Biol Psihiatrie. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstract
FUNDAL:
Cercetările de tomografie cu emisie de pozitron au arătat că disponibilitatea receptorilor de dopamină D2 / 3 (D2 / 3R) este corelată negativ cu indicele de masă corporală (IMC) la obezi, dar nu la subiecți sănătoși. Cu toate acestea, studiile anterioare de tomografie cu emisie de pozitroni nu au privit în mod specific striatul ventral (VS), care joacă un rol important în motivație și hrănire. Mai mult, aceste studii au utilizat doar radiotractoare antagoniste. Șobolanii cu greutate normală, care au acces liber la dietele bogate în grăsimi, demonstrează sensibilizare comportamentală la agoniștii D2 / 3R, dar nu și la antagoniști. Sensibilizarea este asociată cu afinitatea crescută D2 / 3R, care afectează legarea agoniștilor, dar nu și antagoniști.
METODE:
Am examinat asocierea dintre IMC în intervalul nonobez (18.6-27.8) și disponibilitatea D2 / 3R în VS cu utilizarea radiotracerului agonist [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) și antagonistul [(11) C] -racloprida (n = 35) la omul sănătos.
REZULTATE:
În VS, am găsit o corelație pozitivă între IMC și [(11) C] - (+) - legarea PHNO, dar nicio relație cu legarea [(11) C] -raclopride. Analizele secundare nu au evidențiat nicio relație între IMC și legarea în striatul dorsal cu nici un radiotracer.
CONCLUZII:
Propunem ca la persoanele neobeze, IMC mai mare poate fi asociat cu afinitatea crescută de D2R în VS. Această afinitate sporită poate potența menținerea stimulentă a indicilor de alimente și poate contracara efectele semne de sațietate, crescând astfel alimentarea.
Copyright © 2015 Societatea de Psihiatrie Biologică. Publicat de Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.
CUVINTE CHEIE:
Indicele de masa corporala; Receptor Dopamina D (2); Dependența de alimente; obezitatea; ANIMAL DE COMPANIE; Striatul ventral
g.
Obezitatea este una dintre principalele cauze de deces prevenibil, atingând niveluri de pandemie în Statele Unite și afectează 35.7% din adulți și 17% dintre tineri (1). O perspectivă în creștere conceptualizează supraalimentarea ca dependență de alimente. Dovada sugerează că dopamina striatică, implicată în recompensare, motivație și consumul de alimente, este modificată în obezitate (2). Disfuncție dopaminergică asemănătoare dependenței, dopamină D striatică redusă2/3 receptor (D2/3R) disponibilitatea, a fost observată la modelele de obezitate la șobolan (3,4) și la oameni obezi in vivo (5-8).
Studiu de tomografie cu emisie de pozitron (PET) cu utilizarea radiotracerului antagonist [11C] -racloprida a constatat că striatul inferior D2/3Disponibilitatea R a indicat un indice de masă corporală mai mare (IMC) la indivizii sever obezi, dar nu la subiecți neobizați (5). Tacesta este contrar constatărilor la șobolani neobezieni, care au acces liber la puiul regulat, în care mai mic [11Legătura cu racloprida C] în striatul ventral (VS) a prezis atât o greutate corporală mai mare, cât și o preferință pentru cocaină (9).
VS, incluzând nucleul accumbens, joacă un rol integral în procesarea indicilor de recompensă și a comportamentului motivant pentru a căuta recompense, cum ar fi alimente palatabile (2). Astfel, modificările în D2/3Disponibilitatea R în VS poate modifica proprietățile și consumul plăcut, care afectează greutatea corporală. Activarea VS stângă, ca răspuns la indicii alimentare, prezice creșterea în greutate la femeile sănătoase (10) și se corelează cu eliberarea de dopamină ca răspuns la indicii de recompensă (11). Aceste studii sugerează că activarea VS și D2/3Disponibilitatea R poate afișa modificări legate de IMC normal.
