Suprapunerea circuitelor neuronale în dependența și obezitatea: dovada patologiei sistemelor (2008) Nora Volkow

COMENTARII: De către Volkow, care este șeful NIDA. Foarte simplu – dependența de alimente este paralelă cu dependența de droguri în mecanismele de dependență și modificări ale creierului. Mai multă dovadă că dependența de alimente poate modifica creierul în același mod în care pot face drogurile. Întrebarea noastră – dacă mâncarea poate provoca dependență, cum poate masturbarea la porno să nu creeze dependență? Mai ales având în vedere faptul că utilizarea porno este mult mai stimulatoare și mai lungă ca durată decât mâncarea.

Circuite neuronale suprapuse în dependență și obezitate: dovezi ale patologiei sistemelor

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 octombrie 12; 363(1507): 3191–3200.

Publicat online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna S Fowler,3 și Frank Telang2

Abstract

Drogurile și alimentele își exercită efectele de întărire parțial prin creșterea dopaminei (DA) în regiunile limbice, ceea ce a generat interes pentru înțelegerea modului în care abuzul/dependența de droguri se leagă de obezitate. Aici, integrăm constatările din studiile imagistice cu tomografie cu emisie de pozitroni privind rolul DA în abuzul/dependența de droguri și în obezitate și propunem un model comun pentru aceste două afecțiuni. Atât în ​​abuz/dependență, cât și în obezitate, există o valoare sporită a unui tip de întăritor (droguri și, respectiv, alimente) în detrimentul altor întăritori, care este o consecință a învățării condiționate și a resetării pragurilor de recompensă secundar stimulării repetate de către droguri (abuz/dependență) și prin cantități mari de alimente gustoase (obezitate) la indivizii vulnerabili (adică factori genetici). În acest model, în timpul expunerii la întăritor sau la indicii condiționate, recompensa așteptată (procesată de circuitele de memorie) supraactivează circuitele de recompensă și motivație în timp ce inhibă circuitul de control cognitiv, rezultând în incapacitatea de a inhiba impulsul de a consuma drogul sau hrana. în ciuda încercărilor de a face acest lucru. Aceste circuite neuronale, care sunt modulate de DA, interacționează între ele, astfel încât întreruperea unui circuit poate fi tamponată de altul, ceea ce evidențiază necesitatea abordărilor multiple în tratamentul dependenței și obezității.

Cuvinte cheie: dopamină, tomografie cu emisie de pozitroni, imagistică, autocontrol, constrângere

1. Introducere

Abuzul și dependența de droguri și anumite tipuri de obezitate pot fi înțelese ca rezultând din obiceiuri care se întăresc odată cu repetarea comportamentului și care devin din ce în ce mai greu de controlat de către individ, în ciuda consecințelor lor potențial catastrofale. Consumul de alimente, altele decât consumul de foame, și consumul de droguri sunt inițial determinate de proprietățile lor gratificante, care în ambele cazuri implică activarea căilor dopaminei mezolimbice (DA). Alimentele și drogurile de abuz activează căile DA în mod diferit (tabel 1). Alimentele activează circuitele de recompensă ale creierului atât prin palatabilitate (implică opioide endogene și canabinoizi), cât și prin creșteri ale concentrațiilor de glucoză și insulină (implică creșteri ale DA), în timp ce medicamentele activează același circuit prin efectele lor farmacologice (prin efecte directe asupra celulelor DA sau indirect prin neurotransmițători). care modulează celulele DA, cum ar fi opiaceele, nicotina, acidul y-aminobutiric sau canabinoizii; Volkow & Wise 2005).

Tabelul 1  

Comparația alimentelor și medicamentelor ca întăritori. (Modificat din Volkow & Wise 2005.)

Se crede că stimularea repetată a căilor de recompensă DA declanșează adaptări neurobiologice în alți neurotransmițători și în circuitele din aval, care pot face comportamentul din ce în ce mai compulsiv și pot duce la pierderea controlului asupra aportului de alimente și medicamente. În cazul drogurilor de abuz, se crede că stimularea repetată suprafiziologică a DA din utilizarea cronică induce modificări plastice la nivelul creierului (adică căile glutamatergice cortico-striatale), care au ca rezultat o reactivitate emoțională sporită la medicamente sau indicii acestora, control inhibitor slab asupra consumului de droguri. și consumul compulsiv de droguri (Volkow & Li 2004). În paralel, stimularea dopaminergică în timpul intoxicației facilitează condiționarea față de droguri și stimuli asociați drogurilor (indicii de droguri), întărind și mai mult obiceiurile învățate care conduc apoi comportamentul de a consuma droguri atunci când este expus la indicii sau la factorii de stres. În mod similar, expunerea repetată la anumite alimente (în special, cantități mari de alimente dense energetic, cu conținut ridicat de grăsimi și zahăr; ovăz et al. 2008) la indivizii vulnerabili poate duce, de asemenea, la un consum compulsiv de alimente, un control slab al aportului alimentar și condiționarea la stimuli alimentari. La indivizii vulnerabili (adică cei cu factori genetici sau de dezvoltare predispozanți), acest lucru poate duce la obezitate (pentru alimente) sau la dependență (pentru droguri).

