Agoniștii de dopamină diminuează valoarea sensibilității cortexului orbitofrontal: un declanșator al jocurilor de noroc patologice în boala Parkinson? (2009)

Neuropsychopharmacology. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 Dec 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

Neuropsychopharmacology. 2009 Dec; 34 (13): 2758 – 2766.
Publicat online 2009 septembrie 9. doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 și Antonio P Strafella1,2,3, *

Informații despre autor ► Informații privind drepturile de autor și licența ►

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la adresa Neuropsychopharmacology

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Abstract

Nu sunt bine înțelese bazele neurobehaviorale ale jocurilor de noroc patologice. Perspectiva ar putea fi obținută prin înțelegerea efectelor farmacologice asupra sistemului de recompensare la pacienții cu boala Parkinson (PD). Tratamentul cu agoniști de dopamină (DA) a fost asociat cu jocurile de noroc patologice la pacienții cu PD. Cu toate acestea, modul în care DA sunt implicați în dezvoltarea acestei forme de dependență nu este cunoscut. Am testat ipoteza conform căreia stimularea tonică a receptorilor de dopamină desensibilizează în mod specific sistemul de recompensare dopaminergică prin prevenirea scăderilor transmiterii dopaminergice care apare cu feedback negativ. Folosind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională, am studiat pacienții cu PD în decursul a trei sesiuni ale unei sarcini de recompensare probabilistică în ordine aleatorie: oprirea medicației, după tratamentul cu levodopa (LD) și după o doză echivalentă de DA (pramipexol). Pentru fiecare încercare, o valoare a erorii de predicție a recompensei a fost calculată folosind rezultatul, miza și probabilitatea. Pramipexolul a modificat în mod specific activitatea cortexului orbitofrontal (OFC) în două moduri care au fost asociate ambelor riscuri în creșterea unei sarcini din afara magnetului. Activările induse de rezultat au fost, în general, mai mari cu pramipexol comparativ cu medicația LD sau off. În plus, doar pramipexolul a diminuat considerabil corelația de la proces la proces cu valorile erorii de predicție a recompenselor. Analiza ulterioară a rezultat că aceasta a rezultat în principal din dezactivarea afectată în studiile cu erori negative în predicția recompenselor. Vă propunem ca DA să prevină pauzele în transmiterea dopaminei și, prin urmare, să afecteze efectul negativ de consolidare a pierderii. Descoperirile noastre ridică întrebarea dacă jocurile de noroc patologice pot proveni în parte dintr-o capacitate deteriorată a OFC de a ghida comportamentul atunci când se confruntă cu consecințe negative.

Cuvinte cheie: fMRI, tulburare de control al impulsului, agonist dopaminic, recompensă, dependență, întărire

INTRODUCERE

Jocurile de noroc - un pasiv inofensiv pentru majoritatea oamenilor - pot deveni un comportament adictiv și nociv în jocurile de noroc patologice (PG). Similar cu dependența de droguri, PG are caracteristici de toleranță, retragere sau preocupare (Asociația Americană de Psihiatrie, 1994) și este adesea denumită „dependență comportamentală” (Potenza, 2008). Deși PG, similar cu dependența de droguri, a fost legat de modificări ale sistemului de recompensă dopaminergică, reprezentarea valorilor și procesarea feedback-ului (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), bazele neurobehaviorale ale PG rămân prost înțelese. Pe foaia de parcurs pentru înțelegerea PG, o apreciere mai clară a efectelor farmacologice asupra sistemului de recompensare la pacienții cu boala Parkinson (PD) poate fi un reper important. Pierderea transmiterii dopaminergice striatice în PD este asociată cu un comportament de asumare a riscurilor sub medie (Ragonese et al, 2003; Tomer și Aharon-Peretz, 2004). Cu toate acestea, inițierea terapiei de înlocuire a dopaminei a fost asociată cu dezvoltarea PGSeedat et al, 2000; Driver-Dunckley et al, 2003). Deși, până în prezent, sunt disponibile date longitudinale insuficiente pentru a sugera o abordare terapeutică particulară (pentru o revizuire a se vedea Galpern și Stacy, 2007), studii recente indică faptul că riscul de a dezvolta PG este crescut în mod special atunci când este tratat cu agoniști dopaminici (DA) comparativ cu tratamentul fără DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoxal, nu a fost găsit un efect al dozei la populațiile de pacienți, în timp ce la pacientul cu PG, un prag de doză poate fi evident (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Deși încă nu a fost determinată cauzalitatea, presupunem că, pentru a dezvolta PG, un declanșator farmacologic generic interacționează cu o trăsătură intrinsecă la pacientul individual. Acest studiu se concentrează pe un potențial declanșator farmacologic generic prin studierea anomaliilor determinate de DA în procesarea recompenselor la pacienții cu PD.

