Sistemul opioid în cortexul prefrontal medial mediază mancarea de tip binge (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Sursă

Laboratorul de Addictive Tulburări, Departamente de Farmacologie și Psihiatrie, Boston University School of Medicine, Boston, MA, SUA.

Abstract

Tulburarea de alungare a alimentelor este o problemă dependenţăcum ar fi tulburarea caracterizată prin exces alimente consumul în perioade discrete de timp.

Acest studiu a urmărit înțelegerea rolului sistemului opioid în cortexul prefrontal medial (mPFC) în aspectele consumatoare și motivaționale ale consumului de alcool. În acest scop, am instruit șobolani de sex masculin pentru a obține o dietă bogată în zahăr, foarte gustoasă (șobolani palatabili) sau o dietă de hrană (șobolani Chow) pentru ora 1 / zi.

Atunci ea evaluat efectele antagonistului receptorului opioid naltrexonă, administrat fie sistemic, fie localizat specific în nucleul accumbens (NAcc) sau mPFC pe un raport fix 1 (FR1) și un program progresiv de raport al armăturii pentru alimente.

În cele din urmă, am evaluat expresia genelor proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) și pro-enkephalin (PEnk), care codifică peptidele opioide în NAcc și mPFC în ambele grupuri.

Sobolanii palatabili au escaladat rapid aportul lor de patru ori. Naltrexona, atunci când este administrată sistemic și în NAcc, reduce FR1 la răspuns alimente și motivația de a mânca sub un raport progresiv atât la șobolani Chow, cât și la șobolani Palatabili; în mod invers, atunci când sunt administrate în mPFC, efectele au fost foarte selective pentru șobolanii care consumă cheag. Mai mult, am constatat o creștere dublă a POMC și o reducere cu _50% a expresiei genei PDyn în mPFC de șobolani palatabili, comparativ cu șobolanii de control; totuși, nu s-au observat modificări în NAcc.

Datele noastre sugerează că neuroadaptările sistemului opioid din mPFC au loc după accesul intermitent la o gamă foarte gustoasă alimente, care pot fi responsabile pentru dezvoltarea de mancarime asemanatoare cu extazurile.

Introducere

Tulburarea de alungare a alimentului se caracterizează printr-un consum alimentar excesiv și incontrolabil de alimente extrem de gustoase într-o perioadă scurtă de timp (Avena, Rada și Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Subiecții care se confruntă cu consumul de alcool descriu acest lucru ca o pierdere a controlului în timpul unui consum prea mare de alimente, ceea ce duce la o plinătătate incomodă și la sentimente intense de dezgust și jenapahar special de bere et al, 2007). Tulburarea de tulburare a mancarii apare adesea în comorbiditate cu mai multe boli, cum ar fi obezitatea, diabetul, bolile cardiovasculare, precum și alte tulburări psihiatrice (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

S-au făcut eforturi semnificative în încercarea de a izola factorii care contribuie la dezvoltarea consumului de alcool (Cottone et al, 2008b; Hagan și Moss, 1997). O ipoteză larg acceptată privind etiologia consumului de alcool se bazează pe alternanța calitativă a gustului alimentelor. Într-adevăr, restricționarea alimentelor "sigure", gustoase și scăzute, în mod obișnuit conduse de normele culturale percepute pentru subțire sau sănătate, poate provoca pofta pentru mai multe alimente capabile de a gusta și promovează supraalimentarea. Prin urmare, alternanța sistematică în gustare are ca rezultat un cerc vicios auto-perpetuant de consum de tip banda / restricție (Laessle et al, 1989; Polivy și Herman, 1985), ridicând întrebarea dacă tulburarea de a consuma cheaguri poate fi considerată o tulburare "asemănătoare cu dependența" (Corwin și Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012; Epstein și Shaham, 2010).

Nu există în prezent disponibile nicio farmacoterapie eficientă pentru tulburarea de a consuma cheaguri, deși au fost propuse obiective experimentale diferite (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Sistemul opioid a fost considerat ca fiind una dintre principalele obiective pentru tratamentul tulburărilor de alimentație de la 1970, datorită observațiilor precoce că antagoniștii opioizi cum ar fi naltrexona și naloxona au reușit să reducă consumul de alimente (Holtzman, 1974). Dovezi ulterioare au arătat că sistemul opioid a fost implicat în modularea bidirecțională a comportamentului alimentar, având în vedere capacitatea morfinei de a mări pofta de mâncare la șobolani lipsiți de hrană și la șobolaniSanger și McCarthy, 1980). De la aceste observații inițiale, rolul proeminent al sistemului opioid în medierea gustului alimentar a fost clarificat și dovezile extensive au arătat că nucleul accumbens (NAcc) reprezintă o regiune cheie care mediază aceste efecte (Le Merrer et al, 2009). Studii mai recente au sugerat că modularea opioidului consumului alimentar hedonic în NAcc face parte dintr-o rețea mai complexă, care implică mai multe structuri ale creierului, inclusiv regiunile prefronto-corticaleMena, Sadeghian și Baldo, 2011).

Chiar dacă o gamă largă de cercetări subliniază rolul principal al sistemului opioid în modularea gustului și alimentației hedonice, zona specifică a creierului în care sistemul opioid mediază consumul de cheaguri este încă necunoscut.