Reglarea neurobiologică a hrănirii este mult mai complexă decât reglarea abuzului de droguri, deoarece consumul de alimente este controlat nu numai de recompensă, ci și de multipli factori periferici, endocrinologici și centrali dincolo de cei care participă la recompensă (Levine et al. 2003). În această lucrare, ne concentrăm exclusiv pe neurocircuitele legate de proprietățile pline de satisfacții ale alimentelor, deoarece este probabil să fie un factor cheie în contabilizarea creșterii masive a obezității care a apărut în ultimele trei decenii. Ipoteza noastră este că adaptarea în circuitul recompensei și, de asemenea, în circuitele motivaționale, de memorie și de control care apar la expunerea repetată la cantități mari de alimente foarte gustoase este similară cu cea pe care o observăm cu expunerile repetate la medicamente (tabel 2). De asemenea, postulăm că diferențele dintre indivizi în funcția acestor circuite înainte de alimentația compulsivă sau abuzul de droguri sunt susceptibile de a contribui la diferențele de vulnerabilitate la alimente sau droguri ca întăritor preferat. Acestea includ diferențe de sensibilitate la proprietățile gratificante ale alimentelor față de cele la medicamente; diferențe în capacitatea lor de a exercita un control inhibitor asupra intenției lor de a consuma alimente atrăgătoare în fața consecințelor negative ale acesteia (creștere în greutate) sau de a consuma un drog ilicit (acțiune ilegală); și diferențele în tendința de a dezvolta răspunsuri condiționate atunci când sunt expuse la alimente față de medicamente.

Tabelul 2  

Funcțiile cerebrale perturbate implicate în fenotipul comportamental al dependenței și obezității și regiunile creierului despre care se crede că stau la baza perturbării acestora. (Modificat din Volkow & O'Brien 2007.)

2. Circuite de recompensă/selecție în dependență și obezitate

Deoarece DA stă la baza proprietăților pline de satisfacție ale alimentelor și ale multor medicamente, postulăm că diferențele de reactivitate a sistemului DA la alimente sau la medicamente ar putea modula probabilitatea consumului acestora. Pentru a testa această ipoteză, am folosit tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și o abordare cu trasoare multiple pentru a evalua sistemul DA din creierul uman la controale sănătoase, precum și la subiecții dependenți de droguri și la cei care sunt obezi morbid. Dintre markerii sinaptici ai neurotransmisiei DA, disponibilitatea DA D2 receptorii din striat este recunoscut că modulează răspunsurile de întărire atât la medicamente, cât și la alimente.

(a) Răspunsuri la droguri și vulnerabilitate pentru abuzul/dependența de droguri

În controalele sănătoase fără abuz de droguri, am arătat că D2 disponibilitatea receptorilor în striat a modulat răspunsurile subiective ale acestora la medicamentul stimulator metilfenidat (MP). Subiecții care descriu experiența ca fiind plăcută au avut niveluri semnificativ mai scăzute de receptori în comparație cu cei care descriu MP ca neplăcut (Volkow et al. 1999a, 2002a). Acest lucru sugerează că relația dintre nivelurile DA și răspunsurile de întărire urmează o curbă în formă de U inversată: prea puțin nu este optim pentru întărire, dar prea mult este aversiv. Astfel, D mare2 nivelurile receptorilor ar putea proteja împotriva autoadministrarii medicamentelor. Sprijinul pentru acest lucru este oferit de studii preclinice care arată că reglarea în sus a D2 receptorii din nucleul accumbens (NAc; regiune în striatum implicată în recompensa pentru medicamente și alimente) au redus dramatic aportul de alcool la animalele antrenate anterior să-și auto-administreze alcool (Thanos et al. 2001), și prin studii clinice care arată că subiecții care, deși aveau antecedente familiale de dependență, nu erau dependenți au avut D mai mare2 receptori în striat decât indivizii fără astfel de antecedente familiale (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Folosind PET și D2 radioliganzi receptori, noi și alți cercetători am arătat că subiecții cu o mare varietate de dependențe de droguri (cocaină, heroină, alcool și metamfetamina) au reduceri semnificative ale D.2 disponibilitatea receptorilor în striat care persistă luni după o detoxifiere prelungită (revizuită de Volkow et al. 2004). În plus, consumatorii de droguri (cocaină și alcool) prezintă, de asemenea, o eliberare scăzută de DA, ceea ce este probabil să reflecte o reducere a arderii celulelor DA (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2005). Eliberarea DA a fost măsurată folosind PET și [11C]raclopridă, care este un D2 radioligand receptor care concurează cu DA endogen pentru legarea la D2 receptori și astfel pot fi utilizate pentru a evalua modificările DA induse de medicamente. Creșterile striatale ale DA (văzute ca reduceri ale legării specifice a [11C]raclopridă) indusă de administrarea intravenoasă de droguri stimulatoare (MP sau amfetamină) la consumatorii de cocaină și la alcoolici au fost semnificativ reduse în comparație cu martorii (cu peste 50% mai puțin; Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez et al. 2005, 2007). Deoarece creșterile DA induse de MP depind de eliberarea de DA, o funcție a declanșării celulelor DA, am speculat că această diferență a reflectat probabil scăderea activității celulelor DA la consumatorii de cocaină și la alcoolici.

