Sensibilitatea scăzută la insulină este legată de dopamina mai mică endogenă la receptorii D2 / 3 din Striatumul Ventral al oamenilor nonobizi sănătoși (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstract

FUNDAL:

Dependența de alimente este un subiect dezbătut în neuroștiință. Dovada sugerează că diabetul este legat de nivelul redus de dopamină bazală în nucleul accumbens, similar cu persoanele cu dependență de droguri. Nu se știe dacă sensibilitatea la insulină este legată de nivelurile endogene de dopamină în striatul ventral al omului. Am examinat acest lucru folosind dopamina D agonistă2/3 radiotracer receptor [11C] - (+) - PHNO și o provocare acută a epuizării dopaminei. Într-un eșantion separat de persoane sănătoase, am examinat dacă epuizarea dopaminei poate modifica sensibilitatea la insulină.

METODE:

Sensibilitatea la insulină a fost estimată pentru fiecare subiect din glucoza plasmatică în condiții de post și la insulină folosind evaluarea II a modelului de homeostază. Unsprezece persoane neobezice sănătoase și nondiabetice (3 femeie) au oferit o bază de referință [11C] - (+) - scanare PHNO, din care 9 a furnizat o scanare sub epuizarea dopaminei, permițând estimări ale dopaminei endogene la dopamina D2/3 receptor. Epuizarea dopaminei a fost realizată prin alfa-metil-para-tirosină (64mg / kg, PO). La persoanele sănătoase 25 (femela 9), plasmele și glucoza în condiții de repaus au fost obținute înainte și după epuizarea dopaminei.

REZULTATE:

Dopamina endogenă la dopamina D striatică ventrală2/3 receptorul a fost corelat pozitiv cu sensibilitatea la insulină (r(7) =. 84, P = .005) și corelate negativ cu nivelurile de insulină (r (7) = -. 85, P = .004). Nivelurile de glucoză nu au fost corelate cu dopamina endogenă la dopamina D striatică ventrală2/3 receptor (r (7) = -. 49, P = .18). În mod constant, epuizarea acută a dopaminei la persoanele sănătoase a scăzut semnificativ sensibilitatea la insulină (t (24) = 2.82, P = .01), creșterea nivelului de insulină (t (24) = - 2.62, P = .01), și nu a modificat nivelul glucozei (t (24) = - 0.93, P = .36).

CONCLUZIE:

La indivizii sănătoși, sensibilitatea la insulină diminuată este legată de dopamina mai puțin endogenă la dopamina D2/3 receptor în striatul ventral. Mai mult decât atât, epuizarea acută a dopaminei reduce sensibilitatea la insulină. Aceste descoperiri pot avea implicații importante pentru populațiile neuropsihiatrice cu anomalii metabolice.

© Autor 2015. Publicat de Oxford University Press în numele CINP.

CUVINTE CHEIE:

D2; Diabet; dopamină; glucoză; insulină

Introducere

Creșterea continuă a prevalenței obezității și diabetului în America de Nord, despre care se consideră că este legată de supraconsumarea alimentelor cu conținut ridicat de grăsimi / conținut de zahăr, reprezintă o povară gravă pentru sănătatea publică (Mokdad și colab., 2001; Seaquist, 2014). Conceptul de dependență de alimente, în care alimentele extrem de gustabile sunt considerate la fel de satisfăcătoare ca droguri de abuz (Lenoir și colab., 2007), rămâne un subiect dezbătut fierbinte (Ziauddeen și colab., 2012; Volkow și colab., 2013a). Studiile de imagistică cerebrală in vivo la om au susținut acest concept, care demonstrează schimbări similare ale creierului între persoanele obeze și persoanele cu dependență de droguri (Volkow și colab., 2013a, 2013b). Mai exact, s-a demonstrat folosind tomografia cu emisie de pozitron (PET) că persoanele obeze și persoanele cu dependență de droguri au mai puțină dopamină D2/3 receptor (D2/3R) disponibilitatea în striatum (Wang și colab., 2001), un marker neuronal asemănător dependenței, de asemenea, observat la rozătoare care supraînconsumă alimente palatabile (Johnson și Kenny, 2010).

Dopamina striatală, în special în striatul ventral (VS), este un modulator important al recompensei și consumului de alimente și medicamente (Palmiter, 2007). Mai multe linii de dovezi sugerează că diabetul și sensibilitatea redusă la insulină (IS) pot fi asociate cu dopamina endogenă diminuată în VS. A fost observată reducerea activității dopaminergice a creierului la rozătoarele diabetice și creierul uman postmortem, așa cum este indicat prin rate reduse de sinteză de dopamină (Crandall și Fernstrom, 1983; Trulson și Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar și colab., 1986; Bradberry și colab., 1989; Kono și Takada, 1994) și metabolism (Saller, 1984; Kwok și colab., 1985; Bitar și colab., 1986; Kwok și Juorio, 1986; Lackovic și colab., 1990; Chen și Yang, 1991; Lim și colab., 1994). Rozătoarele făcute hipoinsulinemice prin streptozotocină demonstrează niveluri bazice reduse de dopamină în nucleul accumbens (Murzi și colab., 1996; O'Dell și colab., 2014) precum și eliberarea de dopamină contundentă ca răspuns la amfetamină (Murzi și colab., 1996; O'Dell și colab., 2014). În special, insulina modulează expresia suprafeței celulare (Garcia și colab., 2005; Daws și colab., 2011) și funcție (Owens și colab., 2005; Sevak și colab., 2007; Williams și colab., 2007; Schoffelmeer și colab., 2011) transportorului de dopamină (DAT). Mai mult decât atât, receptorii de insulină sunt exprimați în nucleul accumbens și în neuronii dopaminergici din creierul mijlociu (Werther și colab., 1987; Figlewicz și colab., 2003), unde pot modula arderea neuronala, homeostazia energetica si raspunsurile comportamentale la stimuli rasplatitori precum hrana, cocaina si amfetamina (Galici și colab., 2003; Konner și colab., 2011; Schoffelmeer și colab., 2011; Mebel și colab., 2012; Labouebe și colab., 2013). Colectiv, aceste date sugerează că scăderea IS poate fi legată de niveluri mai scăzute de dopamină endogenă în VS.

Până în prezent, studiile 2 PET au investigat relația dintre dopamina D striatală2/3Disponibilitate R și niveluri de hormoni neuroendocrini în post (Dunn și colab., 2012; Guo și colab., 2014). Utilizarea radiotracerului antagonist [18F] -fallypride, Dunn și colegii săi (2012) a demonstrat că dopamina D2/3Disponibilitatea R în VS a fost corelată negativ cu IS într-un eșantion de femei obeze și neobese. Deoarece legarea radiotracerului este sensibilă la dopamina endogenă la nivelul inițial (Laruelle și colab., 1997; Verhoeff și colab., 2001), o posibilă explicație pentru această constatare este că persoanele cu IS redus au dopamina mai puțin endogenă care ocupă D2/3R în VS și, prin urmare, legarea mai mare a radiotracerului la nivelul inițial. De asemenea, s-a demonstrat cu PET că persoanele cu dependență de cocaină au dopamina mai puțin endogenă la D2/3R în VS (Martinez și colab., 2009). Dovadă că indivizii cu rezistență mai mare la insulină au dopamina mai puțin endogenă la D2/3R în VS ar susține rolul modulator al semnalizării insulinei pe circuitele de recompensare ale creierului dopaminergic (Daws și colab., 2011) și comportamente care caută hrană (Pal și colab., 2002). Cu toate acestea, niciun studiu in vivo nu a examinat modul în care estimările directe ale nivelurilor endogene de dopamină la D2/3R în VS se referă la estimările IS în om.