Prin urmare, scopul acestui studiu a fost acela de a determina dacă antagonistul opioid naltrexonă, administrat sistemic, a fost capabil să suprime consumul și motivația de a obține alimente foarte gustoase într-un model de alimentație asemănător cu șobolani. În acest scop, am folosit un model operant recent dezvoltat, în care șobolanii auto-administrează o dietă extrem de gustoasă, cu zahăr, în condiții de acces limitat (1 h / zi), imitând trăsăturile consumatoare și motivaționale observate în tulburarea de a consuma bingeCottone, Wang, Park et al, 2012). Apoi am continuat să determinăm care zone ale creierului au fost responsabile de efectele sistemice ale naltrexonei în suprimarea consumului și motivarea obținerii dietei zaharoase, foarte gustoase. În acest scop, site-ul microinfuzat a fost în mod specific antagonistul opioidului în coaja NAcc și mPFC. În cele din urmă, am evaluat expresia genelor preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) și Pro-Enkephalin (PEnk), codificând peptidele opioide din NAcc și mPFC urmând un istoric de alimentație.

Material si metode

Subiecții

Șobolani masculi Wistar (n= 70), 41-47 zile vechi la sosire (Charles River, Wilmington, MA) au fost adăpostite în colivii din plastic standard din sârmă, într-un ciclu de lumină inversă 12: 12 h (se aprinde la 10: 00 h) umiditate (60%) și temperatură controlată (22 ° C) vivarium. La sosire, șobolanii au avut acces la vaca pe bază de porumb (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (carbohidrat 65% (kcal), grăsime 13%, proteină 21%, 341 cal / 100 g), Harlan, Indianapolis, ad libitum tot timpul. Procedurile au aderat la Institutele Naționale de Sănătate Ghid pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (Numărul publicației NIH 85-23, 1996 revizuit) și Principiile de îngrijire a animalelor de laborator (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale din cadrul Universității din Boston (IACUC). Procedurile experimentale nu au implicat restricționarea / privarea alimentară sau a apei, dacă nu se specifică altfel.

Droguri

Naltrexona, (5a) -17- (Ciclopropilmetil) -4,5-epoxi-3,14-dihidromorfinan-6-un clorhidrat, a fost achiziționată de la Abcam (Cambridge, MA). Naltrexona a fost proaspăt dizolvată în soluție salină izotonică filtrată (0.9%) în ziua testului. Naltrexona a fost administrată subcutanat (0, 0.03, 0.1 și 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minute înainte de sesiune și localizate în mod specific în carcasa NAcc și mPFC (0, 5 și 25 ug / sesiunea. Dozele și timpii de pretratare au fost bazați pe literatură (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington și Levine, 2003; Williams și Broadbridge, 2009).

Procedura de mâncare asemănătoare operatorului

Subiecții au fost instruiți pentru a se autoadministra hrana și apa în camerele de testare individuale ale operatorului descrise în detaliu în (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Pentru detalii suplimentare, a se vedea Materiale și metode suplimentare.

Pregătire

Modelul operant al mancării de tip binge a fost efectuat așa cum a fost descris anterior (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Șobolani (n= 70) au fost hrăniți cu dieta standard Harlan Teklad în cuștile lor. După o perioadă de aclimatizare, alimentele au fost înlocuite cu o dietă pe bază de AIN-76A, denumită în continuare "Chow A / I" (dieta 5TUM formulată ca pelete extrudate 4-5 g, carbohidrat 65.5% (kcal), grăsime 10.4% , Proteina 24.1%, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Șobolanii au fost instruiți pentru a obține o auto-administrare operantă pentru alimente (45-mg pelete alimentare de precizie (Chow A / I)) și apă (100 μl) sub un raport fix 1 program de armareCottone et al, 2009). Dispenserul a furnizat o peletă de precizie 45-mg care este identică cu dieta extractivă 5g cu colivie, pentru a se asigura că Mâncare consumul de hrană al șobolanilor a fost determinat doar de nevoile homeostatice (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). Sesiunile zilnice s-au efectuat înainte de debutul ciclului întunecat și au fost în timp 1 h.

Testarea

După performanțe stabile de bază în sesiunile de autoadministrare 1, a fost inițiată procedura de testare. Șobolanii, potriviți pentru greutatea corporală, consumul zilnic de hrană, eficiența hranei pentru animale, precum și apa și produsele alimentare care răspund la autoadministrare, au fost atribuite fie unui "Mâncare"Grupul de control, care în cutiile operatorului a primit aceleași pelete 45-mg oferite în faza de antrenament sau un"Gustos", Care, în schimb, a primit o dietă pe bază de AIN-50A, pe bază de AIN-76A, cu aromă de ciocolată, cu aromă de ciocolată (5% kcal), comparabilă în compoziția macronutrientă și densitatea energetică în dieta chow (Formula 66.7TUL: 12.7% ] carbohidrat, 20.6% grăsime, 344% proteină, energie metabolizabilă 100 cal / 45g, formulată sub formă de granule de precizie XNUMX mg, TestDiet, Richmond, IN). Această dietă cu aromă de ciocolată este preferată puternic de toți șobolanii (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Sesiunile au fost organizate zilnic.

Progresiv raportul program de armare pentru alimente

În urma stabilizării aportului în procedura de mâncare asemănătoare cu binge, șobolanii (n= 53) au fost instruiți în proporție progresivă pentru agenți de întărire alimentară (peleți de precizie 45-mg pentru Mâncare grup și 45-mg pe bază de ciocolată cu aromă de zaharoză de mare precizie Gustos grup). Schema progresivă a raportului de armare pentru alimente a fost efectuată așa cum s-a descris anterior (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Pentru detalii suplimentare, a se vedea Materiale și metode suplimentare. La sfârșitul fiecărei sesiuni, subiecții au fost returnați în casă, unde a fost întotdeauna disponibil Chow A / I ad libitum; sesiunile au fost organizate zilnic.