Aceste studii sugerează două anomalii la subiecții dependenți care ar duce la scăderea producției circuitelor de recompensă DA: scăderea DA D2 receptori și eliberarea DA în striat (inclusiv NAc). Fiecare ar contribui la scăderea sensibilității la subiecții dependenți de întăritori naturali. Într-adevăr, persoanele dependente de droguri par să sufere de o reducere generală a sensibilității circuitelor lor de recompensă la întăritorii naturali. De exemplu, un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională a arătat o reducere a activării creierului ca răspuns la indicii sexuale la indivizii dependenți de cocaină (Garavan et al. 2000). În mod similar, un studiu PET a găsit dovezi care sugerează că creierul fumătorilor reacționează într-un mod diferit la recompense monetare și non-monetare în comparație cu nefumătorii (Martin-Solch et al. 2001). Deoarece medicamentele sunt mult mai puternice în stimularea circuitelor de recompensă reglate de DA decât întăritorii naturali, ele ar fi în continuare capabile să activeze aceste circuite de recompensă reglate în jos. Scăderea sensibilității circuitelor de recompensă ar duce la o scădere a interesului pentru stimulii de mediu, predispunând posibil subiecții să caute stimularea medicamentoasă ca mijloc de a activa temporar aceste circuite de recompensă.

(b) Tipare de comportament alimentar și vulnerabilitate pentru obezitate

La subiecții sănătoși cu greutate normală, D2 disponibilitatea receptorilor în striatul modelelor comportamentale alimentare modulate (Volkow et al. 2003a). Mai exact, tendința de a mânca atunci când este expus la emoții negative a fost corelată negativ cu D2 disponibilitatea receptorilor (cu cât D2 receptori, cu atât este mai mare probabilitatea ca subiectul să mănânce dacă este stresat emoțional).

La subiecții obezi morbid (indicele de masă corporală (IMC) > 40), am prezentat un D mai mic decât normal2 disponibilitatea receptorilor și aceste reduceri au fost proporționale cu IMC-ul lor (Wang et al. 2001). Adică subiecții cu D inferior2 receptorii aveau IMC mai mare. Rezultate similare ale scăderii D2 receptorii la subiecții obezi au fost recent replicați (Haltia et al. 2007). Aceste constatări ne-au determinat să postulăm că D scăzut2 disponibilitatea receptorilor ar putea expune un individ la risc de supraalimentare. De fapt, acest lucru este în concordanță cu constatările care arată că blocarea D2 receptorii (medicamente antipsihotice) măresc aportul de alimente și crește riscul de obezitate (Allison et al. 1999). Cu toate acestea, mecanismele prin care D scăzut2 disponibilitatea receptorilor ar crește riscul de a mânca în exces (sau modul în care acestea cresc riscul de abuz de droguri) sunt puțin înțelese.

3. Circuitul de control inhibitor/reactivitate emoțională în dependență și obezitate

(a) Abuzul și dependența de droguri

Disponibilitatea medicamentelor crește semnificativ probabilitatea experimentării și abuzului (Volkow & Wise 2005). Astfel, capacitatea de a inhiba răspunsurile prepotente care sunt probabil să apară într-un mediu cu acces ușor la medicamente este probabil să contribuie la capacitatea individului de a se abține de la consumul de droguri. În mod similar, factorii de stres negativi de mediu (adică factorii de stres sociali) facilitează, de asemenea, experimentarea și abuzul de droguri. Deoarece nu toți subiecții reacționează la fel la stres, diferențele de reactivitate emoțională au fost, de asemenea, implicate ca un factor care modulează vulnerabilitatea pentru abuzul de droguri (verandă et al. 1991).

În studiile asupra consumatorilor de droguri și a celor pe subiecți cu risc de dependență, am evaluat relațiile dintre disponibilitatea D.2 receptori și metabolismul regional al glucozei din creier (marker al funcției creierului) pentru a evalua regiunile creierului care au activitate redusă atunci când D2 receptorii sunt scazuti. Am arătat că reducerile D. striatale2 receptorii la subiecții dependenți de droguri detoxificați au fost asociați cu o activitate metabolică scăzută în cortexul orbitofrontal (OFC), girusul cingulat anterior (CG) și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC); figura 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Deoarece OFC, CG și DLPFC sunt implicate în controlul inhibitor (Goldstein & Volkow 2002) și cu prelucrare emoțională (Phan et al. 2002), am postulat că reglarea lor necorespunzătoare de către DA la subiecții dependenți ar putea sta la baza pierderii controlului asupra consumului de droguri și a autoreglarii lor emoționale slabe. Într-adevăr, la alcoolici, reducerile de D2 Disponibilitatea receptorilor în striatul ventral este asociată cu severitatea poftei și o mai mare activare indusă de indicii a cortexului prefrontal medial și a CG (Heinz et al. 2004). În plus, deoarece deteriorarea OFC are ca rezultat comportamente perseverante (Rolls 2000) și la oameni deficiențe în OFC și CG sunt asociate cu comportamente obsesiv compulsive (Insel 1992), am postulat, de asemenea, că afectarea DA a acestor regiuni ar putea sta la baza consumului compulsiv de droguri care caracterizează dependența (Volkow et al. 2005).

Figura 1  

(a) Imagini ale lui DA D2 receptori (măsurați cu [11C]raclopridă în striat) la (i) un martor și (ii) un consumator de cocaină. (b) Diagrama care arată unde metabolismul glucozei a fost asociat cu DA D2 receptorii la consumatorii de cocaină, care includeau orbitofrontal ...

