor și mecanismele de autoreglare, poate juca un rol crucial în tulburarea alimentației și a bulimiei nervoase [147]. Nu este surprinzător, comportamentul alimentar aberant poate împărtăși regulamentul circuitelor neuronale comune cu dependența de droguri. De exemplu, Volkow et al. [148] propune ca expunerea la medicamente sau stimuli legați de droguri în starea de retragere reactivă OFC și are ca rezultat un aport compulsiv de medicamente. Un rezultat similar despre OFC a fost remarcat într-un studiu separat. Alte dovezi evidențiază influența OFC asupra tulburărilor compulsive [149]. De exemplu, deteriorarea OFC duce la o compulsie comportamentală pentru a obține recompensa chiar și atunci când aceasta nu se mai întărește [149]. Acest lucru este în concordanță cu relatările dependenților de droguri care susțin că odată ce încep să ia drogurile nu se pot opri, chiar și atunci când medicamentul nu mai este plăcut [98].
6.3. Circuitul de învățare-memorie
Un loc, o persoană sau un indiciu pot declanșa amintiri despre un medicament sau un aliment și pot afecta puternic comportamentele dependenței, ceea ce subliniază importanța învățării și a memoriei în dependență. Amintirile pot produce o dorință intensă de droguri sau alimente (o poftă) și rezultă frecvent în recidivă. Au fost propuse mai multe sisteme de memorie în dependența de droguri sau alimente, inclusiv învățarea condiționată de stimulare (mediată parțial de către NAc și AMY), învățarea obișnuită (mediată parțial de caudat și putamen) și memoria declarativă (mediată parțial de HIPP) [150]. Învățarea condiționată stimulativă despre stimuli neutri sau stimularea exagerată prin supraalimentare generează proprietăți de întărire și mărire motivațională chiar și în absența alimentelor. Prin învățarea obișnuinței, secvențele bine învățate ale comportamentelor sunt generate automat ca răspuns la stimuli adecvați. Memoria declarativă se referă mai mult la învățarea stărilor afective în legătură cu aportul alimentar [149]. Studii multiple privind PET-ul, RMN-ul și RMN-ul au investigat răspunsurile creierului la aportul de alimente și indicii alimentare cu privire la funcția de dopamină și volumul creierului în leac contra persoane obeze și nereguli identificate în circuitele de emoție și memorie (de exemplu, AMY și HIPP) [98]. De exemplu, o anumită semnalizare de sațietate generată de zonele homeostatice este afectată (de exemplu, răspunsul cu întârziere la inhibarea RMN în hipotalamus), în timp ce semnalele de foame din zonele de emoție / memorie și zonele senzoriale / motorii (de exemplu, o mai mare activare în AMY, HIPP, insula și precentral gyrus ca răspuns la indicii alimentare) sunt crescute la persoanele obeze [98]. Funcția hipocampului a fost implicată în amintirile alimentelor sau consecințele satisfacătoare ale consumului la om și rozătoare. Dacă această funcție este perturbată, regăsirea amintirilor și a semnalelor de mediu poate evoca răspunsuri apetisante mai puternice esențiale pentru obținerea și consumul de alimente [151]. În dependența de droguri, circuitele de memorie stabilesc așteptările la efectele medicamentului și afectează astfel eficacitatea intoxicației cu droguri. În timpul intoxicației cu medicamente a fost indicată activarea regiunilor creierului legate de memorie [152,153] și pofta indusă de expunerea la droguri, video sau reamintire [154,155,156]. Învățarea obișnuită implică striatul dorsal și eliberarea de DA în acest domeniu [157]. Abuzanții de droguri au scăzut expresia receptorului D2 și au scăzut eliberarea de DA în striatul dorsal în timpul retragerii [149]. La animale, expunerea prelungită la medicamente induce modificări ale striatului dorsal mai persistente decât cele din NAc, ceea ce a fost interpretat ca o evoluție suplimentară în starea de dependență [158].