În modelele de calcul ale procesării recompenselor, eroarea de predicție a recompensei (RPE) reprezintă diferența dintre recompensele preconizate și cele obținute efectiv (Sutton și Barto, 1998). Eliberarea de dopamină a neuronilor mezolimbici reflectă foarte bine valorile RPE. Erorile pozitive în predicția recompenselor (adică „mai bine decât era de așteptat”) sunt cauzate de explozii fazice de tragere a neuronilor dopaminici (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). În schimb, erorile negative în predicția recompenselor (adică „mai rău decât se aștepta”) duc la pauze fazice în arderea neuronilor dopaminici (Schultz, 2002; Bavarez et al, 2007). Ca DA, spre deosebire de levodopa (LD), stimulează tonic receptorii dopaminei, propunem ca DA-urile să prevină pauzele în transmiterea dopaminei și, prin urmare, să afecteze efectul negativ de consolidare a pierderii. Deși acest efect neurobehavioral poate crește bine riscul de a dezvolta PG, nu există dovezi directe pentru această relație.

Aici, am studiat pacienții cu PD fără terapie de înlocuire a dopaminei (OFF), după LD și după tratamentul DA în timp ce aceștia au efectuat un joc de „ruletă” în timpul imagisticii cu rezonanță magnetică funcțională (RMN). Folosind sarcini similare, studiile fMRI anterioare au modelat cu succes activitatea în sistemul de recompensare dopaminergică prin utilizarea valorilor RPE ca regresor (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Ne-a interesat (i) schimbarea medie a activității în urma feedback-ului și (ii) corelația de la proces la proces cu valorile RPE - ca indicator al procesării recompense locale. Evitând efecte comportamentale confuze în timpul RMN, am evaluat offline comportamentul de asumare a riscurilor.

Pe baza ipotezei conform căreia DA-urile previn scăderea transmiterii dopaminergice cu valori RPE negative, am prezis că, spre deosebire de OFF și LD, DA-urile vor crește relativ activarea medie indusă de feedback și desensibilizează sistemul de recompense către RPE. În plus, am emis ipoteza că desensibilizarea recompenselor ar fi asociată cu un comportament crescut de asumare a riscurilor în sarcina offline.

MATERIALE SI METODE

Participanții

În cadrul studiului au fost înscriși opt pacienți cu mâna dreaptă (vârstă, medie ± SD: 56 ± 9 ani) cu stadiu precoce PD (durata bolii, medie ± SD: 4 ± 3 ani). Medicamentele lor anti-parkinsoniană includeau o combinație de LD (doză zilnică, medie ± SD: 594 ± 290 mg) și pramipexol (doză zilnică, medie ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Am selectat pacienți fără istoric de afecțiuni neuropsihiatrice excesive (inclusiv depresie, demență sau orice tulburare de control al impulsului). Au fost utilizate pentru evaluarea ascunsă a Beck Depression Inventory II (medie ± SD: 7 ± 5), Montreal Cognitive Assessment (medie ± SD: 27 ± 2) și Barratt Impulsivity Scale-11 (medie ± SD: 71 ± 10) depresie, tulburări cognitive și, respectiv, impulsivitate individuală. Toți subiecții au furnizat consimțământul scris în scris pentru a participa. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al cercetării pentru rețeaua de sănătate universitară, Toronto.

Pacienții au fost studiați în trei ședințe în diferite seri (1 – 3 săptămâni între ele). Terapia de înlocuire cu dopamină a fost reținută timp de cel puțin 12 h înainte de fiecare sesiune. În ordine contrabalansată, pacienții au fost studiați în urma medicației (OFF), după administrarea orală de LD (100mg LD + 25mg benserazide) sau o doză echivalentă de DA (1mg pramipexol) (Figura 1a). Pacienții au suferit o sarcină de asumare a riscului 37 ± 7 min după administrarea medicamentului, 21 ± 5 min mai târziu, secțiunea motorie a scalei de evaluare a PD unificat a fost evaluată de un neurolog specializat în tulburări de mișcare și 13 ± 2 min mai târziu, recompensă financiară probabilistică sarcina a fost efectuată în timpul fMRI-ului legat de evenimente.

