Consistența negativă contraceptivă negativă și consumul de alcool în șobolani cu acces limitat la alimente extrem de preferate (2007)

Neuropsychopharmacology (2008) 33, 524-535; doi: 10.1038 / sj.npp.1301430; publicat online 18 aprilie 2007

Pietro Cottone1,2,3,4, Valentina Sabino1,2,4, Luca Steardo3 și Eric P Zorrilla1,2

  1. 1Comisia pentru neurobiologia tulburărilor de dependență, Institutul de Cercetare Scripps, La Jolla, CA, SUA
  2. 2Harold L. Dorris, Institutul de Cercetare Neurologică, Institutul de Cercetări Scripps, La Jolla, CA, SUA
  3. 3Departamentul de Fiziologie și Farmacologie Umană, Universitatea din Roma La Sapienza, Roma, Italia

Corespondență: Dr. P Cottone sau Dr. EP Zorrilla, Comitetul pentru neurobiologia tulburărilor de dependență, SP30-2400, Institutul de Cercetare Scripps, 10550 N. Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, SUA. Tel: + 1 858 784 7464 (PC) sau + 1 858 784 7416 (EPZ), Fax: + 1 858 784 7405; E-mail: [e-mail protejat] (PC) sau [e-mail protejat] (EPZ)

4Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Primit la 12 ianuarie 2007; Revizuit la 2 martie 2007; Acceptat la 20 martie 2007; Publicat online la 18 aprilie 2007.

Începutul paginii

Abstract

Binge eating și un rol crescut pentru gustul de a determina aportul de alimente sunt adaptări anormale în comportamentul de hrănire legate de tulburări de alimentație și dereglarea greutății corporale. Studiul prezent a testat ipoteza că șobolanii cu acces limitat la alimente extrem de preferate ar dezvolta adaptări similare învățate dependente de opioide în comportamentul hrănirii, cu modificări asociate în metabolism și comportament asemănător cu anxietatea. În acest scop, șobolani Wistar de sex feminin adolescenți au fost lipsiți de hrana zilnică (2 h) și apoi au oferit acces 10-min la un alimentator care conține găină urmată secvențial de accesul 10-min la un alt alimentator care conține fie chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în zaharoză, comparabilă cu macronutrienți (chow / preferat; n= 8). Chow / șobolanii hrăniți cu preferință au dezvoltat hiperfagia de tip hiperfagie, de preferință, din al doilea alimentator și hipofagia chow anticipativă de la primul alimentator cu un curs de timp sugerând învățarea asociativă. Adapțiile la hrană s-au dizolvat în debut, în rândul indivizilor, și în răspunsul lor la doză la antagonistul receptorului opioid nalmefenă, sugerând că acestea reprezintă procese distincte de stimulare a palatabilității. Chavele / șobolanii hrăniți cu preferință au prezentat un comportament de tip anxietat crescut în raport cu tendința lor de a se agita, precum și de creșterea eficienței furajelor, a greutății corporale și a adipozității viscerale. Chow / șobolanii hrăniți cu preferință au avut, de asemenea, niveluri crescute de leptină în circulație și au scăzut nivelul hormonului de creștere și nivelurile de "ghrelin" activ. Astfel, controlul pe termen scurt al consumului de alimente la șobolani cu acces restrâns la alimentele extrem de preferate se bazează mai mult pe proprietățile hedonice, mai degrabă decât pe cele nutriționale, ale alimentelor, prin mecanisme de învățare asociative. Astfel de șobolani prezintă modificări ale măsurilor ingerate, metabolice, endocrine și anxietate, care seamănă cu trăsăturile de tulburări de alimentație sau de obezitate.

Cuvinte cheie:

tulburarea de a manca in mana, contrastul negativ anticipativ, accesul limitat, consumul de alimente sau alimentatia, obezitatea viscerala sau obezitatea, palatabilitatea, evaluarea hedonica, nalmefena, μ receptorul opioid sau κ antagonist al receptorului opioid, bulimie OR bulimică, tulburări de alimentație, anxietate, ghrelină, leptină, hormon de creștere, șobolani femele

Începutul paginii 

INTRODUCERE

Binge eating este un comportament alimentar anormal, caracterizat prin episoade discrete de consum alimentar rapid, excesiv. Episoadele de episod, caracteristicile diagnostice ale mai multor tulburări de alimentație, implică de obicei alimente gustoase bogate în zahăr și grăsimi și o "pierdere de control" (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000; Corwin și Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Binge eating este mai răspândită la indivizii obezi și, dimpotrivă, consumatorii de cheag sunt frecvent obezi (Ştiucă et al, 2001; Fierar et al, 1998). În consecință, consumul de alcool este un factor de risc etiologic ipotezat pentru obezitate (Hudson et al, 2007). A fost observată o comorbiditate ridicată între consumul de binge și disforia și natura cauzală a acestei relații rămâne incertă (Bluză sport cu dungi multicolore et al, 1994; Gluck, 2006).

Modelele actuale de consum de alcool subliniază un rol pentru reținerea dietetică în promovarea comportamentului binar (Howard și Porzelius, 1999), cu numeroase modele animale care prevăd o istorie a restricției cantitative a alimentelor, modelate prin limitarea rației calorice zilnice (de exemplu, 66% din doza zilnică) (Hagan et al, 2003) sau durata accesului zilnic la alimente (de ex. 2 h) (Inoue et al, 2004), este esențial pentru bingeing. Cu toate acestea, o conceptualizare alternativă ar putea sublinia aspectul calitativ al reținerii dietetice, și anume încercarea de abstinență a consumatorilor de cheaguri de la "alimente interzise", gustoase (Kales, 1990; Knight și Boland, 1989; Fletcher et al, 2007; Mitchell și Brunstrom, 2005; Gonzalez și Vitousek, 2004; Stirling și Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin și Buda-Levin, 2004). Eatenii de tip binge își limitează consumul de alimente "interzise" până la punctul în care aportul de "recădere" este limitat la episoade foarte scurte, adesea ritualizate, care pot fi precipitate prin restrângerea ușoară a energiei.

Reciprocă față de hiperfagia de hrănire a alimentelor "interzise", perspectiva (a experienței previzibile cu) alimentelor gustoase duce la refuzul altor alternative acceptabile la om, descrise de unii ca finitate (Pliner et al, 1990). O astfel de schimbare învățată în acceptarea alimentelor poate crește riscul dereglării greutății corporale și a tulburărilor de alimentație datorită rolului crescut pe care îl are asupra proprietăților senzorico-hedonice, mai degrabă decât nutriționale, ale alimentelor pentru controlul aportului (Wardle et al, 2001). Poate că un analog al acestei schimbări învățate în acceptarea alimentelor, contrastul negativ la rozătoare se referă la hipofagia unui degustător acceptabil în alt mod care rezultă din faptul că a primit în mod previzibil acces la o substanță mai preferată fie imediat înainte (contrast negativ succesiv), fie ulterior (anticipativ negativ contrast) acea substanță (Flaherty și Checke, 1982; Flaherty și Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995). Efectele de contrast au fost studiate anterior folosind soluții dulci disponibile în mod limitat (3-5 minute) la șobolani cu greutate limitată, dar nu au fost încă bine studiate în ceea ce privește acceptarea / aportul alimentar de zi cu zi la auto-subiecții determinarea greutății corporale.

Astfel, atât consumul de alcool, cât și refuzul unor alimente mai puțin preferate, dar poate mai sănătoase, pot reprezenta adaptări comportamentale învățate pentru a contrasta experiența senzorio-hedonică cu alimentele în timp. Anterior, aceste fenomene au fost segregate în diferite domenii de studiu și nu au fost luate în considerare pentru posibila lor legătură. Studiul de față a încercat să testeze ipoteza că șobolanii cu acces extrem de limitat la alimentele preferate ar dezvolta în comun un consum de alimentație preferat, precum și contrastul negativ anticipativ sau hipofagia dietei de hrană precedentă. Astfel, scopul principal al acestui studiu a fost de a testa ipoteza că consumul de binge și contrastul negativ anticipativ sunt fenomene comune cu rădăcini etiologice partajate, exemplificate după accesul intermitent la alimentele gustoase.

Un al doilea scop al studiului a fost de a testa ipoteza că preferențialul μ/κ antagonistul receptorului opioid nalmefen ar reduce împreună nu numai aportul de tip alimentar foarte preferat, ci și modularea diferențială a consumului de vaccin mai puțin preferat în funcție de istoricul dietei. Nalmefene a fost prezis pentru a normaliza aportul succesiv al dietelor altfel preferate, reducând consumul de hrană la subiecții care nu au experimentat opțiuni alimentare mai preferate, dar creșterea consumului de mâncare mai puțin preferată la subiecții experimentați cu hrană gastronomică. Acest roman, a doua predicție se bazează pe constatările că (1), mancatul de tip binge și contrastul negativ anticipativ sunt adaptările induse de palatabilitate ale comportamentului alimentar (Corwin, 2006; Flaherty et al, 1995) și că antagoniștii receptorilor opioizi (2) ai opioidului se confundă cu palatabilitate (Cooper, 2004; Yeoman și Gray, 2002).

Un al treilea set de scopuri descriptive a fost definirea comportamentului legate de anxietate și a rezultatelor metabolice ale accesului intermitent, extrem de limitat la dieta dulce și gustoasă în condițiile experimentale curente. Pentru a determina dacă șobolanii care au acces foarte limitat la alimente preferate au dezvoltat un comportament asemănător cu anxietatea, subiecții au fost testați în labirintul plus plus. Pentru a determina dacă șobolanii cu astfel de istoric alimentar au fost susceptibili să devină obezi, s-au măsurat modificările în eficiența hranei pentru animale, greutatea corporală, adipozitatea și leptina circulantă, ghrelinul "activ" și hormonul de creștere (GH).