6.4. Circuitul de control inhibitor
Sistemul de control de sus în jos al creierului constituie o rețea de regiuni frontale ale creierului implicate în controlul executiv, comportamentul direcționat obiective și inhibarea răspunsului [159]. DlPFC și gyrus frontal inferior (IFG) sunt componente ale sistemului care sunt activate în mod semnificativ în timpul efortului conștient al individului de a-și ajusta dorința de a consuma alimente subiectiv, dar plăcut realist nesănătoase [160]. Astfel de activități dlPFC și IFG funcționează pentru a inhiba dorința de a consuma alimente, fapt dovedit de o activare corticală mai mare în acele zone care se corelează cu un mai bun autocontrol în alegerea între alimentele sănătoase și cele sănătoase [161]. Persoanele obeze cu PWS, o tulburare genetică caracterizată de hiperfagie profundă, demonstrează o activitate redusă în dlPFC după masă în comparație cu persoanele obeze care nu sunt bolnave [162]. Colectiv, controlul inhibitor al consumului alimentar pare să se bazeze pe capacitatea sistemelor de control de sus în jos ale creierului de a modula evaluarea subiectivă a alimentelor. Diferențele individuale în reglarea aportului alimentar pot rezulta din diferențe structurale ale dlPFC și / sau conectivitate cu regiunile de evaluare a creierului [161]. Într-adevăr, în timp ce subiecții obezi au arătat un răspuns inhibitor redus în dlPFC [98], persoanele dependente de droguri au prezentat, de asemenea, anomalii în PFC, inclusiv anterior CG [163]. PFC joacă un rol în luarea deciziilor și în controlul inhibitor [164]. Întreruperea PFC poate duce la decizii inadecvate care favorizează recompensele imediate peste răspunsurile întârziate, dar mai satisfăcătoare. De asemenea, acesta ar putea contribui la un control afectat asupra consumului de droguri, în ciuda dorinței dependenței de a se abține de la a lua drogul [163]. Astfel, deficiențe în procesele de auto-monitorizare și luare a deciziilor în dependența de droguri [165,166] se presupune că sunt asociate funcțiilor prefrontală perturbate. În sprijinul acestei noțiuni, studiile preclinice au dezvăluit o creștere semnificativă a ramificării dendritice și a densității spinilor dendritice în PFC după administrarea cronică de cocaină sau amfetamină [167]. Modificările conectivității sinaptice ar putea duce la luarea de decizii slabe, judecată și control cognitiv în dependența de droguri. Acest tip de modificare în activarea prefrontală a fost de fapt observată în timpul unei activități de memorie de lucru la fumători în comparație cu foștii fumători [168]. În acest sens, Goldstein et al. [163] a propus anterior că întreruperea PFC ar putea provoca pierderea comportamentului auto-regizat / voit în favoarea comportamentului automat condus senzorial. Mai exact, intoxicația cu medicamente agravează probabil comportamentele cu probleme din cauza pierderii controlului inhibitor pe care cortexul prefrontal îl exercită asupra AMY [169]. Dezinhibarea controlului de sus în jos eliberează comportamentele, în mod normal, ținute sub o monitorizare atentă și simulează reacții asemănătoare stresului în care controlul este ridicat și este facilitat un comportament stimulat [163].
7. Intervenții terapeutice
O serie de strategii medicale și chirurgicale sunt disponibile pentru a trata obezitatea pe lângă combinația tipică de dietă, exerciții fizice și alte modificări de comportament. Medicamentele pentru scăderea în greutate pot produce efecte prevenind absorbția de grăsime sau suprimând pofta de mâncare. Anumite proceduri chirurgicale de pierdere în greutate, cum ar fi bypass-ul gastric Roux-en-Y (RYGB) modifică interacțiunea creier-intestin și mediază pierderea în greutate. Transplantul de microbiote fecale (FMT), perfuzia unei suspensii fecale de la un individ sănătos în tractul gastrointestinal (GI) al unei alte persoane, a fost utilizat cu succes nu numai pentru ameliorarea recurentei Clostridium difficile infecție, dar și pentru afecțiuni ale GI și non-afecțiuni, cum ar fi obezitatea.