Utilizarea PET cu radioliganduri speciale pentru D2/3R, este posibil să se realizeze estimări directe ale dopaminei endogene care ocupă D2/3R la oameni in vivo. Aceasta se poate realiza comparând procentul de modificare a potențialului de legare (BP)ND) între o scanare PET de bază și o scanare în caz de epuizare a dopaminei acute (Laruelle și colab., 1997; Verhoeff și colab., 2001). Pe baza modelului de ocupare, deoarece radiotracerul se leagă la D2/3R este sensibilă la nivelurile de dopamină la nivelul inițial, la modificările BPND după epuizarea dopaminei reflectă cât de multă dopamină ocupa receptorii la nivelul inițial (Laruelle și colab., 1997; Verhoeff și colab., 2001). Depletarea acută a dopaminei poate fi obținută la om prin inhibarea sintezei dopaminei prin alfa-metil-para-tirosină (AMPT) a inhibitorului de tiroxină hidroxilază. Această paradigmă a fost utilizată pentru a elucida diferențele de niveluri endogene de dopamină care ocupă D2/3R în striatul persoanelor cu boli neuropsihiatrice (Martinez și colab., 2009).

Grupul nostru s-a dezvoltat [11C] - (+) - PHNO, primul radiotracer agonist PET pentru D2/3R (Wilson și colab., 2005; Graff-Guerrero și colab., 2008; Caravaggio și colab., 2014). Utilizarea unui radiotracer agonist, care ar trebui să imite mai îndeaproape legarea ligandului endogen, poate oferi o estimare mai sensibilă și mai funcțională a dopaminei endogene la om. În plus, recent am validat utilizarea [11C] - (+) - PHNO pentru a estima nivelurile endogene de dopamină la D2/3R folosind o provocare AMPT (Caravaggio și colab., 2014). Colectiv, datele umane in vivo sugerează că acest trasator este mai sensibil la diferențele de niveluri endaminice de dopamină decât radiotracerii antagoniști, cum ar fi [11C] -racloprida (Shotbolt și colab., 2012; Caravaggio și colab., 2014) și, astfel, poate fi mai bun la elucidarea diferențelor în nivelurile endogene de dopamină la D2/3R la oameni. Folosind [11C] - (+) - S-a constatat că indicele de masă corporală PHNO (IMC) într-un interval neobezian a fost corelat pozitiv cu BPND în VS, dar nu în striatul dorsal (Caravaggio și colab., 2015). O explicație potențială pentru această constatare este că persoanele cu IMC mai mare au dopamină mai puțin endogenă care ocupă D2/3R în VS. Această constatare anterioară susține în continuare investigarea relației dintre IS și dopamina endogenă specific în VS măsurată cu [11C] - (+) - PHNO.

Folosind [11C] - (+) - PHNO și o paradigmă de epuizare a dopaminei acute, am căutat să examinăm pentru prima dată dacă estimările de dopamină endogenă la D2/3R în VS a oamenilor sănătoși, neobesi sunt legați de IS. Am emis ipoteza că persoanele cu IS redus ar avea dopamina mai puțin endogenă care ocupă D2/3R în VS la linia de bază. Participanții sănătoși au fost evaluați pentru a oferi: 1) o dovadă a conceptului pentru relația dintre IS și dopamina creierului fără prezența unor modificări confuze care pot apărea în stările de boală; și 2) un reper pentru comparațiile viitoare la populațiile clinice. De asemenea, am căutat să stabilim dacă reducerea dopaminei endogene cu AMPT poate duce la modificări ale IS la persoanele sănătoase. Clarificarea relației dintre IS și nivelul de dopamină în creierul oamenilor in vivo ar reprezenta un prim pas important în înțelegerea interacțiunii dintre sănătatea metabolică, homeostazia energetică și circuitele de recompensare a creierului în sănătate și boli (Volkow și colab., 2013a, 2013b).

Metode și materiale

Participanții

Au fost raportate anterior date pentru 9 dintre participanți, care contribuie la porțiunea studiului estimând dopamina endogenă cu PET (Caravaggio și colab., 2014). Toți participanții au fost dreptați și liberi de orice tulburare medicală sau psihiatrică majoră, așa cum a fost stabilit prin interviu clinic, Mini Internațional neuropsihiatrică, teste de laborator de bază și electrocardiografie. Participanții au fost nefumători și li s-a cerut să aibă un ecran negativ de urină pentru medicamentele de abuz și / sau sarcină la includere și înainte de fiecare scanare PET. Studiul a fost aprobat de Consiliul de Etică al Cercetării al Centrului pentru Dependență și Sănătate Mintală, Toronto, iar toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Administrare metirozină / AMPT

Procedura de epuizare a dopaminei indusă de AMPT a fost publicată în altă parte (Verhoeff și colab., 2001; Caravaggio și colab., 2014). Pe scurt, epuizarea dopaminei a fost indusă prin administrarea orală de 64 mg metirozină pe kilogram de greutate corporală timp de 25 de ore. Independent de greutate, niciunui participant nu i s-a administrat> 4500 mg. Meterozina a fost administrată în 6 doze egale la următoarele ore: 9:00 am, 12:30 pm (după 3.5 ore), 5:00 (după 8 ore) și 9:00 (după 12 ore) în ziua 1 , și 6:00 am (după 21 de ore) și 10:00 (după 25 de ore) în ziua 2. Scanarea PET post AMPT a fost programată la 12 pm, la 28 de ore după doza inițială de metirozină. Subiecții au fost sub observație directă în timpul administrării AMPT și au dormit peste noapte în paturile de cercetare desemnate de spital pentru a facilita programul de dozare a AMPT și a monitoriza efectele secundare potențiale. În plus, subiecții au fost instruiți să bea cel puțin 4 L de lichide în timpul admiterii de 2 zile pentru a preveni formarea de cristale AMPT în urină, iar aportul de lichide a fost monitorizat pentru a asigura conformitatea. În plus, pentru a alcaliniza urina, care crește solubilitatea AMPT, bicarbonatul de sodiu (1.25 g) a fost administrat oral la 10:00 seara înainte de ziua 1 și la 7:00 dimineața în ziua 1 de administrare.

