Unitatea de a mânca: comparații și distincții între mecanismele de recompensă alimentară și dependența de droguri (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Sursă

Departamentul de Psihiatrie, Universitatea de Medicină din Yale, New Haven, Connecticut, SUA.

Abstract

Ratele în creștere ale obezității au determinat comparații între aportul necontrolat de alimente și medicamente; cu toate acestea, o evaluare a echivalenței comportamentelor legate de alimente și medicamente necesită o înțelegere aprofundată a circuitelor neuronale care stau la baza fiecărui comportament. Deși a fost atractiv să împrumuți concepte neurobiologice de la dependență pentru a explora căutarea compulsivă de alimente, este necesar un model mai integrat pentru a înțelege modul în care alimentele și medicamentele diferă în capacitatea lor de a conduce comportamentul. În această revizuire, vom examina aspectele comune și diferențele dintre răspunsurile la nivel de sisteme și comportamentale la alimente și droguri de abuz, cu scopul de a identifica domeniile de cercetare care ar aborda lacunele în înțelegerea noastră și, în cele din urmă, ar identifica noi tratamente pentru obezitate sau dependența de droguri.

INTRODUCERE

În ultimele câteva decenii, lumea dezvoltată a cunoscut o creștere a obezității, mai mult de 30% din populația Statelor Unite este considerată în prezent obeză și o proporție mult mai mare considerată a fi supraponderală (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Consecințele obezității asupra sănătății sunt enorme, ducând la peste 200,000 de decese premature în fiecare an numai în Statele Unite. În timp ce se crede că epidemia de obezitate are cauze multiple, multe dintre acestea converg pentru a produce un aport excesiv. Incapacitatea de a controla aportul amintește de adăugarea de droguri, iar comparațiile dintre aportul necontrolat de alimente și medicamente au devenit predominante.1, și oarecum controversat2, componentă a modelelor de obezitate. În această revizuire, vom examina răspunsurile la nivel de sisteme și comportamentale la alimente și droguri de abuz. Vom evidenția diferențele, precum și aspectele comune, dintre mecanismele care conduc consumul de alimente și căutarea de droguri pentru a identifica domeniile de cercetare care ar putea acoperi lacunele în cunoștințele atât cu privire la obezitate, cât și la dependență.

În opinia noastră, obezitatea ar trebui tratată ca o problemă de comportament, deoarece mulți oameni doresc să folosească autocontrolul pentru a avea o dietă și a pierde în greutate, dar nu pot. Distincția dintre mecanismele implicate în controlul fiziologic al aportului și recompensei alimentare și cele implicate în afecțiunile fizio-patologice care conduc la tulburări de alimentație și obezitate nu sunt încă înțelese. Distincția dintre „normal” și „boală” nu este clară în modelele animale și este, de asemenea, mai puțin clară pentru tulburările alimentare sub pragul care nu ajung la diagnosticul clinic. Este cazul obezității (este anormal sau normal să mănânci în exces?) și tulburărilor de alimentație, unde nu există un model animal bine acceptat. În timp ce nevoia calorică determină în mod clar căutarea de alimente în condiții de penurie, supraalimentarea atunci când mâncarea este omniprezentă este determinată de aportul de alimente foarte gustoase și de a mânca în continuare chiar și atunci când cererea metabolică a fost îndeplinită. Acest aspect al alimentației a fost comparat cel mai direct cu dependența de droguri; cu toate acestea, pentru a înțelege dacă comportamentele de căutare de alimente și de droguri sunt echivalente, este esențial să se măsoare recompensa alimentară și alimentația compulsivă în modele care au valabilitate facială pentru alimentația umană și să se definească mai precis aceste comportamente. De exemplu, testele comportamentului de aport alimentar sunt adesea efectuate la animalele cărora li s-au restricționat alimentele, iar acest lucru poate să nu reflecte mecanismele neuronale relevante în starea de exces de greutate. În plus, o evaluare a echivalenței în comportamentele legate de alimente și medicamente necesită o înțelegere aprofundată a circuitelor neuronale care stau la baza fiecărui comportament pentru a determina dacă similaritățile de suprafață în comportament sunt într-adevăr legate de mecanisme comune. Au fost identificate multe componente ale sistemelor neuronale care contribuie la aportul de alimente. Acestea includ identificarea moleculelor, cum ar fi peptidele orexigene și anorexigenice, care contribuie la căutarea de hrană în diferite condiții, precum și baza neuroanatomică pentru unele aspecte ale acestor comportamente (revizuite în3-5). Deși a fost atractiv să împrumuți concepte neurobiologice de la dependență pentru a explora căutarea compulsivă de hrană, piese importante din poveste încă lipsesc și este necesară o viziune mai integrată a neurobiologiei subiacente pentru a înțelege modul în care alimentele și medicamentele diferă în capacitatea lor de a conduce comportamentul. .

Comparații la nivel de circuit între căutarea de alimente și de droguri

Decizia de a mânca sau de a nu mânca și strategiile de a obține alimente sunt elemente de bază ale supraviețuirii și, prin urmare, sunt foarte susceptibile la presiunile de selecție în timpul evoluției. Dependența de droguri este văzută în mod obișnuit ca „deturnarea” acestor căi naturale de recompensă, iar acest punct de vedere a informat o mare parte din cercetările de bază care compară substraturile neuronale ale recompensei alimentare și ale medicamentelor. Speculăm că drogurile de abuz implică doar un subset din circuitele dezvoltate pentru comportamente legate de căutarea recompenselor naturale esențiale pentru supraviețuire. Adică, aportul alimentar este un comportament evoluat care implică multe sisteme integrate ale corpului și circuite ale creierului. Dependența de droguri este, de asemenea, complexă, dar începe cu un eveniment farmacologic care declanșează căi în aval care nu au evoluat pentru a transmite acel semnal chimic.