Intracraniene și procedura de microinfuzie

Operații chirurgicale intracraniene

După stabilizarea aportului în ședințele operatorului, șobolanii au fost implantați cu canule intracraniene. Operațiile stereotaxice au fost efectuate așa cum s-a descris anterior (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Pentru detalii suplimentare, a se vedea Materiale și metode suplimentare. Coordonatele canulei utilizate pentru NAcc shell și mPFC au fost A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm și A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, respectiv. Bara interaurală a fost setată la craniul plat (dorsal / ventral: bregma = lambda); coordonatele s-au bazat pe atlasul Paxinos și Watson (Paxinos, 1986). Un stilet inactiv din oțel inoxidabil (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, SUA) a păstrat permeabilitatea. După operație, șobolanilor i sa permis să se recupereze din procedura chirurgicală pentru săptămâna 1 înainte ca procedura experimentală să înceapă.

Procedura de microinfuzie

Pentru microinfuzarea naltrexonei, stiletul manechinului a fost îndepărtat din canula de ghidare și înlocuit cu un injector din oțel inoxidabil proiectând 1.0 mm pentru carcasa NAcc și 1.5 mm pentru mPFC dincolo de vârful canulei de ghidare; injectorul a fost conectat printr-o conductă PE 20 la o microseringă Hamilton condusă de o pompă de microinfuzare (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, SUA). Microfuzionările au furnizat un volum 0.5 μl peste 2 min; injectoarele au fost lăsate în loc pentru un minut suplimentar pentru a minimiza revenirea. Tratamentele au fost oferite în desene latine complete, cu 1-3 care nu au avut loc zile de tratament fără tratament, în care consumul de alimente a revenit la nivelul inițial. Șobolanilor li s-au dat 3 zile de aclimatizare la injecții zilnice, înainte de începerea tratamentelor medicamentoase. Plasarea canulei (Fig. 4) a fost verificată la încheierea tuturor testelor prin microinfuzarea cu cerneală India (0.5 μl peste 2 minute). Secțiuni de 40 μm au fost colectate folosind un criostat și plasările au fost verificate sub microscop. Din șobolanii 68 utilizați în studiile de microinfuzare, 3 au fost excluși din motive procedurale, care includ pierderea sau ocluzia canulelor sau incapacitatea de a menține performanța stabilă. La 14 a șobolanilor 65 rămași, poziția canulei era în afara locului vizat.

Figura 4

Desenarea feliilor creierului șobolanilor coronari. Punctele reprezintă locurile de injectare din (A) NAcc shell și (B) mPFC inclus în analiza datelor.

PCR cantitative în timp real

O cohorta de Mâncare și Gustos șobolani (n= 15) a fost utilizat pentru cuantificarea ARNm peptidelor POMC, PDyn și PEnk. Animalele au fost sacrificate 24 h după ultima sesiune zilnică de mâncare. Punturile cortexului prefrontal medial includ atât regiunile prelimbice cât și cele infralimbice. Puncturile nucleului accumbens includ atât coajă, cât și regiuni de bază. Procedurile au fost realizate așa cum s-a descris anterior (Sabino et al, 2009). Pentru detalii, vezi Materiale și metode suplimentare.

Analiza statistică

Efectele naltrexonei asupra consumului de alimente, a aportului de apă și a punctului de întrerupere au fost analizate folosind ANOVA cu două mișcări de proiectare mixte, cu istoricul dietei ca un factor între subiecți și tratamentul ca factor în cadrul subiectului, urmate de ANOVA-uri cu un singur sens repetate. Efectele istoricului dietei asupra nivelurilor de ARNm au fost analizate utilizând Studentul necalificat t-tests. Variabilele care au eșuat în testul de normalitate au fost analizate ca fiind clasate (Akritas, 1990). Pachetele statistice utilizate au fost Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) și Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

REZULTATE

Efectele administrării sistemice a naltrexonului antagonist al opioidului asupra consumului de cheaguri de tip operant

Administrarea sistemică a naltrexonei a scăzut dependent de doză FR1 care răspunde pentru alimente în ambele Mâncare și Gustos grupuri (Figura 1A; Tratament: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Tratamentul istoriei dietei X: F(3,54) = 0.64, ns) ANOVA-urile cu o singură cale au confirmat efectul tratamentului medicamentos în ambele cazuri Mâncare (Tratament: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) și Gustos șobolani (Tratament: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Analiza post hoc a arătat că, în timp ce doza de 0.03 mg / kg a fost ineficientă, atât dozele de 0.1, cât și cele de 0.3 mg / kg au redus semnificativ autoadministrarea alimentelor în cele două grupuri, în comparație cu starea vehiculului. Mai mult, aportul de apă a fost afectat de tratament (Tabelul 1; Tratament: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Tratamentul istoriei dietei X: F(3,54) = 0.76, ns). One-way ANOVA a confirmat efectul de tratament al medicamentului în ambele Mâncare (Tratament: F(3,27) = 4.97, p<0.007) și Gustos (Tratament: F(3,27) = 3.76, p<0.022) șobolani. Analiza post hoc a relevat o reducere semnificativă a aportului de apă după administrarea dozelor de 0.1 și 0.3 mg / kg în Mâncare șobolani și doza 0.3 mg / kg în Gustos șobolani, în comparație cu starea vehiculului.

Efectele tratamentului sistemic cu naltrexonă (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subcutanat) asupra (A) alimentație auto-alimentară (n= 20) și (B) punct de pornire pe un program progresiv al raportului de armare (n= 19) la șobolani masculi Wistar. Panourile reprezintă M± SEM. ...