Studiile anterioare PET ale IMC nu au examinat în mod specific D2/3Disponibilitate R în VS; în schimb, analizele regiunii de interes (ROI) ale întregului striatum (5), caudatul și putamenul (6,7), sau un aprox bazat pe voxelh (7) au fost folosite. Mai mult, studiile anterioare PET au utilizat doar D2/3R-antagonist radio-tracer [11C] -raclopride. Șobolanii cu greutate normală, care au acces liber la dietele bogate în grăsimi, demonstrează sensibilizare comportamentală la D directă și indirectă2/3R agoniști, dar nu antagoniști (12). Această sensibilizare este observată și la modelele de rozătoare ale dependenței de droguri (13) și este asociat cu D crescută2R affinity (14-16).
Acest lucru sugerează că, la fel ca cocaina și amfetamina, expunerea la alimente bogate în grăsimi poate crește afinitatea pentru dopamina la D2Rs. S-a observat in vitro că radioterapia agonistă este mai sensibilă la schimbările în D2Afinitatea R decât sunt radio-trasatorii antagonisti. D crescut2Afinitatea R, indicată prin legarea crescută a radiotracerului agonist, s-a dovedit co-apărută fără modificări și chiar scăderi în D total2Siturile de legare R au dat sensibilizare amfetă-amină (14). În consecință, diferențele de IMC în intervalul normal pot fi legate de diferențele de legare la VS ale agoniștilor dopaminei, dar nu de antagoniști.
Acest studiu a investigat relația dintre IMC sănătos și D2/3Disponibilitate R în VS la om, folosind atât radiotracerul agonist [11C] - (+) - PHNO și antagonistul [11C] -raclopride. Înțelegerea corelațiilor dopaminergice ale IMC normal va ajuta la elucidarea deficitelor observate în obezitate și poate informa modelele actuale de dependență de alimente, precum și dezvoltarea de noi strategii de prevenire și tratament.
Metode și materiale
Subiecții
Toți participanții au fost dreptaci și liberi de orice tulburare medicală sau psihiatrică majoră, astfel cum s-a determinat prin interviul clinic, Mini-Interviul Neuropsihiatric Internațional, testele de laborator de bază și electrocardiografia. Deși obezitatea nu a fost un criteriu de excludere, având în vedere excluderea afecțiunilor medicale majore (cum ar fi diabetul sau bolile de inimă), am prelevat eșantioane numai persoanele cu un interval normal de IMC (<30). Participanții au fost obligați să aibă un ecran de urină negativ pentru droguri de abuz și / sau sarcină la includere și înainte de fiecare scanare PET. Participanții au fost rugați să se abțină de la alcool sau cofeină cu 3 zile înainte de scanarea PET. Pentru acest studiu au fost analizate doar datele colectate de la participanții nefumători. Eșantionul analizat pentru studiul actual a fost colectat de laboratorul nostru din diferite studii PET care au fost aprobate de Consiliul de etică al cercetării al Centrului pentru dependențe și sănătate mintală, Toronto. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.
Imagistica PET
Radiosinteza [11C] - (+) - PHNO și [11Racloprida C și achiziția de imagini PET au fost descrise în detaliu în altă parte (17-19). Pe scurt, imaginile au fost obținute folosind un sistem de camere de PET dedicat cu rezoluție înaltă (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Munchen, Germania), care măsoară radioactivitatea în felii de creier 207 cu grosimea de 1.2 mm fiecare. Rezoluția în plan a fost ~ 2.8 mm lățime completă la jumătate maximă. Scanările de transmisie au fost achiziționate cu utilizarea a 137Cs (T1/2 = 30.2 ani, energie = 662 KeV) sursă de un singur foton pentru a asigura corectarea atenuării, iar datele de emisie au fost achiziționate în modul listă. Datele brute au fost reconstruite prin retroproiecție filtrată. Doza medie de radioactivitate de [11C] - (+) - PHNO (n = 26) a fost 8.96 (± 1.68) mCi, cu o activitate specifică de 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Doza medie de radioactivitate de [11C] -racloprida (n = 35) a fost 9.22 (± 2.49) mCi, cu o activitate specifică de 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - Datele de scanare PHNO au fost obținute pentru 90 min după injecție. Odată ce scanarea a fost finalizată, datele au fost redefinite în cadre 30 (1 – 15 de 1 – min durata și 16 – 30 de durata 5 – min). [11Datele de raclopridă C au fost obținute pentru 60 min și redefinite în cadre 28 (durata 1-5 de durata 1-min, 6-25 de durata 2-min și 26-28 de durata 5-min).