Sistemul dopaminergic mezolimbic

Sediul inițial de acțiune pentru drogurile care creează dependență este predominant pe circuitele dopaminergice mezolimbice6. În schimb, rolul circuitelor mezolimbice în aportul alimentar este mai nuanțat. Circuitele mezolimbice influențează multe comportamente, inclusiv predicția recompensei7, hedonia,8, întărire9, motivație10, și importanță stimulativă11. Spre deosebire de comportamentele legate de dependența de droguri, epuizarea dopaminei în nucleus accumbens singură nu modifică alimentația12. Blocarea farmacologică a receptorilor de dopamină D1 și D2 din nucleul accumbens afectează comportamentul motor și are efecte mici asupra tiparelor de hrănire, dar nu reduce cantitatea de alimente consumate.13. Animalele lipsite de dopamină în tot creierul și corpul nu mănâncă14,15; cu toate acestea, este dificil să distingem efectele asupra mișcării de cele asupra aportului și întăririi în sine. De fapt, dacă hrana este introdusă în gura animalelor lipsite de dopamină, acestea vor prezenta preferințe normale pentru zaharoză, ceea ce sugerează că animalele pot avea răspunsuri hedonice la hrană în absența dopaminei.16.

Hipotalamus

Deși activitatea în sistemul dopaminergic mezolimbic este importantă pentru proprietățile de recompensă și de întărire ale drogurilor de abuz și determină și unele aspecte ale căutării de hrană, o diferență majoră între căutarea de hrană și consumul de droguri care creează dependență este că nucleii hipotalamici primesc și integrează semnale, cum ar fi ca leptina și grelina, din țesuturile periferice și coordonează nevoia metabolică periferică și căutarea de hrană17. În timp ce activarea semnalizării dopaminei VTA la NAc este necesară pentru auto-administrarea medicamentului, stimularea directă a neuronilor NPY/AgRP din hipotalamus este suficientă pentru a determina aportul de alimente, chiar și în absența activării sistemului dopaminergic18. În plus, feedback-ul vagal din stomac și intestin are o influență importantă asupra activității trunchiului cerebral și, în cele din urmă, asupra aportului alimentar și asupra metabolismului.19. Identificarea și studiul acestor semnale cheie a contribuit în mare măsură la înțelegerea noastră a aportului alimentar și a dus la modele de hrănire care încorporează atât fiziologia neuronală, cât și fiziologia întregului corp. În schimb, modelele neuronale ale consumului de droguri adesea nu iau în considerare modul în care creierul și corpul interacționează (deși există unele excepții, cum ar fi efectele corticosteronului asupra dependenței).20). Acesta este un domeniu care merită totuși mai multă atenție în studiile despre dependența de droguri. Într-adevăr, studiile pe oameni, în special studiile asupra fumătorilor, sugerează că indiciile interoceptive sunt esențiale pentru comportamentul continuu de consum de droguri.21,22. În mod similar, știm că semnalele metabolice periferice pot influența funcția sistemului dopaminergic și răspunsurile comportamentale atât la alimente, cât și la droguri de abuz.23,24.

Interesant este că nucleii hipotalamici, și în special hipotalamusul lateral, afectează, de asemenea, proprietățile gratificante ale drogurilor abuzate.25. Acest lucru duce la ideea că circuitul mezolimbic mediază întărirea medicamentelor, care este modulată de unele sisteme hipotalamice, în timp ce hipotalamusul mediază căutarea și consumul de alimente, care este modulată de sistemul dopaminergic.

Comunicarea hipotalamo-periferică

În general, o distincție între medicamente și alimente este cea mai evidentă atunci când este luat în considerare feedback-ul senzorial și gustativ. În special, semnalele derivate din intestin sunt determinanți critici ai răspunsurilor comportamentale și metabolice la alimente26. Aceasta include semnale hormonale directe, cum ar fi colecistokinina (CCK) și grelina, precum și alte efecte fizice și hormonale transmise de nervii vagali la trunchiul cerebral. Efectele post-ingestive ale consumului de alimente sunt, de asemenea, regulatori importanți ai comportamentelor legate de alimente, iar alimentele se întăresc atunci când sunt infuzate direct în stomac.27, sugerând că sistemul digestiv este o componentă cheie în modularea aportului alimentar.

În concordanță cu rolul central al circuitelor hipotalamice în stimularea aportului de alimente, încetarea căutării de alimente poate fi indusă și prin activarea unui circuit specific: se crede că POMC care exprimă neuronii din nucleul arcuat și eliberarea ulterioară a peptidelor melanocortinei mediază sațietatea.18. În cazul drogurilor de abuz, cercetările recente au identificat habenula ca o zonă a creierului implicată în aversiunea față de nicotină.28,29. Această componentă aversivă a răspunsului la medicamente poate fi responsabilă de binecunoscutul fenomen al animalelor care mențin niveluri stabile ale medicamentului în sânge în paradigmele de auto-administrare.30. Este interesant că gustanții pot deveni, de asemenea, aversivi și pot duce la scăderea sensibilității la recompensă atunci când sunt administrați înainte de autoadministrarea medicamentului.31. În cele din urmă, sațietatea cu medicamente poate apărea și prin feedback-ul aversiv de la sistemele homeostatice periferice care reglează ritmul cardiac și tensiunea arterială sau sistemele intestinale care indică tulburări gastro-intestinale.32. Acest lucru evidențiază necesitatea unui studiu suplimentar al interacțiunilor creier-periferie în reglarea aportului de medicamente. Trebuie remarcat faptul că, în condiții de acces extins la medicamente, animalele își vor escalada consumul de droguri și această autoreglare este perturbată.33. Acest lucru va fi discutat mai jos.