Cu toate acestea, asocierea ar putea fi interpretată, de asemenea, pentru a indica faptul că activitatea afectată în regiunile prefrontale ar putea expune indivizii riscului de abuz de droguri, iar apoi consumul repetat de droguri ar putea duce la diminuarea D.2 receptori. Într-adevăr, sprijinul pentru această ultimă posibilitate este oferit de studiile noastre, la subiecții care, în ciuda unui risc ridicat de alcoolism (datorită unui istoric familial dens de alcoolism), nu erau alcoolici: în aceștia, am arătat un D mai mare.2 receptori în striat decât la indivizii fără astfel de antecedente familiale (Volkow et al. 2006a). La aceste materii, cu cât este mai mare D2 receptori, cu atât metabolismul în OFC, CG și DLPFC este mai mare. În plus, metabolismul OFC a fost, de asemenea, corelat pozitiv cu măsurile de personalitate ale emoționalității pozitive. Astfel, postulăm că nivelurile ridicate de D2 receptorii ar putea proteja împotriva dependenței prin modularea regiunilor prefrontale implicate în controlul inhibitor și reglarea emoțională.

(b) Aportul alimentar și obezitatea

Deoarece disponibilitatea și varietatea alimentelor cresc probabilitatea de a mânca (Wardle 2007), accesul ușor la alimente atrăgătoare necesită nevoia frecventă de a inhiba dorința de a o mânca (Berthoud 2007). Măsura în care indivizii diferă în ceea ce privește capacitatea lor de a inhiba aceste răspunsuri și de a controla cât de mult mănâncă este probabil să-și moduleze riscul de a supraalimenta în mediile noastre actuale bogate în alimente (Berthoud 2007).

După cum este descris mai sus, am documentat anterior o reducere a D2 receptori la subiecții obezi morbid. Acest lucru ne-a determinat să postulăm că D scăzut2 receptorii ar putea expune un individ la risc de supraalimentare. Mecanismele prin care D scăzut2 receptorii ar putea crește riscul de a mânca în exces este neclar, dar am postulat că, la fel ca și în cazul abuzului/dependenței de droguri, acest lucru ar putea fi mediat de D.2 reglarea mediată de receptor a regiunilor prefrontale.

Pentru a evalua dacă reducerile din D2 receptorii la subiecții obezi morbid au fost asociați cu activitatea în regiunile prefrontale (CG, DLPFC și OFC), am evaluat relația dintre D2 disponibilitatea receptorilor în striatul și metabolismul glucozei cerebrale. Atât analiza SPM (pentru a evalua corelațiile pixel-cu-pixel, fără preselecția regiunilor), cât și regiunile de interes desenate în mod independent au arătat că D2 disponibilitatea receptorilor a fost asociată cu metabolismul în cortexul prefrontal dorsolateral (zonele Brodmann (BA) 9 și 10), OFC medial (BA 11) și CG (BA 32 și 25); figura 2). Asocierea cu metabolismul prefrontal sugerează că scăderea D2 receptorii la subiecții obezi contribuie la supraalimentarea parțial prin dereglarea regiunilor prefrontale implicate în controlul inhibitor și reglarea emoțională.

Figura 2  

(a) Imaginile medii pentru DA D2 receptori (măsurați cu [11C]raclopridă) într-un grup de (i) martori (n=10) și (ii) subiecți obezi morbid (n=10). (b) Rezultate de la SPM care identifică zonele din creier în care D2 disponibilitatea receptorilor a fost asociată cu ...

4. Motivație/impuls în abuzul/dependența de droguri și obezitate

(a) Abuzul și dependența de droguri

Spre deosebire de scăderea activității metabolice în regiunile prefrontale la consumatorii de cocaină detoxificați, aceste regiuni sunt hipermetabolice la consumatorii activi de cocaină (Volkow et al. 1991). Astfel, postulăm că în timpul intoxicației cu cocaină sau pe măsură ce intoxicația scade, crește DA indusă de droguri în striatul activează OFC și CG, ceea ce are ca rezultat pofta și consumul compulsiv de droguri. Într-adevăr, am arătat că MP intravenos a crescut metabolismul în OFC numai la consumatorii de cocaină la care a indus pofta intensă (Volkow et al. 1999b). S-a raportat, de asemenea, că activarea OFC și CG la consumatorii de droguri are loc în timpul poftei provocate de vizionarea unui videoclip cu indicații de cocaină (Grant et al. 1996) și prin amintirea experiențelor anterioare legate de droguri (Wang et al. 1999).

(b) Obezitatea

Studiile imagistice la subiecții obezi au documentat o activare crescută a regiunilor prefrontale la expunerea la o masă, care este mai mare la subiecții obezi decât la subiecții slabi (Gautier et al. 2000). Când stimuli legati de alimente sunt dați subiecților obezi (ca atunci când stimuli legati de droguri sunt dați dependenților; Volkow & Fowler 2000), cortexul prefrontal medial este activat și sunt raportate pofte (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Morar et al. 2007). Mai multe zone ale cortexului prefrontal (inclusiv OFC și CG) au fost implicate în motivația de a se hrăni (Rolls 2004). Aceste regiuni prefrontale ar putea reflecta un substrat neurobiologic comun impulsului de a mânca sau nevoii de a consuma droguri. Anomaliile acestor regiuni ar putea spori comportamentul orientat către droguri sau alimente, în funcție de sensibilitatea la recompensă și/sau de obiceiurile stabilite ale subiectului.