Începutul paginii 

MATERIALE SI METODE

Subiecții

Șobolani adolescenți femele Wistar (n= 23 126-150 g, 41-47 de zile vechi; Charles River, Raleigh, NC) au fost adăpostite singure la sosirea în colivii din plastic (19 × 10.5 × 8 in) într-un 12: 12 h luminat (ciclu invers, 0800 h iluminat), umiditate- (60% ) și vivariu cu temperatură controlată (22 ° C). Șobolanii au avut acces la hrana pentru rozătoare pe bază de porumb (Harlan-Teklad LM-485 dieta 7012: 65% (kcal) carbohidrat, 13% grăsime, 21% proteină, 3.41 kcal / g, Harlan, Indianapolis, ad libitum pentru săptămâna 1 înainte de experimente. Procedurile au respectat Ghidul instituțiilor naționale de sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (numărul publicației NIH 85-23, revizuit 1996) și "Principiile îngrijirii animalelor de laborator" (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) și au fost aprobate de Comitetul instituțional pentru îngrijirea și utilizarea animalelor al Institutului de Cercetare Scripps.

Medicament

Nalmefen clorhidrat sau 17- (ciclopropilmetil) -4,5α-epoxi-6-metilenemorfinan-3, clorhidratul de 14-diol (Mallinckrodt, St Louis, MO) a fost proaspăt dizolvat în soluție salină izotonică. Nalmefene se leagă puternic la κ (Ki= 0.083 nM) și μ (Ki= 0.24 nM) subtipuri ale receptorilor opioizi, dar ~ 2 ordinează mai puțin δ, decât să μ or κ, receptorii (Ki= 16.1 nM). În consecință, nalmefenul are o potență mare de antagonist la κ și μ (IC50= 18.5 și, respectiv, 13 nM), dar mai puțin δ, subtipurile (Bart et al, 2005; Culpepper-Morgan et al, 1995; Emmerson et al, 1994; Michel et al, 1985).

Dietă preferință

Pentru a determina preferința de dietă relativă, șobolanii aclimatizați (n= 8) au fost asigurate accesul concomitent la regimul alimentar și la o dietă alimentară completă, cu aromă de ciocolată, cu conținut ridicat de sucroză (50% kcal), pe bază de AIN-76A, comparabilă în compoziția macronutrientă și densitatea energetică la dieta chow (aromă de ciocolată formula PJPPP: carbohidrat 69.1% (kcal), 11.8% grăsime, 19.1% proteină, energie metabolizabilă 3.70 kcal / g, formulată sub formă de pelete alimentare de precizie 45-mg pentru a crește preferința, Cooper și Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (a se vedea Tabelul 1). După ce s-au stabilizat consumul de alimente și preferința alimentară, preferința alimentară a fost calculată ca procent din cantitatea totală de 24-h (kcal) consumată sub formă de dietă bogată în ciocolată, cu conținut ridicat de zaharoză, care a fost considerată a fi preferată puternic de toți subiecții a se vedea rezultatele) și care este denumită în continuare "dietă preferată".

 

Ipoteza 1:

 

Contrastul negativ anticipant și mâncarea asemănătoare cu binge se dezvoltă în comun.

 

Procedura de hrănire

De bază

 

Un grup separat de subiecți (n= 15) a fost aclimatizat la următoarea schemă de testare zilnică: 15 min înainte de începerea ciclului întunecat, animalele au fost transferate într-o cameră, cântărite și plasate individual în cuști cu plasă de sârmă (20 × 25 × 36 cm). Fiecare sesiune de testare a constat din patru perioade contigue în următoarea ordine: (a) accesul chow 1-h, (b) lipsa de hrană 2-h, (c) accesul 10-min la un alimentator de hrană și (d) min acces la un alimentator de hrană diferit. Șobolanii au fost apoi repede returnați în cușcă și vivariu cu chava disponibil ad libitum. În timpul testării și al testării, apa a fost întotdeauna disponibilă ad libitum. Zgomotul alb (70 dB) a fost prezent în sala de testare. 2-h deprivarea alimentelor a căutat să (1) face recenta uniformă de admisie, (2) crește ușor motivația de a mânca, (3) promptitudine de bază 10-min de primă de admisie cu satiation ulterioare, și (4) ajuta semnalul disponibilitatea iminentă hrana preferată. Admisia a fost cântărită cu precizie 0.01 g. Eficacitatea furajelor a fost calculată ca creștere a greutății corporale (mg) pe unitate (kcal). Peste saptamani de ~ 2, admisia de la alimentatoarele cu 10-min sa stabilizat, cu o crestere a aportului primului alimentator pe o curba de achizitie asociativa de invatare pe parcursul zilelor (regresie logistica cu patru parametri r=0.97, p<0.01) (Hartz et al, 2001). Această perioadă de referință a separat cursul de timp al preluării / aclimatizării procedurale de la adaptarea adaptată la regimul alimentar preferat de regimul alimentar.

 
Testarea

 

Pentru testare, șobolanii, potriviți pentru greutatea corporală, consumul zilnic de alimente, eficiența hranei pentru animale și consumul de alimente în fiecare perioadă de testare, au fost alocați unui grup de control "chow / chow", care a primit accesul chow din ambele alimentatoare 10-min sau Grupul "chow / preferred", care a primit și chow în primul alimentator 10-min, dar a primit dieta preferată în al doilea alimentator 10-min. Șobolanii au fost testați zilnic până în ziua 52, cu excepția cazului în care se specifică altfel

Ipoteza 2:

Șobolanii cu acces intermitent, extrem de limitat la dieta dulce și preferată, vor prezenta un comportament de tip anxietate crescut.

Elevated plus-labirint

Pentru a determina dacă șobolanii cu acces foarte limitat la dieta preferată au dezvoltat un comportament asemănător cu anxietatea, testarea ridicată plus-labirint a fost efectuată sub iluminare dimetrică, așa cum s-a descris anteriorZorrilla et al, 2002). Măsurile primare au fost procentul din timpul total al brațelor și al intrărilor direcționate către brațele deschise, indici validați ai comportamentului legat de anxietate (Fernandes și Fișier, 1996) și numărul de intrări de braț închis, un indice al activității locomotorii (Cruz et al, 1994). Șobolanii descriși în ipoteza 1 au fost testați 3-5 h în ciclul întunecat (~ 24-26 h după accesul dieta preferat anterior) în ziua testului 16. Ședința obișnuită de hrănire nu a fost efectuată în această zi.

Ipoteza 3:

Tratamentul cu Nalmefene va afecta în mod diferențial aportul alimentar în funcție de istoricul dietei.

Pentru a determina rolul activității receptorului opioid în adaptările de hranire induse de palatabilitate, șobolanii au primit nalmefen (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, subcutanat (sc)) 20 min înainte de primul alimentator 10-min. Acest interval de pretratare a fost ales pentru a asigura o activitate antagonista completa pe parcursul prezentarii ambelor alimentatoare. Rapoartele anterioare indică faptul că este necesar 15-20 min pentru efectul maxim al nalmefenului subcutanat care trebuie observat la șobolan, cu activitate funcțională comparabilă și ex vivo receptor ocupat pentru cel puțin 1 h (iunie et al, 1998; Unterwald et al, 1997; Landymore et al, 1992). S-au administrat tratamente pentru șobolanii descriși în ipoteza 1 folosind un design lat lat complet, cu 1 până la 3, fără intervenție, zile de testare fără zile de tratament, de la zile 24 la 37, după trei injecții saline aclimatizate zilnice.

Ipoteza 4

Șobolanii cu acces intermitent, extrem de limitat la dieta dulce și preferată vor deveni obezi.

Leptină circulantă, GH și ghrelin "activ"

Pentru a determina dacă șobolanii cu acces foarte limitat la dieta preferată au dezvoltat schimbări de masă endocrină și de grăsime observate în obezitate, șobolanii au fost urcați peste noapte (18 h) și au decapitat 2-5 h în ciclul întunecat după zilele 53 din programele de dietă. Șobolanii au fost uciși după un timp rapid 18-h rapid pentru a reduce efectele potențiale de confuzie a hrănirii acute, incluzând diferențele legate de istoricul dietei în timpul administrării în timpul perioadei experimentale sau în cușca. Pe durata ciclului inactiv al șobolanilor, magnitudinea postului a fost modestă pe bază calorică, comparabilă cu cea utilizată anterior pentru a studia acești factori endocrini la șobolani (Proulx et al, 2005; Drazen et al, 2006) și analoagă procedurii clinice de repaus peste noapte utilizate pentru măsurarea acestor hormoni la om (Falorni et al, 1998; Sherwin et al, 1977). Sângele din trunchi (~ 5 ml) a fost colectat în tuburi răcite care conțin 500 pl de acid etilendiaminetetraacetic 0.5 M și 50 pl dintr-un cocktail comercial cu inhibitor de protează (catalogul Sigma P8340). Plasma a fost izolată prin centrifugare (4 ° C, 3000 g, 15 min) și depozitate la -80 ° C până când analiza duplicat cu imunoteste pentru leptină de șobolan (LincoPLEX), GH și Ser3-n-testul imunosorbent legat de enzimă cu grelină octiloilată (acil-grelină) (Linco, St Charles, MO). Limitele de sensibilitate au fost 12, 500 și, respectiv, 33 pg / ml. Coeficienții de variație intra-test tipici sunt <5, <4 și, respectiv, 3.5-5.5%.

Adipozitate

Carcasele au fost dezghețate (temperatura camerei) și au fost cântărite pentru a determina pierderea apei datorată înghețării. Tracturile gastrointestinale au fost îndepărtate pentru a determina greutatea eviscerată. Suprafațele de grăsime subguise (subcutanate) și gonadale (intra-abdominale / viscerale) au fost disecate, cântărite și returnate la carcasă pentru analiza compoziției chimice. Apă totală a corpului, masa de grăsime și masa uscată fără grăsimi (FFDM) au fost determinate utilizând metoda Harris și Martin (1984).