Este probabil ca aversiunea puternică persistentă față de alimentele care provoacă greață sau durere gastrică să fi evoluat ca protecție împotriva consumului de agenți toxici. O cale despre care se crede că este implicată în dezgust este proiecția de la neuronii POMC din nucleul arcuat la nucleul parabrahial.34. O mare cantitate de muncă a implicat, de asemenea, amigdala și trunchiul cerebral în aversiunea la gust condiționat (evitarea unui stimul asociat cu un gust nociv)35. Studiile imagistice umane au sugerat că dezgustul este probabil mediat de trunchiul cerebral, precum și de cortexul insular.36, oferind dovezi convergente că nucleii trunchiului cerebral codifică informații despre evitarea alimentelor nocive. Consecința existenței unor căi dedicate care mediază dezgustul este că legătura dintre periferie, în special sistemul digestiv, și centrii creierului care mediază căutarea hranei oferă o frână puternică a recompensei alimentare. Această conexiune a fost valorificată pentru a oferi protecție împotriva consumului de alcool, singurul medicament care dă dependență care este caloric și este în concordanță cu consensul dintre clinicieni că efectele disulfiramului (Antabuse) se datorează greaței și altor simptome aversive pe care le provoacă dacă alcoolul este consumat. consumat37. Deși efectul disforic al antabuzului poate fi asemănător cu perturbarea răspunsului obișnuit la indicii asociate cu droguri în urma împerecherii cu un gust nociv, poate fi, de asemenea, legat de conexiunile periferice din sistemul digestiv, care sunt deosebit de importante pentru alcool. În schimb, deoarece majoritatea drogurilor de abuz nu sunt ingerate, această cale nu are niciun efect asupra căutării sau luării altor droguri.

Percepțiile senzoriale ale alimentelor sunt, de asemenea, elemente cheie ale aportului, memoriei alimentelor și impulsului de a mânca38. Vederea și mirosul alimentelor determină comportamentul anticipator și motivația de a mânca. Din nou, se pare că drogurile au cooptat circuite care au evoluat pentru a conecta comportamentul nostru la mediul nostru. Aceste componente senzoriale ale comportamentului anticipator și consumului sunt, de asemenea, critice în dependență și recădere la consumul de droguri39. Indiciile asociate cu consumul de droguri devin întăritori secundare sau condiționate39. Pe măsură ce aceste indicii au câștigat valoare de stimulare, circuite neuronale similare par să fie angajate, care sunt declanșate în mod normal de stimuli senzoriali care prezic recompensa alimentară. Un exemplu în acest sens este potențarea condiționată a hrănirii, în care un indiciu asociat cu mâncatul poate crește ulterior aportul de alimente într-o stare de săturare.40. Această paradigmă depinde de circuitele amigdala-prefontal-striatale care influențează și întăritorii condiționati asociați cu medicamente.40 (consumul de droguri bazat pe indicii va fi discutat mai detaliat mai jos).

Deși am subliniat aici controlul comportamental al consumului de alimente pentru a face analogii cu dependența de droguri, este clar că adaptările metabolice au, de asemenea, efecte semnificative asupra greutății corporale. Este de remarcat faptul că majoritatea manipulărilor care afectează aportul alimentar într-o direcție influențează și metabolismul într-un mod complementar. De exemplu, leptina scade aportul de alimente în timp ce crește și rata metabolică (scăderea eficienței), ceea ce duce la scăderea greutății41. Nu există un echivalent clar al acestui mod dublu de acțiune în dependența de droguri, unde consumul sau căutarea de droguri este măsura relevantă. Această integrare cu alte sisteme fiziologice poate face studiul obezității mai dificil, deoarece motivația de a mânca este doar o componentă a controlului general al greutății.

Cortex cerebral

Studiile asupra dependenței de droguri au încorporat regiuni frontale ale creierului care nu au fost încorporate pe deplin în modelele animale de aport. Cortexul prefrontal (PFC) poate influența restabilirea medicamentelor prin interacțiuni cu sistemele mezolimbice și amigdalei42. Aceste modele sunt în general în concordanță cu opinia conform căreia PFC influențează controlul inhibitor și modificările circuitelor cortico-striatale limbice pot fi atât un factor de vulnerabilitate pentru, cât și o consecință a dependenței.43,44; cu toate acestea, studiile la rozătoare au arătat un efect redus al leziunii PFC asupra aportului de alimente45. Este de remarcat faptul că leziunile PFC pot lăsa, de asemenea, intact comportamente care provoacă dependență, cum ar fi autoadministrarea46, în timp ce afectează restabilirea medicamentelor47. Datele negative care arată un efect redus al leziunilor corticale asupra aportului de alimente sunt în contrast cu un studiu cheie care explorează rolul receptorilor u-opioizi prefrontali în consumul de alimente și comportamentul locomotor.48. Infuzia unui agonist u-opioid în PFC crește aportul de alimente dulci. În plus, studii recente au identificat modificări moleculare în cortex ca răspuns la dietele bogate în grăsimi din cortex, sugerând că plasticitatea neuronală în cortex poate contribui la schimbările comportamentale induse de dietă.49. Modificările moleculare și celulare în cortexul prefrontal au fost, de asemenea, identificate ca răspuns la diete, cum ar fi alimentele foarte gustoase.50,51. Aceste studii sugerează că PFC are probabil un rol complex în modularea comportamentului de hrănire și este rezonabil să presupunem că unele seturi de neuroni pot determina aportul, în timp ce altele ar putea inhiba comportamentul. În plus, lucrările viitoare s-ar putea concentra asupra rolului cortexului orbitofrontal (OFC) în comportamentele impulsive sau perseverente legate de aportul de alimente, deoarece cocaina, zaharoza și alimentele pot menține toate răspunsul la sarcini dependente de OFC.

Studiile imagistice la subiecți umani au implicat, de asemenea, regiunile corticale frontale în răspunsurile la alimente și controlul asupra aportului.2. De exemplu, cortexul orbitofrontal răspunde la mirosurile și aroma unei băuturi gustoase atunci când este consumată.52. În acord cu aceste date, pacienții cu demență frontotemporală demonstrează o dorință crescută de a mânca, sugerând că pierderea controlului cortical poate dezinhiba circuitele care promovează aportul alimentar.53. Acest lucru este în concordanță cu studiile despre rozătoare descrise mai sus care arată că asocierea unui indiciu sau context cu mâncatul în timpul unei stări foarte motivate (restricționate la hrană), va determina animalul să mănânce mai mult într-o stare de săturare ca răspuns la același indiciu sau context.40.