Efectele administrării naltrexonei asupra aportului de apă

Efectele administrării sistemice a naltrexonului antagonist al opioidului pe un program progresiv al raportului de armare pentru alimente

Naltrexona, administrată sistemic, a scăzut în funcție de doză punctul de întrerupere în ambele Mâncare și Gustos șobolani (Figura 1B; Tratament: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Tratamentul istoriei dietei X: F(3,51) = 1.96, ns). După un efect principal semnificativ al tratamentului (Mâncare grup; Tratament: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Gustos grup; Tratament: F(3,24) = 6.87, p<0.002), analiza post hoc a arătat că doza de 0.3 mg / kg a redus semnificativ punctul de rupere în ambele grupuri.

Efectele microinfuziei naltrexonei în coaja NAcc asupra mancarii de tip obositoare

Microinfuzarea naltrexonei în NAcc a scăzut dependent de doză, răspunzând pentru alimente în ambele Mâncare și Gustos grup (Figura 2A; Tratament: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Tratamentul istoriei dietei X: F(2,32) = 4.36, p<0.02). ANOVA-urile unidirecționale au evidențiat un efect de tratament medicamentos în ambele Mâncare (Tratament: F(2,18) = 5.72, p<0.01) și Gustos șobolani (Tratament: F(2,18) = 5.344, p<0.02), respectiv. Mai mult, analiza post hoc a relevat reduceri semnificative ale autoadministrării alimentelor după tratamentul cu cea mai mare doză (25 µg) în ambele Mâncare și Gustos grupuri. Consumul de apă nu a fost afectat de tratamentul medicamentos (Tabelul 1; Tratament: F(2,32) = 2.48, ns; Dietă Istorie X Tratament: F(2,32) = 0.65, ns).

Efectul microinfuziei cu naltrexonă (0, 5, 25 μg / lateral) în carcasa NAcc pe (A) alimentație auto-alimentară (n= 18) și (B) punct de pornire pe un program progresiv al raportului de armare (n= 17) la șobolani masculi Wistar. Panoul reprezintă M± SEM. simboluri ...

Efectele microinfuziei naltrexonei în coaja NAcc pe un program progresiv al raportului de armare pentru alimente

Atunci când naltrexona a fost microinfuzată în situs specific în NAcc, o reducere globală semnificativă a punctului de întrerupere atât în Mâncare și Gustos a fost observată (Figura 2B; Tratament: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Tratamentul istoriei dietei X: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Acest rezultat a fost confirmat de modul în care ANOVA-urile efectuate individual pe fiecare dintre cele două grupuri (Mâncare grup; Tratament: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Gustos grup; Tratament: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Analiza post-hoc a relevat o reducere semnificativă a punctului de întrerupere în ambele grupuri atunci când dozele de 5 și 25 µg au fost microinfuzate. Reducerea punctului de întrerupere a fost comparabilă ca mărime între Mâncare și Gustos șobolani (50.8% și 53.2%, comparativ cu condițiile vehiculului, respectiv).

Efectele microinfuzării naltrexonei în mPFC asupra consumului de cheaguri de tip operant

Naltrexona site-microinfuzată în mod specific în mPFC alimentar afectat diferențiat care răspunde Mâncare și Gustos șobolani, așa cum reiese din interacțiunea semnificativă (Figura 3A; Tratament: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Tratamentul istoriei dietei X: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Într-adevăr, în timp ce naltrexona nu a afectat răspunsul pentru chow in Mâncare șobolani (Tratament: F(2,12) = 0.68, ns), a scăzut în funcție de doză o alimentație asemănătoare binge Gustos șobolani (Tratament: F(2,18) = 9.25, p<0.002), cu analiza post hoc care arată o reducere semnificativă după doza de 25 µg, în comparație cu starea vehiculului. Prin urmare, naltrexonă, microinfuzată în mPFC, a afectat în mod selectiv consumul de tip binge Gustos șobolani, fără a afecta hrănirea la șobolanii de control. În plus, naltrexona nu a avut niciun efect asupra aportului de apă (Tabelul 1; Tratament: F(2,30) = 1.89, ns; Dietă Istorie X Tratament: F(2,30) = 0.69, ns).

Efectul microinfuziei cu naltrexonă (0, 5, 25 μg / lateral) în mPFC pe (A) auto-administrare alimentară (n= 17) și (B) punct de referință pe un program progresiv de raport al armării (n= 17) la șobolani masculi Wistar. Panoul reprezintă M± SEM. Simbolurile indică: ...

Efectele microinfuziei naltrexonei în mPFC pe un program progresiv al raportului de armare pentru alimente

O ANOVA bidirecțională efectuată la punctul de rupere al lui Mâncare și Gustos șobolani după microinfuzia naltrexonei în mPFC a relevat un efect principal al tratamentului medicamentos (Figura 3B; Tratament: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Istoria dietei X Tratament: F (2,30) = 1.84, ns). Cu toate acestea, deși analiza ANOVA într-o singură direcție a evidențiat un efect al tratamentului medicamentos în Mâncare grup (Tratament: F(2,18) = 4.43, p<0.027), în urma analizei post-hoc, nici doza de 5 µg, nici cea de 25 µg nu au diferit semnificativ de starea vehiculului. Probabil, efectul semnificativ al tratamentului indicat de ANOVA a fost determinat de o tendință către un punct de întrerupere crescut după doza de 5 µg, în comparație cu starea vehiculului. Pe de altă parte, în Gustos a putut fi observat un efect principal semnificativ al tratamentului medicamentos (Tratament: F(2,12) = 5.31, p<0.02), iar cea mai mare doză microinfuzată în mPFC a redus semnificativ punctul de întrerupere, în comparație cu starea vehiculului.