Analiza statistică

Modificările consumului de alimente pentru sesiunea de testare și eficiența cumulativă a hranei au fost analizate utilizând analize bidirecționale ale covarianței, cu valoarea de bază ca covariabil. Aportul zilnic incremental de alimente și creșterea în greutate corporală au fost analizate utilizând analize ale varianței (ANOVA) cu măsuri repetate în două direcții. În ambele modele, istoricul dietei a fost un factor între subiecți, iar ziua, un factor în cadrul subiecților. Elevi t- testul a fost folosit pentru a interpreta diferențele semnificative din grup și pentru a identifica modificările cumulative în aportul de alimente și creșterea în greutate corporală.

Pentru a determina dacă "achiziționarea" hranei asemănătoare cu excesele (Hagan și Moss, 1997) și a contrastului negativ anticipativ (prima hipofagie de hrană alimentară) seamănă cu un proces de învățare asociativ, următoarea funcție de regresie logistică sigmaidală cu patru parametri se potrivea admisiei alimentatorului (Hartz et al, 2001):

Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

 

Modul de admisie a parametrilor min și max înainte și asimptotic după adaptarea comportamentală indusă de istoria dietă ("învățare"). Hillslope descrie rata și valența adaptării la admisie. CE50 descrie numărul de zile care au trecut până la apariția 50% din adaptarea comportamentală maximă.

Pentru a determina dacă șobolanii diferă în mod stabil în vulnerabilitatea lor individuală față de contrastul anticipativ negativ sau de mancarea excesivă, corelațiile intraclase cu efect aleatoriu în două moduri ale acordului absolut (Shrout și Fleiss, 1979) s-au efectuat la primul și la al doilea aport alimentar 10-min (kcal) de zile 7 la 15.

Regresia liniară a fost utilizată pentru a determina dacă șobolanii cu acces limitat la dieta preferată au prezentat o regularitate modificată (r2, proporția de variație explicată) sau natura (panta) a raportului dintre aportul primului și al doilea alimentator. Regresia a fost, de asemenea, utilizată pentru a testa relația dintre magnitudinea obișnuită (aportul mediu al feederului 2 din zilele 7-15) și comportamentul asemănător cu anxietatea, măsurată invers prin numărul de intrări pentru brațul deschis.

Efectele nalmefenului asupra aportului au fost analizate folosind ANOVA-uri cu măsuri repetate bidirecționale. Istoricul dietei și doza au fost factori între subiecți și, respectiv, subiecți. Contrastele liniare au determinat dacă efectele dozei au fost log-liniar dependente și ED nalmefenic50 reducerea aportului de al doilea alimentator (consumul asemănător) a fost estimat utilizând funcția de răspuns-doză sigmoidală de mai sus. Efectele dozei pe perechi au fost interpretate folosind testele Dunnett din cadrul subiectului și efectele istoriei dietei de către Student t-teste. Testul lui Dunnett a fost utilizat pentru a determina dacă nalmefenul a normalizat aportul total de șobolani hrăniți / hrăniți preferat la nivelurile chow / hrăniți tratați cu vehicul.

Pentru a evalua explicația conform căreia hipofagia de la primul alimentator ar putea reflecta un răspuns compensatoriu la creșterea excesivă în greutate, corelațiile Pearson au fost calculate atât pe baze transversale, cât și pe baze cu întârziere pentru zilele 7-15. Aceste analize au determinat dacă a existat o corelație inversă între diferențele de creștere a greutății corporale, pe de o parte, cu diferențele concomitente (în aceeași zi) sau ulterioare (întârziate cu 1 sau 2 zile), în prima administrare de hipofagie (relativ la valoarea inițială), pe de altă parte. Corelațiile au fost efectuate în fiecare zi, în medie după Fisher Z transformări și backtransformate pentru a obține o medie r. Din cauza posibilei instabilități a corelațiilor zilnice, s-au efectuat, de asemenea, analize corelând media mobilă pe zi 3 a câștigului în greutate corporală cu media mișcării concurente a zilei 3 a hipofagiei chow.

Adipozitatea, metabolitul plasmatic / nivelurile hormonilor și măsurile plus-labirint au fost analizate folosind studenții nepereche sau împerecheați t-test pentru comparații între subiecți sau în interiorul lor. Pachetele software au fost Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) și Prism 3.0 (GraphPad).

Începutul paginii

REZULTATE

Dietă preferință

Raportul de preferință mediu (± SEM) 24-h (kcal) pentru dieta preferată în mod uniform, cu preferințe de ciocolată, cu conținut ridicat de zaharoză, a fost 92.2 ± 1.1% (interval: 88.8-97.9%).

Ipoteza 1:

Contrastul negativ anticipant și mâncarea asemănătoare cu binge se dezvoltă în comun.

 

Securitate 10-min Alimentatoare

Așa cum sa prevăzut, șobolanii care au acces foarte limitat la regimul preferat (chow / preferred) au dezvoltat hipofagia chow din primul alimentator 10-min (Figura 1a; dieta istorică: F (1,12) = 14.48, p<0.005; istoricul dietei × zi: F (14,168) = 2.29, p<0.01) și hiperfagia dietei preferate din al doilea alimentator de 10 minute (Figura 1b; dieta istorică: F (1,12) = 53.96, p<0.001; istoricul dietei × zi: F (14,168) = 8.98, p<0.001). Adaptările la hrănire au fost dependente de experiență, așa cum este indicat de istoricul dietei × interacțiunile zilnice și, în special, de accesele excelente ale aportului de la fiecare alimentator la funcția de învățare asociativă sigmoidală (Figura 1c, Tabelul 2). Cele două procese aveau nu numai valențe diferite, ci și magnitudine și cursuri de timp diferite. Achiziția aportului de tip binge (alimentarea cu 2 a alimentatorului) a depășit și a precedat pe cea a hipofagiei chow (alimentarea 1 a feederului). Grupurile de istoric al dietei s-au diferențiat în mod fiabil unul față de celălalt în ziua 2 pentru aportul 2 alimentar (hiperfagia alimentară preferată), dar nu până în ziua 9 pentru aportul 1 al feederului (hipofagia chow). CE50 pentru hiperfagia asemănătoare cheagurilor a fost precedată de hipofagia "anticipativă" a hranei prin 4-5 (Tabelul 2).

Figura 1.

Figura 1 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Efectele accesului zilnic, 10-min la un alimentator care conține o dietă extrem de preferată privind consumul de alimente, creșterea în greutate corporală și eficiența furajului la șobolani Wistar femele. După 2 h de deprivare a alimentelor, șobolanii au fost zilnic asigurați accesul la 10-min la un prim alimentator care conține găină urmată secvențial printr-un acces la o scurtă perioadă de timp la un al doilea alimentator care conținea din nou fie o alimentație alimentară (chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în ciocolată cu aromă de ciocolată (chow / preferat; n= 8). Chow era altfel disponibil în mod liber. Panourile reprezintă (media ± SEM). (a) Primul consum alimentar alimentator în 10 min. (b) Al doilea aport alimentar alimentator în 10 min. (c) Regresia sigmoidală a primului și a celui de-al doilea aliment de admisie alimentară la șobolani preferați / șobolani preferați. (d) Absorbție de alimentare înainte de degradare în 1 h. (e) Admisie în chiuvetă în 20 h și 40 min. (f) Regresia liniară a primului aport de alimentare (x-axă) vs al doilea feed de alimentare (y-axă). Valorile reprezintă aporturile medii din zilele testului 7-15. (g) consumul cumulat de alimente. *Diferă de la chow / chow p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 (Student t-Test).

Figura și legenda completă (58K)

 

 

Deși șobolanii hrăniți cu hrană au fost aproape complet saturați prin aportul primului alimentator de ~ 6 kcal, care prezintă un aport mic (~ 1 kcal) de la al doilea alimentator (Figura 1b), șobolanii hrăniți cu hrănire preferată au alungat admisia al doilea alimentator la o valoare maximă de 34.4 kcal. Astfel, 42.9 ± 2.0% din consumul lor zilnic (sau 45.6 ± 2.7% din consumul zilnic de chow / chow) a fost consumat în doar 10 min la o rată de 45 mg peleți alimentari fiecare 2.9 ± 0.1 s (interval: 151-259 pelete / 10 min). Dimpotrivă, priza de alimentare a primului alimentator a scăzut la 3.4 kcal (61% din cantitatea inițială de primă furaj).

Creșterea în greutate corporală și hipofagia primului alimentator

La șobolanii preferați / preferați, un câștig mai mare de greutate corporală nu a anticipat hipofagie mai mare la primul alimentator din zilele 7-15, așa cum indică o lipsă semnificativă a secțiunii transversale inverse (medie r= 0.102) sau corelații încrucișate între aceste măsuri (media r's = 0.022 și -0.040 pentru întârzieri de 1 și respectiv 2 zile). În mod similar, creșterea în greutate medie a unui șobolan în această perioadă nu a fost legată de magnitudinea sa medie a primei hipofagii alimentatoare (medie r= -0.025).

Analiza diferențială și corelație

Spre deosebire de lipsa relației de creștere a greutății corporale cu prima hipofagie a feederului, analiza corelației intraclass a arătat diferențe individuale puternice și stabile în ceea ce privește aportul de șobolani de hrănire / preferat hrăniți de la primaICC[2,9] = 0.86, r2= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) și al doilea alimentator (ICC[2,9] = 0.89, r2= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). În schimb, șobolanii hrăniți / chow nu au prezentat diferențe individuale în primul aport de hrănire (ICC[2,9] = 0.37, r2= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) și diferențe individuale mai mici în al doilea alimentație (ICC[2,9] = 0.64, r2= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Astfel, după o deprivare ușoară, șobolanii hrăniți / hrăniți au hrănit într-un mod relativ independent de caracteristicile individuale specifice. În contrast, șobolanii hrăniți / hrăniți preferat au prezentat magnitudini specifice trăsăturilor, individuale, ale hipofagiei „anticipative” și hiperfagiei dietetice preferate după o restricție ușoară de energie.