Neuropeptide implicate în căutarea de alimente și medicamente

Sistemele neuropeptidice care reglează aportul alimentar și sațietatea pot, de asemenea, modula răspunsurile comportamentale la drogurile de abuz. Mecanismele supuse acestor neuropeptide în comportamentele legate de alimente și medicamente sunt însă distincte. Deși există unele neuropeptide care modulează hrănirea și recompensele medicamentoase în aceeași direcție, există un alt grup de neuropeptide care reglează aportul de alimente și medicamente în direcții opuse. De exemplu, neuropeptidele galanin54 și neuropeptida Y (NPY)55 ambele cresc consumul de alimente, dar semnalizarea NPY crește recompensa pentru cocaină56 în timp ce semnalizarea galaninei scade recompensa pentru cocaină57 (Tabelul 1). Deși există un consens că neuropeptidele care cresc declanșarea neuronilor dopaminergici VTA măresc răspunsurile la medicamente și alimente1, există în mod clar interacțiuni suplimentare, mai complexe, care pot anula această relație. De exemplu, activarea MC4 mărește recompensa pentru cocaină58, probabil prin semnalizarea crescută a dopaminei în NAc, dar scade aportul de alimente prin acțiuni în nucleul paraventricular al hipotalamusului59. Mecanisme similare sunt, de asemenea, implicate în capacitatea nicotinei care acționează prin receptorii nicotinici de acetilcolină (nAChR) de a potența întărirea condiționată pentru zaharoză prin nAChR din VTA.60 și pentru a scădea aportul de alimente prin activarea nAChR pe neuronii POMC din hipotalamus61.

TABELUL 1 

Efectele neuropeptidelor asupra aportului de alimente și recompensei cocainei

Este important de remarcat faptul că condițiile în care sunt evaluate recompensa pentru droguri sau căutarea de droguri și consumul de alimente pot contribui la unele dintre aceste asemănări și diferențe. Pot exista diferențe în efectele neuropeptidelor asupra aportului de alimente foarte gustoase și alimente sau în condiții de sațietate și la animalele obeze75. În mod similar, pot exista diferențe în efectele neuropeptidelor asupra căutării de droguri între animalele naive sau dependente de droguri sau care sunt testate în diferite paradigme, cum ar fi preferința la locul condiționat și auto-administrarea.57,63. Acest lucru subliniază provocarea și importanța studierii consumului de alimente și medicamente folosind condiții comportamentale paralele sau echivalente.

Comparații comportamentale între căutarea de alimente și de droguri

În multe privințe, avem o mai bună înțelegere a bazei neuronale și comportamentale detaliate ale consumului și căutării de droguri decât o înțelegem a aportului și căutării de alimente. Studiile privind dependența implică adesea o analiză detaliată a autoadministrarii și a restabilirii (recădere) care poate modela îndeaproape condiția umană; cu toate acestea, este de remarcat faptul că majoritatea studiilor comportamentale efectuate cu droguri de abuz, cum ar fi studiile operante, au fost efectuate la animale înfometate. Cu toate acestea, există mult mai puțin consens cu privire la modelele comportamentale care surprind cel mai bine factorii care stau la baza obezității. Adică, modelele comportamentale de căutare a hranei, cum ar fi răspunsul pe un program de proporție progresivă, pot să nu fie modele valide față de căutarea hranei umane.

Interesant, în timp ce drogurile sunt gândit pentru a fi foarte puternic de întărire, rozătoarele sunt mai susceptibile să lucreze pentru recompense dulci, cum ar fi zaharoza sau zaharina, chiar și atunci când nu sunt lipsite de hrană, decât pentru cocaină.76. Acest lucru poate reflecta o susceptibilitate mai mare la căutarea de alimente foarte gustoase, în comparație cu drogurile de abuz la momentul inițial, ca urmare a stimulării diferențiate a circuitelor de recompensă de către gusturile dulci. Deși accesul extins la cocaină crește eficacitatea de întărire a drogului mult mai mult decât pentru aromele dulci, rozătoarele sunt încă mai predispuse să lucreze pentru zaharoză sau zaharină după expunerea cronică la cocaină.76. În timp ce motivele neurobiologice ale acestor diferențe nu sunt cunoscute, o posibilitate este că avantajul evolutiv al obținerii de alimente dulci și foarte calorice a dus la multiple mecanisme neuronale care conduc la căutarea acestor recompense alimentare, în timp ce doar un subset al acestor mecanisme este recrutat de cocaină. Acest lucru este însă speculativ și trebuie investigat mai detaliat prin studii de imagistică umană, precum și modele animale.

Administrarea repetată a zahărului într-o paradigmă asemănătoare binge-like mărește răspunsul locomotorie la o administrare acută de amfetamină, cu toate acestea, o diferență de comportament între administrarea intermitentă de zahăr și administrarea intermitentă a drogurilor de abuz este că nu pare să existe o sensibilizare locomotorie semnificativă în răspuns la administrarea zahărului77. În mod similar, unele studii au arătat o creștere a consumului de medicamente, dar nu a aportului de zaharoză într-o paradigmă de acces extins33, deși alții au arătat o creștere a unei soluții cu aromă de vanilie și, în alte cazuri, a aportului de zaharină sau zaharoză78. Acest lucru sugerează că drogurile de abuz pot provoca mai multe șanse de a provoca plasticitate neuronală care duce la creșterea răspunsului în timp.

Lucrările recente au aplicat modele de restabilire de la dependența de droguri la studiile privind consumul de alimente79. Aceasta este o dezvoltare binevenită care ar putea ajuta la extinderea cercetării comportamentului alimentar dincolo de modelele de „hrănire gratuită” a alimentelor și în comportamente mai specifice, cu o mai bună validitate facială pentru modelele umane de alimentație. În același timp, nu este clar dacă acest model de recădere surprinde circuitele neuronale care sunt angajate atunci când oamenii încearcă să-și controleze aportul de alimente. O parte a provocării care este inerentă studiilor de hrănire, spre deosebire de studiile de droguri, este incapacitatea de a elimina toate alimentele de la animale. Incapacitatea de a oferi o stare de abstinență este o provocare tehnică și, de asemenea, reflectă complexitatea regimului alimentar la populațiile umane. Multe cercetări recente s-au concentrat pe alimentele bogate în grăsimi sau zahăr ca „substanță”, dar în mod clar oamenii pot crește în greutate cu o varietate de diete, având în vedere ratele ridicate actuale de obezitate.

