Subponderii de șobolani au îmbunătățit eliberarea de dopamină și răspunsul acetilcolinei blunted în nucleul accumbens în timp ce bingeing pe zaharoză (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b și BG HOEBEL^a,*

Studiul de față a testat dacă șobolanii eliberează mai multă dopamină accumbens (DA) în timpul unui consum de zahăr atunci când sunt subponderali față de greutatea normală. Deoarece acetilcolina (ACh) din nucleul accumbens (NAc) crește în mod normal pe măsură ce o masă progresează și apare sațietatea, am testat, de asemenea, dacă eliberarea de ACh este modificată atunci când un animal a slăbit. Șobolanii au fost menținuți cu acces zilnic la mâncare timp de 8 ore, cu soluție de zaharoză 10% disponibilă pentru primele 2 ore. Microdializa efectuată în ziua 21, la greutatea corporală normală, a evidențiat o creștere a DA extracelulară la 122% din valoarea inițială ca răspuns la consumul de zaharoză. ACh extracelular a atins apogeul la sfârșitul mesei. Apoi, șobolanii au fost restricționați la hrană și zaharoză, astfel încât până în ziua 28 au fost la 85% greutate corporală. Când au fost retestate, aceste animale au eliberat semnificativ mai mult DA atunci când au băut zaharoză (179%), dar eliberarea de ACh nu a crescut. Un grup de control a fost testat în același mod, dar i s-a administrat zahăr numai în zilele 1, 21 și 28. La greutatea corporală normală, animalele de control au prezentat o creștere nesemnificativă a DA atunci când au băut zaharoză în ziua 21. În ziua 28, la 85% greutatea corporală, controalele au arătat o creștere mică (124%) a eliberării DA; cu toate acestea, aceasta a fost semnificativ mai mică decât cea de 179% observată la șobolanii subponderali cu acces zilnic la zahăr. Aceste descoperiri sugerează că atunci când un animal consumă zahăr și apoi pierde în greutate, eliberează semnificativ mai mult DA și mai puțin ACh decât atunci când animalele au o greutate corporală normală.

Subiecte și intervenții chirurgicale

Șobolani masculi Sprague-Dawley (300-325 g) au fost obținuți de la Taconic Farms (Germantown, NY, SUA) și găzduiți individual pe un ciclu inversat de lumină/întuneric de 12 ore. Toate procedurile au fost aprobate de Comitetul Instituțional pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor de la Universitatea Princeton și s-au conformat cu liniile directoare ale National Institutes of Health privind utilizarea etică a animalelor. S-au făcut eforturi pentru a minimiza utilizarea animalelor și suferința acestora. Apa a fost disponibilă în mod continuu, cu excepția testelor de microdializă.

Toți șobolanii au fost operați pentru a implanta canule de ghidare pentru microdializă. Aceștia au fost anesteziați cu 20 mg/kg xilazină și 100 mg/kg ketamină (ip), suplimentate cu ketamină la nevoie. Tijele de ghidare bilaterale din oțel inoxidabil de calibrul 21 au fost îndreptate către învelișul accumbens medial posterior (anterior: +1.2 mm, lateral: 0.8 mm și ventral: 4.0 mm, cu referire la bregma, sinusul sagital mediu și, respectiv, suprafața craniului nivelat). Sondele de microdializă au fost introduse mai târziu (vezi mai jos) și s-au extins cu încă 5 mm ventral.

Proceduri comportamentale

După aproximativ 1 săptămână de recuperare chirurgicală, grupul experimental (n=7) a fost menținută cu restricție alimentară zilnică de 16 ore (12 ore de lumină și 4 ore în întuneric, nu există hrană disponibilă), urmată de acces timp de 2 ore la o soluție de zaharoză 10% (din a 4-a-6-a oră de întuneric). ) și acces 8 ore la mâncarea rozătoarelor (din a 4-a oră de la debutul întuneric). Această procedură de acces limitat este ușor diferită de, dar similară în multe privințe cu cea pe care am folosit-o în trecut pentru a atrage semne de dependență (Avena și colab., 2008). Grupul de control (n=7) a fost menținut în acest program în ziua 1 și ziua 21 și avea mâncare disponibilă ad libitum între timp. În ziua 21, a fost efectuată microdializă, așa cum este descris mai jos.

