Suprapunerea modelelor de activare a creierului la indicii de hrană și cocaină în cazul abuzatorilor de cocaină: asocierea cu receptorii D2 / D3 striatal (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeta C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ și Nora D. Volkow, MD^1,3

Cocaina, prin activarea semnalizării dopaminei (DA), creează căile de uzurpare care procesează recompensele naturale. Cu toate acestea, măsura în care există o suprapunere între rețelele care procesează recompense naturale și de droguri și dacă semnalarea DA asociată cu abuzul de cocaină influențează aceste rețele nu a fost investigată la oameni. Am măsurat reacțiile de activare a creierului la indicii de alimente și cocaină cu fMRI și receptorii D2 / D3 în striatum cu [¹¹C] racloprida și PET la agenții activi care consumă cocaină 20. În comparație cu indicii neutre, indicii de alimente și cocaină se ocupă din ce în ce mai mult de cerebel, orbitofrontal, cortex frontal inferior și premotor și insulă și cuneu disfuncțional și rețea implicită (DMN). Aceste semnale fMRI au fost proporționale cu receptorii striatali D2 / D3. În mod surprinzător, indicii de cocaină și de alimente au dezactivat striatum ventral și hipotalamus. Comparativ cu indicii alimentare, indicii de cocaină au produs o activare mai scăzută în insula și girusul postcentral și o mai mică dezactivare în regiunile hipotalamice și DMN. Activarea în regiunile corticale și cerebelul a crescut proporțional cu valența indicilor, iar activarea la indicațiile alimentare în cortexul somatosensor și orbitofrontal a crescut, de asemenea, proporțional cu masa corporală. Expunerea mai lungă la cocaină a fost asociată cu activarea mai scăzută a ambelor indici în cortexul occipital și cerebelul, care ar putea reflecta scăderile în receptorii D2 / D3 asociate cronicității. Aceste descoperiri arată că indicii de cocaină activează căi similare, deși nu identice, cu cele activate prin indicații alimentare și că receptorii striatali D2 / D3 modulează aceste răspunsuri, ceea ce sugerează că expunerea cocaină cronică ar putea influența sensibilitatea creierului nu numai la medicamente, ci și la indicii alimentari.

Subiecții

Participanții la studiu au fost bărbați cu 20 activi care abuzează de cocaină (46.4 ± 3.3 ani, 12.8 ± 1.4 ani de educație, indicele de masă corporală (BMI) de 26 ± 4 kg / m²; medie ± SD). Participanții au fost recrutați din reclame pe avizierele publice, în ziarele locale și din gură în gură. Toți subiecții au oferit consimțământul scris în conformitate cu aprobarea de către Comitetul local de revizuire instituțională (Comitetul Stony Brook University pentru cercetare care implică subiecți umani, CORIHS) și au fost examinați pentru absența bolilor medicale, psihiatrice sau neurologice. Un psiholog clinic a efectuat un interviu de diagnostic semi-structurat care a inclus Interviul clinic structurat pentru tulburările DSM-IV Axis I [versiunea de cercetare (În primul rând, et al. 1996; Ventura și colab. 1998)] și indicele de severitate a dependenței (McLellan și colab. 1992).

Testele de laborator standard (de exemplu, electrocardiograma, laboratorul de sânge și ecranul medicamentului pentru urină) au fost efectuate în timpul vizitei de screening pentru a asigura criteriile de includere / excludere ale studiului. Subiecții de sex masculin au fost incluși dacă erau 1) capabili să înțeleagă și să dea consimțământul informat; a avut 2) diagnostic DSM IV pentru dependență activă de cocaină; 3) cel puțin 2 ani de antecedente de abuz de cocaină folosind cel puțin 3 grame de cocaină / săptămână; 4) consumul predominant de cocaină pe cale afumată sau iv, și 5) care nu solicită tratament cu cocaină. Subiecții au fost excluși dacă au 6) antecedente prezente sau anterioare de boli neurologice de origine centrală sau boli psihiatrice, inclusiv abuz sau dependență de alcool sau de alte medicamente decât cocaina și nicotina, 7) niveluri ridicate de anxietate, atacuri de panică, psihoză, în afară de cei asociați cu abuzul de cocaină; 8) boli medicale actuale care pot afecta funcția creierului; 9) antecedente actuale sau anterioare de boli cardiovasculare, inclusiv boli de inimă și hipertensiune arterială sau boli endocrinologice; 10) traumatism cranian cu pierderea cunoștinței> 30 de minute; 11) istoricul durerilor de cap vasculare; 12) implanturi metalice sau alte contraindicații pentru RMN.

Treisprezece dintre subiecți au fost fumători de țigări (17 ± 7 ani de fumat, 8 ± 7 țigări pe zi). Toți subiecții au avut un ecran toxicologic pentru urină pentru cocaină în ambele zile de studiu, indicând faptul că au utilizat cocaină în timpul orelor 72 anterioare.

Cocaină-tac și paradigme video-cue-cue

În studiul fMRI prezent, au fost utilizate două paradigme video noi cu țintă. Activitatea de stimulare video Cocain-cue lungime 6 (Fig 1A și 1B) a fost compusă din șase epoci de cocaină, șase neutri și 6 (ecrane negre cu o cruce de centru de fixare), fiecare secvență 20 de lungă durată și care apare în ordine pseudo aleatoare. Epocile de cocaină au prezentat segmente video care nu se repetă și care au reprezentat scene care au simulat cumpărarea, pregătirea și fumatul de cocaină publicate anterior (Volkow și colab. 2006; Volkow și colab. 2010b). Epocile neutre au prezentat ca obiect administrativ / tehnic de rutină elemente de control.

  

Fig 1

A: Activitățile de stimulare a videoclipului cu semnale au control (ecran negru cu o cruce a centrului de fixare), epoci neutre și fie cocaină, fie video pentru alimente (20 secunde lungi) care ilustrează scene care au simulat cumpărarea, prepararea și fumatul cocainei ...

În mod similar, sarcina de stimulare video 6 pe minut a fost compusă din șase epoci "alimentare", șase "neutre" (lucrări administrative / tehnice de rutină) și 6 "control" (ecrane negre cu o cruce de fixare) și care apar în ordine pseudo aleatoare. Epoca alimentelor a inclus segmente video care nu se repetă și care au fost recent publicate (Wang, și colab. 2013), care prezintă scenele de servire și consum de preparate gata preparate (de exemplu, chifteluțe, paste, omlete, burger, clătite).

Subiecții au fost instruiți să urmărească continuu ecranul și să apese un buton de răspuns cu degetul mare drept ori de câte ori îi plăceau caracteristicile scenelor. Fragmentele video ale înregistrării au fost înregistrate în interior și salvate în format Audio Video Interleave de către personalul video profesionist la Laboratorul Național Brookhaven. Aceste imagini video au fost prezentate subiecților de pe ochelari compatibili cu MRI (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) conectați la un computer personal. Software-ul de afișare a fost scris în limbile Visual Basic și C în pachetul Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) și a fost sincronizat exact cu achiziția MRI folosind un impuls de declanșare.