În ciuda acestor avertismente și a diferențelor în creșterea inițială a aportului de alimente și medicamente, s-a observat un răspuns crescut atât pentru medicament, cât și pentru un gust dulce, după creșterea timpului de retragere (incubarea poftei)80. Totuși, efectul de incubare pare a fi mai slab pentru zaharoză decât pentru cocaină, iar creșterea răspunsului la zaharoză atinge vârfuri mai devreme la sevraj decât pentru cocaină.80. În plus, după ce rozătoarele au învățat să se autoadministreze cocaină sau zaharoză și răspunsul a fost stins, unele studii sugerează că stresul (socul la picioare imprevizibil) poate induce restabilirea răspunsului la cocaină, dar nu și zaharoză.81, deși alte studii au arătat că stresul poate duce la căutarea de hrană82. Acest lucru este relevant pentru observația la subiecții umani că stresul acut poate precipita alimentația excesivă83. Într-adevăr, la modelele de rozătoare, stresul are ca rezultat anorexie și scăderea căutării de hrană84-86.

Unele dintre aceste disparități comportamentale pot reflecta diferențe în răspunsurile la substanțele care sunt ingerate pe cale orală, mai degrabă decât administrate prin alte căi. De exemplu, rozătoarele se vor apropia și vor mușca o pârghie care este prezentată cu hrană și vor sorbi pârghiile prezentate necontingent cu apă, dar aceste răspunsuri nu sunt observate pentru cocaină, poate pentru că nu este necesar niciun răspuns fizic pentru a „ingera” drogul administrat intravenos.78.

O altă zonă de diferență între aportul alimentar și răspunsul obișnuit la indicii legate de alimente este că, deși animalele și oamenii pot deveni obișnuiți în căutarea lor de mâncare (vor lucra pentru indicii care prezic disponibilitatea alimentelor chiar dacă hrana a fost asociată cu un agent care provoacă tulburări gastrice, cum ar fi clorura de litiu) consumul acelui aliment va scădea, deși animalele au muncit pentru livrarea acesteia87. În plus, trecerea de la răspunsul orientat către obiectiv la răspunsul obișnuit are loc mai rapid pentru indicii asociate cu droguri, inclusiv alcool, decât pentru alimente.88. Într-adevăr, s-a argumentat că comportamentul de căutare de droguri direcționat către un scop devine obișnuit după auto-administrare prelungită42,89. Rozatoarele prezinta un raspuns obisnuit la cautarea de droguri care pare insensibil la devalorizare, asa cum se arata folosind programe "inlantuite" de cautare a consumului de cocaina intravenoasa. Deși acest studiu nu a folosit clorură de litiu pentru a devaloriza cocaina, devalorizarea verigii înlănțuite între căutarea și consumul de droguri prin dispariție nu a perturbat răspunsul obișnuit la indicii după accesul prelungit la cocaină.90. Lucrări recente cu aportul alimentar au arătat că aportul de diete bogate în grăsimi poate duce la un aport „compulsiv”, în ciuda consecințelor negative.91, care este o altă modalitate de a testa comportamentul obișnuit.

În general, indiciile asociate cu disponibilitatea drogurilor abuzate duc la un comportament de căutare mai mare de întăritori decât indicii asociate cu alimente după abstinență. În mod similar, comportamentele asociate cu medicamente par să fie mai susceptibile la restabilirea indusă de stres decât comportamentele asociate cu alimente.78. Desigur, stimulii condiționati asociați cu medicamentele sunt atât limitați, cât și discreti și devin strâns asociați cu efectele interoceptive ale medicamentelor care sunt stimuli puternici necondiționați. În schimb, indiciile asociate cu alimentele sunt multimodale și mai puțin importante în ceea ce privește efectele lor interoceptive. Astfel, alimentele pare a fi un motor mai puternic al comportamentului la momentul inițial, în timp ce drogurile de abuz par a fi mai capabile să potențeze controlul comportamentului prin stimuli condiționati de mediu. Luate împreună, s-a sugerat că indicii care prezic disponibilitatea cocainei promovează căutarea de droguri mai persistent decât indicii care prezic disponibilitatea aromelor gustoase, cum ar fi zaharoza; astfel, alimentele gustoase pot începe ca întăritori relativ puternici în comparație cu drogurile de abuz, dar factorul important în dezvoltarea comportamentului de dependență poate fi faptul că cocaina și alte droguri pot crea asocieri care durează mai mult decât asocierile între stimuli asociate cu întăritori naturali, cum ar fi alimentele.78.

Concluzii și obiective pentru lucrările viitoare

Comparațiile dintre dependența de droguri și consumul alimentar compulsiv care duce la obezitate trebuie să țină cont de faptul că există o diferență fundamentală în modelarea unei „stare de boală” (adică: dependență) în comparație cu un răspuns fiziologic complex care poate duce la o boală somatică ulterioară. Scopul experimentelor privind hrănirea este de a identifica circuitele care au evoluat pentru a răspunde la deficitul de alimente și de a determina ce se întâmplă cu acele circuite în condiții de abundență de alimente. În schimb, scopul experimentelor privind dependența este de a modela o tulburare umană care utilizează anumite circuite dezvoltate pentru un scop diferit și, sperăm, să trateze acea tulburare. Astfel, abstinența nu este un obiectiv pentru controlul aportului alimentar, dar abstinența este un obiectiv important al cercetării privind dependența de droguri.

Presiunile evolutive care duc la comportamente esențiale pentru supraviețuire au modelat circuitele de hrănire pentru a favoriza aportul alimentar continuu în detrimentul consumului alimentar scăzut din cauza sațiației determinate de sațietate. În mod similar, circuitele dezvoltate pentru a proteja împotriva ingerării de substanțe toxice și pentru a promova dezgustul pot domina căile hedonice care conduc la căutarea de droguri. Acestea fiind spuse, este important, atunci când luăm în considerare distincțiile dintre hrană și recompensă pentru medicamente, să facem distincția între diferențele aparente bazate pe cercetările existente și aspectele comune neexplorate. Desigur, trebuie menționat și faptul că efectele toxice acute ale drogurilor de abuz sunt distincte de consecințele pe termen lung ale consumului excesiv de alimente gustoase care duc la obezitate.