Începând cu ziua 22, toți șobolanii au fost redusi treptat în greutate corporală la 85% din greutatea lor inițială pe parcursul săptămânii următoare. Grupul experimental a fost limitat la 5 g de mâncare pe zi și accesul la soluția de zaharoză timp de 2 ore, dar cantitatea de zaharoză administrată a fost limitată la cantitatea medie pe care fiecare animal a consumat-o în zilele 19-21. Acest lucru a fost făcut pentru a se asigura că animalele vor pierde în greutate și nu vor compensa lipsa de calorii disponibile prin consumul de cantități excesive de zaharoză. Grupul de control a fost în mod similar cu greutate redusă, dar nu a avut acces la zaharoză în această perioadă, cu excepția zilei 28 în timpul ședinței de microdializă (descrisă mai jos). Greutățile corporale au fost înregistrate zilnic în timpul perioadei de scădere în greutate, iar dacă animalele nu pierdeau în greutate într-un ritm constant, pentru a fi la 85% din greutatea lor corporală până în ziua 28, li s-a administrat puțin mai puțin mâncare în ziua următoare.

Proceduri de microdializă

In vivo microdializa a fost utilizată pentru a măsura eliberarea extracelulară de DA și ACh în învelișul NAc. Sondele de microdializă au fost construite din tuburi de sticlă de silice (37 μm diametru interior, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, SUA) în interiorul unui tub din oțel inoxidabil de calibrul 26 cu un vârf de microdializă al tubului de celuloză sigilat la capăt cu epoxid (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, SUA, 6000 moleculară). greutate, 0.2 mm diametru exterior × 2.0 mm lungime) (Hernandez și colab., 1986). În ziua 20, sondele de microdializă au fost introduse și cimentate în loc timp de cel puțin 18 ore înainte de colectări pentru a permite stabilizarea recuperării neurotransmițătorului. Sondele au fost perfuzate cu o soluție tamponată Ringer (142 mM NaCI, 3.9 mM KCI, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) la un debit de 0.5 μl/min peste noapte și 1.3 μl/min începând cu 2 ore înainte de începerea experimentului în ziua 21. Neostigmină (0.3 μM) a fost adăugat la fluidul de perfuzie pentru a îmbunătăți recuperarea bazală a ACh prin împiedicarea degradării enzimatice.

În ziua 21, la greutatea corporală normală, au fost colectate trei probe consecutive de 30 de minute de referință înainte de accesul la zaharoză. Toți șobolanii au fost apoi administrați ad libitum acces numai la zaharoză timp de 2 ore, cu probe recoltate la fiecare 30 de minute. Post-probele au fost colectate în urma accesului la zaharoză, timp în care șobolanii nu au avut acces la zaharoză sau mâncare. Fiecare probă a fost împărțită; jumătate pentru analiza DA și jumătate pentru ACh.

În urma experimentului din ziua 21, animalele au fost reduse în greutate așa cum este descris mai sus. În ziua 27 au fost returnați în cuștile de dializă. O nouă sondă de microdializă a fost introdusă în NAc pe partea contralaterală (contrabalansată între șobolani) și perfuzată pentru stabilizare peste noapte. În ziua 28, au fost urmate aceleași proceduri de microdializă ca în ziua 21, cu excepția de această dată animalele au fost într-o stare de greutate redusă, iar cantitatea de zaharoză pe care au fost lăsați să o consume a fost fixată la aportul mediu pentru fiecare animal în zile. 19–21.

teste DA și ACh

DA și metaboliții săi, acidul 3,4-dihidroxi-fenilacetic (DOPAC) și acidul homovanilic (HVA), au fost analizați prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu fază inversă cu detecție electrochimică (HPLC-EC). Probele au fost injectate într-un recipient de 20 deμl bucla de probă care duce la o coloană de 10 cm cu orificiu de 3.2 mm și 3 μm ambalaj C18 (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, SUA). Faza mobilă a conținut 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na·H₂O și 5% vol/vol MeOH. DA, DOPAC și HVA au fost măsurate cu un detector coulometric (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, SUA) cu potențialul de condiționare setat la +500 mV și potențialul celulei de lucru la -400 mV.