7.1. Intervenții dietetice și de stil de viață
Intervențiile dietetice și ale stilului de viață care vizează scăderea aportului de energie și creșterea cheltuielilor de energie printr-un program alimentar echilibrat și exerciții fizice sunt o componentă esențială a tuturor programelor de gestionare a greutății [170]. Dietele se bazează pe principiile metabolismului și funcționează prin reducerea aportului de calorii (energie) pentru a crea un echilibru energetic negativ (de exemplu, se consumă mai multă energie decât se consumă). Programele de dietă pot produce pierderi în greutate pe termen scurt [171,172], dar menținerea acestei pierderi în greutate este frecvent dificilă și necesită adesea ca exercitarea și o dietă cu consum redus de energie să fie o parte permanentă a stilului de viață al unei persoane [173]. Exercițiul fizic este o parte integrantă a unui program de gestionare a greutății, în special pentru menținerea greutății. Odată cu utilizarea, mușchii consumă energie derivată atât din grăsimi, cât și din glicogen. Datorită dimensiunilor mari ale mușchilor picioarelor, mersul, alergarea și ciclismul sunt cele mai eficiente mijloace de exercițiu pentru reducerea grăsimilor corporale [174]. Exercitiul afecteaza echilibrul macronutrientilor. În timpul exercițiului moderat, echivalent cu o plimbare rapidă, se trece la o utilizare mai mare a grăsimii ca combustibil [175,176]. Asociația American Heart recomandă un minimum de 30 min de exerciții fizice moderate cel puțin cinci zile pe săptămână pentru a menține sănătatea [177]. Ca și în cazul tratamentului dietetic, mulți medici nu au timp sau expertiză pentru a sfătui pacienții cu privire la un program de exerciții care este adaptat nevoilor și capacităților individuale. Colaborarea Cochrane a constatat că exercițiile fizice singure au dus la pierderea în greutate limitată. În combinație cu dieta, cu toate acestea, a rezultat o pierdere în greutate de kilogram 1 decât dieta. S-a observat o pierdere de 1.5 kilogram (3.3 lb) cu un grad mai mare de exerciții fizice [178,179]. Ratele de succes ale menținerii pierderilor în greutate pe termen lung cu modificări ale stilului de viață sunt mici, variind de la 2% la 20% [180]. Modificările dietetice și ale stilului de viață sunt eficiente în limitarea creșterii excesive în greutate în sarcină și îmbunătățesc rezultatele atât pentru mamă cât și pentru copil [181]. Intervențiile privind stilul de viață rămân piatra de temelie a tratamentului obezității, dar aderența este slabă, iar succesele pe termen lung sunt modeste din cauza barierelor semnificative atât din partea persoanelor afectate, cât și a profesioniștilor din domeniul sănătății responsabile de tratament.
7.2. Pierderea în greutate Droguri
Până în prezent, patru medicamente pentru pierderea în greutate au fost aprobate de Asociația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia și Lorcaserin [4]. Aceste medicamente sunt împărțite în două tipuri. Xenical este singurul inhibitor al absorbției de grăsime. Xenical acționează ca un inhibitor al lipazei, care scade absorbția grăsimilor din dieta umană cu 30%. Este destinat utilizării împreună cu un regim de restricție calorică supravegheat de un furnizor de servicii medicale [182].