Există atât avantaje, cât și limitări ale modelelor animale existente de aport alimentar, recompensă alimentară și obezitate. În multe privințe, modelele animale ale aportului alimentar sunt reprezentative pentru procesele biologice și fiziologice cheie care reglează foamea și sațietatea. În plus, căile moleculare și neuronale care stau la baza aportului de alimente par să fie conservate între specii92; cu toate acestea, există contexte evolutive unice între specii, cu presiuni diferite de mediu, care au ca rezultat diferențe între modelele de rozătoare și condiția umană.

Un nivel de control care justifică cercetări suplimentare și poate fi diferit pentru comportamentele legate de consumul de alimente și medicamente este implicarea activității corticale. De exemplu, capacitatea regiunilor discrete ale PFC de a regla autocontrolul asupra circuitelor motivaționale și hipotalamice subcorticale nu este bine integrată în modelele animale actuale de aport alimentar sau alimentație excesivă. Aceasta este o limitare majoră având în vedere datele care sugerează că controlul cortical de sus în jos este esențial pentru aportul și reglarea alimentelor umane. În plus, există modele excelente pentru integrarea modului în care sistemele întregului corp și circuitele creierului contribuie la aportul de alimente, dar se știe mult mai puțin despre modul în care efectele abuzului de droguri asupra sistemelor periferice contribuie la dependență. În cele din urmă, au existat mai multe studii comportamentale care au folosit aceleași condiții pentru a studia efectele întăritorilor alimentari și a drogurilor care creează dependență, dar s-au făcut multe comparații între studii care utilizează parametri și condiții diferiți pentru a trage concluzii despre asemănările sau diferențele dintre alimente sau răspunsuri legate de droguri. Comparațiile una lângă alta vor fi necesare pentru a concluziona că întărirea alimentară implică circuite echivalente și substraturi moleculare pentru a avea ca rezultat comportamente care seamănă cu dependența de droguri. Multe studii de autoadministrare a medicamentelor au folosit deja consumul de alimente sau zaharoză ca condiție de control. Reanalizarea acestor experimente „de control” existente poate oferi mai multe informații despre asemănările și diferențele dintre întărirea și repunerea în legătură cu alimente și medicamente, deși pot fi necesare condiții suplimentare naive sau false pentru a determina adaptări specifice alimentelor.

În concluzie, „dependența” alimentară nu trebuie să fie aceeași cu dependența de droguri pentru a fi o problemă majoră de sănătate. Mai mult, multe persoane obeze pot să nu prezinte semne de dependență93 deoarece există probabil multe căi comportamentale către creșterea în greutate. Identificarea paralelelor, precum și a punctelor de divergență între reglarea fiziologică și comportamentală a aportului necontrolat de alimente și medicamente va oferi posibilități mai mari de intervenții pentru combaterea atât a obezității, cât și a dependenței de droguri.

​ 

Figura 1 

Zone ale creierului care mediază consumul de alimente și căutarea de droguri. Zonele care sunt cele mai critice pentru aportul de alimente sunt descrise în nuanțe mai deschise, iar acele zone cele mai critice pentru recompensarea și căutarea de droguri sunt descrise în nuanțe mai închise. Majoritatea zonelor au o oarecare influență ...

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de granturile NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 și DA014241 (MRP).