Analiza imaginilor
Analiza bazată pe ROI pentru [11C] - (+) - PHNO și [11C] -racloprida a fost descrisă în detaliu în altă parte (20). Pe scurt, curbele de activitate în timp (TAC) din ROI au fost obținute din imaginile PET dinamice din spațiul nativ, cu referire la imaginea de rezonanță magnetică coregistrată a fiecărui subiect (RMN). Coregrația RMN-ului fiecărui subiect în spațiul PET a fost realizată cu ajutorul algoritmului de informații reciproce normalizate (21), astfel cum a fost implementat în SPM2 (SPM2, Departamentul Wellcome de Neurologie Cognitivă, Londra; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC-urile au fost analizate prin metoda simplificată de referință a țesuturilor (SRTM) (22), cu cerebelul utilizat ca regiune de referință, pentru a obține o estimare cantitativă a legării: potențialul de legare nedeplasabil (BPND). Implementarea funcției de bază a SRTM (23) a fost aplicat imaginilor PET dinamice pentru a genera parametrul BP voxelwise BPND hărți cu ajutorul PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Elveția). Aceste imagini au fost normalizate spațial în spațiul cerebral al Institutului Neurologic de la Montreal (MNI) prin interpolarea vecinului cel mai apropiat, cu o dimensiune voxel fixată în 2 × 2 × 2 mm3 prin intermediul SPM2. BP regionalND estimările au fost apoi derivate din ROI definite în spațiul MNI. Striatul ventral și striatul dorsal (caudat dorsal, ulterior caudat; putamen dorsal, ulterior putamen) au fost definiți în conformitate cu Mawlawi et al. (24). Definiția a fost făcută pe feliile RMN ale participantului orientate în planul coronal. VS (inferior), caudat și putamen (superior) au fost definite printr-o linie care unește intersecția dintre marginea exterioară a putamenului, cu o linie verticală care trece prin punctul cel mai superior și lateral al capsulei interne și centrul porțiunii. din comisura anterioară (AC). Această linie a fost extinsă până la marginea internă a caudatului. Celelalte granițe ale VS au fost determinate vizual prin semnalul său dens de gri și se distingeau ușor de structurile adiacente. VS a fost prelevat de la limita anterioară a striatului până la nivelul planului coronal AC. Caudatul a fost, de asemenea, prelevat de la limita anterioară la planul coronal AC. Astfel, pentru VS, regiunea eșantionată a inclus partea ventrală și rostrală a striatului, cu referire la AC care are creierul orizontal la linia AC-PC. Pentru caudat, regiunea eșantionată a inclus partea dorsală a capului caudatului și treimea anterioară a corpului caudatului. Putamenul a fost prelevat de la limitele sale anterioare și posterioare în felii posterioare planului AC. Pentru [11C] -raclopride scanează, BPND ROI-ul substanțial nigra nu a fost obținut deoarece legarea în această regiune se încadrează în nivelurile de zgomot (20).
Analiza statistică
Analizele statistice au fost efectuate cu utilizarea SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) și GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Sa calculat coeficienții de corelație Pearson produs-moment pentru a examina relația dintre IMC și BPND în ROI. Normalitatea variabilelor a fost determinată prin testul D'Agostino-Pearson. Student t testul și testul exact al lui Fisher au fost utilizate acolo unde este cazul. Nivelul de semnificație pentru toate testele a fost stabilit la p <.05 (cu două cozi).
REZULTATE
Au fost analizate datele de la voluntarii sănătoși 46, dintre care unele au fost raportate anterior (20,25,26). Douăzeci și șase de subiecți au fost examinați cu [11C] - (+) - Subiectele PHNO și 35 au fost scanate cu [11C] -raclopride. Un subgrup al acestor subiecți (n = 15) au fost scanate cu ambele radiotractoare într-o ordine contrabalansată, cel puțin 3 ore distanță. IMC a fost calculat ca kg / m2 (Tabelul 1). Nu a existat nicio diferență în ora zilei la care [11C] - (+) - PHNO și [11Scanări de raclopridă C au fost obținute, nici pentru probele complete (t59 = .16, p = .87) și nici pentru eșantionul scanat cu ambele trasee (t28 = .97, p = .34). În eșantionul complet de persoane scanate cu [11C] - (+) - PHNO, IMC nu au legătură cu vârsta (r = .27, p = .18) și nu diferă în funcție de sex (t24 = .42, p = .66). În eșantionul complet de persoane scanate cu [11-Racloprida C, IMC nu a fost legată de vârstă (r = .21, p = .23) și nu diferă în funcție de sex (t33 = .21, p = .84).