Design de studiu. (a) După retragerea peste noapte a medicației anti-parkinsoniană, pacienții cu boala Parkinson (PD) au fost studiați în ordine aleatorie: medicamente oprite (OFF), după tratamentul cu levodopa (LD) și după o doză echivalentă de pramipexol ...

Sarcina asumării riscurilor

Sarcina Analogică de asumare a riscurilor Balloon este o măsură empirică teoretică a comportamentului individual de asumare a riscurilor în care participanții pot câștiga sau pierde bani (Alb et al, 2008). Participanții pompează un balon prezentat pe un ecran făcând clic pe un mouse al computerului. Pentru fiecare pompă, un contor de pe ecran crește cu 5 centi. După un număr imprevizibil de pompe, balonul poate exploda, rezultând o pierdere a banilor acumulați în tejghea. Participanții care au emis mai multe pompe (pompe reglate în medie) au fost considerați mai înclinați să-și asume riscuri (Lejuez et al, 2002). Am testat efectele medicamentelor într-o analiză a varianței (ANOVA) folosind STATISTICA pentru Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Sarcina de recompensă probabilistică

Această sarcină computerizată seamănă cu un joc de ruletă (Figura 1b). După ce a alergat în jurul circumferinței unei roți de ruletă staționară, o bilă a încetinit și s-a oprit în 1 de buzunare colorate 16 (din fiecare: galben, roșu, albastru, verde). Participantul a trebuit să ghicească culoarea buzunarului în care mingea se va opri alegând una dintre cele patru opțiuni: În jumătate din încercări, el a trebuit să aleagă între patru culori câștigătoare (probabilitate câștigătoare, 4); în cealaltă jumătate, el trebuia să aleagă între patru triplete de culori câștigătoare (probabilitate câștigătoare, 0.25). Miza unui proces dat a fost fie 0.75, fie 1 dolari canadieni. Programul de calculator a produs o secvență pseudo-randomizată din aceste categorii de încercare (trei secvențe preprogramate diferite au fost utilizate într-o ordine aleatorie). Singura decizie proces-de-proces a participantului a fost opțiunea de a alege. Dacă mingea se oprea într-un buzunar pictat într-una dintre culorile câștigătoare, miza era câștigată. Altfel, s-a pierdut. Pentru a exclude variabilitatea din cauza întâmplării, succesiunea câștigării și pierderii a fost, de asemenea, preprogramată și inclusă în scenariul pentru sesiunea respectivă (programul a făcut ca mingea să se oprească într-un anumit buzunar). Soldul inițial a fost de $ 5. Primul cadru al unui proces a prezentat miza (fie o monedă de $ 20, fie o factură de $ 1) și opțiunile pentru 5 s (Figura 1b, sus). Decizia trebuia luată în următoarele 3 s (indicate printr-o bară de contorizare). Dacă nu a fost apăsat niciun buton în timpul respectiv, programul a ales la întâmplare o opțiune. Programul s-a oprit dacă asta s-a întâmplat de trei ori la rând. Al doilea cadru al unui proces a prezentat roata de ruletă (Figura 1b, 2nd de sus). În timp ce mingea circula în jurul valorii (8), miza era afișată în centrul roții; opțiunea aleasă și soldul au fost afișate sub roată, iar 0.5 s după oprirea mingii, rezultatul a fost afișat (3 s) în centrul roții (semn algebric și cantitate; cerneală verde pentru câștigare; cerneală roșie pentru pierdere) iar soldul s-a schimbat în consecință (Figurile 1b, 3rd de sus). Soldul final a fost achitat în numerar.

Pacienții au jucat jocul (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) în timpul fMRI purtând ochelari video și indicând deciziile apăsând butoanele de pe casetele de răspuns puse sub fiecare mână (cutii și ochelari, Tehnologia de rezonanță, Los Angeles, CA, SUA). Cu o secvență preprogramată de încercări 280, soldul $ nu a fost niciodată sub 0, iar soldul final a fost $ 8, $ 10 sau $ 12 (contrabalansat pe sesiuni). Pentru a evita oboseala, am împărțit jocul în nouă alergări, fiecare durată 9 min. Alertarea a fost evaluată prin înregistrarea timpilor de răspuns și a omisiilor de răspuns.