ACh a fost măsurat prin HPLC-EC cu fază inversă folosind un 20-μl buclă de probă cu o coloană analitică C10 de 18 cm (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, SUA). ACh a fost transformat în betaină și peroxid de hidrogen (H₂O₂) printr-un reactor enzimatic imobilizat (acetilcolinesteraza și colinoxidază de la Sigma, St Louis, MO, SUA). Faza mobilă a fost de 200 mM K₃PO₄ la pH 8.0. A fost folosit un detector amperometric (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, SUA). H₂O₂ a fost oxidat pe un electrod de platină (BAS, West Lafayette, IN, SUA) stabilit la 500 mV în raport cu un electrod de referință Ag-AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histologie

La sfârșitul experimentului a fost efectuată histologia pentru a verifica plasarea sondei de microdializă. Șobolanii au primit o supradoză de pentobarbital de sodiu și, atunci când au fost anesteziați profund, au fost perfuzați intracardic cu soluție salină 0.9% urmată de formaldehidă 10%. Creierele au fost îndepărtate, înghețate și tăiate în 40 μm secțiuni, începând anterior de accumbens până când locurile vârfurilor sondei au fost localizate și trasate folosind atlasul de Paxinos și Watson (2005).

Analiza datelor

Aportul de zaharoză a fost înregistrat la cel mai apropiat ml, iar aportul între grupuri a fost analizat de către o persoană nepereche. t-test care compară aporturile din ziua 21 între grupul zilnic cu zahăr și grupul cu zahăr de două ori. Aportul zilnic de zahăr și nivelurile bazale de DA au fost analizate printr-o analiză a varianței cu măsuri repetate unidirecționale (ANOVA). Greutățile corporale în timpul fazei de restricție a greutății au fost comparate între grupuri prin ANOVA cu măsuri repetate în două direcții. Datele de microdializă au fost normalizate la procentul liniei de bază și analizate prin ANOVA cu măsurători repetate uni-sau bidirecționale. Testele post-hoc pentru diferențe semnificative de la Tukey au fost utilizate atunci când au fost justificate.

Eliberarea de DA este îmbunătățită prin reducerea greutății corporale la șobolanii care consumă zahăr

La o greutate corporală normală, șobolanii cu acces de 2 ore la zahăr în fiecare zi și-au crescut aportul pe parcursul celor 21 de zile (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Fig. 1), iar până în ziua 21 au consumat semnificativ mai mult decât grupul de control care a avut acces doar în zilele 1 și 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2±1.5 kcal vs. 3.9±1 kcal, respectiv).

 

Fig. 1

Aportul zilnic de zahăr pe parcursul celor 21 de zile la o greutate corporală normală. Aportul a crescut semnificativ în timp pentru șobolanii cu 2 ore de acces la zahăr în fiecare zi. Grupul de control a băut aproximativ aceeași cantitate în zilele 1 și 21.

Nivelurile bazale de DA au fost după cum urmează: grup de zahăr de 2 ore zilnic la greutatea corporală normală (ziua 21)=0.75±0.18 fmol; Grupa de zahăr de 2 ore zilnic la greutate corporală redusă (ziua 28)=0.88±0.35 fmol; 2 h zahăr de două ori grup de control la greutatea corporală normală (ziua 21)=1.03±0.17 fmol; Grupul martor de 2 ore de zahăr de două ori la greutate corporală redusă (ziua 28)=0.78±0.24 fmol, fără diferențe semnificative între grupuri.