BPND de [11C] - (+) - PHNO în VS a fost corelat semnificativ cu IMC (r = .51, p = .008) în eșantionul complet (n = 26) (Figura 1). Aceasta a corespuns unei dimensiuni mari a efectului (27), cu o variație comună de 26% (r2 = .26). Nici vârsta (r = .14, p = .50) și sex (r = .02, p = .92) a fost legat de BPND în VS. Date fiind potențiale diferențe de emisferă (10,11), am testat efectul emisferei. Întrucât IMC a fost corelat cu BPND in stanga (r = 40, p = .04) și dreapta (r = .58, p = .002) emisfere, o corelație dependentă t testul a relevat că corelația a fost mai puternică în emisfera dreaptă (t23 = -2.01, p <.05) (Figura 2). Analizele secundare au relevat că IMC nu a fost corelat cu BPND în caudate (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79) sau substantia nigra (r = .31, p = .13). Deși VS a fost ROI-ul nostru a priori, este de remarcat faptul că relația dintre IMC și BPND în VS a supraviețuit corecției pentru comparații multiple. În total, există cinci ROI: striatul ventral, caudatul, putamenul, globus pallidus și substantia nigra. Astfel, pragul de semnificație corectat de Bonferroni pentru [11C] - (+) - corelațiile PHNO-IMC ar fi p = .01 (.05 / 5 = .01). Controlul pentru vârstă sau sex nu a schimbat în mod semnificativ rezultatele noastre cu [11C] - (+) - PHNO (datele nu sunt prezentate).
Cu [11C] - (+) - PHNO, au fost observate efecte secundare, cum ar fi greața, cu o masă injectată> 3 μg (28). Deși toți subiecții noștri au fost scanați cu o masă injectată <3 μg (2.26 ±, 36), am vrut să excludem posibilitatea ca rezultatele noastre să fie cauzate de doza de trasare. Nu a existat nicio relație între masa injectată (μg) și TAND în VS (r = .14, p = .51; emisfera dreapta: r = .12, p = .58; emisfera stângă: r = .15, p = .48) sau cu IMC (r = .01, p = .96). Nici activitatea specifică (mCi / μmol) și nici cantitatea injectată (mCi) de [11C] - (+) - PHNO a fost legat de BPND în VS (r = -.11, p = .58 și r = -.14, p = .50, respectiv) sau IMC (r = -.06, p = .77 și r = -.13, p = .53, respectiv). Astfel, asocierea observată între [11C] - (+) - PHNO BPND iar IMC nu este cauzat de un efect de confuzie al dozei sau masei de urmărire.
BPND de [11-Racloprida C în VS nu a fost corelată cu IMC (r = -.09, p = .61) în eșantionul complet (n = 35) (Figura 3). Nu a existat nicio corelație în niciun emisfer (stânga: r = -.22, p = .28; dreapta: r = .28, p = .87). Nici vârsta (r = -.23, p = .19) și sex (r = -.14, p = .44) a fost legat de BPND în VS. Analizele secundare nu au evidențiat nicio corelație cu IMC în caudat (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75) sau globus pallidus (r = -.06, p = .75). Controlul pentru vârstă sau sex nu a schimbat în mod semnificativ rezultatele noastre cu [11C] -raclopride (datele nu sunt prezentate).
Având în vedere relația divergentă între IMC și BPND în VS cu cele două radiotracer, am analizat un subample de participanți (n = 15) care au fost scanate cu ambele. Acest lucru a fost făcut pentru a controla explicit diferențele individuale care pot exista între eșantioanele complete. Din nou, am observat o corelație pozitivă între IMC și BPND în VS cu [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03) dar nici o corelație cu [11C] -racloprida (r = -.16, p = .56). A corelații dependente t testul a relevat că corelația dintre IMC și [11C] - (+) - PHNO BPND a fost semnificativ mai puternică decât corelația dintre IMC și [11C] -racloprida BPND (t12 = 2.95, p <.05). Acest lucru a susținut rezultatele noastre cu eșantioane complete (Figura 4).