Deși aportul de șobolani cu hrănire cu hrană individuală a fost puternic și corelat pozitiv între alimentatoare (panta = 0.78, fiabil mai mare decât 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), în concordanță cu realimentarea susținută, nu a existat nicio corelație fiabilă între aportul de șobolani individuali hrăniți / hrăniți preferat de la chow la alimentatorul de dietă preferat (panta care nu se distinge de la 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (a se vedea Figura 1f, diferența în r2, z= 2.43, p= 0.01]). Astfel, aportul de șobolani individuali de hrănire / hrană preferată nu a prezentat corelații pe termen scurt pozitive sau inverse "homeostatice / compensatorii de energie" în dietă / alimentatoare. Subiecții care au prezentat cea mai puternică hipofagie de vaccin anticipativ nu erau neapărat cei care au prezentat cea mai mare hiperfagie de tip binge.

Predeprivare 1-h consum de hrană

 

De asemenea, a fost suprimată în mod semnificativ suprimarea semnificativă a consumului de hrană 1-h de șobolani / hrăniți cu hrănire preferată începând cu ziua testului 11 (Figura 1d; dieta istorie × interacțiune zi F (14,182) = 2.35, p<0.01). Cu toate acestea, scăderea aportului de chow de 1 oră de predeprivare a fost mai târziu la debut (ziua 11 vs zi 9) și semnificativ mai mici atât pe o valoare absolută (t(7) = - 5.59, p<0.001) și baza proporțională (t(7) = - 3.00, p<0.01) decât reducerea medie a primului aport de alimentare observată la șobolanii hrăniți / hrăniți preferat. Important, aceste constatări sunt în concordanță cu o interpretare „anticipativă” a primei hipofagii alimentatoare și, la fel ca absența corelațiilor cu creșterea în greutate corporală, incompatibilă cu interpretarea alternativă conform căreia prima hipofagie alimentatoare a rezultat din răspunsurile homeostatice ale energiei reziduale la hrănirea anterioară sau excesul de greutate câştig.

 
Recipientul pentru prăjiturile din casă

 

Recipientele de adăpost de la chow / șoareci hrăniți preferat au scăzut progresiv într-o manieră dependentă de experiență (Figura 1e; dieta istorică: F (1,12) = 100.64, p<0.001; istoricul dietei × zi: F (14,168) = 12.06, p<0.001), în mod semnificativ până în ziua 3 de testare.

 
Cantitate totală zilnică

 

În ciuda modificărilor substanțiale ale aportului anumitor diete în cursul zilei, ANOVA nu a dezvăluit efecte semnificative ale istoriei dietei sau ale istoriei dietei × zi asupra aportului total zilnic de energie. Cu toate acestea, Student's t- testele au arătat că aportul cumulativ de energie al șobolanilor hrăniți / preferați hrăniți ușor, dar în mod semnificativ, a depășit cel al șobolanilor hrăniți cu hrană începând din ziua testului 9Figura 1g).

 
 
Ipoteza 2:

 

Șobolanii cu acces intermitent, extrem de limitat la dieta dulce și preferată, vor prezenta un comportament de tip anxietate crescut.

Chow / șobolanii hrăniți preferat au prezentat timp relativ scăzut relativ petrecut în cadrul (Figura 2a, stânga) și intrările în (media ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) brațele deschise ale labirintului plus ridicat în comparație cu șobolanii hrăniți / hrăniți, un efect asemănător anxiogenului. Numărul de intrări de brațe închise, o măsură de control a activității locomotorii (Cruz et al, 1994), a fost neschimbat de istoria dieta (Figura 2a, dreapta). Dimensiunea tipică a „șocului” unui șobolan este puternic corelată cu gradul său de comportament asemănător anxietății, indicat într-o corelație inversă substanțială între aportul mediu de hrănitor 2 și procentul de timp al brațului deschis la șobolanii chow / hrăniți preferat (Figura 2b). Această relație a reprezentat cea mai mare parte a varianței acestor măsuri (77.4%) și nu a fost semnificativă în analiza de regresie a șobolanilor hrăniți cu hrănire, indiferent dacă a fost inclus un extraterestru (36.5%) sau exclus (9.2%).

Figura 2.

Figura 2 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Efectele accesului zilnic, 10-min la un alimentator care conține o dietă extrem de preferată pe comportamentul supra-labirint crescut la șobolani Wistar de sex feminin. După 2 h de deprivare a alimentelor, șobolanii au fost zilnic asigurați accesul la 10-min la un prim alimentator care conține găină urmată secvențial printr-un acces la o scurtă perioadă de timp la un al doilea alimentator care conținea din nou fie o alimentație alimentară (chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în ciocolată cu aromă de ciocolată (chow / preferat; n= 8). Chow era altfel disponibil liber. Panourile reprezintă media ± SEM. (a) Comportament ridicat plus-labirint care reflectă comportamentul asemănător anxietății (stânga), așa cum este indicat de procentul din timpul total al brațelor îndreptat către brațele deschise (mai puțin% timp al brațului deschis semnifică un comportament mai asemănător anxiogenului) și (dreapta) activitate, indicată de numărul de intrări cu braț închis. Șobolanii au fost testați cu 3-5 h în ciclul întunecat (~ 24-26 h după ultimul lor acces la dieta preferată) după 16 zile de testare t-tests). (b) Regresia liniară a aportului al doilea alimentator (x-axă) vs % timp deschis braț (y-axă). Valorile reprezintă aporturile medii din zilele testului 7-15. **Diferă de la chow / chow p

Figura și legenda completă (15K)

 

 

Ipoteza 3:

 

Tratamentul cu Nalmefene va afecta în mod diferențial aportul alimentar în funcție de istoricul dietei.

În condițiile tratate cu vehicul, șobolanii hrăniți cu hrănire preferată au prezentat hipofagia chow chow (feeder 1) și hiperfagia dietă preferată (feeder 2) (Figura 3). Așa cum a fost prezis, tratamentul cu nalmefenă a afectat în mod diferențial aportul de chow 10-min de la primul alimentator conform istoricului dietei (istoricul dietei x doză: F (5,65) = 3.60, p<0.01; doză: F (5,65) = 3.06, p<0.05). Mai exact, nalmefenul a scăzut aportul de șobolani hrăniți / hrăniți într-un mod log-liniar, dependent de doză (F (1,30) = 13.35, p<0.001), cu reduceri semnificative perechi de la vehicul observate la dozele de 0.03 și 1 mg / kg. În schimb, nalmefenul a crescut semnificativ aportul de chow de șobolani hrăniți / hrăniți preferat la doza de 0.03 mg / kg (Figura 3, stânga). În consecință, pre-tratamentul cu doze mici de nalmefenă (sc, 0.03 mg / kg) a blocat hipofagia "anticipativă".

Figura 3.

Figura 3 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Efectele accesului zilnic, 10-min la un alimentator care conține o dietă extrem de preferată privind răspunsurile la alimentație la nalmefen, o μ/κ opioid-receptor antagonist la șobolani Wistar de sex feminin. După 2 h de deprivare a alimentelor, șobolanii au fost zilnic asigurați accesul la 10-min la un prim alimentator care conține găină urmată secvențial printr-un acces la o scurtă perioadă de timp la un al doilea alimentator care conținea din nou fie o alimentație alimentară (chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în ciocolată cu aromă de ciocolată (chow / preferat; n= 8). Chow era altfel disponibil liber. Panourile reprezintă media ± SEM. Efectele pretratării (20 min înainte de primul alimentator) cu nalmefen (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, sc) asupra (stânga) primului aliment alimentar în 10 min, (mijloc) al doilea consum alimentar în 10 minute și (dreapta) total de 20 de minute de consum alimentar (testele lui Dunnett). *Diferă de la chow / chow p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, #se deosebesc de starea vehiculului p<0.05, ##p<0.01, $diferă de starea vehiculului preferat / preferat p<0.05, $$p

Figura și legenda completă (20K)

 

 

De asemenea, Nalmefene a suprimat în mod diferențial aportul de la cel de-al doilea alimentator în funcție de istoricul dietei (istoricul dietei × doză: F (5,65) = 6.60, p<0.001; doză: F (5,65) = 6.28, p<0.001). Mai exact, nalmefenul puternic (ED50= 0.025 mg / kg, r2= 0.97) și un aport substanțial redus de dietă preferată de șobolanii hrăniți cu hrănire preferată în mod logic, dependent de doză (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), fără a modifica în mod fiabil aportul de chow al șobolanilor hrăniți / chow (Figura 3, mijloc).

În concordanță cu aceste constatări, tratamentul cu nalmefenă a redus, de asemenea, diferența diferențială a consumului total de 20-min al celor două grupe, indicat de total (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) și contrastul log-liniar (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) istoricul dietei × efectele interacțiunii dozei. Nalmefenul a redus mai eficient aportul de șobolani Chow / preferat și Chow / Chow (log-liniar: panta: -4.05 ± 0.94 vs -0.69 ± 0.32 kcal / creștere a dozei, respectiv). Nalmefene a redus, de asemenea, consumul total de 20-min total la șobolani / șobolani preferați (doză: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), reducând semnificativ aportul la doze de 0.1, 0.3 și 1 mg / kg, în timp ce doar cea mai mare doză (1 mg / kg) a fost eficientă la șobolanii chow / chow (doza: F (5,30) = 2.70, p<0.05). În general, cea mai mare doză de nalmefen (1 mg / kg) a redus aportul total de 20 de minute de șobolani hrăniți / hrăniți preferat la un nivel care nu mai depășea în mod fiabil cel al controalelor chow / hrăniți tratați cu vehicul (Figura 3, dreapta). Tratamentul cu Nalmefene nu a prezentat efecte transmise asupra primului sau celui de-al doilea aport alimentar de zile de intervenție ulterioare tratamentului.

Ipoteza 4:

 

Șobolanii cu acces intermitent, extrem de limitat la dieta dulce și preferată vor deveni obezi.