Pentru grupul experimental care s-a consumat zilnic zaharoză, microdializa efectuată în ziua 21, la greutatea corporală normală, a evidențiat o creștere a DA extracelulară la 122±4% ca răspuns la consumul de zaharoză (ziua 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Fig. 2A). Animalele martor nu au prezentat o creștere semnificativă a DA în ziua 21, când au băut zaharoză pentru a doua oară.

 

Fig. 2

Accumbens DA și ACh se eliberează atunci când șobolanii consumă zahăr la o greutate corporală normală și apoi din nou la 85% greutate corporală. (A) DA este eliberat ca răspuns la consumul de zahăr în ziua 21 de acces la o greutate corporală normală și (B) această eliberare este îmbunătățită (la 179% din ...

În timpul fazei de reducere a greutății, greutățile corporale ale șobolanilor din ambele grupuri au scăzut constant la aproximativ 85% pe parcursul a 7 zile (86±1.5% și, respectiv, 82±1.2%, grupele experimentale și respectiv de control). În ziua 28, la 85% din greutatea corporală, șobolanii care s-au consumat excesiv au eliberat mai mult DA în NAc atunci când au băut zahăr (179±14% din valoarea inițială) comparativ cu grupul de control (124±6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Fig. 2B).

Când se compară fiecare grup de-a lungul timpului, eliberarea de DA a fost semnificativ mai mare pentru grupul de zahăr de 2 ore pe zi, când au avut o greutate corporală redusă, comparativ cu o greutate corporală normală (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Acest efect nu a fost observat în grupul de control cu ​​zahăr de două ori de 2 ore, care a arătat o creștere similară a DA la greutate corporală normală și redusă.

Analiza datelor pentru DOPAC și HVA este prezentată în Tabelul 1. Nivelurile metaboliților au fost, în general, mai mari pentru grupul alimentar zilnic în comparație cu grupul de control și nu au fost modificate semnificativ de restricția alimentară.

 

Tabelul 1

Nivelurile metaboliților DA (DOPAC și HVA) la animalele care mâncau în mod excesiv în fiecare zi la o greutate corporală normală și redusă și controale cu acces la zahăr doar de câteva ori, la greutate corporală normală și redusă

Eliberarea de ACh este atenuată la șobolanii care consumă zahăr atunci când sunt subponderali

În ziua 21, la greutatea corporală normală, ACh extracelular a crescut în timpul mesei cu zahăr și a atins vârful la sfârșit pentru grupul de binge (ziua 21: 127±10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Fig. 2C); totuși, în ziua 28, efectul ACh a dispărut atunci când șobolanii erau subponderali (100±6% din valoarea inițială). Animalele martor, pe de altă parte, au prezentat o creștere semnificativă a eliberării de ACh la sfârșitul mesei atât la greutatea normală (177±7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Fig. 2C) și greutate corporală redusă (116±6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Fig. 2D).

Sondele de microdializă au fost localizate în principal în regiunea învelișului medial a NAc (Fig. 3).

 

Fig. 3

Histologia a arătat că probele de microdializă au fost extrase în principal din învelișul medial de NAc. AcbC=nucleu accumbens, CPu=caudate, aca=comisura anterioară.

Eliberarea DA indusă de zahăr este îmbunătățită la șobolanii care se înghitesc la o greutate corporală mică

Descoperirile sugerează că animalele care mănâncă o soluție de zahăr, iar apoi pierd în greutate, prezintă o creștere procentuală mai mare a eliberării DA în NAc decât la greutatea corporală normală și mai mult decât animalele care nu se agață la o greutate mică. Într-un studiu anterior, când șobolanii subponderali au fost hrăniți cu mâncare obișnuită sau au primit amfetamina sistemică sau morfină, nu a fost observată o eliberare îmbunătățită de DA; cu toate acestea, atunci când amfetamina a fost administrată direct în NAc, ea a eliberat semnificativ mai mult DA, sugerând că DA veziculoasă s-a acumulat (Pothos şi colab., 1995a). Modificările nivelului bazal, cantitatea eliberată și legarea receptorilor pot avea toate influențele asupra faptului că medicamentele sunt mai întăritoare atunci când animalele au o greutate mică (Carroll și Meisch, 1979; Carroll și Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr și colab., 2000; Carr, 2002; Cadoni și colab., 2003). Datele actuale sugerează că eliberarea crescută este un factor în consumul excesiv de zahăr atunci când alimentele sunt restricționate.