Date de plasmă de post

Participanții au fost solicitați să se abțină de la consumul și consumul de lichide, cu excepția apei pentru 10 până la 12 ore înainte de colectarea sângelui, colectate la 9: 00 am. Pentru participanții care au furnizat scanări PET (n = 11), sângele de post a fost colectat în ziua scanării PET de bază. Douăzeci și cinci de participanți sănătoși (femele 9, vârsta medie = 31 ± 11, IMC: 22 – 28) au furnizat o sânge de post (9: 00 am) la momentul inițial și după ce au primit doze 5 de AMPT. Pentru acești subiecți 13, a fost posibil să colecteze 24 ore de sânge distanță. Pentru restul de subiecți, 4 a furnizat sânge de la 6 până la 7 zile distanță, 4 a furnizat 10 până la 14 zile distanță, iar 2 a furnizat 36 până la 43 zile de distanță. Sângele pentru măsurarea glucozei a fost colectat într-un tub cu oprire gri 4-mL care conține fluorură de sodiu ca conservant și oxalat de potasiu ca anticoagulant. Plasma a fost testată pentru glucoză pe EXL 200 Analyzer (Siemens) folosind o adaptare a metodei hexokinazei-glucozei-6-fosfat dehidrogenazei. Sângele pentru măsurarea insulinei a fost colectat într-un tub cu dop roșu 6-mL fără aditivi. Serul a fost analizat pe un analizor Access 2 (Beckman Coulter) folosind o particulă paramagnetică, imuno-test chimioluminiscent pentru determinarea cantitativă a nivelului de insulină din serul uman. Indicele IS pentru eliminarea glucozei a fost estimat pentru fiecare subiect din glucoză în plasmă în condiții de jeun și insulină folosind Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), calculat cu calculatorul HOMA2 al Universității din Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace și colab., 2004). Estimările IS obținute utilizând HOMA2 sunt corelate cu cele obținute cu metoda de clemă hiperinsulinemică-euglicemică (Matthews și colab., 1985; Levy și colab., 1998).

Imagistica PET

Participanții au fost supuși 2 [11C] - (+) - scanări PET PHNO, una în condiții de bază și alta la ore 25 după epuizarea dopaminei induse de AMPT. Radiosinteza [11C] - (+) - PHNO și achiziția de imagini PET au fost descrise în detaliu în altă parte (Wilson și colab., 2000, 2005; Graff-Guerrero și colab., 2010). Pe scurt, imaginile au fost obținute folosind un sistem de camere de PET de înaltă rezoluție dedicat capului (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) care măsoară radioactivitatea în felii de creier 207 cu o grosime de 1.2mm fiecare. Rezoluția în plan a fost ~ 2.8mm lățime completă la jumătate maximă. Scanările de transmisie au fost achiziționate cu ajutorul unui 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) sursă de un singur foton pentru a asigura corectarea atenuării, iar datele de emisie au fost achiziționate în modul listă. Datele brute au fost reconstruite prin proiecție înapoi filtrată. Pentru linia de bază [11C] - (+) - scanări PHNO (n = 11), doza medie de radioactivitate a fost 9 (± 1.5) mCi, cu o activitate specifică de 1087 (± 341) mCi / µmol și o masă injectată de 2.2 (± 0.4) pg. Pentru scanările epuizate cu dopamină (n = 9), doza medie de radioactivitate a fost 9 (± 1.6) mCi, cu o activitate specifică de 1044 (± 310) mCi / µmol și o masă injectată de 2.1 (± 0.4) µg. Nu a existat nicio diferență în doza medie de radioactivitate (t(8) = 0.98, P= .36), activitate specifică (t(8) = 1.09, P= .31) sau masă injectată (t(8) = - 0.61, P= .56) între scanările de bază și epuizarea dopaminei (n = 9). [11C] - (+) - Datele de scanare PHNO au fost obținute pentru 90 minute postinjecție. Odată ce scanarea a fost finalizată, datele au fost redefinite în cadre 30 (1 – 15 de durata 1 minute și 16 – 30 de durata 5 minute).

Analiza imaginilor

Analiza bazată pe regiunea de interes (ROI) pentru [11C] - (+) - PHNO a fost descris în detaliu în altă parte (Graff-Guerrero și colab., 2008; Tziortzi și colab., 2011). Pe scurt, curbele de activitate de timp (TAC) din ROI au fost obținute din imaginile PET dinamice din spațiul nativ, cu referire la imaginea RMN co-înregistrată a fiecărui subiect. Co-înregistrarea RMN a fiecărui subiect la spațiul PET a fost obținută folosind algoritmul de informații reciproce normalizate (Studholme și colab., 1997), astfel cum a fost implementat în SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC-urile au fost analizate folosind metoda tisulară de referință simplificată (Lammertsma și Hume, 1996) folosind cerebelul ca regiune de referință, pentru a obține o estimare cantitativă a legării: potențial de legare în raport cu compartimentul nesubstituibil (BPND), așa cum este definit prin nomenclatura consensuală pentru imagistica in vivo a radioligandurilor cu legătură reversibilă (Innis și colab., 2007). Implementarea funcției de bază a metodei țesutului de referință simplificată (Gunn și colab., 1997) a fost aplicat imaginilor PET dinamice pentru a genera BP parametric voxel-intelligentND hărți folosind PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, Elveția). Intervalul în care au fost generate funcțiile de bază (K2o min - K2max) a fost de la 0.006 la 0.6. Aceste imagini au fost normalizate spațial în spațiul creierului MNI prin interpolarea Near Neighbor, cu o dimensiune voxel fixată în 2 × 2 × 2mm3 folosind SPM2. BP regionalND estimările au fost apoi derivate din ROI definite în spațiul MNI. VS și striatul dorsal (caudat dorsal, ulterior caudat și putamen dorsal, în continuare putamen) au fost definite conform Mawlawi și colab. (2001).

Estimarea nivelurilor endogene de dopamină

Estimări ale nivelului endaminic de dopamină la D2/3R s-a bazat pe un model de ocupare în care legarea radiotracerilor ca [11C] - (+) - PHNO pentru D2/3R este sensibil la nivelurile de dopamină (Laruelle și colab., 1997; Verhoeff și colab., 2001; Cumming și colab., 2002). Cu acest model se presupune că: 1) linie de bază D2/3R BPND este confundat cu dopamina endogenă, adică cu cât concentrația de dopamină este mai mare, cu atât valoarea D este mai mică2/3R BPND; 2) D2/3R BPND sub epuizare reflectă mai exact starea numărului adevărat al lui D2/3R; și 3) creșterea fracțională în D2/3R BPND după epuizarea dopaminei [adică 100 * (depletare BP)ND - BP de bazăND) / BP de bazăND = % ΔBPND] este proporțional liniar cu concentrația de dopamină de bază la D2/3R, cu condiția ca procesul de epuizare a dopaminei să nu modifice numărul și afinitatea D2/3R. Astfel,% ΔBPND, în ipoteze adecvate, este considerat un indice semicantitativ al nivelurilor endogene de dopamină la D2/3R (Verhoeff și colab., 2001). Pe baza analizelor anterioare, nu am reușit să estimăm dopamina endogenă în substanța nigra și nici nu am fost capabili să estimăm în mod fiabil dopamina endogenă în hipotalamus și în palidul ventral pentru toți subiecții (Caravaggio și colab., 2014). Prin urmare, aceste ROI nu au fost cercetate în analiza actuală.