Discuție
În studiul PET prezent, am investigat modul în care variația IMC normal se raportează la D2/3Disponibilitate R în VS la om, folosind atât un radiotracer agonist cât și un antagonist, [11C] - (+) - PHNO și [11C] -racloprida, respectiv. Susținerea constatărilor anterioare (5,6), IMC în intervalul normal nu a fost corelat cu [11C] - legarea raclopridei în VS. Cu toate acestea, IMC normal a fost corelat pozitiv cu [11C] - (+) - legarea PHNO în VS. Aceste rezultate diferențiale au fost confirmate într-un sub-eșantion de subiecți scanați cu ambele radiotractoare, excludând influența diferențelor de participant.
Diferențele de legare a radioligandului in vivo sunt explicate de obicei prin modificări la cel puțin unul dintre cei trei parametri: numărul de receptori disponibili (Bmax), nivelurile endogene de dopamină (concurența de legare) sau afinitatea receptorilor pentru ligand (Kd). Odată cu utilizarea D3Antagonist R GSK598809, sa estimat că ~ 74% din [11C] - (+) - Semnalul PHNO din VS uman este atribuit legării la D2R, în timp ce ~ 26% este atribuit lui D3R (29). În mod similar, s-a estimat că primatele non-umane ca ~ 19% din [11C] - semnalul de clopride din VS poate fi ocupat de D3Antagonist preferențial R BP897 (30). Dacă rezultatele noastre au fost cauzate de modificări în D2R expresie, ar fi puțin probabil ca [11C] - (+) - PHNO ar detecta schimbarea, dar [11C] -racloprida nu ar face, mai ales că [11C] -raclopride etichetează un număr mai mare de D2Rs in vitro (31). Este, de asemenea, puțin probabil ca rezultatele noastre cu [11C] - (+) - PHNO reprezintă expresia modificată a lui D3Rs pentru că contribuția lui D3Rs la semnalul VS pentru ambele radiotractoare este mic, deși această posibilitate nu poate fi exclusă în totalitate. Mai mult, nu am observat nicio relație între IMC și BPND în acele ROI în care majoritatea [11C] - (+) - Semnalul PHNO este atribuit lui D3Legare R: sub-stantia nigra (100%) și globus pallidus (65%) (29). Deși D3Funcția R a fost sugerată să afecteze sensibilitatea la obezitate la rozătoare (30), probele au fost amestecate (32). În conformitate cu concluziile noastre, dovezi recente la persoanele supraponderale și obeze sugerează că D3Rs nu mediază răspunsurile creierului la indicii alimentare (33).
O altă posibilitate este ca descoperirile noastre cu [11C] - (+) - PHNO ar putea fi explicat prin scăderea nivelului endaminic de dopamină cu IMC mai mare. Ambii [11C] - (+) - PHNO și [11Racloprida C este sensibilă la modificările nivelului endaminic de dopamină (34,35). Odată cu utilizarea unei provocări de amfetamină la subiecții sănătoși, sa estimat că [11C] - (+) - PHNO este 1.65 de ori mai sensibil la modificările dopaminei endogene din VS comparativ cu [11C] -racloprida (36). Ținând cont de această diferență de sensibilitate, dacă descoperirile noastre cu [11C] - (+) - PHNO a fost determinat doar de scăderea dopaminei endogene, ne-am aștepta la coeficientul de corelație între IMC și [11C] -racloprida BPND în VS să fie .30. Coeficientul de corelație observat a fost –.089. Mai mult, creșterea procentuală a mediei [11C] - (+) - PHNO BPND de la cele mai ușoare până la cele mai grele persoane din eșantionul nostru (cele din primul și respectiv al patrulea quartile) a fost de 17.87%. Dacă această schimbare s-a datorat exclusiv dopaminei endogene, ne-am fi putut aștepta la o creștere de 10.83% în [11C] -racloprida BPND de la primul la al patrulea quartile. În schimb, am observat o modificare procentuală de -9.38%. Astfel, propunem ca, dacă relația dintre IMC și [11C] - (+) - PHNO BPND a fost condus numai de modificările dopaminei endogene, ar fi existat cel puțin o tendință pentru o corelație pozitivă cu [11C] -raclopride. Având în vedere că D3R au o afinitate> de 20 de ori mai mare pentru dopamină decât D2Rs in vitro (15,16), orice reducere a nivelului endaminic de dopamină ar afecta [11C] - (+) - PHNO BPND la D2Rs înainte de D3Rs (36). Prin urmare, este puțin probabil ca efectul observat cu [11C] - (+) - PHNO este cauzată de o diferență în capacitatea sa de a detecta modificările dopaminei endogene la D3Rs versus D2Rs comparativ cu [11C] -raclopride.