Creșterea îmbunătățită a DA în NAc este cuplată cu o atenuare a eliberării ACh. Am arătat anterior că nivelurile de ACh din NAc cresc în mod normal în timpul mesei când hrănirea încetinește (Mark și colab., 1992) și poate atinge vârful când hrănirea se oprește (Rada și colab., 2005; Hoebel și colab., 2007). Pratt și Kelley (2005) a sugerat, de asemenea, un rol pentru ACh accumbens în sațietate, arătând că antagonismul receptorilor muscarinici cu scopolamina inhibă hrănirea. Acest medicament poate acționa, parțial, indirect prin creșterea nivelului extracelular de ACh (Chau și colab., 2001). În studiul de față, eliberarea de ACh a fost atenuată atunci când animalele aveau o greutate corporală mică. Această eliberare tocită de ACh a avut loc independent de aportul caloric, deoarece atât șobolanii de 2 ore zilnic, cât și cei de control au consumat cantități similare de zahăr la greutăți corporale normale și reduse. Astfel, eliberarea atenuată de ACh poate juca un rol în atenuarea săturației cu zahăr. Împreună cu rezultatele obținute cu DA, este posibil ca bingeingul să fie mai întăritor la animalele cu restricții alimentare, atât datorită creșterii procentuale crescute a DA, cât și a factorului de sațiere ACh atenuat.

Mâncare excesivă la o greutate corporală mică

Experimentul de față folosește o versiune modificată a modelului de consum excesiv de zahăr, despre care am arătat anterior că produce comportamente și modificări neurochimice calitativ ca cele observate cu drogurile de abuz (Avena, 2007; Avena și colab., 2008). Principalele diferențe sunt o perioadă mai limitată de acces la zaharoză (2 ore față de 12 ore) și restricția alimentară pentru a scădea greutatea corporală la 85%. Scăderea în greutate la 85% sau mai mult pe parcursul unei săptămâni, ca în studiul de față, a fost folosită de alții (Pothos şi colab., 1995a; Cadoni și colab., 2003). Aceste modificări ale modelului au fost încorporate 1) pentru a facilita pierderea în greutate, 2) evidențiază faptul că comportamentul de alimentație excesivă poate fi modelat și cu perioade mai scurte de acces și 3) pentru a testa sugestia că consumul de zahăr poate fi mai întăritor, măsurat prin Eliberarea DA, la o greutate corporală redusă.

Pe lângă modelul descris în acest manuscris, au fost descrise și alte modele de alimentație excesivă (Hagan și Moss, 1997; Corwin și Buda-Levin, 2004; Boggiano și colab., 2005), dintre care unele au arătat că comportamentul de bingeing este îmbunătățit atunci când animalele sunt limitate în mod cronic la hrana (Hagan și Moss, 1997; Boggiano și colab., 2005). Alte modele au folosit, de asemenea, perioade scurte de acces limitat (de exemplu, 1 sau 2 ore) la alimente gustoase, cum ar fi zaharuri, grăsimi și/sau amestecuri dulci-grăsimi (Corwin și colab., 1998; Boggiano și colab., 2005; Berner și colab., 2008).