Analiza statistică

Ipoteza noastră a priori a fost examinarea relației dintre IS și dopamina endogenă în VS. Am efectuat analize exploratorii între IS și dopamina endogenă în restul striatului: caudat, putamen și globus pallidus.

Relațiile dintre BP de bazăND și IS au fost explorate într-un ROI numai pentru a clarifica orice constatare cu niveluri endogene de dopamină (dacă există). Analizele statistice au fost efectuate utilizând SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) și GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Normalitatea variabilelor a fost determinată folosind testul D'Agostino-Pearson. Nivelul de semnificație pentru toate testele a fost stabilit la P<.05 (cu 2 cozi).

REZULTATE

Unsprezece indivizi sănătoși, neobesi și nondiabetici (femeie 3) au participat la porțiunea PET a studiului; un set al acestor date a fost raportat anterior (Tabelul 1) (Caravaggio și colab., 2014). În eșantionul complet de subiecți (n = 11), examinarea corelațiilor dintre variabilele metabolice participante a relevat că vârsta a fost corelată pozitiv cu circumferința taliei (r(9) =. 76, P= .007) și circumferința taliei a fost corelată pozitiv cu nivelurile de post de insulină (r(9) =. 80, P= .003) (Tabelul 2).

Tabelul 1. 

Demografie participantă

 Participanți PET de bază 

(N = 11)

AMPT-PET 

Participanții

(N = 9)

Vârsta (ani)29 (8)29 (9)
gamă:20-4320-43
Glicemie de post (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
gamă:4.3-5.34.3-5.3
Insulina de post (pmol / L)31 (25)34 (26)
gamă:15-10115-101
Sensibilitate la insulină (% S)211 (70)197 (70)
gamă:53-27653-276
Indicele masei corporale (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
gamă:22-2822-28
Circumferința taliei (cm)35 (6)36 (7)
gamă:27-5227-52

  • Valorile indică mijloace cu abatere standard între paranteze.

    Abrevieri: AMPT, alfa-metil-para-tirosină; PET, tomografie cu emisie de pozitroni.

Tabelul 2. 

Corelații Pearson între variabilele metabolice

 VârstăIndicele de masă corporală (IMC)Circumferinta talieiGlucoză de postPostul Insulina
Sensibilitate la insulină-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulina de post0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glicemia de post0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Circumferinta taliei0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Indicele de masa corporala0.050 (P = .883)    

  • †Corelația este la nivel de tendință de semnificație: 0.05 (cu coadă 2).

  • **Corelația este semnificativă la nivelul 0.01 (coada 2).

  • ***Corelația este semnificativă la nivelul 0.001 (coada 2).

Nouă dintre subiecții 11 au furnizat atât o scanare PET de bază, cât și o scanare sub depletare acută a dopaminei indusă de AMPT; aceasta a furnizat estimări ale dopaminei endogene care ocupă D2/3R în VS la linia de bază (adică modificarea procentului în [11C] - (+) - PHNO BPND înainte și după epuizarea dopaminei). Ocuparea estimată a valorii inițiale a dopaminei D2/3R în VS a fost corelat pozitiv cu IS (r(7) =. 84, P= .005) (Figura 1), a corelație care a rămas după controlul statistic independent pentru vârstă (r(6) =. 86, P= .007), IMC (r(6) =. 72, P= .04), circumferința taliei (r (6) =. 75, P= .03) și nivelurile plasmatice ale AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Concomitent, estimarea gradului de ocupare de dopamină de bază la D2/3R în VS a fost corelat negativ cu nivelurile de insulină care alimenteazăr(7) = -. 85, P= .004) dar nu a fost corelat cu nivelurile de post de glucoză (r(7) = -. 49, P= .18). Ocuparea dopaminei în VS nu a fost corelată cu IMC (r(7) =. 09, P= .80) sau circumferința taliei (r(7) = -. 30, P= .41).

Figura 1. 

Relația dintre sensibilitatea estimată la insulină (IS) și dopamina endogenă la D2/3 receptori (D2/3R) în striatul ventral (VS) al persoanelor sănătoase 9.

În special, corelațiile de mai sus cu ocupația estimată de dopamină de bază la D2/3R au fost conduse în principal de ocupația de dopamină în VS dreapta, dar nu de VS stânga. În mod specific, ocupația de dopamină în VS stânga nu a fost corelată cu IS (r(7) =. 41, P= .28), nivelurile de post de insulină (r(7) = -. 46, P= .22) sau glucoză (r(7) = -. 33, P= .39), în timp ce ocupația de dopamină în VS dreapta a fost corelată pozitiv cu IS (r(7) =. 75, P= .01), corelat negativ cu nivelurile de insulină de post (r(7) = -. 73, P= .02) și nu este corelat cu nivelurile de glucoză (r(7) = -. 39, P= .31).

În eșantionul complet de subiecți (n = 11), linia de bază [11C] - (+) - PHNO BPND în VS dreapta s-a corelat negativ cu IS estimat (r(9) = -. 65, P= .02) (Figura 2). Astfel, participanții cu cele mai mici niveluri de dopamină endogenă care ocupă D2/3R a avut cel mai mare BPND la nivelul inițial, în concordanță cu o concurență redusă pentru legarea tracerilor prin dopamina endogenă cu IS scăzut. Concomitent, nivelurile de insulină de post au fost corelate pozitiv cu [11C] - (+) - PHNO BPND în dreapta VS (r(9) =. 77, P= .006), în timp ce nu a existat nicio corelație cu nivelul glucozei în condiții de repaus (r(9) =. 27, P= .43). În special, [11C] - (+) - PHNO BPND în stânga VS nu a fost corelat cu IS (r(9) = -. 35, P= .29) sau nivelurile de post de insulină (r(9) =. 53, P= .09) și glucoză (r(9) =. 08, P= .81).

Figura 2. 

Relația dintre dopamina D de bază2/3 receptor (D2/3R) disponibilitate - [11C] - (+) - PHNO BPND - și estimarea sensibilității la insulină (IS) la persoanele sănătoase 11.

Analizele exploratorii au arătat că IS estimat nu a fost corelat cu estimările dopaminei endogene la D2/3R în caudat (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) sau globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). De asemenea, nu au existat corelații între estimările ocupării dopaminei în aceste regiuni și nivelurile de post de insulină sau glucoză, precum și IMC și circumferința taliei (toate P> .05; datele nu sunt afișate).