Alimente și valențe de cocaină

Cu cât subiecții au apăsat mai mult butonul de răspuns în timpul epocii alimentare, cocaină și / sau neutre, cu atât mai mult îi plăceau caracteristicile afișate în respectivele scene. Numărul de presele de butoane a fost folosit pentru a calcula valențele relative într-o scară de la 0 la 10. În mod specific, numărul de prese pe butoane în timpul alimentării (f), neutru (n) și linia de bază a controlului (b), epocile din videoclipul de tip "food-cue" au fost folosite pentru a calcula alimente = f / (f + n + b) si neutru = n / (n + f + b) valențe care corespund videoclipului cu alimente. În mod similar, numărul de prese pe butoane în timpul cocainei (c) epoci au fost folosite pentru a calcula cocaină = c / (c + n + b) la fel de bine ca neutru = n / (n + c + b) valențe în timpul videoclipului cu cocaina-tac. Rețineți că valențele de alimente și de cocaină sunt măsuri normalizate care au o corelație negativă cu valența neutră corespunzătoare și că b (numărul preselor de butoane pe durata epocii de bază a fixării) modelează nivelul zgomotului și reduce corelația negativă dintre aceste valențe de la corelația negativă perfectă.

Analiza datelor RMN

Subiecții au fost verificați cu o zi înainte de studiu, în scopul de a evita utilizarea medicamentelor cu o noapte înainte de studiu. Au fost aduși la Casa de cazare pentru oaspeți la Laboratorul Național Brookhaven de la 5: 00PM, unde au luat cina și au rămas peste noapte. În dimineața următoare, între 8: 00AM și 8: 30AM, subiecții aveau un mic dejun ușor, format din apă și un păstăi, în funcție de preferințele lor. Activarea creierului cu indicii de cocaină, indicații alimentare și indicații neutre a fost evaluată între 9: 00AM și 10: 00AM de două ori pe 2 diferite zile de studiu, cu 2 săptămâni separate. Ordinea de prezentare a videoclipurilor despre alimente și cocaină a fost aleasă în rândul subiecților. Un scanner RMN cu scaner RMN cu o secvență de pulsuri echilibrată (EP / EP) (TE / TR = 4 / 2) gravimetric cu echilibru T20-Tesla Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, ms, grosime 1600-mm, decalaj 4-mm, felii coronale 1, dimensiune matrice 35 × 64, 64 × 3.125 mm² rezoluție în plan, unghi de rotație de 90 °, 226 puncte de timp, lățime de bandă de 200.00 kHz) cu eșantionare la rampă și acoperire cerebrală întreagă a fost utilizată pentru a colecta imagini funcționale cu contrast de nivel de oxigenare a sângelui (BOLD). Căptușeala a fost utilizată pentru a minimiza mișcarea. Mișcarea subiectului a fost monitorizată imediat după fiecare rulare fMRI folosind un algoritm de detectare a mișcării în spațiul k (Caparelli și colab. 2003) scrise în limba interactivă de date (IDL, ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Aparatele de urechi (-28 dB atenuarea nivelului de presiune a sunetului, Aearo Ear TaperFit 2, Aearo Co., Indianapolis, IN), căști (-30 dB atenuarea nivelului de presiune sonoră, Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) o abordare de achiziție "liniștită" a fost utilizată pentru a minimiza efectul de interferență al zgomotului scanerului în timpul fMRI (Tomasi și colab. 2005). Imaginile anatomice au fost colectate folosind o secvență de puls de transformare Fourier transformată triunghiular TWNUMX-echilibrat tridimensional (TE / TR = 1 / 7 ms, 15 × 0.94 × 0.94 mm³ rezoluția spațială, orientarea axială, citirea 256 și pașii de codificare a fazei 192 × 96, timpul de scanare 16 minute) și o secvență modificată T2 hiperec (TE / TR = 0.042 / 10 secunde, lungimea trenului ecou = 16, 256 × 256 matrice dimensiune, felii coroană 30, 0.86 × 0.86 mm² rezoluție în plan, grosime 5 mm, fără decalaj, timp de scanare 2 min) pentru a exclude anomalii morfologice grosiere ale creierului.

Procesarea datelor

O metodă iterativă de corectare a fazelor care minimizează artefactele de pierdere de semnal în EPI a fost utilizată pentru reconstrucția imaginii (Caparelli și Tomasi 2008). Primele patru puncte de timp ale imaginii au fost aruncate pentru a evita efectele non-echilibru ale semnalului fMRI. Pachetul de parametrizare statistică SPM8 (Centrul Wellcome Trust pentru Neuroimaging, Londra, Marea Britanie) a fost utilizat pentru analizele ulterioare. Image realignment a fost efectuat cu un 4^th gradul B-funcția spline fără ponderare și fără deformare; mișcarea capului era mai mică decât traducerile 2-mm și rotațiile 2 ° pentru toate scanările. Spatializarea normală a spațiului stereotactic al Institutului Neurologic din Montreal (MNI) a fost efectuată utilizând o transformare afinică 12-parametru cu regularizare medie, iterații 16-nonlinear și dimensiunea voxelului 3 × 3 × 3 mm³ și șablonul standard SPM8 EPI. Spațiul de netezire a fost realizat utilizând un kernel Gaussian cu 8-mm cu lățime întreagă și jumătate maximă (FWHM). Răspunsurile fMRI în timpul paradigmelor de stimulare video au fost estimate folosind un model liniar general (Friston, și colab. 1995) și o matrice de proiectare cu regresori 2, modelarea opritului epocii lungi de cocaină / alimente 20sec și epoca neutră lungă 20sec (Figura 1B), convolved cu filtre low-pass (HRF) și high-pass (frecventa cut-off: 1 / 800 Hz). Astfel, hărțile de contrast 2 care reflectă modificarea semnalului% BOLD-fMRI față de valoarea inițială (ecranul negru cu o cruce de fixare) cauzate de indicii de cocaină / alimente și indicii neutre au fost obținute de la fiecare fMRI pentru fiecare subiect.

Testați-retestați fiabilitatea

Fiabilitatea răspunsurilor de activare a creierului la indicii a fost evaluată pentru fiecare voxel imagistic utilizând corelarea intraclass cu două mișcări mixte cu o singură măsură (Shrout și Fleiss 1979).

În mod specific, ICC (3,1) a fost cartografiat în creier în termeni de subiecți (BMS) și reziduale (EMS) valorile medii pătrate calculate pentru fiecare voxel utilizând setul de instrumente Matlab de testare-retest de IPN (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) și hărțile de contrast fMRI care corespund indicilor de cocaină / alimente de la toți subiecții și sesiunile (k = 2). Rețineți că coeficienții ICC (3, 1) variază de la 0 (fără fiabilitate) la 1 (fiabilitate perfectă).

Scanare PET

Treizeci de minute după scanarea IRM (aproximativ 60 minute după terminarea sesiunii fMRI) subiecții au suferit o scanare PET pentru a mapa disponibilitatea receptorilor DA D2 / D3 din creier. Am folosit o tomografie HR + (rezoluție 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ lățime maximă jumătate maximă, felii 63) cu [¹¹C] raclopridă, un radiotracer care se leagă la receptorii DA D2 / D3 și metodele descrise anterior (Volkow și colab. 1993a). Pe scurt, scanările de emisie au fost inițiate imediat după injectarea 4-8 mCi (activitate specifică 0.5-1.5 Ci / μM). Douăzeci de scanări dinamice de emisie au fost obținute din momentul injecției până la 54 minute. Eșantionarea arterială a fost utilizată pentru a cuantifica total carbon-11 și neschimbată [¹¹C] raclopridă în plasmă. Volumul de distribuție (DV), care corespunde măsurării echilibrului raportului dintre concentrația țesutului radiotracerului și concentrația plasmatică a acestuia, a fost estimat pentru fiecare voxel utilizând o tehnică de analiză grafică pentru sistemele reversibile care nu necesită prelevarea de sânge (Logan J 1990). Aceste imagini au fost apoi normalizate spațial la spațiul stereotactic MNI folosind SPM8 și reciclate folosind voxeli izotropi de 2 mm. Un șablon MNI personalizat, care a fost dezvoltat anterior folosind imagini DV de la 34 de subiecți sănătoși care au fost achiziționați cu [¹¹C] raclopridă și aceeași metodologie de scanare PET (Wang, și colab. 2011), a fost utilizat în acest scop. DV, care corespund potențialului de legare nedeplasabil (BP_ND) în fiecare voxel s-au obținut prin normalizarea intensității imaginilor DV la cea a cerebelului (regiunile de stânga și dreapta ale interesului). Atlasul automat de etichetare anatomică (AAL) (Tzourio-Mazoyer, și colab. 2002) a fost folosit pentru a localiza coordonatele MNI ale centrelor de masă pentru putamen și caudate; coordonatele centrale ale limitei dintre caudate și putamen au fost selectate pentru striatum ventral. Astfel, măști izotropice (cubice) cu un volum 1 ml (voxeluri cu imagini 125) au fost centrate la putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudat [xyz = (± 12, 12, 8) mm] și striatum ventral [xyz = (± 20, 10, -12) mm] pentru a calcula disponibilitatea medie a receptorilor D2 / D3 pentru fiecare persoană din aceste regiuni striatale (Fig 2A).