Acest raport extinde literatura de specialitate, arătând o eliberare îmbunătățită de DA în NAc, ca răspuns la consumul repetat de o soluție de zahăr, cu o greutate corporală redusă. Wilson și colab. (1995) a arătat că restricția alimentară de 20 de ore a crescut eliberarea accumbens DA ca răspuns la consumul unei soluții gustoase. Bassareo și Di Chiara (1999) a constatat că restricția alimentară acută ar putea restabili eliberarea DA în NAc după ce răspunsul s-a obișnuit din cauza lipsei de noutate. Am raportat că restricția alimentară zilnică de 12 ore, urmată de consumul excesiv de zahăr, a eliberat DA în NAc, chiar și după 3 săptămâni cu această dietă (Rada și colab., 2005). Rezultatele prezente susțin toate aceste constatări și sugerează, în plus, că expunerea repetată la o soluție gustoasă sub formă de alimentație excesivă poate produce o îmbunătățire a eliberării DA atunci când șobolanii sunt subponderali. Este de așteptat ca palatabilitatea soluției de zaharoză utilizată în prezentul studiu să fie parțial responsabilă pentru rezultate. Din moment ce grasime (Liang și colab., 2006), zaharoză (Rada și colab., 2005), și gustul zaharozei (Avena și colab., 2006) s-a demonstrat că toate eliberează în mod repetat DA în NAc la animalele cu greutate normală, care mănâncă în exces, se prevede că aceste alimente și alte gusturi gustoase ar produce toate o îmbunătățire a eliberării DA la animalele subponderale, așa cum se arată cu zahărul în prezent. studiu.

O poartă către tulburările de alimentație?

Perioadele scurte de acces pot modela alimentația excesivă la oameni, care este definită de DSM-IV-TR ca o perioadă de aproximativ 2 ore de mâncare excesivă (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000). Perioadele mai scurte de acces sunt deosebit de relevante atunci când se discută despre alimentația excesivă la o greutate corporală mică ca model al unor tulburări de alimentație de tip restrictiv. Aceste episoade de hrănire excesivă sunt însoțite de o lipsă de control, cum ar fi sentimentul că nu se poate opri din mâncat. Din punct de vedere clinic, episoadele de alimentație excesivă sunt asociate cu trei sau mai multe dintre următoarele: 1) mâncarea până la senzația de sațietate inconfortabilă, 2) consumul de cantități mari de alimente atunci când nu este foame fizic, 3) mâncatul mult mai rapid decât în ​​mod normal, 4) mâncatul singur deoarece cineva este jenat de cât de mult mănâncă, 4) să se simtă dezgustat, deprimat sau vinovat după ce a mâncat în exces, sau 5) suferință sau anxietate marcată în ceea ce privește alimentația excesivă. Pentru a îndeplini criteriile de diagnostic pentru tulburarea de alimentație excesivă, bingeing-ul trebuie să apară, în medie, cel puțin 2 zile pe săptămână timp de 6 luni. Un rol pentru DA a fost sugerat de studiile care demonstrează că pacienții care mănâncă în exces au un polimorfism în gena transportor DA (Shinohara și colab., 2004). De asemenea, pacienții cu tulburare de alimentație excesivă prezintă modificări ale creierului care indică o sensibilitate alterată la recompensă, inclusiv prezența alelei A1, care este asociată cu scăderea densității receptorilor D2 (Davis și colab., 2008). Împreună, aceste modificări ale genelor pot provoca o dereglare a recaptarii DA, care contribuie la răspunsurile hedonice modificate la alimente raportate de pacienții care mănâncă în exces (Davis și colab., 2008).

Rezultate similare au fost găsite la pacienții cu bulimie nervoasă. Cu această tulburare de alimentație, pacienții mănâncă și apoi se angajează în acțiuni compensatorii pentru a curăța caloriile ingerate prin exerciții fizice excesive sau privarea de alimente. Acești pacienți prezintă modificări în zonele creierului care participă la întărire. În special, bulimicile de recuperare au activat tocit a cortexului cingulat anterior, o zonă a creierului care are un rol în anticiparea recompensei ca răspuns la ingestia de glucoză (Frank și colab., 2006). Această descoperire sugerează că astfel de indivizi pot avea un răspuns redus la aspectele de întărire ale alimentelor, provocând astfel vulnerabilitate la supraalimentare. În experimentul de față, alimentația excesivă la o greutate corporală mică a dus la o creștere a eliberării de DA accumbens. Acest lucru susține și mai mult rolul DA în efectele recompensatoare observate la bulimici cu restricție alimentară auto-provocată, urmată de episoade de bingeing.