Citate din literatura

1. Kenny PJ. Mecanisme celulare și moleculare comune în obezitate și dependență de droguri. Recenzii despre natură. Neuroștiință. 2011;12:638–651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obezitatea și creierul: cât de convingător este modelul dependenței? Recenzii despre natură. Neuroștiință. 2012;13:279–286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Codificare neurochimică discretă a proceselor motivaționale distinse: perspective din controlul nucleului accumbens al hrănirii. Psychopharmacology (Berl) 2007;191:439–459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Planul plutitor al circuitelor de alimentare hipotalamice. Recenzii despre natură. Neuroștiință. 2004;5:662–667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Cântărirea rolului neurotransmițătorilor de hrănire hipotalamică. Neuron. 2003;40:1059–1061. [PubMed]
6. Koob GF. Droguri de abuz: anatomie, farmacologie și funcția căilor de recompensă. Tendințe în științe farmacologice. 1992;13:177–184. [PubMed]
7. Schultz W. Semnale comportamentale de dopamină. Tendințe în neuroștiințe. 2007;30:203–210. 10.1016/j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Atenuarea majoră a recompensei alimentare cu doze de pimozidă care economisesc performanța la șobolan. Can J Psychol. 1978;32:77–85. [PubMed]
9. Înțelept RA. Rolul dopaminei cerebrale în recompensarea și întărirea alimentelor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1149–1158. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
10. Înțelept RA. Dopamina, învățare și motivație. Recenzii despre natură. Neuroștiință. 2004;5:483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Dezbaterea asupra rolului dopaminei în recompensă: argumentul pentru importanța stimulentelor. Psihofarmacologie. 2007;191:391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Deplețiile de dopamină striatală ventrolaterală afectează hrănirea și manipularea alimentelor la șobolani. Farmacologie, biochimie și comportament. 1993;44:605–610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Efectele blocării selective ale receptorilor dopaminergici D1 sau D2 în subregiunile nucleului accumbens asupra comportamentului ingestiv și activității motorii asociate. Cercetarea comportamentală a creierului. 2002;137:165–177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Este dopamina un mediator relevant din punct de vedere fiziologic al comportamentului de hrănire? Tendințe în neuroștiințe. 2007;30:375–381. 10.1016/j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Șoarecii cu deficit de dopamină sunt sever hipoactivi, adipsici și afagi. Celulă. 1995;83:1197–1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Recompensă fără dopamină. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2003;23:10827–10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Circuitul corticostriatal-hipotalamic și motivația alimentară: integrarea energiei, acțiunii și recompensei. Fiziologie și comportament. 2005;86:773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neuronii AGRP sunt suficienți pentru a orchestra comportamentul de hrănire rapid și fără antrenament. Neuroștiința naturii. 2011;14:351–355. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Rolul aferentelor vagale gastrointestinale în controlul aportului alimentar: perspective actuale. Nutriție. 2000;16:866–873. [PubMed]
20. Goeders NE. Stresul și dependența de cocaină. Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală. 2002;301:785–789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Fumătorii se autoadministra nicotină pură? O revizuire a dovezilor. Psychopharmacology (Berl) 2004;173:18–26. [PubMed]
22. Grey MA, Critchley HD. Baza interoceptivă a poftei. Neuron. 2007;54:183–186. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
23. Hommel JD, şi colab. Semnalizarea receptorului de leptină în neuronii dopaminergici ai creierului mediu reglează hrănirea. Neuron. 2006;51:801–810. [PubMed]
24. Fulton S, şi colab. Reglarea leptinei a căii dopaminei mezoaccumbens. Neuron. 2006;51:811–822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptide hipotalamice laterale în recompensă și dependență de droguri. Științele vieții. 2003;73:759–768. [PubMed]
26. Havel PJ. Semnale periferice care transmit informații metabolice către creier: reglarea pe termen scurt și pe termen lung a aportului alimentar și homeostazia energetică. Exp Biol Med (Maywood) 2001;226:963–977. [PubMed]
27. Ren X, et al. Selectarea nutrienților în absența semnalizării receptorilor gustativi. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2010;30:8012–8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Semnalizarea subunității receptorului nicotinic alfa5 habenular controlează aportul de nicotină. Natură. 2011;471:597–601. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
29. Frahm S, şi colab. Aversiunea față de nicotină este reglată de activitatea echilibrată a subunităților receptorilor nicotinici beta4 și alfa5 din habenula medială. Neuron. 2011;70:522–535. [PubMed]
30. Koob GF. În: Psihofarmacologie: a patra generație de progres. Bloom FE, Kupfer DJ, editori. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, et al. Indiciile de cocaină conduc la schimbări opuse, dependente de context, în procesarea recompensei și starea emoțională. Biol Psihiatrie. 2011;69:1067–1074. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Diferențierea acțiunilor rapide ale cocainei. Recenzii despre natură. Neuroștiință. 2011;12:479–484. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. Pierderea semnalizării GABAergice de către neuronii AgRP către nucleul parabrahial duce la înfometare. Celulă. 2009;137:1225–1234. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
35. Yamamoto T. Regiunile creierului responsabile pentru expresia aversiunii la gust condiționat la șobolani. Simțurile chimice. 2007;32:105–109. [PubMed]
36. Stark R, şi colab. Imagini erotice și care provoacă dezgust - diferențe în răspunsurile hemodinamice ale creierului. Psihologie biologică. 2005;70:19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Tratamentul cu disulfiram al alcoolismului. Jurnalul american de medicină. 1990;88:647–655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Efectul percepției senzoriale a alimentelor asupra apetitului și a aportului de alimente: o revizuire a studiilor asupra oamenilor. Jurnalul internațional de obezitate și tulburări metabolice asociate: jurnalul Asociației Internaționale pentru Studiul Obezității. 2003;27:1152–1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Rol of unconditioned and conditioned drug effects in the self-administration of opiates and stimulants. Revizuire psihologică. 1984;91:251–268. [PubMed]
40. Seymour B. Continuați să mâncați: căi neuronale care mediază potențarea condiționată a hrănirii. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2006;26:1061–1062. discuție 1062. [PubMed]
41. Singh A, și colab. Modificări mediate de leptină în metabolismul mitocondrial hepatic, structura și nivelurile de proteine. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 2009;106:13100–13105. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Neuroștiința naturii. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsivitate, compulsivitate și control cognitiv de sus în jos. Neuron. 2011; 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitate rezultată din disfuncția frontostriatală în abuzul de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimuli legați de recompensă. Psihofarmacologie. 1999;146:373–390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Contribuții ale hipocampului și ale cortexului prefrontal medial la reglarea energiei și a greutății corporale. Hipocampul. 2009;19:235–252. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
46. ​​Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Efectele leziunilor cortexului orbitofrontal asupra autoadministrarii cocainei. Neuroștiință. 2010;165:313–324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivație incontrolabilă în dependență: o patologie în transmiterea glutamatului prefrontal-accumbens. Neuron. 2005;45:647–650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Inducerea hiperfagiei și a aportului de carbohidrați prin stimularea receptorului mu-opioid în regiunile circumscrise ale cortexului frontal. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2011;31:3249–3260. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Dieta cronică bogată în grăsimi conduce la reglarea epigenetică postnatală a receptorului mu-opioid din creier. Neuropsihofarmacologie. 2011;36:1199–1206. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