Model RPE

În studiile RMN privind procesarea recompenselor, valorile RPE au fost utilizate pentru modelarea datelor RMN (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), presupunând o relație liniară între valorile RPE și semnalul local de dependență de nivel de sânge (BOLD) în zonele de procesare a recompensei. Folosind o sarcină cu probabilități și mize fixe, explicite, putem exprima valoarea de predicție a recompensei ca produs aritmetic al mizei și probabilității de câștig. Valoarea RPE reprezintă diferența dintre valoarea rezultatului și valoarea predicției recompensei (valoarea rezultatului - valoarea predicției recompensei = valoarea rezultatului (miza × probabilitatea de a câștiga)) (Figura 1c).

fMRI Scanare și analize de date

Folosind un scaner RMN 3 T GE, imaginile cu greutate T2 * plane cu contrast BOLD au fost obținute la fiecare 2.23 s în nouă rulări cu volume 245. Câmpul de vedere a fost proiectat pentru a acoperi creierul frontal, striatul și creierul mijlociu. Volumele conțineu felii oblice 30 (3 mm, fără decalaj), dimensiunile voxelului in plan au fost 2mm × 2 mm. Imaginile au fost procesate și analizate folosind software-ul SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Primele două scanări ale fiecărei rulări au fost aruncate pentru a permite magnetizarea în stare constantă. Imaginile rămase au fost realignate la prima imagine și normalizate spațial la un șablon standard (MNI 305). Imaginile normalizate au fost netezite spațial cu un sâmbure gaussian de 8mm la lățime maximă pe jumătate maximă pentru a reduce diferențele de obiectivitate în anatomie și a permite aplicarea teoriei de câmp aleatoriu Gauss.

Analizele de nivel primar au fost efectuate separat pentru fiecare subiect și pentru fiecare stare de medicație bazată pe modelul liniar general (Friston et al, 1995). Schimbarea locală a semnalului BOLD relativ a fost modelată folosind regresoare separate pentru seturi (implicate cu o funcție de răspuns hemodinamic) pentru fiecare dintre următoarele evenimente: prezentarea mizei și a opțiunilor; apăsare buton; începutul mingii; rezultat. Ca o coloană suplimentară în matricea de proiectare, valorile RPE media corectate au fost introduse ca regresor separat pentru a explica schimbarea semnalului BOLD în timpul rezultatului. Imaginile de contrast unice (pe subiect, starea medicamentelor și sesiune) pentru contrastele liniare care reflectă rezultatul simplu modificat modificările BOLD (una pe regresorul evenimentului) și corelarea acestei modificări cu valoarea RPE (una pe regresor RPE) au introdus ANOVA-uri separate cu măsuri repetate cu factorii „subiect” (niveluri 8) și „medicamente” (niveluri 3; OFF, LD, DA) pentru a realiza o comparație înțeleptă de voxel a schimbării locale a semnalului BOLD. Am considerat un prag statistic dep<0.05 (după corecția ratei de descoperire falsă) ca fiind semnificativă (Genovese et al, 2002).

Mai mult, am explorat o potențială relevanță comportamentală a efectelor văzute în analizele menționate mai sus. În special, am dorit să vedem dacă efectele DA putative se corelează cu un comportament crescut de asumare a riscului în afara magnetului în sarcina de asumare a riscurilor analogice Balloon. În acest scop, am introdus un scor individual în sarcina de asumare a riscului în afara magnetului (pompe reglate medii) ca covariate de activare în ambele ANOVA (o covariate pe analiză, interacțiune cu factorul „medicație”).

REZULTATE

Scoruri motorii și comportament

Așa cum era de așteptat, scorurile motorului la scala de evaluare unificată a PD s-au îmbunătățit atât cu LD (19.6 ± 7.9) cât și DA (21.5 ± 9.2) în comparație cu OFF (27.5 ± 9.9) (împerecheat) t-testări: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medicamentele nu au influențat măsurile de alertă în sarcina RMN. Timpii de răspuns (medie ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) și omisiuni de răspuns (medie ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms; ) nu a diferit între condiții (timpii de răspuns: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; omisiuni de răspuns: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). De asemenea, medicația nu a influențat în mod semnificativ scorurile de asumare a riscurilor în sarcina de asumare a riscurilor analogice cu balon F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; medie pompe reglate ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Activare indusă de feedback

Prezentarea rezultatelor în sine au provocat modificări ale semnalului BOLD în mai multe rețele. Au fost observate creșteri într-o rețea bilaterală visuo-motorie (cortex vizual: x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; cerebel: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; zona motorului cingulate: vârfuri: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; cortexul premotor ventral: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Scăderi au fost constatate în cortexul cingulat anterior la nivelul corpului callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) și cortexul prefrontal medial (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Când privim efectul medicației, un efect semnificativ asupra schimbării semnalului BOLD indus de feedback a fost găsit doar în cortexul orbitofrontal lateral stâng (OFC) (Tabelul 1). T-testele au arătat că semnalul BOLD mediu după rezultate a fost mai mare în starea DA decât în condițiile LD sau OFF (Tabelul 1). În analiza covarianței, starea DA a consolidat semnificativ o corelație pozitivă între numărul mediu de pompe ajustate și modificările simple ale semnalului BOLD induse de rezultat în partea laterală stângă OFC (Tabelul 1).