PCR cantitative în timp real

PCR cantitativ în timp real a arătat că 24 h după ultima sesiune de administrare a alimentelor nu a evidențiat diferențe semnificative în expresia POMC, PDyn și PEnk între Mâncare și Gustos șobolani au fost observați în NAcc (Figurile 5A, 5B și 5C). Cu toate acestea, nivelurile de ARNm POMC au fost semnificativ mai mari în PFC de Gustos șobolani, în comparație cu Mâncare șobolani (creștere 117.9%; Figura 5D). În plus, nivelele expresiei PDyn în PFC din Gustos șobolanii au fost semnificativ mai mici în comparație cu Mâncare șobolani (49.3% reduction; Figura 5E). Nici o diferență între cele două grupuri nu a fost observată în nivelele mRNA de PEnk din PFC (Figura 5F).

Figura 5

Expresia POMC, PDyn și PEnk în NAcc (A, B și C) și în mPFC (D, E și F) de șobolani masculi Wistar. Zonele creierului au fost colectate 24 h după ultima sesiune zilnică de mâncare. Datele reprezintă M± SEM exprimat ca procent din Mâncare grup; ...

Discuție

În acest studiu am arătat că antagonistul opioidului naltrexonă, administrate sistemic, a redus ne-specific consumul și motivația de a obține alimente, precum și a redus aportul de apă la ambii șobolani auto-administrează o dietă regulată de hrană și șobolani bingeing pe dieta foarte gustoasa. Este important faptul că, în timp ce efectele atât asupra consumului alimentar cât și asupra consumului de alimente gustoase au fost menținute atunci când naltrexona a fost microinfuzată în carcasa NAcc, antagonistul opioid a scăzut selectiv consumul și motivația de a obține alimente gustoase, dar nu și obișnuite, atunci când microinfuzate în mPFC. Mai mult, confirmând selectivitatea efectelor comportamentale observate ca urmare a microinfuzării naltrexonei în mPFC, expresia mRNA a POMC și PDyn a fost dysregulată în mPFC, dar nu în NAcc, a șobolanilor care consumă binge în comparație cu șobolanii de control. Nu a fost observat nici un efect asupra expresiei genice a PEnk în ambele zone.

Administrarea naltrexonă administrată sistemic a dus, prin urmare, la scăderea dependentă de doză a consumului de alimente în ambele cazuri Gustos și Mâncare șobolani. Tratamentul sistemic de droguri a redus, de asemenea, motivația de a munci, pentru a obține atât regimul alimentar cât și alimentația plăcută într-un program progresiv de creștere a armăturilor, o paradigmă comportamentală validată utilizată pentru a evalua puterea motivațională de a achiziționa agenți de întărireCottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). După administrarea subcutanată a celei mai mari doze de naltrexonă, amplitudinea efectelor maxime în reducerea răspunsului FR1 și punctul de întrerupere al unei scheme progresive a armăturii a fost similară în cele două grupuri (FR1: 58.2% și 54.0%; raport progresiv: 40.5 % și 43.3%, în comparație cu condițiile vehiculului din Mâncare și Gustos șobolani, respectiv). De aceea, efectele naltrexonei sistemice asupra aportului alimentar au implicat probabil o suprimare atât a comportamentului homeostatic, cât și a hranei hedonice (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Interesant, efectele administrării subcutanate de naltrexonă nu au fost selective pentru alimente, deoarece tratamentul medicamentos a scăzut, de asemenea, aportul de apă atât la șobolanii de control, cât și la șobolani. În total, aceste observații inițiale sugerează un efect supresiv general asupra comportamentului ingerator, în urma administrării sistemice cu antagonistul opioidului (Frenk și Rogers, 1979).

În acest studiu am dorit să determinăm dacă receptorii opioizi din cochilia NAcc au mediat aspectele consumatoare și motivaționale ale alimentației cum ar fi binge. Într-adevăr, sistemul opioid din această zonă a fost propus să fie implicat în modularea proprietăților satisfacatoare ale alimentelor (Carlezon, Devine și înțelept, 1995). Aici arătăm că naltrexona microinfuzată în carcasa NAcc a scăzut nu numai ca mâncarea de tip gust, ci și consumul de hrană obișnuită. Un rezultat similar a fost obținut atunci când am testat efectele microinfuzării naltrexonei în carcasa NAcc la punctul de întrerupere al unui program progresiv de raport al armăturii pentru alimente. Într-adevăr, tratamentul împotriva drogurilor a redus fără discriminare motivația de a obține alimente atât la șobolani, cât și la șobolani de control. Aceste constatări sugerează că receptorii opioizi din carcasa NAcc exercită o modulație generală a comportamentului hrănirii și întăresc eficacitatea alimentelor, independent de tipul sau de importanța stimulatoare a dietei. În sprijinul acestei ipoteze, Kelley și colegii au arătat că blocada receptorilor opioizi μ în cadrul NAcc scade aportul atât a unei diete alimentare standard, cât și a unei soluții de zaharoză (Kelley, Bless și Swanson, 1996). Spre deosebire de ceea ce am observat în urma administrării sistemice a naltrexonei, microinfuzia cu coajă NAcc a medicamentului nu a afectat aportul de apă, sugerând că receptorii opioizi din această regiune a creierului sunt implicați în mod specific în modularea comportamentului hrănirii, în loc de mai general în comportamentul ingerator; că doze mai mari sunt necesare pentru a suprima aportul de apă.

Am investigat, de asemenea, dacă sistemul opioid din cadrul mPFC a fost important în medierea hranei pe bază de cheaguri de hrană foarte gustoasă. În studiul nostru, microinfuzia mPFC a antagonistului opioid a scăzut în mod selectiv și dependent de doză atât consumul, cât și motivația de a obține o dietă extrem de gustabilă la șobolanii care consumă cheag, fără a afecta aportul de hrană obișnuită la șobolanii de control. Aportul de apă nu a fost afectat de tratamentul medicamentos în nici un grup, sugerând că efectele sunt selective pentru comportamentul alimentar. Zonele frontal-corticale ale creierului au fost implicate în modularea comportamentului alimentar (Moran și Westerterp-Plantenga, 2012). Un raport recent a arătat, de asemenea, că receptorii m-opioizi din cadrul mPFC joacă un rol important în conducerea supraalimentării (Mena, Sadeghian și Baldo, 2011).