Un alt tip, care include celelalte trei medicamente, acționează asupra SNC ca un „suprimant al apetitului.” Lorcaserin, de exemplu, medicamentul Lorcaserin, recent aprobat, este un agonist selectiv cu molecule mici al receptorului 2012HT5C. A fost dezvoltat pe baza proprietății anorexigenice a receptorului de a media pierderea în greutate [183]. Activarea receptorilor 5HT2C în hipotalamus stimulează producerea pro-opiomelanocortinei (POMC) și promovează sațietatea. Un agonist al receptorului 5-HT2C reglează comportamentul apetitului prin sistemul serotoninei [54]. Utilizarea Lorcaserinei este asociată cu pierderea semnificativă în greutate și controlul glicemic îmbunătățit la pacienții cu diabet zaharat tip 2 [183]. Celelalte două medicamente, Contrave și Quexa, vizează sistemul de recompense DA. Contrave este o combinație de două medicamente aprobate - bupropion și naltrexona. Fiecare medicament produce o pierdere în greutate modestă, în timp ce combinația exercită un efect sinergic [184]. Qsymia (Quexa) constă din două medicamente eliberate pe bază de rețetă, fentermina și topiramat. Phentermina a fost utilizată eficient ani de zile pentru a reduce obezitatea. Topiramatul a fost utilizat ca anti-convulsiv la pacienții cu epilepsie, dar a pierdut în greutate la oameni ca efect secundar accidental [54]. Qsymia suprima apetitul făcând oamenii să se simtă plini. Această proprietate este deosebit de utilă pentru pacienții obezi, deoarece detrage supraalimentarea și încurajează respectarea unui plan alimentar sensibil.
7.3. Chirurgie bariatrică
Unii pacienți obezi pot beneficia de medicamente pentru pierderea în greutate cu o eficacitate limitată, dar sunt adesea afectate de reacții adverse. Chirurgie bariatrică (bandă gastrică reglabilă (AGB), bypass gastric Roux-en Y (RYGB)) sau gastrectomie cu mânecă laparoscopică (LSG)) [185] reprezintă singura formă actuală de tratament pentru obezitatea excesivă cu eficacitate stabilită pe termen lung [186]. Chirurgia bariatrică modifică profilul hormonilor intestinali și activitatea neuronală. Înțelegerea mecanismelor care stau la baza modificărilor neurofiziologice și neuroendocrine cu intervenția chirurgicală va avansa dezvoltarea intervențiilor non-chirurgicale pentru tratarea obezității și comorbidităților aferente, care ar putea fi o alternativă viabilă pentru persoanele obeze care nu au acces sau nu se califică pentru operație. RYGB este cea mai frecventă procedură bariatrică, care asigură pierderea în greutate semnificativă și susținută la urmărirea pe termen lung [187]. Cu toate acestea, mecanismele de acțiune în RYGB care duc la pierderea în greutate nu sunt bine înțelese. O proporție semnificativă din reducerea rezultată a aportului caloric este necunoscută de mecanismele restrictive și malabsorbtive și se crede că este mediată de funcția neuroendocrină [188]. Se crede că RYGB cauzează modificări substanțiale și simultane în peptidele intestinale [95,189], activarea creierului [95,190], dorința de a mânca [190] și preferințele gustului. De exemplu, reducerile posturgice ale ghrelinei și creșterile postprandiale anterioare și îmbunătățite ale PYY și GLP-1 pot reduce foamea și promovează sațietatea [191]. În raport cu modificările peptidelor intestinale, se știe foarte puțin despre modificările activării creierului după procedurile bariatrice. Investigațiile privind pierderea în greutate nechirurgicală susțin o creștere a activării hedonice legate de recompense, ca răspuns la indicii apetisante [95], care