Pentru a examina modul în care reduce dopamina endogenă afectează IS-ul, controalele sănătoase 25 (vârsta medie = 31 ± 11; femela 9) au furnizat, de asemenea, concentrații plasmatice de post de insulină și glucoză înainte și după epuizarea dopaminei AMPT. AMPT a crescut semnificativ nivelul plasmatic al insulinei în post (t(24) = - 2.62, P= .01) în timp ce nu modifică semnificativ nivelul plasmatic al glucozei în condiții de repaus (t(24) = - 0.93, P= .36). De remarcat, AMPT a scăzut semnificativ IS estimat (t(24) = 2.82, P= .01) (Figura 3). Îndepărtarea acelor subiecți care au avut mai mult de un interval de săptămână 2 între colectarea sângelui lucrul nu a modificat în mod semnificativ rezultatele menționate mai sus (datele nu sunt prezentate).

Figura 3. 

Efectul epuizării acute a dopaminei prin alfa-metil-para-tirozină (AMPT) asupra sensibilității estimate la insulină (IS) și asupra nivelurilor plasmatice de post de insulină și glucoză, la persoanele sănătoase 25 (barele de eroare reprezintă SD). Pentru subiecții 8, valorile IS de epuizare a acestora au mers împotriva tendinței generale: 6 a crescut și 2 a rămas aceeași.

Discuție

Utilizarea radiotracerului agonist [11C] - (+) - PHNO și o paradigmă acută de epuizare a dopaminei, demonstrăm pentru prima dată că IS este pozitiv corelat cu nivelurile de dopamină endogene la D2/3R în VS. În absența obezității sau a unei regregări excesive a glucozei, nivelurile inferioare de dopamină endogenă în VS sunt asociate cu IS redus. Această nouă constatare este în conformitate cu studiile anterioare PET in vivo care examinează linia de bază D2/3Disponibilitate R în VS a persoanelor obeze (Dunn și colab., 2012) și susține descoperirile umane anterioare postmortem (Lackovic și colab., 1990), precum și constatările preclinice la animale (Murzi și colab., 1996; O'Dell și colab., 2014). În conformitate cu rezultatele PET, reducerea experimentală a dopaminei endogene într-un eșantion de persoane sănătoase a fost asociată cu IS redus.

Dovada sugerează că rezistența la insulina creierului co-apare cu rezistența la insulina periferică, indivizii rezistenți la insulină demonstrând un metabolism redus al glucozei în VS și cortexul prefrontal ca răspuns la insulina periferică (Anthony și colab., 2006). Interesant este că D centrală2/3R agonismul la rozătoare poate crește concentrațiile de glucoză în periferie, nu doar în creier (Arneric și colab., 1984; Saller și Kreamer, 1991). În acest context, se menționează că bromocriptina, un agonist nespecific al receptorului dopaminei, este indicată pentru tratamentul diabetului (Grunberger, 2013; Kumar și colab., 2013). Astfel, modificarea centrală a funcției receptorului de dopamină / insulină în VS la oameni poate avea implicații clinice în tratamentul tulburărilor metabolice. Trebuie menționat că, în timp ce dopamina în accumbens este modificată de modificările glicemiei ca răspuns la hiperinsulinemie, această relație poate fi complexă, cu efecte de sincronizare (acute vs cronice) și de doză (fiziologice și suprafiziologice) ambele par a fi importante (Bello și Hajnal, 2006).

Limitările studiului actual includ includerea eșantionării indivizilor cu regregare a glucozei; în consecință, implicațiile clinice specifice patologiei cardiometabolice excesive sunt dificil de comentat. Se sugerează că studiile viitoare examinează modul în care diferite grade de dismetabolism al glicemiei (de exemplu, rezistența la insulină, prediabetul, diabetul) sunt legate de nivelurile endogene de dopamină și eliberarea de dopamină în VS la oameni. În plus, studiile viitoare ar trebui să examineze dacă aceste valori se modifică în fața tratamentului pentru deficitele metabolice. Mai mult decât atât, este important să se examineze pe un spectru de regregare a glicemiei la om cum concentrațiile de dopamină și funcționarea în VS se raportează la dispoziția, motivația și procesarea recompenselor. În cele din urmă, eșantionul nostru din studiul actual este mic. Deși nu am controlat explicit pentru comparații multiple, este important de menționat că relația observată între IS și dopamina endogenă estimată în VS va supraviețui corecției Bonferroni (corectată P prag valoric pentru semnificație: P= .01 (ROI 0.05 / 4). Studiile viitoare AMPT care examinează relația dintre dopamina endogenă în creier și IS ar trebui să încerce să folosească dimensiuni mai mari de eșantion. Datorită dimensiunii noastre mici a eșantionului, ne-am abținut să explorăm relațiile dintre linia de bază [11C] - (+) - PHNO BPND și ESTE în alte ROI decât VS. În special, viitor [11C] - (+) - Studiile PHNO folosind dimensiuni mai mari de eșantion ar trebui să examineze relația dintre IS și BP de bazăND în substanța nigra și hipotalamus: regiuni în care 100% din [11C] - (+) - PHNO BPND semnalul se datorează D3R vs D2R (Searle și colab., 2010; Tziortzi și colab., 2011). Din câte știm, studiile nu au examinat dacă există o relație diferențiată între D centrală3R vs D2Expresie R cu rezistență la insulină periferică la animale sau oameni. Aceasta garantează investigația, deoarece D3R poate juca un rol în secreția de insulină în periferie (Ustione și Piston, 2012) și D3Șoarecii knockout R au fost caracterizați ca având un fenotip predispus la obezitate (McQuade și colab., 2004).

Care este relația dintre insulină, modificările concentrațiilor de dopamină și recompensele alimentare? Modificările insulinei par să modifice funcționarea sistemului de dopamină mezolimbică, afectând hrana și recompensele alimentare (Figlewicz și colab., 2006; Labouebe și colab., 2013). S-a sugerat că insulina poate inhiba neuronii dopaminei în zona tegmentală ventrală (VTA) și, astfel, reduce eliberarea de dopamină în accumbens (Palmiter, 2007). În mod special, injecțiile acute de insulină în VTA s-au dovedit a inhiba supraalimentarea alimentelor îndulcite cu conținut ridicat de grăsimi la rozătoarele fără a modifica alimentația flămândă (Mebel și colab., 2012). Mai mult, rozătoarele hipoinsulinemice demonstrează o hrănire crescută legată de funcționarea modificată a nucleului accumbens (Pal și colab., 2002). Datele despre rozătoare sănătoase sugerează că injecțiile periferice de insulină pot crește eliberarea de dopamină în nucleul accumbens (Potter și colab., 1999), iar insulina poate fi benefică (Jouhaneau și Le Magnen, 1980; Castonguay și Dubuc, 1989). Astfel, mecanismele exacte prin care activarea acută sau cronică a receptorului de insulină afectează sistemul de dopamină mezolimbică și nivelurile de dopamină din acestea nu sunt în întregime clare. În plus, nu este clar modul în care aceste sisteme se pot schimba în stări metabolice sănătoase în raport cu cele care sunt bolnave.