5. Memoria, condiționarea și obiceiurile față de droguri și alimente

(a) Abuzul și dependența de droguri

Circuite care stau la baza memoriei și învățării, inclusiv învățarea stimulativă condiționată, învățarea obiceiurilor și memoria declarativă (revizuită de Vanderschuren & Everitt 2005), li s-a propus să fie implicați în dependența de droguri. Efectele drogurilor asupra sistemelor de memorie sugerează modalități prin care stimulii neutri pot dobândi proprietăți de întărire și importanță motivațională, adică prin învățarea stimulativă condiționată. În cercetarea asupra recăderii, este important să înțelegem de ce subiecții dependenți de droguri experimentează o dorință intensă pentru drog atunci când sunt expuși în locurile în care au luat drogul, la persoanele cu care a avut loc consumul anterior de droguri și la accesoriile folosite pentru a administra drogul. Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic, deoarece expunerea la indicii condiționate (stimuli asociați cu medicamentul) este un factor cheie care contribuie la recidivă. Deoarece DA este implicată în predicția recompensei (revizuită de Schultz 2002), am emis ipoteza că DA ar putea sta la baza răspunsurilor condiționate care declanșează pofta. Studiile pe animale de laborator susțin această ipoteză: atunci când stimulii neutri sunt asociați cu un medicament, aceștia vor dobândi, cu asocieri repetate, capacitatea de a crește DA în NAc și striatul dorsal (devenind indicii condiționate). În plus, aceste răspunsuri neurochimice sunt asociate cu comportamentul de căutare a drogurilor (revizuit de Vanderschuren & Everitt 2005).

La om, studiile PET cu [11C]racloprida a confirmat recent această ipoteză, arătând că la cei care abuzează de cocaină indicii de droguri (videoclip de cocaină cu scene cu subiecții care iau cocaină) au crescut semnificativ DA în striatul dorsal și aceste creșteri au fost asociate cu pofta de cocaină (figura 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Deoarece striatul dorsal este implicat în învățarea obiceiurilor, această asociere este probabil să reflecte consolidarea obiceiurilor pe măsură ce cronicitatea dependenței progresează. Acest lucru sugerează că o perturbare neurobiologică de bază în dependență ar putea fi răspunsuri condiționate declanșate de DA, care au ca rezultat obiceiuri care duc la consumul compulsiv de droguri. Este probabil ca aceste răspunsuri condiționate să implice adaptări în căile glutamatergice cortico-striatale care reglează eliberarea DA (revizuită Kalivas et al. 2005). Astfel, în timp ce medicamentele (precum și alimentele) pot duce inițial la eliberarea DA în striatul ventral (recompensă de semnalizare), cu administrare repetată și pe măsură ce se dezvoltă obiceiurile, pare să existe o schimbare a creșterilor DA care apar în striatul dorsal.

Figura 3  

(a) Imaginile medii ale lui DA D2 receptori (măsurați cu [11C]raclopridă) la un grup de subiecți dependenți de cocaină (n=16) testat în timp ce vizionați un videoclip neutru și în timp ce vizionați un videoclip cu indicații de cocaină. (b) Histograma care arată măsurile DA D2 disponibilitatea receptorilor ...

(b) Alimentația și obezitatea

DA reglează consumul de alimente nu numai prin modularea proprietăților sale recompensatoare (Martel & Fantino 1996), dar și prin facilitarea condiționării la stimuli alimentari care conduc apoi motivația de a consuma hrana (Kiyatkin & Gratton 1994; marca et al. 1994). Una dintre primele descrieri ale unui răspuns condiționat a fost făcută de Pavlov, care a arătat că atunci când câinii erau expuși la împerecherea repetată a unui ton cu o bucată de carne, tonul în sine ar provoca salivare la aceste animale. De atunci, studiile de voltametrie au arătat că prezentarea unui stimul neutru care a fost condiționat de hrană are ca rezultat creșteri ale DA striatale și că creșterile DA sunt legate de comportamentul motor necesar pentru procurarea hranei (apăsarea pârghiei; Roitman et al. 2004).

Am folosit PET pentru a evalua aceste răspunsuri condiționate la martori sănătoși. Emitem ipoteza că indicii alimentare ar crește DA extracelular în striat și că aceste creșteri ar prezice dorința de hrană. Subiecții lipsiți de hrană au fost studiați în timp ce au fost stimulați cu un stimul neutru sau legat de alimente (indicii condiționate). Pentru a amplifica modificările DA, am pretratat subiecții cu MP (20 mg pe cale orală), un medicament stimulant care blochează transportorii DA (principalul mecanism de îndepărtare a DA extracelular); Giros et al. 1996). Stimularea alimentară a crescut semnificativ DA în striat și aceste creșteri s-au corelat cu creșterea auto-raportarilor de foame și dorință de mâncare (Volkow et al. 2002b; figura 4). Descoperiri similare au fost raportate atunci când indicii alimentare au fost prezentate martorilor sănătoși fără tratament prealabil cu MP. Aceste descoperiri coroborează implicarea semnalizării DA striatale în răspunsurile condiționate la alimente și participarea acestei căi în motivația alimentară la oameni. Deoarece aceste răspunsuri au fost obținute atunci când subiecții nu au consumat hrana, acest lucru identifică aceste răspunsuri ca fiind distincte de rolul DA în reglarea recompensei prin NAc.