 
Creșterea în greutate corporală și eficiența furajelor

 

Chavele / șobolanii hrăniți cu preferință au câștigat mai multă greutate corporală decât șobolanii hrăniți cu hrană (istoricul dietei: F (1,13) = 10.79, p<0.01; istoricul dietei × zi: F (14,182) = 5.96, p<0.001). Diferențe semnificative de grup au fost evidente până în ziua 5 (cu 4 zile înainte de diferențele în aportul cumulativ de energie), crescând până în ziua 15 (Figura 4a). În timpul zilei 15, șobolanii cu hrănire / preferat hrăniți au obținut mai mult 14.3 g decât șobolani hrăniți cu hrănire / hrană, în ciuda faptului că au înghițit 92 kcal mai mult și au primit doar acces 2.5 h la dieta cu zahăr. Acest câștig în greutate în plus față de consumul de energie reflectă o creștere a eficienței cumulate a furajului (Figura 4b), care diferă semnificativ pe istoricul dietei (F (1,12) = 10.14, p<0.01) până în ziua 5. Până în ziua 24, șobolanii hrăniți / preferați au cântărit mai mult în mod absolut decât șobolanii hrăniți / hrăniți (Figura 5a) și au fost 11% mai greu după ziua 53 (în ciuda faptului că au primit doar accesul total la 9 h pentru dieta preferată).

 
Figura 4.

Figura 4 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Efectele accesului zilnic, 10-min la un alimentator care conține o dietă extrem de preferată pentru greutatea corporală cumulată și eficiența cumulativă a furajului la șobolani Wistar femele. După 2 h de deprivare a alimentelor, șobolanii au fost zilnic asigurați accesul la 10-min la un prim alimentator care conține găină urmată secvențial printr-un acces la o scurtă perioadă de timp la un al doilea alimentator care conținea din nou fie o alimentație alimentară (chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în ciocolată cu aromă de ciocolată (chow / preferat; n= 8). Chow era altfel disponibil în mod liber. Panourile reprezintă (media ± SEM). (a) Creșterea în greutate corporală cumulativă. (b) eficiența furajului cumulativ. *Diferă de la chow / chow p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 (Student t-Test).

Figura și legenda completă (16K)

 
Figura 5.

Figura 5 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Efecte pe termen lung ale accesului zilnic, 10-min la un alimentator care conține o dietă extrem de preferată la șobolani Wistar de sex feminin. După 2 h de deprivare a alimentelor, șobolanii au fost zilnic asigurați accesul la 10-min la un prim alimentator care conține găină urmată secvențial printr-un acces la o scurtă perioadă de timp la un al doilea alimentator care conținea din nou fie o alimentație alimentară (chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în ciocolată cu aromă de ciocolată (chow / preferat; n= 8). Chow era altfel disponibil în mod liber. Panourile arată ± SEM. (a) Greutatea corporală. (b) Adipozitatea. (Stânga) Masa de grăsime absolută (bară) și proporțională (număr numeric încorporat) și FFDM și (în dreapta) greutăți inghinale (subcutanate) și gonadale (viscerale). *Diferă de la chow / chow p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 (Student t-Test).

Figura și legenda completă (21K)

 

 

Adipozitatea și statusul endocrin

 

Greutatea excesivă a corpului a fost în mare parte din cauza creșterii cu 57 a masei de grăsime (Figura 5b, stânga). În consecință, șobolanii cu șobolani / preferați au fost mai grași, așa cum au fost definiți de o creștere semnificativă a procentului de grăsimi corporale, fără modificarea proporției de greutate corporală reprezentată de FFDM (Figura 5b, stânga) și o masă de apă redusă% (media ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Analiza tamponului de grăsime a arătat o extindere semnificativă a depozitelor de grăsime subcutanată (inghinală; creștere de 41%) și, în special, viscerală (gonadală; creștere de 76%) (Figura 5, dreapta).

În plasmă, șobolanii cu hrănire / preferat hrăniți au prezentat, de asemenea, imunoreactivitate cu leptină mai mare cu 60%, imunoreactivitate mai mică cu 47% și imunoreactivitate ghrelină acrilată cu 59%, comparativ cu șobolani hrăniți cu hranăFigura 6a-c). După cum era de așteptat, leptina-imunoreactivitatea plasmatică sa corelat puternic cu masa totală de grăsime din (rs = 0.82 și 0.86 pentru grupurile alimentare / preferate și pentru hrană / hrană pentru hrană, ps <0.05) și între grupuri (r= 0.91, p<0.001) (Figura 6d), precum și cu gonadal (r= 0.85, p<0.001) și masele de grăsime inghinală (r= 0.78, p

Figura 6.

Figura 6 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Efecte pe termen lung ale accesului zilnic, 10-min la un alimentator care conține o dietă extrem de preferată la șobolani Wistar de sex feminin. După 2 h de deprivare a alimentelor, șobolanii au fost zilnic asigurați accesul la 10-min la un prim alimentator care conține găină urmată secvențial printr-un acces la o scurtă perioadă de timp la un al doilea alimentator care conținea din nou fie o alimentație alimentară (chow / chow; n= 7) sau o dietă bogată în ciocolată cu aromă de ciocolată (chow / preferat; n= 8). Chow era altfel disponibil în mod liber. Panourile arată ± SEM. (a) Nivelurile plasmatice ale imunoreactivității leptinei și (b) corelarea leptinei cu masa totală de grăsime. (c) Nivele plasmatice ale imunoreactivității GH și (d) Ser3-nimunoreactivitatea ghrelinică octanoilată. *Diferă de la chow / chow p<0.05 (Student t-Test).

Figura și legenda completă (25K)

 
Începutul paginii 

DISCUŢIE

Femelele de șobolan cu acces extrem de restrâns la o dietă extrem de preferată și cu conținut ridicat de zaharoză au dezvoltat hiperfagia exagerată de experiență în funcție de experiență a dietei și hipofagia anticipată a unei alternative mai puțin preferate. Adaptările în comportamentul alimentar au fost disociabile unul de celălalt în timp, între persoane și în răspunsul farmacologic al dozei la un antagonist al receptorilor opioizi, sugerând că acestea reprezintă procese distincte de palatabilitate cu etiologii împărtășite. Șobolanii cu acces restrâns la alimentele extrem de preferate au arătat, de asemenea, spontan, un comportament asemănător cu anxietatea și au devenit rapid obezi visceral.

Mancatul asemănător cu mancarea a devenit rapid (EC50= 3.2 zile) pe funcție de creștere logistică, în concordanță cu o adaptare învățată, asociativă (Hartz et al, 2001). "Binges" au fost substanțiale, reprezentând aproape jumătate din consumul caloric zilnic și au fost de ~ 7 ori mai mari decât aportul caloric care a reușit să atingă șobolanii controlați la chow, expuși aceleiași scurte perioade de restricție (2 h). În timpul primelor zile de testare 8 (când hipopagia chow anticipată nu sa dezvoltat încă), s-au produs "binges", chiar dacă șobolanii tocmai au mâncat altfel, consumând cantitatile de la primul alimentator. În zilele următoare, gradul de hipofagie chow anticipativ nu se apropie niciodată de gradul de supraalimentare. "Binges" au fost atenuate în funcție de doză în funcție de dozele foarte mici de nalmefen (relativ la cele utilizate adesea în literatură), un preferențial μ/κ opioid-receptor antagonist care blunts binge etanol de băut de alcoolici (Zidar et al, 1994, 1999) și care scade consumul și "plăcerea" subiectivă a alimentelor gustoase la om (Yeomans et al, 1990; Yeoman și Gray, 2002; Yeomans și Wright, 1991). Șobolanii au mâncat foarte repede în binges (~ 2.9 s / 45 mg peletă fără a reduce timpul de consum fără hrană), mai rapid decât șobolanii ad libitum pe aceeași dietă preferată (observații nepublicate). Descoperirile sugerează în mod colectiv o componentă hedonică adaptărilor de hrănire asemănătoare binge-ului. Interesant este faptul că tendința de a dezvolta o alimentație asemănătoare binge-ului a fost o trăsătură foarte stabilă, specifică individului, identitatea subiectului reprezentând 79.7% din varianța dimensiunii tipice a episoadelor „binge” dobândite.

Deși mâncarea asemănătoare unei cheaguri a apărut pentru o dietă restricționată și preferată, șobolanii hrăniți cu hrănire preferată și-au redus consumul de hrană mai puțin preferată în cuștile lor de origine și, de asemenea, în porțiunile de pregătire și postdeprivare . Debutul acestor hipofagii a fost diferit, cu hipofagia chow în casa-cușcă (ziua 3) care precede cele din prima perioadă de testare feeder (zi 9) și predeprivație (zi 11), aproximativ în jurul săptămânii 1. Studiile nu au fost concepute pentru a distinge mecanismele responsabile de reducerea consumului de casă sau de administrare a vaccinului. Cu toate acestea, mai multe constatări susțin interpretarea pe care hipofagia de hrană la primul alimentator a fost o formă de contrast negativ anticipativ (Flaherty și Checke, 1982; Flaherty și Rowan, 1986; Flaherty et al, 1995) și nu o compensare homeostatică pentru acumularea de greutate, o satietate de durată sau un contrast negativ succesiv. În primul rând, nu a existat o relație concurențială sau prospectivă între diferențele de creștere în greutate și mărimea hipofagiei chow (spre deosebire de diferențele individuale puternice observate în hipofagia chow). În al doilea rând, prima hipofagie de hrănire a alimentatorului a început cu 2 zile mai devreme și a avut o amploare mai mare decât hipofagia în timpul oricărei perioade de prestabilire anterioare. O explicație homeostatică energetică ar prevedea o pornire și o magnitudine asemănătoare (dacă nu un debut mai rapid și o magnitudine mai mare) a anorexiei în timpul oră predefinită anterioară, dacă hipofagia compensatorie a fost aparent susținută prin prezentarea ulterioară a primului feed. În al treilea rând, nu a existat o corelație inversă între gradul primei hipofagii de hrănire a alimentatorului și mărimea bingesului al doilea alimentator. În al patrulea rând, prima hipofagie de alimentare (EC50= 7.5 zile) a dezvoltat ~ 4-5 zile după consumul de cheaguri. În concordanță cu rezultatele de față, contrastul negativ anticipativ pentru o soluție dulce, acceptabilă în alt mod, are loc independent de greutatea corporală sau de modificările de admisie calorică, când soluția este succintă din punct de vedere istoric printr-o soluție preferată de zaharinăFlaherty și Rowan, 1986). Cu toate acestea, o contribuție posibilă a mecanismelor homeostatice de energie în modificarea pragului de recompensă pentru acceptarea alimentelor în studiul de față nu poate fi exclusă. De exemplu, nivelurile de leptină și ghrelin, hormoni homeostatici ai apetitului-regulator care modulează în mod direct neurocircuitul recompensării (Hommel et al, 2006; Abizaid et al, 2006; Hao et al, 2006; Shizgal et al, 2001) a fost diferită ca urmare a istoricului dietei și poate sa modificat înainte de debutul diferențelor de greutate corporală. Analiza longitudinală a nivelelor de leptină și ghrelină sau manipularea farmacologică a acțiunii lor ar putea ajuta la clarificarea oricărei contribuții a acestor hormoni homeostatici de energie la hipofagia chow anticipativ în studiul de față.