Mai multe studii au examinat modul în care insulina afectează DAT și comportamentele legate de recompensă la drogurile de abuz care acționează asupra DAT, cum ar fi cocaina și amfetamina (Daws și colab., 2011). De exemplu, rozătoarele hipoinsulinemice auto-administrează mai puțin amfetamină (Galici și colab., 2003), în timp ce crește insulina în accumbens îmbunătățește impulsivitatea indusă de cocaină (Schoffelmeer și colab., 2011). Cu toate acestea, în timp ce căile moleculare prin care insulina poate modifica funcția și expresia DAT sunt cunoscute, rezultatele mixte au fost observate în cadrul studiilor care utilizează manipulări acute sau cronice de insulină pentru striat (Galici și colab., 2003; Owens și colab., 2005; Sevak și colab., 2007; Williams și colab., 2007; Schoffelmeer și colab., 2011; Owens și colab., 2012; O'Dell și colab., 2014) și VTA (Figlewicz și colab., 1996, 2003; Mebel și colab., 2012). Multe dintre aceste studii nu au examinat în mod diferit modul în care insulina afectează DAT în striatul dorsal comparativ cu VS, sau nucleul accumbens vs. Aceasta poate fi o sursă potențială de discrepanță, deoarece expresia, reglementarea și funcția DAT pot fi diferite în subregiuni striatale diferite (Nirenberg și colab., 1997; Siciliano și colab., 2014). După cunoștința noastră, niciun studiu in vivo de imagistică a creierului uman nu a investigat relația dintre rezistența la insulină și disponibilitatea DAT striatală. Constatările privind relația dintre IMC și disponibilitatea DAT striatală la om au fost amestecate (Chen și colab., 2008; Thomsen și colab., 2013; van de Giessen și colab., 2013), deși aceste studii nu au examinat VS. Interesant este că utilizatorii de amfetamine raportează o incidență ridicată a obezității copilului și a psihopatologiei alimentare (Ricca și colab., 2009), subliniind în continuare importanța suprapunerilor comportamentale și neurochimice dintre recompensele alimentare și medicamente (Volkow și colab., 2013b).

Constatarea actuală că IS mai scăzut este asociat cu dopamina redusă în VS ar putea avea implicații asupra teoriilor dependenței de alimente și droguri. S-a sugerat că IMC crescut și comportamentul supraalimentat sunt legate de capacitatea redusă de sinteză a dopaminei presinaptice în striatul oamenilor sănătoși (Wilcox și colab., 2010; Wallace și colab., 2014). Date din Wang și colegii săi (2014) sugerează că indivizii obezi demonstrează eliberarea de dopamină atenuată în VS ca răspuns la consumul de calorii în comparație cu persoanele neobeze. Mai mult, folosind SPECT, s-a sugerat că femele obeze demonstrează o eliberare redusă de dopamină striatică ca răspuns la amfetamină (van de Giessen și colab., 2014). Acest lucru poate reflecta foarte bine eliberarea de dopamină VS necontenită observată la rozătoarele diabetice și la persoanele cu dependență de droguri ca răspuns la psiostimulatoare (Volkow și colab., 2009). Va fi important să elucidăm dacă persoanele cu diabet zaharat prezintă, de asemenea, o descreștere a eliberarii de dopamină striată ca răspuns la alimente, mâncăruri alimentare și / sau psiostimulatoare. Colectiv, studiile de imagistică cerebrală in vivo la om sugerează că obezitatea și poate rezistența la insulină sunt asociate cu sinteza redusă de dopamină, eliberarea și tonul endogen din VS.

Deși nu am găsit nicio relație între IS și nivelurile de dopamină endogenă în striatul dorsal, este important să subliniem faptul că mai multe studii la animale au raportat modificări ale dopaminei striatale dorsale și funcționarea neuronilor în substanța nigra în raport cu rezistența la insulină (Morris și colab., 2011). În special, la om eliberarea de dopamină ca răspuns la alimente în striatul dorsal s-a dovedit a fi corelată cu evaluările de plăcere a mesei (Small și colab., 2003). Poate că IS redus afectează mai întâi funcționarea dopaminei VS, modificările funcționării dopaminei striatice dorsale fiind evidente doar cu o rezistență mai mare la insulină. Este posibil ca studiul de față să fie slab potențial și / sau să nu probeze o gamă suficient de largă de IS pentru a detecta un efect în striatul dorsal.

Aceste date au implicații importante pentru acele afecțiuni neuropsihiatrice în care rezistența la insulină poate fi co-morbidă sau concomitentă. De exemplu, mai multe linii de dovezi sugerează legături între rezistența la insulină și dezvoltarea bolii Parkinson (Santiago și Potashkin), boala Alzheimer (Willette și colab., 2014) și depresie (Pan și colab., 2010). În concordanță cu ipoteza că rezistența la insulină poate fi asociată cu scăderea dopaminei striatale, este tentant să speculăm că IS-ul mai scăzut ar putea conferi efecte protectoare psihozei la persoanele cu schizofrenie. De exemplu, în primul episod chinezesc, niciodată medicat cu schizofrenie, o rezistență mai mare la insulină a fost corelată cu severitatea redusă a simptomelor pozitive (Chen și colab., 2013). Este bine stabilit că persoanele cu schizofrenie, precum și rudele lor neafectate (Fernandez-Egea și colab., 2008), au mai multe sanse de a avea anomalii metabolice; acest lucru a fost găsit înainte de utilizarea antipsihotică și după controlul pentru obiceiurile de viață (Kirkpatrick și colab., 2012). Mai mult decât atât, diferențele de toleranță la glucoză pot diferenția subgrupurile de persoane cu schizofrenie caracterizate prin diferite cursuri de severitate a simptomelor (Kirkpatrick și colab., 2009). În contextul acestor descoperiri, în combinație cu observația istorică că virgulele induse de insulină pot ameliora simptomele psihotice (West și colab., 1955), este atrăgător să speculăm că semnalizarea insulinei centrale pe neuronii dopaminici poate juca un rol în patologia și tratamentul schizofreniei (Lovestone și colab., 2007). Viitoarele studii PET care explorează interacțiunea dintre psihopatologie și rezistența la insulină la nivelurile de dopamină centrală par cu siguranță justificate.

În concluzie, folosind PET și o provocare acută de epuizare a dopaminei, am demonstrat pentru prima dată că estimările IS sunt legate de nivelurile de dopamină endogenă la D2/3R în VS a oamenilor sănătoși. Mai mult decât atât, reducerea acută a dopaminei endogene la persoanele sănătoase poate modifica IS estimat. Luate împreună, aceste descoperiri reprezintă un pas preliminar important în elucidarea modului în care starea metabolică poate interfața cu boli mintale majore, cum ar fi schizofrenia.