Prezentăm că rezultatele noastre sunt probabil explicate prin schimbări în D2R afinitate pentru [11C] - (+) - PHNO în VS. S-a demonstrat in vitro că radioligandurile agoniste și antagoniste marchează diferite populații de D2Rs. Mai exact, D2Agoniștii R, dar nu antagoniștii, sunt sensibili la modificările numărului de stări active sau de „înaltă afinitate” ale receptorului (adică cele cuplate cu proteine G intracelulare) (14). Deși acest fenomen rămâne de testat in vivo, asocierea pozitivă între [11C] - (+) - Legarea PHNO și IMC în intervalul neobez se pot datora afinității crescute pentru dopamina la D2Rs în VS cu IMC mai mare. Aceasta a crescut D2Afinitatea R poate fi legată de motivația crescută de a consuma alimente gustoase (37,38). Acest lucru este susținut de un studiu recent pe rozătoare care a constatat că cantitatea de aport de zaharoză în faza întunecată este corelată pozitiv cu D2Sensibilitatea R în nucleul accumbens, astfel încât D2R de rozătoare care consumă mai mult zaharoză au o sensibilitate mai mare la și se activează prin dopamină (39).
În intervalul normal, IMC mai mare poate fi determinat de o creștere a proprietăților motivaționale ale alimentelor. Urmele alimentare eliberează dopamina în VS a rozătoarelor (40) și poate provoca alimentarea la șobolani satiați (41) și oameni (42). Mai mult, activarea VS ca răspuns la indicii alimentare este predictivă pentru creșterea în greutate la femeile sănătoase (10) și este corelat pozitiv cu eliberarea de dopamină în timpul anticipării recompenselor (11). eunăscut D2Afinitatea R în VS poate potența efectele motivante ale indicilor alimentare, crescând astfel numărul de mese. În schimb, leptina și insulina, hormoni care semnalează abundența de energie, reduc semnalizarea dopaminei din nucleul accumbens și suprimă hrănirea (43). Thus, D crescut2Afinitatea R poate contracara acțiunea de sațietate semnalată de nivelurile reduse de dopamină, potențând astfel „nu știu când să încetezi” consumul.
Descoperirile noastre împreună cu cercetările anterioare sugerează o relație disociabilă între D2Funcția R și IMC în obezitate versus sănătate. Greutatea mai mare în intervalul normal poate fi determinată de creșteri ale D2Afinitatea R (sensibilizare stimulativă), în timp ce greutatea mai mare a obezității poate fi determinată de o reducere a D2Expresia R (deficiență de recompensă). Obezitatea este legată de o reducere a D totală2Expresia R (3,5), oglindind D redus2Expresia R observată în dependența de droguri (44). Acest lucru sugerează că, în timp ce comportamentul de hrănire poate exista pe un continuum, starea de obezitate, la fel ca dependența de droguri, poate fi categoric distinctă. Acest lucru este susținut de faptul că mai puțin [11Legarea clopridei C în striatum este corelată cu IMC mai mare la persoanele obeze, dar nu la subiecții de control sănătoși (5). În mod constant, persoanele obeze sunt mai predispuse să ducă TaqAlela 1 A1 din D2Gena R (45), care este asociat cu D redus2Expresia R și [11C] - legarea raclopridei (46). Acest lucru susține în continuare că reducerea [11C] -racloprida de legare în obezitate reflectă reducerea D2Expresia R, care duce la un „sindrom de deficiență de recompensă”, prin care persoanele obeze supraalimentează pentru a compensa hipoactivarea circuitelor de recompensă (5). Cercetările viitoare sunt necesare pentru a examina rolul D2R afinitate în obezitate.