Ca și în cazul bingeingului, șobolanii individuali diferă, de asemenea, în mod stabil, în măsura în care au dezvoltat un contrast negativ anticipativ, cu o identitate contabilă pentru 74.3% din varianța primei admisii de alimentare. Foarte important, cu toate acestea, această trăsătură nu a fost legată din punct de vedere statistic și ulterior nu a evoluat decât prin consumul de cheaguri. De asemenea, în timp ce nalmefenul înregistrează, în mod liniar și monofazic, o alimentație asemănătoare cheagurilor cu ED50 din 0.025 mg / kg și aproape de normalizarea consumului total de alimente la doza 1 mg / kg, antagonistul opioid a blocat contrastul negativ anticipativ numai la o singură doză intermediară (0.03 mg / kg).

Hipofagia chava anticipată de la primul alimentator sa dezvoltat pe o funcție de creștere logică sigmoidală, în concordanță cu un proces asociativ învățat (Hartz et al, 2001). Această dovadă a unei adaptări asociative și învățate este incompatibilă cu mai multe explicații alternative potențiale, inclusiv faptul că nu a existat nici o adaptare în timp, că învățarea nu a fost asociată în natură (de exemplu, sensibilizare sau obișnuință cu dietele sau mediile de testare) adaptări (de exemplu, schimbarea dimensiunii stomacului, schimbarea non-Pavlovian în acțiunea hormonului homeostatic de energie). Mai multe indicii ar fi servit drept stimulente condiționate care să prezică disponibilitatea iminentă preferată a alimentelor, inclusiv experimentatorul, mediul de testare, perioada de deprivare sau chiar prima prezentare precedentă. Într-adevăr, hiperfagia a fost semnificativ redusă (10.9 kcal sau 34%, mai puțin, p<0.001) dacă nu a fost prezentat primul alimentator, în concordanță cu rolul dobândit pentru acest stimul în pregătirea sau facilitarea consumului de alimente preferat (datele nu sunt prezentate). Manipularea unor astfel de stimuli condiționați va fi utilă pentru a distinge între componentele necondiționate și condiționate ale hiperfagiei alimentare preferate și substraturile lor neurochimice.

Acea nalmefene, a μ/κ antagonist al receptorilor opioizi, hiperfagia alimentară preferată, asemănătoare unei binge, este în concordanță cu rapoartele anterioare conform cărora sistemul opioid endogen suprimă controlul aportului hedonic, mai degrabă decât al dietei, motivat atât la oameni, cât și la animale (Olszewski și Levine, 2007). Câteva descoperiri anterioare susțin ipoteza că receptorii opioizi mezolimbici modulează răspunsurile comportamentale la stimulentele recompensatoare, inclusiv consumul hedonic al alimentelor preferate (Kelley et al, 2002). Nalmefen poate avea o alimentație asemănătoare unei binge, blocând receptorii opioizi în zona tegmentală ventrală, dezinfectând astfel interneuronii inhibitori ai GABAergic care se sinapsează pe neuronii dopaminei și scăzând eliberarea dopaminei în coaja nucleului accumbensTaber et al, 1998; MacDonald et al, 2003, 2004). De asemenea, Nalmefene ar fi putut acționa blocând μ- receptorii de opioid în cochilia nucleului accumbens sau pallidum ventral (Woolley et al, 2006; Cartier et al, 2006), componente cooperative ale unui neurocircuit pentru amplificarea răspunsurilor apetitoare la alimentele preferate, substanțe de abuz și alte recompense (Smith și Berridge, 2007; Kelley et al, 2005).

Contrastul negativ anticipator a fost interpretat alternativ ca: devalorizare (prin care valoarea hedonică a primului degustant este scăzută ca urmare a comparațiilor istorice sau reprezentaționale cu un degustător mai preferat), inhibarea (prin care șobolanii învață că un degustant mai preferat este iminent și corespunzător inhibă aportul unui testant predictiv mai puțin preferat) sau concurență comportamentală (prin care comportamentul anticipat condiționat interferează cu ingestia primului degustant) (Flaherty et al, 1995). Deși datele actuale nu diferențiază clar între aceste interpretări, ele sugerează o contradicție homeostatică hedonică, non-energetică, a unui contrast negativ anticipativ. În primul rând, s-au înregistrat hipofagii anticipate în ciuda faptului că 2 h a fost lipsit de alimentație, după care s-ar putea aștepta ca animalele să accepte alimente care conțin energie. Această constatare este în concordanță cu observațiile conform cărora privarea alimentară crește în mod paradoxal sensibilitatea la gustare (Vânătoare et al, 1988; Kauffman et al, 1995).

În al doilea rând, o singură doză mică de nalmefenă (0.03 mg / kg) a blocat hipofagia chow anticipativă prin creșterea receptivității vaccinului mai puțin preferat, în timp ce nalmefenul a scăzut în mod monofazic aportul de șobolani la șobolani care nu au experimentat dieta preferată. Acțiunile diferențiale ale nalmefenului asupra consumului de alimente în conformitate cu istoricul dietei susțin ipoteza că opioidele participă, de asemenea, la procese asociative, apetisante învățate care stau la baza acceptării și selecției alimentelorBarbano și Cador, 2006; Jarosz et al, 2006; Kas et al, 2004). Această concluzie diferă de vederile dominante că antagoniștii receptorilor opioizi pur și simplu sunt anorectici în sine (în special pentru alimentele gustoase) sau să moduleze proprietățile hendonice "intrinseci" ale alimentelor (Cooper, 2004; de Zwaan și Mitchell, 1992).

Șobolanii care au primit un acces foarte limitat la dieta zahărită, foarte preferată, au prezentat spontan un comportament crescut asemănător anxietății la o zi după cel mai recent acces la mâncarea preferată. Dimensiunea obișnuită a șobolanului a fost puternic corelată cu gradul său ulterior de comportament asemănător anxietății. Indiferent dacă comportamentul asemănător anxiogenului se datorează istoricului de dietă pe termen lung sau retragerii acute (Cooper, 2004) din dieta preferată este neclară. Acces la alimente programate în sine și hipofagia recentă sunt puțin probabil să contribuie la comportamentul crescut de anxietate, deoarece deprivarea alimentară planificată a dus la o explorare relativă a brațelor deschise în labirintul plus plus, un efect anxiolitice (Inoue et al, 2004). În mod similar, este puțin probabil ca obezitatea să contribuie la creșterea comportamentului de anxietate, deoarece șobolanii slabi și obezi Zucker nu diferă în comportamentul plus-labirint (Chaouloff, 1994) și pentru că șobolanii rezistenți indivizii indemnați în mod selectiv și cei indus de dietă nu diferă în mod spontan în emocionalitatea câmpului liber (Fulger et al, 2000). O întrebare importantă pentru studiul viitor este dacă comportamentul similar anxietății arătat de șobolanii hrăniți / hrăniți preferat rezultă din primirea dietă preferată în sine, spre deosebire de natura extrem de limitată sau intermitentă a accesului. În ansamblu, rezultatele arată că șobolanii cu acces extrem de restrâns la un aliment preferat au arătat nu numai mancări asemănătoare cheagurilor, ci și anxietate comportamentală mai mare, constatări coerente cu comorbiditatea tulburărilor alimentare și a obezității, pe de o parte, cu anxietate patologică pe de altă parte (Gluck, 2006; Kessler et al, 1994; Specker et al, 1994).

Șobolanii cu acces limitat la dieta preferată au obținut greutate corporală și grăsime disproporționată față de cantitatea totală de energie consumată, constatări care nu pot fi explicate de durata totală a accesului la dieta preferată (~ 9 h). Dietele au proporții similare cu grăsimi, proteine ​​și carbohidrați, astfel încât diferențele în compoziția macronutrientă nu explică efectele. În ciuda faptului că consumă mai multă energie 8.3%, șobolanii cu acces extrem de limitat la dieta preferată au obținut 71.3% mai multă greutate corporală în decurs de 15 zile. Până la sfârșitul studiului, șobolanii cu hrănire / preferat hrăniți au obținut o greutate corporală mai mare cu 88%, datorită acumulării preferențiale de grăsime corporală viscerală, ceea ce crește riscul bolilor cardiovasculare și al bolilor metaboliceDespres, 1993; Wajchenberg, 2000). Eficacitatea mai mare a hranei pentru șobolani / hrană preferată poate fi rezultatul conținutului de zaharoză din dieta preferată (Kanarek et al, 1987; Kanarek și Orthen-Gambill, 1982), precum și obișnuința dobândită de a consuma încărcături mari de energie după perioade de hipofagie relativ auto-impuse (Batista et al, 1997). Acest model determinat de alimentație alimentară susținută de alimentație susținută a fost întrerupt în mod previzibil de către o singură masă mare / modele de alimente mari de tip alimentar al unor diete și al pacienților cu tulburări de alimentație și prin intermediul răspunsurilor mai mari la insulină prandialăCalderon et al, 2004; Taylor et al, 1999), poate promova lipogeneză.