  

Fig 2

A: Potențialul de legare suprapus pe vizualizările axiale RMN ale creierului uman care arată disponibilitatea receptorilor DA D2 / D3 în striatum. PET cu racloprid [11C] a fost utilizat pentru a calcula volume de distribuție în raport cu valorile din cerebel, care corespund ...

analize statistice

O analiză unică în cadrul subiecților cu privire la modelul de variație în SPM8 cu vârsta, IMC și ani de covariate de utilizare a cocainei (ANCOVA) a fost utilizată pentru a testa semnificația semnalelor comune și diferențiate de activare a creierului la indicii neutre, alimente și cocaină. Analizele de regresie Voxelwise SPM8 au fost utilizate suplimentar pentru a testa asocierea liniară a semnalelor de activare a creierului cu disponibilitatea receptorului D2 / D3 (BP_ND) în caudate, putamen și striatum ventral, precum și cu ani de utilizare a cocainelor, valența tactică și IMC pe subiecți. Semnificația statistică a fost stabilită ca P_FWE <0.05, corectat pentru comparații multiple cu teoria câmpului aleatoriu și o corecție a erorilor din punct de vedere familial la nivelul clusterului. Un prag de formare a clusterului P <0.005 și o dimensiune minimă a clusterului de 200 voxeli au fost utilizate în acest scop. Metoda conservatoare Bonferroni pentru comparații multiple a fost utilizată suplimentar pentru a controla numărul de analize de regresie SPM independente. Un prag strict corectat la nivel de cluster Pc <0.05 care a reprezentat simultan corecțiile Bonferroni și corecțiile FWE ale întregului creier a fost utilizat în acest scop.

Analiza ROI funcțională

Activitățile de activare și dezactivare a creierului au fost evaluate în continuare cu analize de regiune de interes pentru a identifica valorile care pot influența analizele corelative puternice și pentru a raporta valorile medii într-un volum comparabil cu netezimea imaginii (de exemplu, elemente de rezoluție sau " (Worsley și colab. 1992)), mai degrabă decât valorile vârfului unic voxel. Volumul resellerilor a fost estimat folosind calculul aleatoriu al câmpului în SPM8 ca volum apropiat cubic cu FWHM cartesian = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Astfel, în centrele grupurilor relevante de activare / dezactivare / corelare, s-au definit măști izotrope 9-mm conținând 27 voxel (0.73 ml) pentru extragerea semnalului mediu% BOLD din hărțile de contrast individuale. Aceste măști au fost create și centrate pe coordonatele precise listate în Mese 1--44.

  

Tabelul 1

Semnificația statistică pentru grupurile de activare a creierului care au fost frecvent activate de cocaină (C) si mancare (F), comparativ cu neutrul (N).

  

Tabelul 4

Semnificația statistică pentru corelațiile dintre răspunsurile medii ale fMRI la produsele alimentare (F) și cocaină (C) indicii și anii de cocaină, scorurile preferate și indicele de masă corporală (IMC).

Comportament

Valențele au fost mai mici pentru indicii neutri decât pentru indicii pentru alimente sau cocaină (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, test t asociat; Fig 3A), dar nu a diferit în ceea ce privește hrana și cocaina. A existat o corelație negativă între subiecți între valența indicilor neutri și cea a indicilor de cocaină / alimente, astfel încât, cu cât subiecților le-au plăcut indicii de cocaină / alimente, cu atât le-au plăcut mai puțin indicii neutre (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, corelație Pearson; Fig 3B).

  

Fig 3

Răspunsuri comportamentale în timpul stimulării video. A: Subiecții au fost instruiți să apese un buton de răspuns ori de câte ori îi plăceau caracteristicile scenei. Numărul preselor de butoane a fost folosit pentru a determina cât de mult îi plăceau subiecții cocaină, mâncare și ...

Striatal DA D2 / receptori D3

Disponibilitatea medie a receptorilor DA D2 / D3 în ROI striatale a fost mai mare pentru putamen decât pentru caudat și pentru caudat decât pentru striat ventral (P <10^-9, valorile medii ale emisferelor stânga și dreaptă). Disponibilitatea receptorilor D2 / D3 în striatum nu a prezentat o corelație semnificativă cu vârsta, IMC, cronica sau cu valența semnelor.

Activarea creierului

Comparativ cu linia de bază a fixării, neutru (BA 19 și 6), cerebelul (lobul posterior), cortexul parietal inferior (BA 40), operculul frontal inferior (BA 44) și hipocampul și dezactivarea bilaterală în poziția inițială posterioară moduri de rețea (DME) (cuneus, precuneus și gyrus angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

  

Fig 4

Semnificația statistică a reacțiilor de activare a creierului (roșu-galben) / dezactivare (albastru-cian) asupra videoclipurilor cu reper în raport cu epocile de bază ale fixării, precizate pe vederi laterale și ventrale ale cerebrale și o vedere dorsală a cerebelului.

Comparativ cu linia de bază a fixării, indicii de cocaină (BA 18), precentral (BA 40) și median frontal gyri (BA 19), și hipocampus, și dezactivarea bilaterală în regiunile DMN posterioare (cuneus, precuneus, cingulum posterior și girus unghiular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Comparativ cu linia de bază a fixării, alimente a produs activarea bilaterală în cortexul calcarin (BA 18), giroscopul fuziform (BA 19), polul temporal (BA 38), cortexul parietal inferior (BA 40), operculul frontal inferior (BA 45), OFC (BA 11) și hipocampul, și dezactivarea bilaterală în ACC-ul rostral / ventral (rvACC, BAs 10, 11 și 32), cuneus (BAs 18 și 19), precuneus (BA 7) și gyrus angular (BA 39)_FWE <0.0005; Fig 4).

Testați-retestați fiabilitatea

Analiza ICC a datelor fMRI test-retest a demonstrat fiabilitate moderată până la mare pentru răspunsurile BOLD-fMRI la indicii. În mod specific, semnalele fMRI din rvACC, cortex occipital, striat ventral, cerebel, opercul frontal inferior, giroscopul frontal postcentral, precentral și inferior, cuneus, precuneus și girul unghiular au avut ICC (3,1)> 0.5Fig 5).

  

Fig 5

Hărți de corelație Intraclass (ICC), prezentate pe vederi laterale și ventrale ale cerebrale și o vedere dorsală a cerebelului, care ilustrează fiabilitatea semnalelor fMRI. Valorile voxelului ICC (3,1) au fost calculate din răspunsurile BOLD-fMRI la alimente și cocaină ...