Această cercetare a fost susținută de MH-65024 (către BT Walsh de la NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. și BGH și colab.), DA-10608 (către BGH) și DA-16458 și DK-79793 (burse pentru NMA). Le mulțumim Miriam Bocarsly și Jacqueline Sullivan pentru ajutorul acordat în pregătirea manuscrisului. Datele prezentate aici au fost discutate într-o lucrare de revizuire (Avena, 2007).

• Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul de diagnostic și statistică al tulburărilor mintale, ediția a patra, revizuirea textului (DSM-IV-TR) Washington, DC: Asociația Americană de Psihiatrie; 2000.
• Avena NM. Examinând proprietățile asemănătoare dependenței consumului de chef, folosind un model animal de dependență de zahăr. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481-491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi ale dependenței de zahăr: efecte comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:20–39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Hrănirea simulată de zaharoză după un program de exces eliberează dopamina accumbens în mod repetat și elimină răspunsul de sațietate cu acetilcolină. Neuroștiință. 2006;139:813–820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modularea activării induse de hrănire a transmiterii dopaminei mezolimbice prin stimuli apetitivi și relația sa cu starea motivațională. Eur J Neurosci. 1999;11:4389–4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Privarea de hrană crește preferința locului condiționat indus de cocaină și activitatea locomotorie la șobolani. Psychopharmacology (Berl) 1997;131:1–8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Bingeing, auto-restricționare și greutate corporală crescută la șobolanii cu acces la o dietă cu grăsimi dulci. Obezitatea. 2008 doi: 10.1038/oby.2008.328. Epub înainte de tipărire. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Dieta combinată și stresul evocă răspunsuri exagerate la opioide la șobolanii care mănâncă în exces. Behav Neurosci. 2005;119:1207–1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Restricția alimentară sporește efectul de recompensă central al drogurilor abuzate. J Neurosci. 1998;18:7502–7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Sensibilizarea selectivă la psihostimulant prin restricție alimentară: modificări diferențiale în învelișul accumbens și dopamina de bază. Eur J Neurosci. 2003;18:2326–2334. [PubMed]
• Carr KD. Creșterea recompensei medicamentoase prin restricție alimentară cronică: dovezi comportamentale și mecanisme subiacente. Physiol Behav. 2002;76:353–364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Restricția alimentară cronică la șobolani mărește efectul de recompensă central al cocainei și al agonistului opioid delta1, DPDPE, dar nu și al agonistului delta2, deltorphin-II. Psychopharmacology (Berl) 2000;152:200–207. [PubMed]
• Carroll EU. Rolul privării de hrană în menținerea și restabilirea comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. Dependență de alcool. 1985;16:95–109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Efectele privării de hrană asupra consumului de etonitazen la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 1979;10:155–159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Autoadministrarea orală de d-amfetamina și ketamina de către maimuțele rhesus: efectele privării de alimente. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227:28–34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Receptorii muscarinici Nucleus accumbens în controlul depresiei comportamentale: efectele antidepresive ale antagonistului M1 local în testul de înot Porsolt. Neuroștiință. 2001;104:791–798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Modele comportamentale de alimentație de tip binge. Physiol Behav. 2004;82:123–130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Accesul limitat la o opțiune de grăsime dietetică afectează comportamentul ingestiv, dar nu și compoziția corporală la șobolanii masculi. Physiol Behav. 1998;65:545–553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Sensibilitatea la recompensă și gena receptorului de dopamină D2: un studiu caz-control al tulburării de alimentație excesivă. Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2008;32:620–628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensibilizarea indusă de stres și glucocorticoizi. I. Sensibilizarea efectelor locomotorii dependente de dopamină ale amfetaminei și morfinei depinde de secreția de corticosteron indusă de stres. J Neurosci. 