Șobolanii care au primit acces limitat la dieta preferată au dezvoltat, de asemenea, modificări endocrine observate în obezitatea umană, inclusiv leptina circulantă crescută (Considine et al, 1996) și scăderea serului circulant3-n- nivelurile de ghrelin octanoilat. Leptin, ob este un 16-kDa, în principal un hormon circulant derivat din țesut adipos alb (Bates și Myers, 2003; Guha et al, 2003; Pico et al, 2003) care acționează ca un semnal de feedback negativ lipostatic pentru a regla echilibrul energetic. Cu creșterea stocurilor de grăsimi, nivelurile de leptină circulante cresc pentru a reduce pofta de mâncare și pentru a facilita utilizarea energiei (Bates și Myers, 2003). În consecință, în studiul de față, nivelurile de leptină au crescut și s-au corelat puternic cu masa totală de grăsime acumulată (Considine et al, 1996; Maffei et al, 1995). Spre deosebire de leptină, ghrelinul, un reziduu 28, ligand endogene acilat post-translațional al receptorului GHR1a, este un hormon anabolic derivat în stomac, al cărui nivel circulant este crescut homeostatic prin insuficiență energetică pentru a semnala sistemul nervos central . Având în vedere farmacologic, ser3-n- forma octanoilată a ghrelinului este orexigenă și reduce consumul de energie și utilizarea grăsimii ca substrat energetic, ceea ce duce la creșterea în greutate și adipozitatea cu administrare cronică centralăDruce et al, 2006; Tschop et al, 2000; Wortley et al, 2005). Deoarece leptina și ghrelinul au crescut și au scăzut în cazul șobolanilor hrăniți / preferați hrăniți, adaptarea la obezitate și hrănire sa dezvoltat, în ciuda faptului că echilibrul energetic este adecvat pentru acomodarea homeostatică la nivelul hormonilor (similar cu obezitatea umană indusă de dietă) eliberare.

De asemenea, obezitatea umană a fost asociată cu scăderea concentrațiilor serice de GH, care reflectă timpul de înjumătățire redus, frecvența episoadelor secretorii și producția zilnică (Scacchi et al, 1999). Chow / șobolanii hrăniți cu preferință au prezentat în mod similar reduceri de 47% în GH circulant. Din cauza relevanței patofiziologice potențiale, afecțiunile cu scăderea nivelurilor de GH (de exemplu, îmbătrânire, sindrom de deficit de GH și obezitate) prezintă un risc crescut de boală cardiovasculară (Gola et al, 2005; Hoffman, 2005).

În concluzie, șobolanii cu acces extrem de limitat la o dietă bogată în zaharoză, preferată în comun, au dezvoltat în mod obișnuit o mâncare asemănătoare cheagurilor și un contrast negativ anticipativ, un posibil determinant al acceptabilității alimentelor la șobolani Wistar de sex feminin. Aceste adaptări înnăscute, adaptate la gust, au fost dependente de opioide și disociabile în timp și individuale una de cealaltă. O singură doză mică de nalmefenă a blocat contrastul anticipativ negativ și a redus puternic și progresiv "bingeing", aproape normalizând aportul caloric total. Șobolanii cu acces foarte limitat la o dietă preferată zahărului au prezentat un comportament de tip anxietat crescut și semne morfometrice și hormonale de obezitate viscerală. Rezultatele susțin ipoteza că accesul foarte restrâns la alimentele "interzise" gustoase poate avea un rol etiologic în dezvoltarea consumului de cheag, a preferințelor alimentare, a obezității și a tulburărilor asociate.

Începutul paginii 

notițe

Dezvăluire / Conflict de interese

Autorii nu declară conflicte de interese.