Este important să se discute interpretarea alternativă conform căreia efectele naltrexonei ar putea rezulta din difuzia sa rapidă în creier și periferie, contrar altor antagoniști opioizi derivați cuaternari (Vaccarino, Bloom și Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) care au o rată scăzută de difuzie (Schroeder et al, 1991). Contrar acestei interpretări, există dovezi că, în acest studiu, naltrexona a microinfuzat în două zone diferite ale creierului (NAcc și PFC) în Mâncare șobolanii au avut efecte diferențiale. În plus, analiza timpului de răspuns al alimentelor a arătat că naltrexona injectată în mPFC a scăzut alimentele răspunzând în Gustos șobolani după doar 6 minute după microinfuzie (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, veh față de 25 μg / lateral, respectiv, p<0.05). Din cauza perioadei scurte de timp, interpretarea alternativă conform căreia efectul observat ar putea rezulta fie dintr-o blocare SNC, fie periferică, a receptorilor opioizi este extrem de puțin probabilă. Mai mult, în sprijinul valabilității datelor obținute în acest studiu, literatura de specialitate raportează pe larg efectele naltrexonei microinfuzate în zone specifice ale creierului (Bodnar et al, 2005). Cu toate acestea, ipoteza că efectul naltrexonei poate fi de asemenea dependent de o ușoară difuzie în zonele creierului care se află în vecinătatea cochiliei Nacc sau PFC, nu poate fi exclusă.

O interpretare alternativă a lipsei efectelor asupra aportului de alimente după microinfuzia naltrexonă în cortexul prefrontal al Mâncare șobolanilor este faptul că efectul observat ar putea rezulta din blocarea concomitentă a receptorilor opioizi mu și kappa. Deși cele două sisteme au demonstrat că exercită efecte modulare opuse în mai multe procese, incluzând recompensă, s-a arătat că acestea modulează hrănirea homeostatică (cum ar fi consumul de alimente în Mâncare animale din acest studiu) într-un mod similar. Atât activarea receptorilor mu și kappa opioid a fost demonstrată pentru a crește aportul alimentar, în timp ce sa demonstrat că blocarea lor are efecte anorectice (Cooper, Jackson și Kirkham, 1985; Gosnell, Levine și Morley, 1986) Prin urmare, concluziile noastre sugerează un rol diferențiat în modularea comportamentului alimentar exercitat de sistemul opioid în NAcc și mPFC; în timp ce receptorii opioizi NAcc par să fie implicați într-o modulare generală a hrănirii, independent de tipul de alimente ingerate (Kelley, Bless și Swanson, 1996), sistemul opioid mPFC pare să fie recrutat numai după o istorie a accesului limitat la o dietă bogată în zahăr și gust, atunci când șobolanii pierd controlul inhibitor asupra alimentelor. Această ipoteză este în concordanță cu funcția cognitivă superioară și cu controlul complex al evaluării recompensei exercitate de mPFC.

Ipoteza unui rol mai general generalizat, nu alimentelor, a receptorilor opioizi NAcc în medierea comportamentului alimentar și recrutarea selectivă a mPFC a fost susținută de analiza expresiei genice a POMC, PDyn și PEnk. Nici o diferență semnificativă în exprimarea celor trei gene nu a fost observată în NAcc, atunci când s-au comparat șobolanii de hrană și de control. În mod invers, în mPFC, șobolanii care consumă șobolan au prezentat o creștere de peste două ori a nivelurilor de ARNm POMC, însoțită de o reducere cu ~ 50% a nivelelor mRNA ale PDyn, comparativ cu șobolanii de control.

Genele POMC și PDyn s-au dovedit a fi exprimate în ambele zone ale creierului (Leriche, Cote-Velez și Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Totuși, dovezile demonstrează că peptidele opioide eliberate în mPFC pot proveni de asemenea din organisme celulare care se proiectează din diferite regiuni ale creierului (adică zona tegmentală ventrală (Garzon și Pickel, 2004), ceea ce ridică posibilitatea ca efectele observate în acest studiu după microinfuzia de naltrexonă în cadrul mPFC să nu aibă nicio legătură cu variația expresiei POMC și Pdn în acea zonă a creierului aceeași. POMC este precursorul endorfinelor care preferențial leagă μ (dar și δ) receptorii opioizi (Mansour et al, 1995), în timp ce PDyn este precursorul dinorilor care preferențial leagă receptorii k-opioizi (Zi et al, 1998). Dovezi extinse au sugerat rolul opus al receptorilor opioizi μ și k în modularea unei varietăți de procese în creier, incluzând analgezia, toleranța, procesele de memorie și recompensa (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). În mod special și în concordanță cu această ipoteză, receptorii opioizi μ s-au dovedit în mare măsură că mediază proprietățile satisfacatoare ale alimentelor și unele medicamente de abuz (Zhang și Kelley, 2000); pe de altă parte, s-a demonstrat că receptorii k-opioizi mediază efectele lor aversive și disforice și au fost propuși ca parte a unui sistem "anti-recompensă" (Koob și Le Moal, 2001). Mai important, în contextul acestui studiu, sa demonstrat că activarea farmacologică a receptorilor opioizi μ sau k în cadrul cortexului prefrontal exercită efecte opuse de recompensare: microinfuziile unui agonist selectiv de receptori ai opioidului induc preferința locului, în timp ce microinfuziile a unui agonist al receptorului-opioid produce aversiune față de locul (Bals-Kubik et al, 1993).