Modele comune de activare pentru indicii de alimente și cocaină

Cocaina și indicii alimentari au produs o activare mai mare decât indicațiile neutre în cerebel, inferior frontal și precentral gyri, OFC și insula și activare mai scăzută decât indicațiile neutre în striatum ventral, rvACC și cortexul calcarinic (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 și Tabelul 1).

  

Fig 6

Semnificația statistică a răspunsurilor de coactivare a creierului la indicii de cocaină și alimente comparativ cu indicii neutre prelevate asupra vederilor axiale ale creierului uman. Modelul SPM8: ANCOVA. Barele de culoare sunt scoruri t.

Modele specifice de activare pentru indicii de alimente și cocaină

Indicii de cocaină au produs o activare mai mare decât indicațiile neutre în inferior frontal și occipital, parahipocampal și postcentral gyri și cerebelul și activare mai redusă decât indiciile neutre în zonele vizuale, cortexul auditiv, OFC, rvACC, insula posterioară, lobul paracentral și gyrus precentral, putamen și striatum ventral (locația lui NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Masa suplimentară S1, Figurile 6 și and7) .7). În mod similar, indicațiile alimentare au produs activări mai mari decât indicațiile neutre în gyrusul postcentral, cortexul frontal inferior și superior temporal, insula și cerebelul și activarea mai scăzută decât indicii neutre în cortexul vizual primar, precuneus, cuneus, gyrus occipital mediu, striatum ventral, hipotalamus și midbrainul [locația zonei tegmentale ventral (VTA) și substantia nigra (SN); P_FWE <0.01; Tabelul S1 și Fig 7].

  

Fig 7

Semnificația statistică a răspunsurilor de activare diferențială la indiciile prezentate în vederea axială a creierului uman. Modelul SPM8: ANCOVA. Barele de culoare sunt scoruri t.

În comparație cu indicațiile alimentare, indicii de cocaină au produs o activare mai scăzută în insula și girusul postcentral, dezactivarea mai scăzută în hipotalamus, precuneus și cingulum posterior și o activare mai mare în girusul temporal mediu și cortexul parietal inferiorTabelul 2; P_FWE <0.005; Fig 7). Spre deosebire de indicii de cocaină, indicii alimentari au generat o dezactivare mai mare în hipotalamus / midbrain și în cingulum posterior și au dezactivat cingulul posterior, în timp ce indicii de cocaină i-au activat.

  

Tabelul 2

Semnificația statistică pentru grupurile de activare a creierului care au fost activate diferențiat de indicii de cocaină, alimente și neutre.

Striatal disponibilitatea receptorului D2 / D3 și activarea creierului

Am evaluat asocierea liniară dintre activarea creierului și receptorii D2 / D3 independent pentru caudatul dorsal și putamen și striatum ventral, deoarece diferite regiuni ale striatumului au demonstrat diferite proiecții corticale și au efecte modulare diferite asupra regiunilor cerebrale implicate în controlul comportamentuluiGrahn, și colab. 2008), atribuirea salienței și prelucrarea recompensă (Volkow și colab. 2011b). Au existat corelații semnificative între disponibilitatea receptorilor DA D2 / D3 în striatum și răspunsurile medii de coactivare provocate de indicii de alimente și de cocaină (P_FWE <0.05; Tabelul 3; Fig 2B și 2C). Mai exact, a crescut BP_ND în caudat a fost asociată cu o activare mai puternică în hipocamp și parahipocampus, rvACC și OFC și o activare mai slabă în cuneus, gyrus frontal superior și ACC dorsal caudal (cdACC). Creșterea BP_ND în putamen a fost asociată cu o activare mai puternică în OFC, midbrain, cerebelus și suprafețe superioare și parahippocampal gyri și cu activare mai slabă în cdACC și gyrus frontal median, cuneus și occipital superior și gyri lingual. Asociațiile liniare cu BP_ND în caudat și putamen au supraviețuit corecții Bonferroni suplimentare pentru numărul de regresii ale TA (Pc <0.05, nivelul clusterului corectat în întregul creier cu corecția FWE și pentru cele trei regresii ale TA cu metoda Bonferroni). TA crescută_ND în striatum ventral a fost asociată cu o activare mai puternică în cortexul parietal inferior și superior, lobul paracentral, gyrusul postcentral și girusul precentral și activarea mai slabă a cerebelului. Cu toate acestea, asociațiile liniare cu BP_ND în striatum ventral nu a supraviețuit corecțiilor Bonferroni suplimentare pentru numărul de regresii BP. Aceste corelații nu au fost semnificativ diferite pentru indicii de cocaină și alimente (Fig. 2C). Modelele de corelație pentru caudate și putamen au avut o suprapunere semnificativă în cortexul occipital, cdACC și rvACC (Fig 2B). Modelele de corelație pentru striatum ventral nu au prezentat o suprapunere semnificativă cu cele pentru caudate și putamen.

  

Tabelul 3

Semnificația statistică pentru corelarea dintre răspunsurile medii ale fMRI la produsele alimentare (F) și cocaină (C) și disponibilitatea receptorilor DA D2 (D2R) în caudate, putamen și striatum ventral.

Asociații cu cronică, răspunsuri comportamentale și IMC

Analizele de regresie liniară au evidențiat asociațiile dintre co-activarea medie provocată de indicii de alimente și cocaină, numărul de ani de consum de cocaină și valențele indicilor de alimente și de cocaină (P_FWE <0.05; Tabelul 4; Fig 8). În mod specific, expunerea mai lungă la cocaină a fost asociată cu o activare mai scăzută într-o regiune de cluster care conținea cortexul calcarin drept și cerebelul drept și stâng atât la indicii de alimente, cât și de cocaină (Tabelul 4, Figura 8). Valența sporită pentru indicii de alimente și cocaină a fost asociată cu o activare crescută în cortexul temporal inferior și superior parietal și mijlociu și inferior, cerebel și gyrusul postcentral și cu activare mai scăzută în cuneus atât pentru indicii cocainei, cât și pentru alimente. În plus, IMC mai mare a fost asociată cu o activare crescută a indiciilor alimentare în OFC (BA 11) și gyrusul postcentral (P_FWE <0.05; Tabelul 4; Fig 8). Aceste asocieri liniare cu ani de consum de cocaină, valența cue și IMC au supraviețuit corecțiilor Bonferroni suplimentare pentru numărul de regresii (Pc <0.05).

  

Fig 8

Modelele de corespondență între activarea medie la cocaină și indicațiile alimentare și IMC, valența și anii de utilizare a cocainei și suprapunerea lor (Valence ∩ ani de consum de cocaină), suprapuse pe vederi laterale și ventrale ale cerebrale și ale unei dorsale ...

Receptorii D2 / D3 și activarea creierului

Disponibilitatea receptorilor DA D2 / D3 în striatum a fost asociată cu activarea creierului la indicii de cocaină și alimente. Interesant, în timp ce modelele de corelație au fost similare pentru indicii cocainei și alimentelor, asociațiile liniare dintre disponibilitatea receptorilor striatali D2 / D3 și răspunsurile BOLD au avut o suprapunere semnificativă pentru caudate și putamen (striatum dorsal), dar striatumul ventral a arătat un model distinct. Aceste constatări sunt în concordanță cu rolul modulator al DA și al receptorilor D2 / D3 în reactivitate față de indicii de alimente și droguri (Salamone și Correa 2012) și cu rolul distinct pe care regiunea dorsală și striatală ventrală are în modularea răspunsurilor tac (Di Ciano, și colab. 2008).