contribuie la explicarea redobândirii greutății în dieters. În schimb, absența unei creșteri a dorinței de a mânca în urma RYGB, chiar și la expunerea unor indicii alimentare extrem de palatabile, este izbitoare și este în concordanță cu modificările sistemice ale răspunsurilor neuronale la indicii alimentare. Ochner et al. [188] a utilizat scări RMN și de evaluare verbală pentru a evalua activarea creierului și dorința de a mânca ca răspuns la indicii alimentare cu calorii mari și scăzute la pacienții de sex feminin 10, cu o lună înainte și după operația RYGB. Rezultatele au demonstrat reduceri post-chirurgicale în activarea creierului în zonele cheie din calea de recompensare mezolimbică [188]. De asemenea, a existat o reducere mai mare indusă de chirurgie în activarea concomitentă (vizuală + auditivă) a creierului întreg, ca răspuns la alimentele bogate în calorii decât ca răspuns la alimentele cu un nivel scăzut de calorii, în special în zonele corticolimbice din calea mezolimbică incluzând VTA, striatul ventral , putamen, cingulat posterior și cortexul prefrontal medial dorsal (dmPFC) [188]. Acest lucru este în contrast cu răspunsurile alimentare crescute la conținutul caloric ridicat în regiuni precum gyrus cingulat, talamus, nucleu lentiform și caudat, ACC, gyr frontal medial, gyr frontal superior, gyr frontal inferior și gyr frontal mediu înainte de operație [188]. Aceste modificări au reflectat reduceri post-chirurgicale concomitente în dorința de a mânca, care au fost mai mari ca răspuns la indicii alimentare cu densitate calorică mare (p = 0.007). Aceste evenimente legate de intervenția chirurgicală RYGB oferă un mecanism potențial pentru reducerea selectivă a preferințelor pentru alimentele bogate în calorii și sugerează o mediere neuronală parțială a modificărilor aportului caloric în urma intervenției chirurgicale [185,188]. Aceste modificări pot fi în parte legate direct de o percepție modificată a recompensei [192]. Halmi et al. [193] a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a consumului de carne bogată în grăsimi și carbohidrați cu un conținut mare de calorii la șase luni de la ocolirea gastrică. Pacienții au descoperit că aceste alimente nu mai erau plăcute. Unii pacienți ocolitori chiar au evitat alimentele cu conținut ridicat de grăsimi [194], în timp ce alții și-au pierdut interesul pentru dulciuri sau deserturi după operație [195,196,197,198]. După o intervenție bariatrică, a fost raportată scăderea pragurilor gustative pentru alimente, cum ar fi recunoașterea neclintită a dulceaței sau a amărăciunii [192,199]. Mai mult, a fost descoperită modificarea semnalizării dopaminei cerebrale după o intervenție chirurgicală bariatrică. Întrucât receptorii D2 au fost reduse în caudat, putamen, talam ventral, HPAL, substanianigra, HPAL medial și AMY după gastrectomia RYGB și mânecă, o creștere a receptorilor D2 a fost constatată în striatul ventral, caudat și putamen care a fost proporțional cu greutate pierdută [131,200,201]. Discrepanța rezultatelor se poate datora prezenței unor condiții comorbide care pot modifica semnalizarea dopaminei [192]. În general, chirurgia bariatrică, în special procedura RYGB, este în prezent cel mai eficient tratament pe termen lung pentru obezitate și comorbiditățile asociate. Mai multe investigații sunt justificate pentru a examina modul în care intestinul-Axa creierului mediază efectele chirurgicale remarcabile asupra controlului comportamentului alimentar bazat pe recompense [202].