Declarație de interes

Dr. Nakajima raportează că a primit subvenții de la Japonia Society for Promotion of Science and Inokashira Hospital Fund Fund and Honoraria orator de la GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer și Yoshitomiyakuhin în ultimii ani 3. Dr. Graff-Guerrerro primește în prezent sprijin de cercetare de la următoarele agenții de finanțare externe: Institutele canadiene de cercetare în sănătate, Institutul Național de Sănătate din SUA și Institutul de Știință și Tehnologie din Mexic pentru Capitalul Conocimentului în Distrito Federal (ICyTDF). A primit, de asemenea, compensații pentru servicii profesionale de la Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc și Lundbeck; acordă sprijin din partea Janssen; și compensația vorbitorilor de la Eli Lilly. Dr. Remington a primit asistență de cercetare, taxe de consultanță sau taxe de vorbitor de la Asociația canadiană de diabet, Institutele canadiene de cercetare în sănătate, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Fundația Spitalului de Cercetare-Fundația Canada pentru inovație și Societatea de Schizofrenie din Ontario. Ceilalți autori nu au interese concurente de dezvăluit.

recunoasteri

Acest studiu a fost finanțat de Institutele canadiene de cercetare în sănătate (MOP-114989) și Institutul Național de Sănătate al SUA (RO1MH084886-01A2). Autorii mulțumesc personalului PET Center de la Centrul pentru Dependență și Sănătate Mintală pentru asistență tehnică în colectarea datelor. De asemenea, le mulțumesc sincer lui Yukiko Mihash, Wanna Mar, Suchhanthi Balakumar și Danielle Uy pentru asistență.

Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în termenii Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), care permite refolosirea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Referinte

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Atenuarea răspunsurilor evocate de insulină în rețelele cerebrale care controlează pofta de mâncare și recompensarea rezistenței la insulină: baza cerebrală pentru controlul afectat al aportului alimentar în sindromul metabolic? Diabet 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. JP lung

    (1984) Dovadă că receptorii dopaminei centrale modulează activitatea neuronală simpatică la medula suprarenală pentru a modifica mecanismele glucoregulatoare. Neuropharmacology 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Modificările nivelului glicemiei sub hiperinsulinemie afectează dopamina accumbens. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Alterarea indusă de diabet în metabolizarea monoaminei cerebrale la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Modificări specifice regiunii în sinteza mezotelencefalică a dopaminei la șobolani diabetici: asociere cu tirosina precursoare. J Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Estimarea nivelurilor de dopamină endogene la receptorii D2 și D3 la om, folosind radiotracerul agonist [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff – Guerrero A

    (2015) Legarea striatică ventrală a unui agonist al receptorului dopaminei d2 / 3, dar nu antagonist, prezice un indice de masă normală. Biol Psihiatrie 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Autoadministrarea insulinei: efecte asupra parametrilor mesei. Apetit 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Efectele diabetului zaharat pe termen scurt și de lungă durată asupra monoaminelor creierului de șoarece. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Corelația dintre indicele de masă corporală și disponibilitatea transportorului de dopamină striatală la voluntari sănătoși - un studiu SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Relația dintre rezistența la insulină, dislipidemie și simptom pozitiv la pacienții din primul episod antipsihotic-naiv chinez cu schizofrenie. Psihiatrie Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Efectul diabetului experimental asupra nivelului de aminoacizi aromatici și cu catenă ramificată în sângele de șobolan și creier. Diabet 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Concurența dintre dopamina endogenă și radioliganduri pentru legarea specifică a receptorilor de dopamină. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Semnalizare și dependență de insulină. Neuropharmacology 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. ID feurer,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Relația dintre potențialul de legare a receptorului 2 de tip dopamină cu hormonii neuroendocrini cu post și sensibilitatea la insulină în obezitatea umană. Îngrijirea diabetului 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Felicit I,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Anomalii de glucoză la frații persoanelor cu schizofrenie. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetul cauzează modificări diferențiale ale neuronilor noradrenergici și dopaminergici SNC la șobolan: un studiu molecular. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Expresia receptorilor pentru insulină și leptină în zona tegmentală ventrală / substanța nigra (VTA / SN) a șobolanului. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Insulina intraventriculară și leptina scad auto-administrarea zaharozei la șobolani. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Franța CP

    (2003) Scăderi selective ale auto-administrării amfetaminei și reglarea funcției de transportare a dopaminei la șobolani diabetici. neuroendocrinologie 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Suntem Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt este esențial pentru modularea insulinei a redistribuirii transportului de dopamină umană indusă de amfetamină. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Legarea regiunii cerebrale a agonistului D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO și a antagonistului D2 / 3 [11C] la omul sănătos. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blocarea [11C] (+) - Legarea PHNO la subiecți umani de către antagonistul receptorului dopaminic D3 ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Noile terapii pentru tratamentul diabetului zaharat mellit de tip 2: partea 1. pramlintidă și bromocriptină-QR. J Diabet 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Imagistica parametrică a legării ligand-receptor în PET utilizând un model de regiune de referință simplificat. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Sala KD

    (2014) Dopamina striatică Modele de corelare a receptorilor asemănătoare D2 cu obezitatea umană și comportamentul alimentar oportunist. Mol psihiatrie 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Nomenclator de consens pentru imagistica in vivo a radioligandurilor cu legătură reversibilă. J Cereb Metab de flux sanguin 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Receptorii Dopamine D2 în disfuncția de recompensă asemănătoare dependenței și consumul compulsiv la șobolani obezi. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Reglarea comportamentală a nivelului glicemiei la șobolani. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Diferențe de toleranță la glucoză între deficitul și schizofrenia neficientă. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Este toleranța anormală la glucoză la pacienții antipsihotici-naivi cu psihoză nefuncțională confundată cu obiceiuri slabe de sănătate? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Rolul pentru semnalizarea insulinei în neuronii catecolaminergici în controlul homeostazei energetice. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Epuizarea dopaminei în neuronii nigrostriatali la șobolanul diabetic genetic. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. Un NP,
    4. Aithal S,
    5. Balansat SR,
    6. Patil ONU

    (2013) Bromocriptina, un agonist al receptorilor dopaminei (d2), utilizat singur și în combinație cu glipizida în doze sub-terapeutice pentru a ameliora hiperglicemia. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Pereți EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Concentrația de dopamină, 5-hidroxitriptamina și unii dintre metaboliții lor acizi din creierul șobolanilor diabetici genetic. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Concentrația metabolismului striatal și a dopaminei la șobolani diabetici și efectul administrării insulinei. neuroendocrinologie 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulina induce depresia pe termen lung a neuronilor dopaminici ai zonei tegmentale ventrale prin endocannabinoizi. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Efectul diabetului zaharat de lungă durată asupra șobolanului și al monoaminelor creierului uman. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Model de țesut de referință simplificat pentru studii pe receptorii PET. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. CD-ul D’Souza,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Ocuparea imaginilor receptorilor D2 de către dopamina endogenă la om. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Dulceața intensă depășește recompensa cu cocaină. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Domnule parlamentar