Modelul corelațiilor dintre receptorii striatali D2 / D3 și activarea BOLD include zonele corticale (cortexul parietal) și cerebelul, care sunt regiuni ale creierului care au nivele relativ scăzute de receptori D2 / D3 (Mukherjee, și colab. 2002). Acest model larg de corelații este probabil să reflecte rolul modulator pe care receptorii D2 / D3 care conțin neuronii din striatum au activitate corticală prin proiecțiile lor talamo-corticaleHaber și Calzavara 2009). Astfel, forța corelației dintre receptorii D2 / D3 și activarea BOLD într-o regiune dată ar reflecta rolul modulator al receptorilor striatali D2 și D3 care exprimă proiecții în rețelele corticale și subcortice relevante activate de indicii.

Rolul receptorilor D2 / D3 în reactivitate față de indicii alimentari și droguri este în concordanță cu rezultatele clinice anterioare. Mai exact, folosind PET și [¹¹C] raclopridul și alții au arătat că expunerea la indicii de droguri crește dopamina după expunerea la cocaină (Volkow și colab. 2006; Wong și colab. 2006), amfetamină (Boileau, și colab. 2007) și heroină (Zijlstra, și colab. 2008). Studiile farmacologice efectuate cu haloperidol și amisulpiridă au arătat, de asemenea, că blocarea receptorilor D2 / D3 reduce prejudecățile atentate cu indicii de heroină la dependenții de heroinăFranken, și colab. 2004) și normalizează activarea hipoactivă la indicii de fumat în ACC și PFC la fumători (Luijten, și colab. 2012) și la indicii de alcool în ACC și OFC la alcoolici (Hermann, și colab. 2006). Astfel, constatările noastre, împreună cu cele ale altora (Saunders și Robinson 2013) indică faptul că DA, parțial prin receptorii D2 dar probabil și receptorii D3, are un rol-cheie în procesarea indicațiilor de droguri și alimente. Diferite de studiile noastre anterioare (Wang, și colab. 2001), striatal BP_ND nu a fost asociat cu IMC în prezentul studiu, care ar putea reflecta diferențele dintre probe. Mai exact, în timp ce prezentul studiu include doar o mică parte din indivizii obezi (3/20 subiecți cu IMC> 30 kg / m²; Domeniul BMI: 20-35 kg / m²) si toti acestia au fost abuzatori de cocaina, studiul nostru anterior a inclus 10 sever non-drog abuzand persoanele obeze, cu un IMC mai mare decat 40 kg / m² (interval: 42-60 kg / m²) și 10 controale sănătoase care nu consumă droguri (interval: 21-28 kg / m²).

Rețeaua comună

Identificarea circuitelor creierului care se suprapun, care sunt activate de indicii de alimente și de droguri, ar putea ajuta la identificarea strategiilor de tratament care ar putea fi benefice atât pentru persoanele dependente de droguri, cât și pentru persoanele obeze. Recompensele naturale eliberează dopamina în striatum ventral, despre care se crede că subliniază efectele lor de recompensă. Cu toate acestea, cu expunerea repetată la recompensă, creșterile de dopamină sunt transferate de la recompensă la indicii care le prezic (Schultz, și colab. 1997), declanșând astfel mișcarea motivantă necesară pentru a asigura comportamentele necesare pentru consumul de recompense (Pasquereau și Turner 2013). Expunerea repetată la medicamente de abuz are ca rezultat și condiționarea. În acest fel, răspunsurile condiționate pentru alimente și medicamente schimbă motivația de stimulare a stimulentelor tacute condiționate care prevăd recompensa (Berridge și Robinson 2003).

Interesant este faptul că regiunile dopaminergice sunt dezactivate prin expunerea la indicii de recompensă, incluzând striatum ventral (atât pentru indicii alimentari cât și pentru droguri) și hipotalamus și midbrain (la indicații alimentare) comparativ cu indicii neutre (Tabelul 2 și Fig 4), care este în concordanță cu proprietățile inhibitoare ale DA în primatele neumane (Vest și Grație 2002) și la om (Volkow și colab. 2010b) și cu creșterile de DA în striatum după indicii de droguri la consumatorii de cocaină (Volkow și colab. 2006) și indicații alimentare în controalele (Volkow și colab. 2002). Toate medicamentele dependente cresc DA în striatum ventral (NAc) (Koob 1992), iar efectele lor de recompensare sunt asociate cu acestea crește eliberarea DA (Drevets și colab. 2001; Volkow și colab. 1999b; Wise 2009). Alimentele pot crește, de asemenea, DA în striatum ventral (de Araujo, și colab. 2008; Norgren, și colab. 2006) și sunt extrem de satisfăcătoare (Lenoir și colab. 2007). Cerebelul și insula, pe de altă parte, au arătat o activare mai puternică a indicilor de cocaină și de alimente decât cu indicii neutre (Tabelul 2 și Fig 4). Aceste constatări sunt în concordanță cu activarea cerebelului și a insulei în timpul perceperii gustului în condițiile foamei (Haase, și colab. 2009) și cu cerebellar (Grant, și colab. 1996) și activarea insulară a consumatorilor de cocaină expuși la indicii de cocaină (Wang, și colab. 1999). Mai mult, atunci când sunt expuși la indicii de cocaină, abuzatorii de cocaină au fost instruiți să-și inhibe pofta de a dezactiva insula (Volkow și colab. 2010a) și deteriorarea insulei poate întrerupe dependența de fumat (Naqvi și colab. 2007). Într-adevăr, insula este recunoscută din ce în ce mai mult ca fiind un substrat critic neural pentru dependență în parte prin medierea conștientizării interoceptive a poftei de droguri (Naqvi și Bechara 2010). Rezultatele noastre diferă de cele obținute la șobolani instruiți să asocieze indicii de miros cu disponibilitatea unui agent de întărire (cocaină intravenoasă / zaharoză orală), care prezintă activitate creierului diferit în NAc pentru cocaină decât pentru zaharozăLiu, și colab. 2013). Această discrepanță ar putea reflecta diferențele dintre specii (persoanele dependente față de șobolani expuși la cocaină), utilizarea mirosurilor față de indicii vizuale și confuzii față de efectele anesteziei utilizate pentru studiile privind rozătoarele.

Activarea cerebelară a fost mai puternică pentru cocaina și indicii alimentari decât pentru indicațiile neutre, ceea ce corespunde studiilor anterioare care documentau rolul cerebelului în învățarea bazată pe recompense (Thoma și colab. 2008), memorie indusă de cocaină (Carbo-Gas și colab. 2013) și în reglarea funcțiilor viscerale și a controlului hrănirii (Haines, și colab. 1984). Activarea cerebelară la indicii de alimente și cocaină a scăzut cu ani de utilizare a cocainei (Tabelul 4). Această constatare este în concordanță cu răspunsurile cerebrale mai slabe ale subiecților cocainei în comparație cu controalele (Bolla, și colab. 2004; Goldstein, și colab. 2009; Hester și Garavan 2004; Li, și colab. 2008; Moeller și colab. 2010; Volkow și colab. 2010b) și cu concluziile noastre anterioare care arată că creșterile în metabolismul cerebelos observate după o provocare cu un medicament stimulant intravenos (metilfenidat) au fost corelate cu disponibilitatea receptorilor striatali D2 / D3 (Volkow și colab. 1997a), care tind să scadă în cazul consumatorilor de cocaină (Martinez, și colab. 2004; Volkow și colab. 1993b; Volkow și colab. 1990).