1995;15:7181–7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Sistemul de recompense și dependența: ce face și ce nu face dopamina. Curr Opin Pharmacol. 2007;7:69–76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1988; 85: 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Activitatea cerebrală alterată la femeile recuperate de la tulburări alimentare de tip bulimic după o provocare cu glucoză: un studiu pilot. Int J Eat Disord. 2006;39:76–79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Persistența tiparelor de hipersensibilizare după o istorie de restricție cu intervenții intermitente de alăptare pe hrană gustoasă la șobolani: implicații pentru bulimia nervoasă. Int J Mananca disconfort. 1997; 22: 411-420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. O sondă de microdializă mică, detașabilă. Life Sci. 1986;39:2629–2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Neurotransmițătorii creierului în recompensă pentru alimente și medicamente. Am J Clin Nutr. 1985;42:1133–1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens balanța dopamină-acetilcolină în abordare și evitare. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Sisteme neuronale pentru întărirea și inhibarea comportamentului: relevanță pentru alimentație, dependență și depresie. În: Kahneman D, et al., editori. Bunăstarea: bazele psihologiei hedoniste. New York: Fundația Russell Sage; 1999. p. 558–572.
• Kelley AE, Berridge KC. Neuroștiința recompenselor naturale: relevanța pentru drogurile dependente. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham hrănirea cu ulei de porumb crește dopamina accumbens la șobolan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;291:R1236–R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efectele hrănirii și băuturilor asupra eliberării de acetilcolină în nucleul accumbens, striat și hipocamp al șobolanilor care se comportă liber. J Neurochem. 1992;58:2269–2274. [PubMed]
• Oei TP. Efectele reducerii greutății corporale și privarea de alimente asupra autoadministrarii cocainei. Pharmacol Biochem Behav. 1983;19:453–455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Autoadministrarea de cocaină în doză mică de către șobolani la greutatea corporală redusă și recuperată. Psychopharmacology (Berl) 1985;85:419–425. [PubMed]
• Papasava M, Singer G, Papasava CL. Autoadministrarea intravenoasă a fenterminei la șobolanii lipsiți de hrană: efectele realimentării abrupte și substituirea soluției saline. Pharmacol Biochem Behav. 1986;25:623–627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice. New York: Academic Press; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Întărirea orală cu etanol: efectele interactive ale amfetaminei, pimozidei și restricției alimentare. Alcool Drug Res. 1985;6:37–48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Mâncarea restricționată cu pierdere în greutate scade selectiv dopamina extracelulară în nucleul accumbens și modifică răspunsul dopaminei la amfetamină, morfină și aportul alimentar. J Neurosci. 1995a;15:6640–6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Deprivarea cronică de alimente scade dopamina extracelulară în nucleul accumbens: implicații pentru o posibilă legătură neurochimică între pierderea în greutate și abuzul de droguri. Obes Res. 1995b;3 (Suppl 4):525S–529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Stratul de antagonism al receptorilor muscarinici reduce aportul de alimente 24-h în asociere cu scăderea expresiei genelor preproenkefalinei. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229-3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Zgomotul zilnic pe zahăr eliberează în mod repetat dopamină în cochilia accumbens. Neuroscience. 2005; 134: 737-744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensibilizarea indusă de stres și glucocorticoizi. II. Sensibilizarea creșterii dopaminei extracelulare indusă de cocaină depinde de secreția de corticosteron indusă de stres. J Neurosci. 1995;15:7189–7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Tulburările de alimentație cu comportament de alimentație excesivă sunt asociate cu alela s a polimorfismului 3′-UTR VNTR al genei transportor de dopamină . J Psihiatrie Neurosci. 2004;29:134–137. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Corelații dopaminergice ale comportamentului motivat: importanța conducerii. J Neurosci. 1995;15:5169–5178. [PubMed]
• Înțelept RA. Rolul dopaminei cerebrale în recompensarea și întărirea alimentelor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006;361:1149–1158. [Articol gratuit PMC] [PubMed]