Figura 4  

(a) Imaginile medii ale lui DA D2 receptori (măsurați cu [11C]raclopridă) într-un grup de martori (n=10) au fost testați în timp ce raportau despre genealogia familiei lor (stimuli neutri) sau în timp ce erau expuși la alimente. (b) Histograma care arată măsurile DA D2 receptor ...

În prezent evaluăm aceste răspunsuri condiționate la subiecții obezi la care presupunem o creștere accentuată a DA atunci când sunt expuși la indicii în comparație cu cele ale indivizilor cu greutate normală.

6. Un model de sistem de abuz/dependență și de obezitate

După cum sa rezumat anterior, mai multe circuite cerebrale comune au fost identificate prin studii imagistice ca fiind relevante în neurobiologia abuzului/dependenței de droguri și a obezității. Aici, evidențiem patru dintre aceste circuite: (i) recompensă/selecție, (ii) motivație/impuls, (iii) învățare/condiționare și (iv) control inhibitor/reglare emoțională/funcție executivă. Rețineți că celelalte două circuite (reglarea emoției/dispoziției și interocepția) participă și ele la modularea tendinței de a mânca sau de a consuma droguri, dar pentru simplitate nu sunt încorporate în model. Propunem că o consecință a perturbării acestor patru circuite este o valoare sporită a unui tip de întăritor (medicamente pentru consumatorul de droguri și hrană de mare densitate pentru persoana obeză) în detrimentul altor întăritori, care este o consecință a condiționării. învăţarea şi resetarea pragurilor de recompensă secundare stimulării repetate de către droguri (abusator/dependent de droguri) şi de cantităţi mari de alimente cu densitate mare (individ obez) la indivizii vulnerabili.

O consecință a deteriorării circuitului de recompensă/selecție (procese mediate parțial prin NAc, pallidum ventral, OFC medial și hipotalamus), care modulează răspunsul nostru la întăritori atât pozitivi, cât și negativi, este o valoare scăzută a stimulilor care altfel ar motiva comportamentele. probabil să aibă rezultate benefice evitând în același timp comportamentele care ar putea duce la pedepse. În cazul abuzului/dependenței de droguri, se poate prezice că, ca urmare a disfuncției acestui neurocircuit, persoana ar fi mai puțin motivată să se abțină de la consumul de droguri, deoarece întăritorii alternativi (stimuli naturali) sunt consecințe mult mai puțin interesante și negative ( de exemplu, încarcerarea, divorțul) sunt mai puțin importante. În cazul obezității, se poate prezice că, ca urmare a disfuncției acestui neurocircuit, persoana ar fi mai puțin motivată să se abțină de la mâncare, deoarece întăritorii alternativi (activitatea fizică și interacțiunile sociale) sunt consecințe mai puțin interesante și negative (ex. greutate, diabet) sunt mai puțin proeminente.

O consecință a perturbării circuitului de control inhibitor/reglare emoțională este afectarea individului de a exercita controlul inhibitor și reglarea emoțională (procese mediate parțial prin DLPFC, CG și OFC lateral), care sunt componente critice ale substraturilor necesare pentru a inhiba răspunsuri prepotente precum dorința intensă de a lua drogul la un subiect dependent sau de a mânca alimente cu densitate mare la un individ obez. Ca urmare, este mai puțin probabil ca persoana să reușească să inhibe acțiunile intenționate și să regleze reacțiile emoționale asociate cu dorințele puternice (fie de a lua medicamentul, fie de a mânca mâncarea).

Consecințele implicării circuitului memorie/condiționare/obiceiuri (mediate parțial prin hipocamp, amigdală și striat dorsal) sunt aceea că consumul repetat de droguri (abusator/dependent de droguri) sau consumul repetat de cantități mari de alimente de mare densitate (individ obez). ) are ca rezultat formarea de noi amintiri legate (procese mediate parțial prin hipocamp și amigdală), care condiționează individul să se aștepte la răspunsuri plăcute, nu numai atunci când este expus la drog (consumator/dependent de droguri) sau la alimente (individ obez) dar si de la expunerea la stimuli conditionati de drog (adica miros de tigari) sau conditionati de mancare (adica vizionarea la televizor). Acești stimuli declanșează răspunsuri automate care determină frecvent recidive la consumatorul/dependentul de droguri și consumul excesiv de alimente, chiar și la cei care sunt motivați să nu mai consume droguri sau să slăbească.

Circuitul de motivație/conducere și acțiune (mediat parțial prin OFC, striatul dorsal și cortexele motorii suplimentare) este implicat atât în ​​executarea actului, cât și în inhibarea acestuia, iar acțiunile sale depind de informațiile din recompensă/solienție, memorie/condiționare și circuite de control inhibitor/reactivitate emoțională. Atunci când valoarea unei recompense este sporită datorită condiționării sale anterioare, aceasta are o motivație stimulativă mai mare și dacă aceasta are loc în paralel cu o întrerupere a circuitului de control inhibitor, aceasta ar putea declanșa comportamentul într-un mod reflex (fără control cognitiv; figura 5). Acest lucru ar putea explica de ce subiecții dependenți de droguri raportează că consumă droguri chiar și atunci când nu erau conștienți de acest lucru și de ce persoanele obeze au o perioadă atât de dificilă în a-și controla aportul alimentar și de ce unii indivizi susțin că iau drogul sau alimentele în mod compulsiv chiar și atunci când nu este perceput în sine la fel de plăcută.