În comparație cu indicii neutre, indicii de cocaină / alimente au determinat, de asemenea, o creștere a activării în OFC laterală, cortexul frontal inferior și premotor inferior și o dezactivare mai puternică în rvACC, zone precuneu și vizuale (Tabelul 1). Studiile anterioare au arătat că, în comparație cu indicii neutre, indicațiile alimentare provoacă semne importante activare răspunsuri în insula, cortex somatosenzorial, cortex parietal și vizual (Cornier, și colab. 2013), iar copiii expuși riscului de obezitate prezintă o activare mai puternică a indiciilor alimentare în cortexul somatosenzorial (Stice și colab. 2011). Mai mult, insula anterioară și frontul inferior și OFC sunt interconectate la striat cu proiecții cortico-striatale modulate de DA (Haber 2003) și joacă roluri importante în controlul inhibitor, luarea deciziilor, reglementarea emoțională, motivația și atribuirea de saliență (Goldstein și Volkow 2002; Phan și colab. 2002; Volkow și colab. 1996). Mai mult, volumul materiei cenușii OFC a demonstrat corelații negative cu IMC la dependenții de cocaină și controalele, precum și cu ani de utilizare a cocainei la dependenții de cocaină (Smith și colab. 2013), care ar putea reflecta, de asemenea, efectele cocainei în regiunile care stau la baza răspunsurilor naturale la recompense, cum ar fi OFC.

Rețele diferențiate

Semnele de cocaină au produs o activare mai puternică a fMRI în cortexul cerebelos, occipital și prefrontal și o dezactivare mai mare în rvACC și striatum ventral decât în ​​indiciile neutre. Aceste constatări sunt în concordanță cu creșterile metabolice în PFC, lobul temporal medial și cerebelos (Grant, și colab. 1996) și cu scăderile metabolice ale striatului ventral (Volkow și colab. 2010b), iar fluxul sanguin cerebral scade în ganglionii bazali (Childress și colab. 1999) la dependenții de cocaină în timpul paradigmelor de stimulare a cocainei.

Reacțiile alimentare au produs o activare mai puternică a FMRI decât indicațiile neutre din insula, cortexul de asociere gustativ și vizual și o mai mare dezactivare în rvACC, hipotalamus, midbrain și cortexul vizual primar, precuneus și gyrus angular. În timp ce indicii de cocaină nu au activat BA 43 (cortexul gustativ; Tabelul 2) semnificativ în rândul subiecților, răspunsurile fMRI la indiciile alimentare în BA 43 au fost semnificative (Tabelul 2) și corelate pozitiv cu disponibilitatea receptorilor DA D2 / D3 în striat ventral (Fig. 2C), ceea ce ar sugera modularea dopaminergică a acestei regiuni a creierului. Susținând acest lucru s-au evidențiat corelațiile semnificative dintre răspunsurile de activare ale fMRI în cortexul gustativ și în valența alimentară (Tabelul 4), deoarece DA modulează valoarea recompenselor alimentare (Volkow și colab. 2012b).

Dezactivarea în regiunile DMN posterioare a fost mai mare pentru alimente decât pentru indicii de cocaină. Activarea DMN a fost asociată cu generarea de gânduri spontane în timpul rătăcirii mintale (Mason, și colab. 2007) și dezactivarea acestuia are loc în timpul îndeplinirii sarcinilor cognitive care necesită atenție (Fox, și colab. 2005). Este important faptul că gradul de dezactivare DMN în timpul atenției care solicită sarcini cognitive variază în funcție de sarcini (Tomasi și colab. 2006), care probabil reflectă gradul de suprimare a gândurilor spontane. Astfel, dezactivarea mai slabă a DMN pentru indicii de cocaină decât pentru indicațiile alimentare ar putea reflecta un grad mai ridicat de generare a gândurilor spontane în timpul indicilor de cocaină decât în ​​timpul indicațiilor alimentare. Acest lucru ar putea reflecta în parte diferențele în eliberarea de dopamină între indiciile alimentare și indicii de cocaină, deoarece creșterile DA sunt asociate cu dezactivarea DMN (Thanos și colab. 2013; Tomasi și colab. 2009). Corelația negativă observată între receptorii D2 / D3 în striat dorsal și răspunsurile fMRI în cuneus, astfel încât cu cât receptorul este mai ridicat, cu atât este mai mare dezactivarea cuneului, este în concordanță cu rolul inhibitor al DA în DMN (Thanos și colab. 2013; Tomasi și colab. 2009).

Semnalele BOLD-fMRI din acest studiu nu au fost semnificativ diferite pe parcursul zilelor de studiu, sugerând o variabilitate mai mică în interiorul - decât între subiecți. În plus, fiabilitatea test-retest a modelelor de activare și de dezactivare generate de indicii a fost similară cu cea a sarcinilor de memorie standard de lucru fMRI care utilizează modele blocate (Bennett și Miller 2013). În mod specific, fiabilitatea semnalelor fMRI a variat de la 0.4 (fiabilitate moderată) până la 0.8 (fiabilitate ridicată), sugerând, de asemenea, o variabilitate mai scăzută a activării creierului în ceea ce privește indicațiile referitoare la alimente și cocaină pentru măsurile subiecți decât pentru subiecți.

În interpretarea rezultatelor noastre, am luat în considerare posibilitatea ca abuzatorii de cocaină să fie deosebit de sensibili la recompense (recompense naturale și de droguri), ceea ce, la rândul lor, ar putea contribui la vulnerabilitatea acestora pentru dependență (Saunders și Robinson 2013). Mai mult decât atât, în rezultatele noastre, valența indicilor de cocaină corelată cu valența indicațiilor alimentare, în concordanță cu o sensibilitate comună față de reactivitatea generală a reacției (Saunders și Robinson 2013). Astfel, nu putem exclude posibilitatea ca diferențele pe care le observăm în cazul abuzatorilor de cocaină să fi precedat consumul lor de droguri și ar fi putut să le facă mai vulnerabili la abuzul de cocaină. În acest sens, ar fi fost de dorit să se includă un grup de control care să evalueze specificitatea efectelor asupra indiciilor legate de alimente și cocaină în indivizii dependenți față de indivizii dependenți și să determine dacă sensibilitatea lor față de indicii de hrană diferă de asemenea între grupuri. Postulăm că diferențele dintre răspunsurile comportamentale și activarea creierului generate de indicațiile alimentare față de indicii de cocaină ar fi semnificativ mai mari pentru controale decât pentru agresorii de cocaină. Mai mult, am folosit [¹¹C] racloprida, care găsește disponibilitatea receptorului D2 / D3 și ar fi fost de dorit să folosim radiotraceri care să ne ajute să facem distincția între contribuția receptorilor D2 și cea a receptorilor D3. De asemenea, [¹¹C] racloprida este sensibilă la concurența DA endogenă (Volkow și colab. 1994), astfel încât nu putem determina dacă asocierea cu activarea creierului reflectă diferențele în nivelurile receptorilor D2 / D3 sau concurența dopaminei cu radiotracerul pentru legarea la receptorii D2 / D3. Cu toate acestea, deoarece noi și alții am demonstrat în mod constant că abuzatorii de cocaină arată scăderea eliberării DA (Volkow și colab. 2011b) este foarte probabil ca diferențele în activarea creierului să reflecte diferite niveluri de receptori D2 / D3 în striatum. În plus, sesiunea fMRI a precedat scanarea PET cu 60 minute și ar fi putut crește eliberarea endogenă DA, reducând sistematic BP_ND măsuri. Cu toate acestea, creșterile de eliberare a DA declanșate de indicii sunt rapide și de scurtă durată (2-3 minute) (Erhardt și colab. 2002) și, astfel, este de așteptat ca eliberarea DA să fi revenit la momentul inițial până la momentul procedurii de scanare PET. Cu toate acestea, pentru că nu putem confirma absența, eliberarea DA în timpul fMRI este un factor confuziv în studiul nostru.