Deoarece acesta a fost un studiu retrospectiv, nu am avut o măsură directă a sensibilității la recompense la subiecții noștri. Cu toate acestea, interpretarea noastră este în concordanță cu constatările recente ale unei relații neliniare între sensibilitatea la recompensă (SR) și IMC (31), care a fost reprodus la copii (33). Aceste studii demonstrează că în intervalul IMC nonobez, există o asociere pozitivă între SR auto-raportat și IMC, astfel încât IMC mai mare este asociat cu SR crescut. Astfel, în intervalul normal, IMC mai mare poate fi asociat cu un impuls apetisant crescut pentru recompense, cum ar fi produsele alimentare. Vă propunem să crească D2Afinitatea R poate fi un mecanism neurobiologic care contribuie. Aceste studii observă, de asemenea, că în intervalul obez există o relație negativă între IMC și SR, astfel încât IMC mai mare a fost asociat cu SR redus. Aceasta este în concordanță cu obezitatea fiind asociată cu deficiența de recompensă care duce la supraalimentare compensatorie, cu D redusă2Expresia R este un factor neurobiologic care contribuie.
Grupul nostru, împreună cu alții, nu au găsit o greutate normală care să fie legată de D2Funcția R în striatul dorsal. Funcționarea anormală a striatului dorsal poate avea legătură specifică cu obezitatea și / sau dependența de alimente. D redus2Expresia R se observă în striatul dorsal al oamenilor obezi (6) și în modele animale de obezitate (3). Tinerii cu risc de obezitate prezintă o activare mai mare în caudatul potrivit la primirea alimentelor palatabile și a recompenselor monetare (47). În mod similar, persoanele obeze prezintă un metabolism crescut al glicemiei și activarea ca răspuns la indicii alimentare în caudatul drept în timpul hiperinsulinemiei euglicemice (sațietate indusă) (48). Interesant, am constatat că relația dintre IMC normal și [11C] - (+) - Legarea PHNO a fost cea mai puternică în VS dreapta. Cercetările viitoare ar trebui să clarifice rolul striatului dorsal și ventral și al fiecărei emisfere în IMC.
Există o serie de limitări ale studiului actual. În primul rând, acest studiu a fost retrospectiv. În al doilea rând, nu am măsurat direct comportamentele alimentare sau adipozitatea la participanți. În al treilea rând, deși majoritatea [11C] - (+) - Semnalul PHNO din VS este cauzat de D2R obligatoriu, nu am putut analiza contribuția lui D3Rs; astfel, modificări în D3Expresia R nu poate fi exclusă pe deplin. În cele din urmă, nu am examinat nivelurile endogene de dopamină; prin urmare, contribuția sa nu poate fi exclusă pe deplin. Acest studiu stabilește temelia pentru explorarea rolului D2Situri de legare agonistă în etiologie, tratament și prevenire a obezității.
recunoasteri
Autorii mulțumesc personalului PET Center de la Centrul pentru Dependență și Sănătate Mintală, inclusiv Alvina Ng și Laura Nguyen, pentru asistență tehnică în colectarea datelor. De asemenea, le mulțumesc lui Wanna Mar, Carol Borlido și Kathryn Kalahani-Bargis pentru asistența în recrutarea participanților.
Acest studiu a fost parțial finanțat de Institutele canadiene de cercetare în sănătate (MOP-114989) și Institutul Național al Sănătății din SUA (RO1MH084886-01A2).
Note de subsol
Dr. Nakajima raportează că a primit subvenții de la Japonia Society for Promotion of Science and Inokashira Hospital Research Fund și onorariile vorbitorului de la GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer și Yoshitomiyakuhin în ultimii ani 3. Dr. Graff-Guerrerro primește în prezent sprijin de cercetare de la următoarele agenții de finanțare externe: Institutele canadiene de cercetare în sănătate, Institutul Național de Sănătate din SUA și Institutul de Știință și Tehnologie din Mexic pentru Capitalul Conocimentului în Distrito Federal (ICyTDF). A primit, de asemenea, compensații pentru servicii profesionale de la Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc și Lundbeck; acordă sprijin din partea Janssen; și compensația vorbitorilor de la Eli Lilly. Domnul Caravaggio, doamna Raitsin, dr. Gerretsen și dr. Wilson nu au raportat niciun fel de interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.
Referinte
;