7.4. Transplant de microbiote fecale
Evidența de montaj evidențiază o funcție aparentă a microbiotei intestinale în reglarea echilibrului energetic și a menținerii greutății la animale și oameni. O astfel de funcție influențează dezvoltarea și progresia obezității și a altor tulburări metabolice, inclusiv diabetul de tip 2. Manipularea microbiomului intestinal reprezintă o abordare inedită a tratamentului obezității peste strategiile de dietă și exerciții fizice [203]. O nouă formă de intervenție, transplantul de microbiote fecale (FMT), a fost introdus recent în tratamentul clinic pentru obezitate [204]. Microbiotele intestinale metabolizează substanțele nutritive ingerate în substraturi bogate în energie pentru utilizarea de către gazdă și flora comensală [203,204] și se adaptează metabolizat pe baza disponibilității de nutrienți. După compararea profilurilor microbiotelor intestinale distale ale șoarecilor obezi genetic și ale coșilor lor slabi, precum și a persoanelor obeze și a voluntarilor slabi, s-a constatat că obezitatea variază cu abundența relativă a celor două diviziuni bacteriene dominante, Bacteroidete și Firmicute. Atât analizele metagenomice cât și cele biochimice oferă o înțelegere a influenței acestor bacterii asupra potențialului metabolic al microbiotei intestinului de șoarece. Mai exact, microbiomul obez are o capacitate crescută de a recolta energie din dietă. Mai mult, trăsătura este transmisibilă: colonizarea șoarecilor fără germeni cu o „microbiotă obeză” are ca rezultat o masă de grăsime totală semnificativ mărită decât colonizarea cu o „microbiotă slabă”. Aceste descoperiri identifică microbiota intestinală ca un factor important care contribuie la fiziopatologia obezității [203,205]. Într-adevăr, diferite studii au raportat o creștere de 60% a grăsimilor corporale, a rezistenței la insulină și a transmisiei generale a fenotipului obez în urma introducerii microbiotei intestinale de la șoareci crescuți convențional la șoareci fără germeni [206]. În prezent, datele sunt reduse la om. Un studiu dublu-orb, controlat, a randomizat bărbați 18 cu sindrom metabolic pentru a suferi FMT. Li s-au dat fie fecale, fie fecale donate de la bărbați slabi [207]. Cei nouă bărbați care au primit scaun de la donatorii slabi au dezvoltat niveluri de trigliceride în condiții de repaus semnificativ reduse și au crescut sensibilitatea periferică la insulină în comparație cu cei care au fost transplantați cu propriul scaun (placebo) [207].
8. concluzii
S-au făcut multe progrese în ultimii ani în direcția înțelegerii obezității din perspectivele epidemiologiei, dependenței de alimente, reglării neurohormonale și endocrine, neuroimagisticii, controlului neurochimic patologic și intervențiilor terapeutice. Supraconsumarea alimentelor bogate în calorii este un factor cauzal semnificativ în obezitate, care poate provoca mecanismul de dependență de alimente. Obezitatea poate rezulta dintr-o combinație de disfuncție a circuitelor creierului și a hormonilor neuroendocrini legate de supraalimentarea patologică, inactivitatea fizică și alte condiții fiziopatologice. Noi strategii terapeutice au devenit disponibile pentru gestionarea obezității, în afară de protocolul standard de dietă și / sau exerciții fizice. Acestea includ medicamente anti-obezitate, diferite proceduri chirurgicale bariatrice și FMT. În ciuda progreselor semnificative, obezitatea rămâne o provocare presantă de sănătate publică și necesită eforturi de cercetare urgente și de neclintit pentru a lumina baza neuropatofiziologică a bolii cronice.
recunoasteri
Această lucrare este susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China în cadrul Granturilor nr. 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; Proiectul pentru Programul Național de Cercetare și Dezvoltare de bază (973) în cadrul grantului nr. 2011CB707700; și Fondurile de cercetare fundamentală pentru universitățile centrale.
Contribuțiile autorului
Yijun Liu, Mark S. Gold și Yi Zhang (Universitatea Xidian) au fost responsabili pentru conceptul și designul studiului. Gang Ji și Yongzhan Nie au contribuit la achiziția de date imagistice. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang și Long Qian au asistat cu analiza datelor și interpretarea rezultatelor. Yi Zhang și Ju Liu (Universitatea Xidian) au redactat manuscrisul. Yi Edi. Zhang (VA) a oferit o revizuire critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important. Toți autorii au examinat critic conținutul și au aprobat o versiune finală pentru publicare.
Referinte
;