Rezultatele noastre arată că alimentele și indicii de cocaină au angajat o rețea comună modulate de receptorii DA D2 / D3 care includ cerebelul, insula, frontul inferior, OFC, ACC, cortexul somatosensor și occipital, striatum ventral și DMN. Indiciile produselor alimentare au fost mai puternice activare răspunsurile decât indicațiile de cocaină din insula posterioară și gyrusul postcentral, dezactivarea mai mare în regiunile DMN și hipotalamice și activarea mai scăzută în cortexul temporal și parietal. Răspunsurile activării creierului la indicii de alimente și cocaină în regiunile cortexului prefrontal și temporal implicate în procesele de recompensă au crescut odată cu valența semnelor și au fost corelate cu receptorii D2 / D3; în concordanță cu un substrat neuronal comun pentru valoarea indicațiilor naturale și de droguri care este modulată prin semnalizarea mediată de receptori D2 / D3 în dependență.

Această lucrare a fost realizată cu sprijinul Institutului Național de Abuz de Alcool și alcoolism (2RO1AA09481).

Autorii nu raportează interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.

• Bennett C, Miller M. fMRI fiabilitate: Influențe ale sarcinii și design experimental. Cogn afectează Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Experiența anterioară a etanolului îmbunătățește plasticitatea sinaptică a receptorilor NMDA în zona tegmentală ventrală. J Neurosci. 2011; 31: 5205-5212. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Repartizarea recompensării. Tendințe Neurosci. 2003; 26 (9): 507-513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Eliminarea condiționată a dopaminei la om: studiu de tomografie cu emisie de pozitroni [11C] de raclopridă cu amfetamină. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
• Bolle K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Disfuncția cortexului prefrontal la abuzatorii abstinenților de cocaină. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456-464. alții. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Linkuri J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, Londra E. Sisteme neuronale și pofta indusă de cocaina. Neuropsychopharmacology. 2002; 26 (3): 376-386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. Filtrele spatiale low-pass K-spatiale pot creste artefactele de pierdere a semnalului in Echo-Planar Imaging. Controlul procesului de semnal biologic. 2008; 3 (1): 107-114. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k - Detectarea mișcării sumare bazată pe spațiu pentru imagistica prin rezonanță magnetică funcțională. NeuroImage. 2003; 20: 1411-1418. [PubMed]
• Carbo-gaz M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Implicarea cerebelului în memoria indusă de cocaină: modelul expresiei cFos la șoarecii instruiți preferință pentru cocaină. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub înainte de imprimare] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Activare limbică în timpul poftei de cocaină indusă de tac. Sunt J Psihiatrie. 1999; 156 (1): 11-18. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Diferențe în răspunsul neuronal la alimentele cu rezistență la obezitate comparativ cu indivizii predispuși la obezitate. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122-128. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue induse de activitatea creierului la gamblere patologice. Biol Psihiatrie. 2005; 58 (10): 787-795. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Răsplata alimentară în absența semnalizării receptorilor de gust. Neuron. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. Interacțiunile directe dintre nucleul amigdală bazolateral și nucleul nucleului accumbens subliniază comportamentul cocainei de către șobolani. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Efectele diferențiate ale nucleului accumbens core, shell, sau inactivările striatale dorsale asupra persistenței, reacționării sau repornării răspunsului pentru un agent de întărire condiționată cu droguri. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Eliberarea dopaminei induse de amfetamină în striatum ventral uman corelează cu euforia. Biol Psihiatrie. 2001; 49 (2): 81-96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Răspunsurile excitative și inhibitoare ale neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală la nicotină. Synapse. 2002; 43 (4): 227-237. [PubMed]
• Primul M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Interviu clinic structurat pentru tulburările axei I DSM-IV - Ediția pacientului (SCID-I / P, versiunea 2.0) Departamentul de cercetare biometrică, Institutul de psihiatrie al statului New York; New York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Creierul uman este organizat intrinsec în rețele funcționale dinamice, anticorrelate. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005; 102 (27): 9673-9678. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. Un rol pentru dopamina în procesarea indicațiilor de droguri la pacienții dependenți de heroină. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503-508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Înregistrarea spațială și normalizarea imaginilor. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165-189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Durerea indusă de cocaina: specificitatea neuroanatomică pentru utilizatorii de droguri și stimulii de droguri. Am J Psihiatrie. 2000; 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Hipoactivarea cortexului cingulate anterioare într-o sarcină emoțională importantă în dependența de cocaină. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 (23): 9453-9458. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psihiatrie. 2002; 159 (10): 1642-52. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Grace A. Modelul tonic / fazic al reglementării sistemului dopaminei și implicațiile sale în înțelegerea poftei de alcool și psihostimulant. Dependenta. 2000; 95 (Supp 2): S119-S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. Funcțiile cognitive ale nucleului caudat. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141-155. [PubMed]
• Grant S, Londra E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Activarea circuitelor de memorie în timpul poftei de cocaină provocată de către bănci. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1996; 93 (21): 12040-12045. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Activarea corticală ca răspuns la stimulii gustului pur în timpul stărilor fiziologice ale foametei și sațietății. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008-1021. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Haber S. Ganglia bazală primară: rețele paralele și integrative. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317-330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. Rețeaua integrativă a ganglionilor cortico-bazali: rolul talamusului. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69-74. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Căile de hipotalamo-cerebelă și cerebelo-hipotalamică: o revizuire și o ipoteză privind circuitele cerebeloase care pot influența comportamentul afectiv al centrelor autonome. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198-220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blocarea activării creierului indusă de alcoolici abstinenți printr-o singură administrare de amisulpridă măsurată cu fMRI . Alcool Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Disfuncție executivă în dependența de cocaină: dovezi pentru activitatea discordantă frontală, cingulată și cerebelară. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
• Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. Corelațiile neurale ale poftei induse de cue în cazul femeilor dependente de cocaină. Am J Psihiatrie. 2004; 161 (2): 233-241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Activitatea neurala legata de pofta de droguri in dependenta de cocaina. 2001; 58 (4): 334-341. [PubMed]
• Koob G. Mecanisme neurale de armare a medicamentelor. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171-191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, modificări ale activității creierului induse de Wexler B. Cue și recidivă la pacienții dependenți de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (3): 644-650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Dulceața intensă depășește rata de cocaină. Plus unu. 2007; 2: e698. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neural corelează controlul impulsului în timpul inhibării semnalului stop la bărbații dependenți de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1798-1806. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Populația L, Stein E. Nucleul caudate Dorselateral diferențiază cocaina de indiciile contextuale asociate recompensei naturale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2013; 110 (10): 4093-4098. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ și colab. Analiza grafică a legării radioligandului reversibil din măsurători ale timpului de activitate aplicate studiilor de PET [N-11C-metil] - (-) - cocaină la subiecți umani. J Cereb Metab de flux sanguin. 1990; 10 (5): 740-747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Activarea creierului asociată cu tendința de atenție la fumători este modulată de un antagonist al dopaminei. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 (13): 2772-2779. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Plasticitatea sinaptică evocată de cocaină: persistența în VTA declanșează adaptările în NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Dependența cocainei și disponibilitatea receptorului d2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina . Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (6): 1190-1202. alții. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Mintea rătăcitoare: rețeaua implicită și gândul independent de stimul. Ştiinţă. 2007; 315 (5810): 393-395. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. A cincea ediție a indicelui de severitate a dependenței. J Subst Abuse Treat. 1992; 9: 199-213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Memoria de lucru a activării fMRI la subiecții dependenți de cocaină: Asocierea cu răspunsul la tratament. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174-182. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Imagistica creierului pentru 18F-falipridă la voluntari normali: analize de sânge, distribuție, studii de testare-retest și evaluare preliminară a sensibilității la efectele de îmbătrânire asupra dopaminei D-2 / D-3. Synapse. 2002; 46 (3): 170-188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. Insula și dependența de droguri: o viziune interopestivă a plăcerii, a urgențelor și a luării deciziilor. Brain Struct Funct. 2010; 214 (5-6): 435-450. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Deteriorarea insulei perturbă dependența de fumat. Ştiinţă. 2007; 315 (5811): 531-534. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatory recompensa și nucleul accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531-535. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Factori de condiționare în abuzul de droguri: pot explica compulsia? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15-22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Cocaina cronică atenuează semnalizarea dopaminei în timpul intoxicației cu cocaină și dezechilibrează D1 asupra semnalizării receptorilor D2. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827-15836. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. Codificarea limitată a efortului de către neuronii dopaminergici într-o sarcină de compensare cost-beneficiu. 2013; 33 (19): 8288-82300. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Neuroanatomia funcțională a emoției: o meta-analiză a studiilor de activare emoțională în PET și fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331-348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Subpunderea de eliberare a dopaminei promovează căutarea cocainei. Natură. 2003; 422 (6932): 614-618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neural corelează cu indispoziția indusă de stres și indispoziția indusă de droguri: influențele sexului și dependența de cocaină. Am J Psihiatrie. 2012; 169 (4): 406-414. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. Funcțiile misterioase motivaționale ale dopaminei mezolimbice. Neuron. 2012; 76 (3): 470-485. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Variație individuală în încercarea de a rezista tentației: Implicații pentru dependență. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Un substrat neural de predicție și recompensă. Ştiinţă. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​corelații Fleiss J. Intraclass: utilizează în evaluarea fiabilității evaluatorului. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420-428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Reducerea suprapusă a volumului materiei cenușii orbitofrontale raportată la consumul de cocaină și la indicele de masă corporală. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Mici D. Tinerii cu risc de obezitate arată o mai mare activare a regiunilor striatale și somatosenzoriale la alimente. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360-4366. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Maparea conectivității metabolice cerebrale la șobolanii treji cu stimulare optico-pET și μPET. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343-6349. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Cerebelul este implicat în învățarea inversă bazată pe recompense. Cerebel. 2008; 7 (3): 433-443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic de dopamină și dependența de cocaină. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. FMRI - zgomotul acustic modifică activarea creierului în timpul sarcinilor memoriei de lucru. Neuroimage. 2005; 27: 377-386. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Tomas D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Modele de dezactivare obișnuite în timpul memoriei de lucru și a sarcinilor de atenție vizuală: Un studiu fMRI intra-subiect la 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694-705. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Disfuncția căilor de atac stricat în dependență și obezitate: diferențe și asemănări. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1-19. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Transportatorii de dopamină în Striatum corelează cu dezactivarea în rețeaua implicită în timpul atenției vizuale. Plus unu. 2009; 4 (6): e6102. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Etichetarea anatomică automată a activărilor în SPM folosind o parcellație macroscopică anatomică a creierului MNI cu un singur subiect. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273-289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Formarea și asigurarea calității cu interviul clinic structurat pentru DSM-IV (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998; 79 (2): 163-173. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Dependența de cocaină: ipoteza derivată din studiile imagistice cu PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55-71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproductibilitatea măsurilor repetate de legare Carbon-11-racloprid în creierul uman. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. al. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Controlul cognitiv al poftei de droguri inhibă regiunile de recompensare a creierului în abuzatorii de cocaină. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536-2543. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Reward, dopamina și controlul aportului alimentar: implicații pentru obezitate. Tendințe Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37-46. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Asociația de poftă indusă de metilfenidat cu schimbări în metabolismul drept-orbitofrontal drept la abuzatorii de cocaină: implicații în dependență. Am J Psihiatrie. 1999a; 156 (1): 19-26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Efectele metilfenidatului asupra metabolismului regional al glucozei creierului la om: relația cu receptorii dopaminei D2. Am J Psihiatrie. 1997a; 154 (1): 50-55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Reducerea reacției dopaminergice striate la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997b; 386 (6627): 830-833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Efectele de întărire a psiștimulanților la om sunt asociate cu creșterea dopaminei cerebrale și ocuparea receptorilor D (2). J. Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409-415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. Motivarea alimentară "nonedonică" la om implică dopamina în striatum dorsal și metilfenidat amplifică acest efect. Synapse. 2002; 44 (3): 175-180. alții. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Concurența endogena a dopaminei cu cremă umană cu [11C] raclopridă. Synapse. 1994; 16 (4): 255-262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Circuite de dependență în creierul uman. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321-336. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Recompensa alimentară și medicamente: Circuite suprapuse în obezitatea și dependența umană. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub înainte de imprimare]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Dependență: dincolo de circuitele de recompensare a dopaminei. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2011b; 108 (37): 15037-15042. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Indici de cocaină și dopamină în striat dorsal: mecanism de poftă în dependența de cocaină. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Dimensiunile dependente de obezitate. Biol Psihiatrie. 2013; 73 (9): 811-818. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Metilfenidatul atenuează inhibarea limbului cerebral după expunerea cocainei la persoanele care abuzează de cocaină. Plus unu. 2010b; 5 (6): e11509. alții. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Efectele abuzului cocainei cronice asupra receptorilor dopaminoptici ai dopaminei. Am J Psihiatrie. 1990; 147: 719-724. alții. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Fazic eliberarea dopaminei în comportamente apetitoare și dependența de droguri. Curr Abuz de droguri Rev. 2009; 2: 195-213. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Reducerea activității dopaminei prezice recidiva la agresorii de metamfetamină. Mol psihiatrie. 2011; 17 (9): 918-925. alții. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Efectul terapiei combinate cu naltrexonă și bupropionă asupra reactivității creierului la indicii alimentare. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Activitatea de repaus crescuta a cortexului somatosenzorial oral la subiectii obezi. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Activarea regională a metabolismului creierului în timpul poftei provocate de rechemarea experiențelor anterioare de droguri. Life Sci. 1999; 64 (9): 775-784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Dopamina creierului și obezitatea. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L., Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Controlul comportamentului căutător de cocaină de către stimulii asociați cu medicamentele la șobolani: efectele asupra recuperării nivelurilor de dopamină stingere a operatorului și extracelulară în amigdala și nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2000; 97 (8): 4321-4326. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• West A, Grace A. Influențe opuse ale activării receptorilor endogeni D1 și D2 pe stările de activitate și proprietățile electrofiziologice ale neuronilor striatali: studii care combină înregistrările intracelulare in vivo și microdializa inversă. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294-304. [PubMed]
• Wise R. Roluri pentru nigrostriatal - nu doar pentru mezocorticolimbic-dopamina în răsplată și dependență. Tendințe Neurosci. 2009; 32: 517-524. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Cresterea gradului de ocupare a receptorilor dopaminici in striatum uman in timpul poftei de cocaina. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (12): 2716-2727. alții. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. O analiză statistică tridimensională pentru studiile de activare a CBF în creierul uman. J Cereb Metab de flux sanguin. 1992; 12 (6): 900-918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Legarea receptorilor de dopamină strică dopamină și eliberarea de dopamină în timpul poftei provocate de indivizi la bărbații abiați abiați dependenți de opiacee. Eur Neuropsychopharmacol. 2; 2008 (18): 4-262. [PubMed]