Un punct important de discuție este dacă modificările expresiei mRNA observate în acest studiu depind de diferențele dintre aportul caloric cumulativ sau greutatea corporală între Mâncare și Gustos șobolani. Deși aportul alimentar și greutatea corporală nu au fost înregistrate în cohorta de animale utilizate pentru PCR cantitativ în timp real, am demonstrat anterior că procedura de alimentație asemănătoare cu cele folosite aici nu influențează absorbția cumulată a alimentelor și nici greutatea corporală. Într-adevăr, șobolanii care mănâncă cheag arată o consumare excesivă în timpul accesului la 1h la dieta extrem de gustoasă, dar compensează în timpul orelor 23 rămase din zi, subevaluând dieta regulată de hrană (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Acest model aberant de admisie, prin urmare, nu are ca rezultat aportul caloric cumulativ diferit sau greutatea corporală între șobolanii care mănâncă și cei de control (Cottone, Wang, Park et al, 2012).

Deși au fost propuse asemănări între modelul de supraalimentare / restricție în tulburarea de a consuma binge și modelul de intoxicare / retragere a consumului de droguri (Epstein și Shaham, 2010), dacă modelul animal utilizat în acest studiu ar putea fi de asemenea util pentru studiul simptomatologiei negative asociate cu retragerea din alimentele foarte gustoase nu este cunoscută. Expresia crescută a sistemului POMC (sistemul "pro-recompensă") și scăderea expresiei sistemului Pdyn ("sistem anti-recompensă") observată aici după retragerea 24h din regimul gustos sugerează că animalele nu prezintă probabil o stare emoțională negativă. Cu toate acestea, pentru a aborda acest aspect important al ciclului de dietă, vor fi necesare studii suplimentare care să evalueze emoționalitatea și implicarea potențială a sistemelor de stres (de exemplu factorul de eliberare a corticotropinei). Prin urmare, modificările diferențiale în expresia genică a POMC și Pdyn observate în mPFC pot fi într-adevăr interpretate ca o potențare generală a proprietăților satisfacatoare ale hranei gustoase, care poate fi consecința sau poate conduce la consumul de cheag la acești subiecți.

În total, rezultatele acestui studiu susțin ipoteza că sistemul opioid din regiunile prefronto-corticale ale creierului este implicat în controlul comportamentului hrănirii și îl extinde la contextul specific al consumului excesiv de maladaptiv al alimentelor extrem de gustoase observate în mancatorii de bureți (Mena, Sadeghian și Baldo, 2011). Regiunile frontal-corticale ale creierului joacă un rol major în evaluarea recompensei și luarea deciziilor (Clark et al, 2008); literatura extensivă demonstrează că subiecții afectați de dependența și tulburarea de a consuma cheaguri arată disfuncții în mPFC, care sunt asociate cu evaluarea recompenselor modificate (Boeka și Lokken, 2011). Observațiile noastre comportamentale, farmacologice și moleculare susțin, prin urmare, ipoteza că sistemul opioid este un mediator cheie al alimentației hedonice (Nathan și Bullmore, 2009) și sugerează că neuroadaptările sistemului opioid din mPFC pot fi responsabile pentru hiper-evaluarea alimentelor foarte gustoase, ceea ce duce la pierderea controlului asupra alimentației.

Material suplimentar

Supp Material

Faceți clic aici pentru a vizualiza.^{(35K, doc)}

recunoasteri

Mulțumim lui Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla și Sishir Yeety pentru asistență tehnică, precum și Tamara Zeric pentru asistență editorială. Această publicație a fost posibilă prin numerele de grant DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 și AA016731 de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri (NIDA), Institutul Național de Sănătate Mintală (NIMH) și Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism (NIAAA) , de Peter Paul Career Development Professorship (PC) și de Universitatea din Boston, Programul de cercetare universitară (UROP). Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.

Note de subsol

Contribuția autorilor

AB, PC și VS au fost responsabile pentru concepția și designul studiului. AB, PC și VS au efectuat experimente comportamentale și moleculare. AB și PC au efectuat analize de date. PC, VS și LS au asistat la interpretarea constatărilor. AB și PC au elaborat manuscrisul. PC, VS și LS au oferit o revizuire critică a manuscrisului pentru un conținut intelectual important. Toți autori au revizuit critic conținutul și au aprobat versiunea finală pentru publicare.