50. Guegan T, şi colab. Comportamentul operant pentru a obține alimente gustoase modifică activitatea ERK în circuitul de recompensă a creierului. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, şi colab. Comportamentul operant pentru a obține alimente gustoase modifică plasticitatea neuronală în circuitul de recompensă a creierului. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Small DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substraturi separabile pentru chemosensation alimentară anticipativă și consumativă. Neuron. 2008;57:786–797. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Piguet O. Eating trouble in behavioral-variant frontotemporal dementa. Jurnalul de neuroștiință moleculară: MN. 2011;45:589–593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Stimularea hrănirii cu galanin: localizarea anatomică și specificitatea comportamentală a efectelor acestei peptide în creier. Peptide. 1990;11:995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptida Y injectată în hipotalamusul paraventricular: un stimulent puternic al comportamentului de hrănire. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 1985;82:3940–3943. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptide Y mărește autoadministrarea cocainei și hiperlocomoția indusă de cocaină la șobolani. Peptide. 2009;30:721–726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Efectele galaninului asupra preferinței locului condiționat mediat de cocaină și a semnalizării ERK la șoareci. Psihofarmacologie. 2009;204:95–102. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
58. Hsu R, şi colab. Blocarea transmiterii melanocortinei inhibă recompensa pentru cocaină. Jurnalul european de neuroștiințe. 2005;21:2233–2242. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
59. Benoit SC, et al. Un nou agonist selectiv al receptorului melanocortin-4 reduce aportul de alimente la șobolani și șoareci fără a produce consecințe adverse. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2000;20:3442–3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Receptorii nicotinici de acetilcolină sunt necesari pentru proprietățile de întărire condiționate ale indicațiilor asociate zaharozei. Psihofarmacologie. 2010;212:321–328. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
61. Mineur YS, et al. Nicotina scade aportul de alimente prin activarea neuronilor POMC. Ştiinţă. 2011;332:1330–1332. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptide hipotalamice laterale în recompensă și dependență de droguri. Științele vieții. 2003;73:759–768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Locomoția și autoadministrarea induse de cocaină la șoarecii 129/OlaHsd lipsiți de galanin. Neuroștiința comportamentală. 2010;124:828–838. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptina atenuează recăderea indusă de lipsa alimentară acută la căutarea de heroină. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2001;21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / ipocretinul este necesar pentru cautarea de cocaină în context. Neuropharmacology. 2010; 58: 179-184. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Efectele leptinei și orexinei-A asupra aportului alimentar și a neuronilor hipotalamici legați de hrănire. Fiziologie și comportament. 2000;71:251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Efectul orexinelor asupra aportului alimentar: comparație cu neuropeptida Y, hormonul de concentrare a melaninei și galanin. J Endocrinol. 1999;160:R7–R12. [PubMed]
68. Chung S, şi colab. Sistemul hormonal de concentrare a melaninei modulează recompensa pentru cocaină. Proceedings of the National Academy of Sciences din Statele Unite ale Americii. 2009;106:6772–6777. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
69. Boules M, et al. Agonistul receptorului de neurotensină NT69L suprimă comportamentul operant întărit cu zaharoză la șobolan. Cercetarea creierului. 2007;1127:90–98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Agonişti de neurotensină: posibile medicamente pentru tratamentul abuzului de psihostimulant. Științele vieții. 2003;73:679–690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. Peptidele CART ca ținte pentru dezvoltarea medicamentelor SNC. Țintele actuale de droguri. SNC și tulburări neurologice. 2003;2:201–205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonismul receptorului de grelină atenuează stimularea locomotorie indusă de cocaină și amfetamine, eliberarea de dopamină acumulată și preferința de loc condiționat. Psihofarmacologie. 2010;211:415–422. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Răspunsuri locomotorii reduse la cocaină la șoarecii cu deficit de grelină. Neuroștiință. 2011;192:500–506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Grelina modulează activitatea și organizarea intrării sinaptice a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu, promovând în același timp apetitul. Jurnalul de investigații clinice. 2006;116:3229–3239. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Aportul de alimente bogate în grăsimi este îmbunătățit selectiv prin stimularea receptorului mu opioid din nucleul accumbens. Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală. 1998;285:908–914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Dulceața intensă depășește recompensa pentru cocaină. Plus unu. 2007;2:e698. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. O dietă care promovează dependența de zahăr determină sensibilizarea încrucișată comportamentală la o doză mică de amfetamină. Neuroscience. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. O revizuire a cercetării preclinice care demonstrează că întăritorii de droguri și non-medicament afectează în mod diferențial comportamentul. Recenzii actuale despre abuzul de droguri. 2011;4:261–269. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Efectul fenfluraminei asupra restabilirii căutării de hrană la șobolani femele și masculi: implicații pentru validitatea predictivă a modelului de restabilire. Psihofarmacologie. 2012;221:341–353. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubarea poftei de cocaină după retragere: o revizuire a datelor preclinice. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1):214–226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Comportamentul de căutare a cocainei, dar nu a hranei, este restabilit de stres după dispariție. Psihofarmacologie. 1997;132:289–295. [PubMed]
82. Nair SG, SM de culoare gri, Ghitza UE. Rolul tipului de hrană în reîntoarcerea indemnizațiilor de hrană pentru yohimbină și peleți. Physiol Behav. 2006; 88: 559-566. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
83. Trupa NA, Treasure JL. Factori psihosociali în apariția tulburărilor de alimentație: răspunsuri la evenimente și dificultăți de viață. Jurnalul britanic de psihologie medicală. 1997;70(Pt 4):373–385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Sistemul de vizuini vizibile ca model de stres social cronic: corelații comportamentale și neuroendocrine. Psihoneuroendocrinologie. 1995;20:117–134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Progrese recente în modelele animale ale efectelor antidepresive cronice: testul hipofagiei induse de noutate. Neuroștiințe și recenzii biocomportamentale. 2005;29:771–783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Prevenirea pierderii în greutate indusă de stres de către antagonistul receptorului CRF al ventriculului al treilea. Am J Physiol. 1999;276:R1461–R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulsivitate, compulsivitate și obișnuință: rolul cortexului orbitofrontal revizuit. Psihiatrie biologică. 2008;63:253–255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Renunțarea la obicei: baza neuronală a comportamentelor înrădăcinate în dependența de cocaină. Neuroștiințe și recenzii biocomportamentale. 2010;35:212–219. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Obiceiurile de căutare a cocainei depind de conectivitatea în serie dependentă de dopamină care leagă striatul ventral cu cel dorsal. Neuron. 2008;57:432–441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Trecerea de la un scop la căutarea obișnuită de cocaină după o experiență prelungită la șobolani. Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru neuroștiință. 2010;30:15457–15463. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Receptorii de dopamină D2 în disfuncția recompensă asemănătoare dependenței și alimentația compulsivă la șobolanii obezi. Neuroștiința naturii. 2010;13:635–641. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Căile neurochimice conservate implicate în controlul hipotalamic al homeostaziei energetice. Jurnalul de neurologie comparată. 2007;505:235–248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Dependența de alimente: o examinare a criteriilor de diagnostic pentru dependență. Jurnalul de medicină a dependenței. 2009;3:1–7. [PubMed]