Figura 5  

Model de circuite cerebrale implicate în dependență și obezitate: recompensă/motivație/selecție/impuls, memorie/condiționare și control inhibitor/reglementări emoționale. Activitate perturbată în regiunile creierului implicate cu controlul inhibitor/reglarea emoțională ...

În acest model, în timpul expunerii la întăritor sau la indicii condiționate de întăritor, recompensa așteptată (procesată de circuitul de memorie) are ca rezultat supraactivarea circuitelor de recompensă și motivație în timp ce scade activitatea în circuitul de control cognitiv. Acest lucru contribuie la incapacitatea de a inhiba impulsul de a căuta și consuma drogul (abuz de droguri/dependent) sau hrana (persoană obeză) în ciuda încercării de a face acest lucru (figura 5). Deoarece aceste circuite neuronale, care sunt modulate de DA, interacționează între ele, întreruperea unui circuit poate fi tamponată de activitatea altuia, ceea ce ar explica de ce un individ poate fi mai capabil să-și exercite controlul asupra comportamentului său de a lua medicamente sau alimente. în unele ocazii, dar nu în altele.

7. Semnificație clinică

Acest model are implicații terapeutice, deoarece sugerează o abordare cu mai multe direcții care vizează strategii pentru: scăderea proprietăților de recompensă ale întăritorului problemei (medicament sau alimente); sporește proprietățile recompensatoare ale întăritorilor alternativi (adică interacțiuni sociale, activitate fizică); interferează cu asocierile condiționate-învățate (adică promovarea de noi obiceiuri care să le înlocuiască pe cele vechi); și consolidarea controlului inhibitor (adică biofeedback), în tratamentul abuzului/dependenței de droguri și al obezității Volkow et al. (2003b).

Note de subsol

O contribuție a 17 la o întâlnire de dezbatere "Neurobiologia dependenței: noi viziuni".