Referinte

Akritas MG. Metoda transformării rangului în unele modele cu două factori. Jurnalul Asociației Americane de Statistică. 1990; 85 (409): 73-78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi privind dependența de zahăr: efectele comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Locurile neuroanatomice care mediază efectele motivaționale ale opioidelor așa cum sunt reprezentate de paradigma preferată a locului preferat la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L., Sabino V, Cottone P. O sarcină de întârziere adaptată pentru a evalua alegerea impulsivă între agenții de întărire izocalorici la șobolanii de sex masculin nedepărtați: efectele 5-HT (2) A / C și 5 -HT (1) un receptor agonist. Psihofarmacologie (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Bodnar RJ, sticlă MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Antagoniștii opioizi mu și kappa în nucleul accumbens modifică aportul alimentar în condiții de deprivare, glucopriviu și gust. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Interacțiuni opioide reciproce între zona tegmentală ventrală și regiunile nucleului accumbens în medierea hrănirii induse de agonist mu la șobolani. Peptidele. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Implicarea sistemelor prefrontale în consumul de exces. Mananca greutate disord. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Acțiuni de formare a nomifensinei în nucleul accumbens. Psihofarmacologie (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Efecte diferențiale ale leziunilor cortexului prefrontal insular și ventromedial asupra luării deciziilor riscante. Creier. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfinele și aportul alimentar: agoniștii receptorilor opioizi kappa și hiperfagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
Corwin RL. Șobolanii cu șobolani: un model de comportament excesiv intermitent? Apetit. 2006; 46 (1): 11-15. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Prezentare generală a simpozionului - Dependența alimentară: fapt sau ficțiune? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Microstructura de hrănire la șobolani sensibili la obezitate indusă de dietă față de șobolani rezistenți: efectele centrale ale urocortinei 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Recrutarea sistemului CRF mediază partea întunecată a consumului compulsiv. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Accesul intermitent la alimentele preferate reduce eficacitatea consolidării vaccinului la șobolani. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Contrastul negativ anticipativ dependent de opioide și consumul de cheaguri la șobolani cu acces limitat la alimente extrem de preferate. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonismul receptorilor Sigma-1 blochează consumul de tip compulsiv. Neuropsychopharmacology. 2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Ziua R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prelucrarea prodynorfinei prin proprotein convertază 2. Scindarea la reziduuri simple de bază și îmbunătățirea procesării în prezența activității carboxipeptidazei. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Șobolanii care mănâncă brânză și problema dependenței alimentare. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Efectele supresive ale naloxonei asupra alimentelor și a aportului de apă la șobolan. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Localizarea ultrastructurală a imunoreactivității Leu5-enkephalin în neuronii mesocortici și terminalele lor de intrare în zona tegmentală ventrală a șobolanului. Synapse. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Stimularea aportului alimentar de agoniști selectivi ai receptorilor opioizi mu, kappa și delta. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Persistența tiparelor de hipersensibilizare după o istorie de restricție cu intervenții intermitente de alăptare pe hrană gustoasă la șobolani: implicații pentru bulimia nervoasă. Int J Mananca disconfort. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
Holtzman SG. Efectele comportamentale ale administrării separate și combinate a naloxonei și d-amfetaminei. J. Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L., Sabino V, Cottone P. Retragerea de la accesul cronic, intermitent la o hrană foarte gustoasă induce comportamentul depresiv la șobolanii care mănâncă compulsiv. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Javaras KN, Papa HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Co-apariția tulburărilor de alimentație cu tulburări psihice și medicale. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Investigarea efectelor antagoniștilor de opiacee infuzați în nucleul accumbens asupra hranei și consumului de sucroză la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dysregularea recompensei și alostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Comportamentele biologice și biologice ale reținerii dietetice în viața normală. Apetit. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Prelucrarea recompenselor prin sistemul opioid din creier. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Prezența mARN-ului pro-opiomelanocortin în cortexul prefrontal medial al șobolanului, nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală: studii prin RT-PCR și tehnici de hibridizare in situ. Neuropeptide. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efectele naltrexonei antagoniste opioide asupra hrănirii induse de DAMGO în zona tegmentală ventrală și în regiunea de coajă nucleară accumbens la șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Exprimarea ARNm ale receptorului opioid la SNC de șobolan: implicații anatomice și funcționale. Tendințe Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Inducerea hiperfagiei și a aportului de carbohidrați prin stimularea receptorilor mu-opioizi în regiunile circumscrise ale cortexului frontal. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Rolul potențial și deficitele în zonele cerebrale corticale frontale implicate în controlul executiv al aportului alimentar. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. De la gustul hedonicii la unitatea motivațională: receptorii mu-opioizi centrali și comportamentul hrănit. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu - acțiuni opuse ale receptorului kappa-opioid. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Brainul de șobolan în coordonatele stereotaxice. Al doilea edin. Orlando: Academic Press; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dieting și binging. O analiză cauzală. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Activarea receptorilor sigma induce băutură asemănătoare cheagurilor la șobolani care preferă alcoolul din Sardinia. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-metoximetoponul, un agonist mu opioid foarte puternic, afectează bifazic consumul de etanol în șobolani care preferă alcoolul din Sardinia. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Antagonistul receptorului sigma BD-1063 scade aportul de etanol și armarea în modelele animale de băut excesiv. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Efectele diferențiate ale morfinei asupra alimentației și aportului de apă la șobolani lipsiți de alimente și hrană liber. Psihofarmacologie (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metilnaloxoniul difuzează din creierul șobolan mai încet decât naloxona după injecția intracerebrală directă. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Ce anume provoacă excesul de tulburare de alimentație excesivă ?: O examinare prospectivă a precursorilor și consecințelor. Int J Tulburare de alimentație. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Promotorul Prodynorphin SNP asociat cu dependența de alcool formează site-ul non-canonic AP-1 care poate influența exprimarea genei în creierul uman. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blocarea receptorilor de opiacee nucleu accumbens atenuează recompensa heroină intravenoasă la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Efectele administrării intracerebroventriculare a clorurii de metil naloxoniu asupra administrării de heroină pe șobolan. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge eating, la tinerii cu diabet de tip 2: date de bază din studiul de astăzi. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 (4): 858-860. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Puterea naltrexonei de a reduce administrarea etanolului la șobolani este mai mare pentru injecția subcutanată față de cea intraperitoneală. Alcool. 2009; 43 (2): 119-126. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Efecte opuse ale agoniștilor intra-nucleu accumbens mu și kappa asupra opunerii senzoriale specifice. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Consumul sporit de alimente bogate în grăsimi, urmând stimularea striatală a mu-opioidului: cartografierea microinjecției și expresia fos. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
Ziolkowska B, Ștefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Contingența nu contribuie la efectele autoadministrării cocainei asupra expresiei genelor prodynorphin și proenkephalin în creierul pre-creier. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]