Începutul paginii 

Referinte

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al (2006). Grelina modulează activitatea și organizarea sinaptică a neuronilor de dopamină din creierul mijlociu, promovând în același timp apetitul. J Clin Invest 116: 3229-3239. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. Asociația Americană de Psihiatrie (2000). Manual de Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale (4th edn). American Psychiatric Press: Washington, DC.
  3. Barbano MF, Cador M (2006). Reglarea diferențială a aspectelor consumative, motivaționale și anticipative ale comportamentului alimentar de către medicamentele dopaminergice și opioidergice. Neuropsihofarmacologie 31: 1371–1381. | Articol | PubMed | ChemPort |
  4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). Nalmefenul a indus creșterea prolactinei serice la voluntarii umani normali: activitate parțială a agonistului opioid kappa? Neuropsihofarmacologie 30: 2254–2262. | Articol | PubMed | ChemPort |
  5. Bates SH, Myers MG (2003). Rolul semnalizării receptorilor de leptină în hrănire și funcția neuroendocrină. Tendințe endocrinol Metab 14: 447-452. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Modificările fiziologice ale șobolanilor hrăniți cu masă sunt determinate de cantitatea de alimente ingerate în ultima masă sau din cauza programului de hrănire? Physiol Behav 62: 249-253. | Articol | PubMed | ChemPort |
  7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). Prevalența și distribuția depresiei majore într-un eșantion comunitar național: Studiul național de comorbiditate. Am J Psychiatry 151: 979–986. | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Practici de dietă la elevii de liceu. J Am Diet Assoc 104: 1369–1374. | Articol | PubMed |
  9. Chaouloff F (1994). Eșecul de a găsi diferențe de comportament între șobolanii Zucker slabi și obezi expuși la medii noi. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780-782. | PubMed | ChemPort |
  10. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al (1996). Concentrațiile serice de leptină imunoreactivă la greutatea normală și la oamenii obezi. N Engl J Med 334: 292-295. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Cooper SJ (2004). Endocannabinoizi și consumul de alimente: comparații cu apetitul dependent de gustabilitatea benzodiazepinei și opioidelor. Eur J Pharmacol 500: 37-49. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Efectele administrării acute sau cronice de clordiazepoxid asupra parametrilor de hrănire utilizând două texturi alimentare la șobolan. J Pharm Pharmacol 31: 743-746. | PubMed | ChemPort |
  13. Corwin RL, Buda-Levin A (2004). Modele comportamentale ale alimentației de tip binge. Physiol Behav 82: 123–130. | Articol | PubMed | ChemPort |
  14. Corwin RL (2006). Șobolanii bingeing: un model de comportament excesiv intermitent? Apetitul 46: 11-15. | Articol | PubMed | ISI |
  15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Analiza etofarmacologică a comportamentului șobolanului pe plus-labirintul ridicat. Pharmacol Biochem Behav 49: 171–176. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Antagoniștii opioizi administrați oral inversează atât întârzierea agonistă opioidă mu, cât și kappa a tranzitului gastro-intestinal la cobai. Life Sci 56: 1187–1192. | Articol | PubMed | ChemPort |
  17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Antagoniștii opiaceilor și comportamentul alimentar la oameni: o recenzie. J Clin Pharmacol 32: 1060-1072. | PubMed | ChemPort |
  18. Despres JP (1993). Obezitatea abdominală ca componentă importantă a sindromului de rezistență la insulină. Nutriție 9: 452–459. | PubMed | ChemPort |
  19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Efectele unui model fix de masă asupra secreției de grelină: dovezi pentru un răspuns învățat independent de starea nutrienților. Endocrinologie 147: 23-30. | Articol | PubMed | ChemPort |
  20. Druce MR, Neary NM, Small CJ, Milton J, Monteiro M, Patterson M et al (2006). Administrarea subcutanată de grelină stimulează aportul de energie la voluntarii sănătoși umani slabi. Int J Obes (Lond) 30: 293–296. | Articol | PubMed | ChemPort |
  21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Afinitatea de legare și selectivitatea opioidelor la receptorii mu, delta și kappa din membranele creierului maimuțelor. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630–1637. | PubMed | ChemPort |
  22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Controverse asupra markerilor imuni umorali ai diabetului zaharat insulino-dependent. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Suppl 2): ​​307-317. | PubMed |
  23. Fernandes C, Dosar SE (1996). Influența brațelor deschise și experiența labirintului în plus-labirintul ridicat. Pharmacol Biochem Behav 54: 31–40. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Flaherty CF, Checke S (1982). Anticiparea câștigului de stimulare. Animație Învățare Behav 10: 177-182.
  25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Contrast succesiv, simultan și anticipativ în consumul de soluții de zaharină. J Exp Psychol Anim Behav Process 12: 381-393. | Articol | PubMed | ChemPort |
  26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Investigația interpretării devalorizării contrastului anticipativ negativ. J Exp Psychol Anim Behav Process 21: 229-247. | Articol | PubMed | ChemPort |
  27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Modul în care imaginile vizuale ale ciocolatei afectează pofta și vinovăția femeilor care tin dieta. Apetitul 48: 211-217. | Articol | PubMed |
  28. Gluck ME (2006). Răspunsul la stres și tulburarea alimentară excesivă Apetitul 46: 26–30. | Articol | PubMed |
  29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Riscul cardiovascular la îmbătrânire și obezitate: există un rol pentru GH. J Endocrinol Invest 28: 759-767. | PubMed | ChemPort |
  30. Gonzalez VM, Vitousek KM (2004). Alimentele temute în tinere și fără dietă: o validare preliminară a sondajului fobiei alimentare. Apetitul 43: 155–173. | Articol | PubMed |
  31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). Rolul leptinei în reglarea volumului și presiunilor lichidului corporal. Am J Ther 10: 211-218. | Articol | PubMed |
  32. Hagan MM, Moss DE (1997). Persistența tiparelor de alimentație excesivă după un istoric de restricție cu accese intermitente de reîncărcare pe alimente gustoase la șobolani: implicații pentru bulimia nervoasă. Int J Eat Disord 22: 411-420. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). Rolul alimentelor plăcute și al foamei ca factori declanșatori într-un model animal al consumului excesiv de indus de stres. Int J Eat Disord 34: 183–197. | Articol | PubMed | ISI |
  34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Efectele perfuziei centrale de leptină asupra efectului de potențare a recompensării D-amfetaminei. Brain Res 1087: 123–133. | Articol | PubMed | ChemPort |
  35. Harris RB, Martin RJ (1984). Recuperarea greutății corporale de sub „set point” la femelele șobolani maturi. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
  36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Analiza curbei de creștere logistică în datele de învățare asociativă. Anim Cogn 3: 185–189. | Articol |
  37. Hoffman AR (2005). Tratamentul sindromului de deficit de hormon de creștere pentru adulți: direcții pentru cercetări viitoare. Hormona de creștere IGF Res 15 (Supliment A): 48-52. | Articol | PubMed | ChemPort |
  38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB et al (2006). Semnalizarea receptorilor de leptină în neuronii dopaminei din creierul mediu reglează alimentarea. Neuron 51: 801-810. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  39. Howard CE, Porzelius LK (1999). Rolul dietei în tulburarea de alimentație excesivă: etiologie și implicații de tratament. Clin Psychol Rev 19: 25-44. | Articol | PubMed | ChemPort |
  40. Hudson JI, Hiripi E, Pope Jr HG, Kessler RC (2007). Prevalența și corelațiile tulburărilor alimentare în replicarea sondajului național de comorbiditate. Biol Psychiatry 61: 348–358. | Articol | PubMed |
  41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Hiperfagia indusă de benzodiazepine: un test al modelului mimetic al foamei. Pharmacol Biochem Behav 30: 515-518. | Articol | PubMed | ChemPort |
  42. Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N et al (2004). Reducerea anxietății după hrănirea restricționată la șobolan: implicație pentru tulburările alimentare. Biol Psychiatry 55: 1075-1081. | Articol | PubMed |
  43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Efectul antagonismului opioid asupra preferințelor condiționate de loc față de gustările. Pharmacol Biochem Behav 83: 257–264. | Articol | PubMed | ChemPort |
  44. Iunie HL, Gray C, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A et al (1998). Antagonistul receptorului opioid nalmefen reduce răspunsul menținut prin prezentarea etanolului: studii preclinice la șobolani Wistar care preferă etanolul și au crescut. Alcohol Clin Exp Res 22: 2174-2185. | Articol | PubMed | ChemPort |
  45. Kales EF (1990). Analiza macronutrienților consumului excesiv de bulimie. Physiol Behav 48: 837–840. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Efectele diferențiale ale zaharozei, fructozei și glucozei asupra obezității induse de carbohidrați la șobolani. J Nutr 112: 1546–1554. | PubMed | ChemPort |
  47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Obezitate indusă de zaharoză: efectul dietei asupra obezității și a țesutului adipos brun. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
  48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ et al (2004). Șoarecii knock-out ai receptorilor Mu-opioizi prezintă o activitate diminuată de anticipare a alimentelor. Eur J Neurosci 20: 1624–1632. | Articol | PubMed |
  49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Finickiness induse de foame la oameni. Apetitul 24: 203-218. | Articol | PubMed | ChemPort |
  50. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Modulația opioidă a hedonicii gustului în striatul ventral. Physiol Behav 76: 365–377. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Circuite corticostriatal-hipotalamice și motivația alimentară: integrarea energiei, acțiune și recompensă. Physiol Behav 86: 773-795. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al (1994). Prevalența pe tot parcursul vieții și pe 12 luni a tulburărilor psihiatrice DSM-III-R în Statele Unite. Rezultatele sondajului național de comorbiditate. Arch Gen Psychiatry 51: 8-19. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Knight LJ, Boland FJ (1989). Alimentația restrânsă: o dezamăgire experimentală a variabilelor dezinhibante ale caloriilor percepute și ale tipului de hrană. J Abnorm Psychol 98: 412-420. | Articol | PubMed | ChemPort |
  54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo determinarea legării antagonistului opiaceei la mu-opioid ([3Receptorii H] -DAGO) din micropunchii hipotalamici de la șobolani femele maturizați: comparație între SDZ 210-096 și nalmefen. Neuropeptide 21: 175–182. | Articol | PubMed | ChemPort |
  55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Sensibilitate diferențială la stres la șobolanii obezi și rezistenți induși de dietă. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
  56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Efectele antagonistului opioid naltrexonă asupra hrănirii induse de DAMGO în zona tegmentală ventrală și în regiunea învelișului nucleului accumbens la șobolan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
  57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Modificări ale consumului de alimente prin căi de semnalizare opioidă și dopaminică între zona tegmentală ventrală și învelișul nucleului accumbens. Brain Res 1018: 78-85. | Articol | PubMed | ChemPort |
  58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y et al (1995). Nivelurile de leptină la om și la rozătoare: măsurarea leptinei plasmatice și a ARN ob la subiecții obezi și cu greutate redusă. Nat Med 1: 1155–1161. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Mason BJ, Ritvo CE, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B et al (1994). Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua eficacitatea și siguranța HCl nalmefenic oral pentru dependența de alcool. Alcohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). Un studiu dublu-orb, controlat placebo, al nalmefenului oral pentru dependența de alcool. Arch Gen Psychiatry 56: 719-724. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Legarea unui nou antagonist de opiacee, nalmefenul, la membranele creierului șobolanului. Metode Găsiți Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
  62. Mitchell GL, Brunstrom JM (2005). Comportamentul alimentar zilnic și relația dintre atenție și mărimea mesei. Apetitul 45: 344–355. | Articol | PubMed |
  63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Opioidele centrale și consumul de dulciuri: atunci când recompensa este mai mare decât cea a homeostaziei. Physiol Behav, în presă.
  64. Pico C, Oliver P, Sanchez J, Palou A (2003). Leptina gastrică: un rol presupus în reglarea pe termen scurt a consumului de alimente. Br J Nutr 90: 735-741. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). O comparație a femeilor albe și negre cu tulburări alimentare. Am J Psychiatry 158: 1455-1460. | Articol | PubMed | ChemPort |
  66. Pliner P, Herman CP, Polivy J (1990). Palatabilitatea ca factor determinant al consumului de alimente: Finicitatea în funcție de gust, de foame și de perspectiva alimentației. În: ED Capaldi și TL Powley (eds). Gust, experiență și hrănire: dezvoltare și învățare. Asociația Americană de Psihologie: Washington, DC. pp 210-226.
  67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). Efectul suprarenalectomiei asupra secreției de grelină și a acțiunii orexigenice. J Neuroendocrinol 17: 445-451. | Articol | PubMed | ChemPort |
  68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Hormonul de creștere în obezitate. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260-271. | Articol | PubMed | ChemPort |
  69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Homeostazia glucozei în timpul supresiei prelungite a secreției de glucagon și insulină de către somatostatină. Proc Natl Acad Sci SUA 74: 348–352. | Articol | PubMed | ChemPort |
  70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Circuitul de recompensare a creierului și reglarea echilibrului energetic. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17 – S21. | Articol | PubMed | ChemPort |
  71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Corelații intraclasă: utilizări în evaluarea fiabilității evaluatorilor. Psychol Bull 86: 420-428. | Articol | ISI |
  72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Prevalența tulburărilor alimentare, obezității și depresiei într-o cohortă biracială de adulți tineri. Ann Behav Med 20: 227–232. | PubMed | ChemPort |
  73. Smith KS, Berridge KC (2007). Circuit limbic opioid pentru recompensă: interacțiunea dintre punctele fierbinți hedonice ale nucleului accumbens și palidul ventral. J Neurosci 27: 1594-1605. | Articol | PubMed | ChemPort |
  74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psihopatologie la subgrupuri de femei obeze cu și fără tulburare alimentară. Compr Psychiatry 35: 185–190. | Articol | PubMed | ChemPort |
  75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Efectul expunerii la un aliment interzis asupra consumului la femeile reținute și neîngrădite. Int J Eat Disord 35: 59-68. | Articol | PubMed |
  76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Modularea receptorului opioid al eliberării de dopamină evocată prin hrănire în nucleul accumbens de șobolan. Brain Res 785: 24-30. | Articol | PubMed | ChemPort |
  77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Impactul consumului excesiv de alcool asupra dinamicii metabolice și a leptinei la femeile tinere normale. J Clin Endocrinol Metab 84: 428–434. | Articol | PubMed | ChemPort |
  78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). Grelina induce adipozitatea la rozătoare. Natura 407: 908-913. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni pentru a măsura efectele nalmefenului asupra receptorilor dopaminei D1 și D2 din creierul șobolanilor. Brain Res 775: 183–188. | Articol | PubMed | ChemPort |
  80. Wajchenberg BL (2000). Țesutul adipos subcutanat și visceral: relația lor cu sindromul metabolic. Endocr Apocalipsa 21: 697–738. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). Funcția celulară a receptorului Mu-opioid din nucleul accumbens este esențială pentru alimentarea hedonică. Eur J Neurosci 23: 1605–1613. | Articol | PubMed |
  82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Dezvoltarea chestionarului comportamentului alimentar al copiilor. J Child Psychol Psychiatry 42: 963-970. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Woolley JD, Lee BS, Fields HL (2006). Nucleul accumbens opioizi reglează preferințele bazate pe aromă în consumul de alimente. Neuroștiința 143: 309-317. | Articol | PubMed | ChemPort |
  84. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO et al (2005). Absența grelinei protejează împotriva obezității cu debut precoce. J Clin Invest 115: 3573–3578. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. Yanovski SZ (2003). Tulburarea alimentară excesivă și obezitatea în 2003: tratarea unei tulburări alimentare poate avea un efect pozitiv asupra epidemiei de obezitate? Int J Disord Disord 34 (Suppl): S117 – S120. | Articol | PubMed |
  86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Peptidele opioide și controlul comportamentului digestiv uman. Neurosci Biobehav Rev 26: 713-728. | Articol | PubMed | ChemPort |
  87. Yeomans MR, Wright P (1991). Plăcerea scăzută a alimentelor gustoase la voluntarii umani tratați cu nalmefen. Apetitul 16: 249–259. | Articol | PubMed | ChemPort |
  88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Efectele nalmefenului asupra hrănirii la om. Disocierea foamei și a gustului. Psihofarmacologie (Berl) 100: 426–432. | Articol | PubMed | ChemPort |
  89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Efectele antalarminului, un antagonist al receptorului CRF tip 1, asupra comportamentului asemănător anxietății și activării motorii la șobolan. Brain Res 952: 188-199. | Articol | PubMed | ChemPort |