    (1998) Evaluarea corectă a modelului de homeostază (HOMA) utilizează programul de calculator. Îngrijirea diabetului 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Modificări ale sistemelor dopaminergice centrale la șobolanii diabetici induși de streptozotocină. Arh. Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Schizofrenia ca tulburare de reglare a GSK-3. Tendințe Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Nivel mai scăzut de dopamină endogenă la pacienții cu dependență de cocaină: constatări ale imaginilor PET ale receptorilor D (2) / D (3) în urma epuizării acute a dopaminei. Am J Psihiatrie 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Trădător DF,
    6. Turner RC

    (1985) Evaluarea modelului de homeostază: rezistența la insulină și funcția celulelor beta de la concentrațiile plasmatice ale glucozei și insulinei la om. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Imagistica transmisie de dopamină mezolimbică umană cu tomografie cu emisie de pozitron: I. Precizia și precizia măsurătorilor parametrilor receptorului D (2) în striat ventral. J Cereb Metab de flux sanguin 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Adipozitatea indusă de dieta bogată în grăsimi la șoareci cu perturbarea țintită a genei receptorului dopamina-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulina din zona tegmentală ventrală reduce alimentația hedonică și suprimă concentrația de dopamină prin recaptarea crescută. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marcaje JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Epidemiile continue ale obezității și diabetului în Statele Unite. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. PC Geiger,
    10. Stanford JA

    (2011) Rezistența la insulină afectează funcția dopaminei nigrostriatale. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. MP De Parada,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetul scade dopamina extracelulară la nivelul șobolanilor. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Transportorul de dopamină: ultrastructură comparativă de axoni dopaminergici în compartimentele limbice și motorii ale nucleului accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Auto-administrare îmbunătățită a nicotinei și sisteme dopaminergice suprimate într-un model de șobolan de diabet. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Franța CP,
    8. Daws LC

    (2005) Deficitele în clearance-ul dopaminei și locomoția la șobolani hipoinsulinemici demască o nouă modulare a transportatorilor de dopamină de către amfetamină. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Salvarea funcției de transportor a dopaminei la șobolani hipoinsulinemici printr-un mecanism dependent de receptorul D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Alterarea comportamentelor ingestive de către nucleul accumbens la șobolani diabetici normali și induși de streptozotocină. Indian J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Este dopamina un mediator relevant fiziologic al comportamentului de hrănire? Tendințe Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Panou A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. WC Willett,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Asociere bidirecțională între depresie și diabet zaharat tip 2 la femei. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulina afectează revărsarea dopaminei din nucleul accumbens și striatului. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Derivați de amfetamină și obezitate. Apetit 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Activitatea dopaminergică este redusă la șobolanii diabetici. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Concentrații de glucoză în creier și sânge: reglare prin subtipuri de receptori dopaminici. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Abordări bazate pe sistem pentru decodarea legăturilor moleculare din boala Parkinson și diabet. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969 – 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetter D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulina modulează funcția de transportare a monoaminei sensibile la cocaină și comportamentul impulsiv. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Abordarea sarcinii diabetului. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Receptori dopaminici D3 în creierul uman cu tomografie cu emisie de pozitron, [11C] PHNO și un antagonist selectiv al receptorilor D3. Biol Psihiatrie 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Franța CP

    (2007) Dovadă pentru medierea receptorului D2 a normalizării induse de amfetamină a locomoției și a funcției de transportare a dopaminei la șobolani hipoinsulinemici. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Comparație în cadrul subiectului de [(11) C] - (+) - PHNO și [(11) C] sensibilitate la clclopridă la provocarea acută a amfetaminei la omul sănătos. J Cereb Metab de flux sanguin 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Potența amfetaminei variază în funcție de rata de absorbție a dopaminei în subregiunile striatale. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Mic DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Eliberarea de dopamină indusă de alimentație în striatul dorsal se corelează cu evaluările plăcerii mesei la voluntarii umani sănătoși. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Înregistrarea tridimensională automată a imaginilor cerebrale cu rezonanță magnetică și tomografie cu emisie de pozitron prin optimizarea multirresoluției a măsurilor de asemănare cu voxel. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Nicio corelație între indicele de masă corporală și disponibilitatea transportatorului de dopamină striată la voluntari sănătoși folosind SPECT și [123I] PE2I. Obezitatea 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. CD Himmel

    (1983) Scăderea vitezei de sinteză a dopaminei creierului și creșterea legării [3H] a spiroperidolului la șobolani diabetici cu streptozotocină. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Imagini receptori de dopamină la om cu [11C] - (+) - PHNO: disecția semnalului D3 și a anatomiei. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Piston DW

    (2012) Sinteza dopaminei și activarea receptorului D3 în celulele beta pancreatice reglează secreția de insulină și oscilațiile intracelulare [Ca (2 +)]. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Nicio asociere între legătura transportatorului de dopamină striată și indicele de masă corporală: un studiu european multi-centru la voluntari sănătoși. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Disponibilitatea receptorilor Dopamina D2 / 3 și eliberarea de dopamină indusă de amfetamină în obezitate. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) O metodă simplă de măsurare a ocupării de bază a receptorilor neostriatali de dopamină D2 de către dopamina in vivo la subiecți sănătoși. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Imaginarea rolului dopaminei în consumul de droguri și dependență. Neuropharmacology 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Presă de balotat RD

    (2013a) Dimensionalitatea dependenței obezității. Biol Psihiatrie 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Presă de balotat RD

    (2013b) Obezitate și dependență: suprapuneri neurobiologice. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. SM mai mare,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dopamina striatică dorsală, preferința alimentară și percepția sănătății la om. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Utilizarea și abuzul modelării HOMA. Îngrijirea diabetului 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Dopamină cerebrală și obezitate. Lanţetă 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI modulează modificările de dopamină dependente de calorii în Accumbens din aportul de glucoză. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Localizarea și caracterizarea receptorilor de insulină la nivelul creierului de șobolan și al glandei hipofizare folosind autoradiografie in vitro și densitometrie computerizată. Endocrinologie 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. FH de Vest,
    2. Obligația ED,
    3. Shurley JT,
    4. CD-ul Meyers

    (1955) Terapia cu insulină în comă în schizofrenie; un studiu de urmărire de paisprezece ani. Am J Psihiatrie 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Comportament suprasolicitant și dopamină striatală cu 6- [F] -Fluoro-Lm-Tirosin PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Artizanat S,
    8. Oh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Rezistența la insulină prezice depunerea amiloidului cerebral la adulții de vârstă mijlocie târzie. Alzheimer Dement 17: 02420– –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Franța CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hipoinsulinemia reglează transportul invers al dopaminei indus de amfetamină. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Sinteza radiotracerului din [(11) C] –iodometan: o metodă de solvent captiv remarcabil de simplă. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosinteză și evaluare a [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol ca radiotracer potențial pentru imagini in vivo starea de afinitate ridicată a dopaminei D2 cu tomografie cu emisie de pozitron. J. Med. Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Obezitatea și creierul: cât de convingător este modelul de dependență? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Vizualizați Rezumatul