Referinte

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Creștere în greutate indusă de antipsihotice: o sinteză cuprinzătoare de cercetare. A.m. J. Psihiatrie. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Dovezi pentru dependența de zahăr: efecte comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci. Comportament biologic. Rev. 2008;32:20–39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Berthoud HR Interacțiuni între creierul „cognitiv” și „metabolic” în controlul aportului alimentar. Physiol. Comportament. 2007;91:486–498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, şi colab. Pofta de cocaină indusă de indicii: specificitate neuroanatomică pentru consumatorii de droguri și stimuli de droguri. A.m. J. Psihiatrie. 2000;157:1789–1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Răspunsuri diferențiale ale creierului la sațietate la bărbații obezi și slabi. Diabet. 2000;49:838–846. doi:10.2337/diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hiperlocomoție și indiferență față de cocaină și amfetamină la șoarecii lipsiți de transportor de dopamină. Natură. 1996;379:606–612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Dependența de droguri și baza neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. A.m. J. Psihiatrie. 2002;159:1642–1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activarea circuitelor de memorie în timpul poftei de cocaină provocate de indicii. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1996;93:12 040–12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Efectele glucozei intravenoase asupra funcției dopaminergice în creierul uman in vivo. Sinapsa. 2007;61:748–756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, şi colab. Corelația dintre receptorii de dopamină D(2) din striatul ventral și procesarea centrală a indicii de alcool și pofta. A.m. J. Psihiatrie. 2004;161:1783–1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Către o neuroanatomie a tulburării obsesiv-compulsive. Arc. Gen. Psihiatrie. 1992;49:739–744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Motivație incontrolabilă în dependență: o patologie în transmiterea glutamatului prefrontal-accumbens. Neuron. 2005;45:647–650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Monitorizarea electrochimică a dopaminei extracelulare în nucleul accumbens al șobolanilor care presează pârghia pentru alimente. Brain Res. 1994;652:225–234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA Sugars: aspecte hedonice, neuroreglare și echilibru energetic. A.m. J. Clin. Nutr. 2003;78:834S–842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG Un gust condiționat apetitiv provoacă o creștere preferențială a eliberării de dopamină mezolimbică. Pharmacol. Biochim. Comportament. 1994;48:651–660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Activitatea sistemului dopaminergic mesolimbic ca o funcție a recompensei alimentare: un studiu de microdializă. Pharmacol. Biochim. Comportament. 1996;53:221–226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Modificări ale activării creierului asociate cu procesarea recompensei la fumători și nefumători. Un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. Exp. Brain Res. 2001;139:278–286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, și colab. Dependența de alcool este asociată cu transmiterea tocită a dopaminei în striatul ventral. Biol. Psihiatrie. 2005;58:779–786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, și colab. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamine: a scăzut semnificativ în dependența de cocaină și previne alegerea de a auto-administra cocaină. A.m. J. Psihiatrie. 2007;164:622–629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Activarea îmbunătățită a regiunilor prefrontale care mediază recompense ca răspuns la stimulii alimentari în sindromul Prader-Willi. J. Neurol. Neurochirurgie. Psihiatrie. 2007;78:615–619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 Un studiu familial al dependențelor de cocaină folosind măsuri PET ale striatale [11Legarea c]raclopridei: dovezi preliminare că frații nedependenți pot fi un grup unic cu [11Legarea c]raclopridei. În lucrare prezentată la: Colegiul American de Neuropsihofarmacologie a 42-a întâlnire anuală, San Juan, Puerto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Neuroanatomia funcțională a emoției: o meta-analiză a studiilor de activare a emoției în PET și fMRI. Neuroimagine. 2002;16:331–348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Nivelurile de corticosteron determină vulnerabilitatea individuală la autoadministrarea amfetaminei. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1991;88:2088–2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamina funcționează ca un modulator subsecunde al căutării de alimente. J. Neurosci. 2004;24:1265–1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Cortexul orbitofrontal și recompensă. Cereb. Cortexul. 2000;10:284–294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Funcțiile cortexului orbitofrontal. Creierul Cogn. 2004;55:11–29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Devenirea formală cu dopamină și recompensă. Neuron. 2002;36:241–263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Supraexpresia dopaminei D2 receptorii reduce autoadministrarea alcoolului. J. Neurochem. 2001;78:1094–1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Mecanisme comportamentale și neuronale ale căutării compulsive de droguri. EURO. J. Pharmacol. 2005;526:77–88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Dependența, o boală a compulsiei și a conducerii: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb. Cortexul. 2000;10:318–325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Știință și societate: dependența de droguri: neurobiologia comportamentului a dispărut. Nat. Pr. Neurosci. 2004;5:963–970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP Probleme pentru DSM-V: ar trebui inclusă obezitatea ca o tulburare a creierului? A.m. J. Psihiatrie. 2007;164:708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Cum ne poate ajuta dependența de droguri să înțelegem obezitatea? Nat. Neurosci. 2005;8:555–560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Modificări ale metabolismului glucozei din creier în dependența și sevrajul de cocaină. A.m. J. Psihiatrie. 1991;148:621–626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Scăderea dopaminei D2 disponibilitatea receptorului este asociată cu metabolismul frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Scăderea sensibilității dopaminergice striatale la abuzatorii de cocaină detoxificat. Natură. 1997;386:830–833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Predicția răspunsurilor de întărire la psihostimulante la oameni prin dopamina creierului D2 nivelurile receptorilor. A.m. J. Psihiatrie. 1999a;156:1440–1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Asociația poftei induse de metilfenidat cu modificări în metabolismul striato-orbitofrontal drept la abuzatorii de cocaină : implicații în dependență. A.m. J. Psihiatrie. 1999b;156:19–26. [PubMed]
  • Volkow ND, şi colab. Niveluri scăzute ale receptorilor creierului de dopamină D(2) la consumatorii de metamfetamină: asociere cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. A.m. J. Psihiatrie. 2001;158:2015–2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, şi colab. Creierul DA D2 receptorii prezic efectele de întărire ale stimulentelor la om: studiu de replicare. Sinapsa. 2002a;46:79–82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, şi colab. Motivația alimentară „nonhedonică” la om implică dopamina în striatul dorsal, iar metilfenidatul amplifică acest efect. Sinapsa. 2002b;44:175–180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, şi colab. Dopamina cerebrală este asociată cu comportamentele alimentare la oameni. Int. J. Mănâncă. dezordine. 2003a;33:136–142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Creierul uman dependent: perspective din studiile imagistice. J. Clin. Investi. 2003b;111:1444–1451. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamina în abuzul și dependența de droguri: rezultate din studiile imagistice și implicațiile tratamentului. Mol. Psihiatrie. 2004;9:557–569. doi:10.1038/sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Activarea cortexului prefrontal orbital și medial de către metilfenidat la subiecții dependenți de cocaină, dar nu în controale: relevanță pentru dependență. J. Neurosci. 2005;25:3932–3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, şi colab. Niveluri ridicate de dopamină D2 receptori la membrii neafectați ai familiilor alcoolice: posibili factori de protecție. Arc. Gen. Psihiatrie. 2006a;63:999–1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Indicații de cocaină și dopamină în striatul dorsal: mecanism de poftă în dependența de cocaină. J. Neurosci. 2006b;26:6583–6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Scăderi profunde ale eliberării de dopamină în striatum la alcoolicii detoxificati: posibilă implicare orbitofrontală. J. Neurosci. 2007a;27:12 700–12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamina în abuzul și dependența de droguri: rezultatele studiilor imagistice și implicațiile tratamentului. Arc. Neurol. 2007b;64:1575–1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. În presă. Receptorii striatali D2 scăzuti de dopamină sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: posibili factori contributivi. Neuroimage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regional brain metabolic activation during craving provocată de amintirea experiențelor anterioare cu medicamente. Life Sci. 1999;64:775–784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Dopamina creierului și obezitatea. Lancet. 2001;357:354–357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, şi colab. Expunerea la stimuli alimentari apetitivi activează în mod semnificativ creierul uman. Neuroimagine. 2004;21:1790–1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Comportament alimentar și obezitate. Obezity Rev. 2007;8:73–75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, și colab. Ocuparea crescută a receptorilor de dopamină în striatul uman în timpul poftei de cocaină provocată de semnal. Neuropsihofarmacologie. 2006;31:2716–2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]