Efectul Pramipexolului (DA) asupra activării induse de feedback

Prelucrare recompensă

O corelație pozitivă puternică cu valorile RPE de la proces la studiu a fost găsită în zonele principalelor zone țintă ale sistemului dopaminergic mezolimbic (Figura 2a și b; Tabelul 2). În striatul ventral, ambele medicamente dopaminergice (LD / DA) au diminuat în mod egal procesarea locală a recompenselor în comparație cu OFF (Figura 3a și b; Tabelul 2). Cu toate acestea, în OFC, numai DA-urile au diminuat considerabil procesarea locală a recompenselor (Figura 3c și d; Tabelul 2). Analiza de covarianță cu scoruri de asumare a riscurilor offline a arătat că starea DA a consolidat semnificativ o corelație negativă între numărul mediu de pompe ajustate și procesarea locală a recompenselor în OFC lateral stâng (Tabelul 2).

Figura 2

Procesarea recompenselor fără medicamente (OFF). (a) Exemplu de relație între răspunsul mediu BOLD în timpul valorilor rezultatului și erorilor de predicție a recompensei (RPE) în striatul ventral al unui singur subiect. (b) Analiza grupului: corelație pozitivă puternică ...

Figura 3

Efectul medicamentelor dopaminergice asupra procesării recompenselor. (a) Estimările de contrast și 90% interval de încredere de regresie cu valorile de predicție a recompensei de încercare prin încercare (RPE) în striatul ventral (x= -9,y= 21, z= −6 mm). OFF, fără dopaminergic ...

Efectul medicamentelor dopaminergice asupra procesării recompenselor

Luând împreună ambele concluzii ale OFC - răspuns mediu crescut după feedback și eliminarea corelației cu valorile RPE - se poate concluziona că amploarea creșterii activării OFC legată de DA depindea de valoarea RPE. În studiile cu valori RPE negative, DA-urile pot avea o activare crescută a OFC într-o măsură mai mare decât în studiile cu valori RPE pozitive. Pentru a confirma această noțiune, am explorat în continuare răspunsurile medii induse de rezultat în raport cu valorile RPE în mod categoric. Cu toate acestea, deoarece coordonatele celei mai mari diferențe în ambele comparații nu s-au suprapus complet (activarea indusă de rezultat: z= −18; procesarea recompenselor: z= −3), am extras valori medii dintr-o sferă 10mm, centrate între cele două maxime (x= -24, y= 42, z= −10). În raport cu OFF, DA a crescut în mod specific activarea orbitofrontală în studiile cu valori RPE negative (Figura 4).

Figura 4

Modificarea semnalului BOLD în cortexul orbitofrontal lateral stâng (sfera 10mm centrată la x= -24,y= 42, z= −10) în raport cu valorile de predicție a recompenselor fără medicamente (OFF) și după pramipexol (DA). În raport cu OFF, DA specific ...

DISCUŢIE

Principala constatare a studiului nostru este că stimularea tonică dopaminergică cu DA la pacienții cu PD a diminuat în mod special procesarea recompenselor în lateralul OFC prin creșterea relativă a activității în timpul erorilor negative de predicție a recompenselor. După cunoștința noastră, aceasta reprezintă prima dovadă empirică conform căreia DA-urile pot reduce consolidarea negativă în învățarea bazată pe feedback prin prevenirea scăderii fazice a activității sinaptice care apare cu erori negative de predicție a recompenselor. În mod critic, această constatare a fost specifică medicamentului, deoarece nu a fost observată după administrarea de LD - care în schimb se crede că îmbunătățește stimularea pulsatilă a receptorilor dopaminergici. Această noțiune este în concordanță cu un risc specific crescut de a dezvolta PG la pacienții cu PD tratat cu DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Observația noastră este în conformitate cu modelele teoretice actuale și datele empirice ale învățării de armare dependente de dopamină (Sincer et al, 2004, 2007; raceste et al, 2006). Pacienții cu PD nemedicați au arătat o învățare deficitară bazată pe feedback în diferite sarcini (Sincer et al, 2004; Shohamy et al, 2004; raceste et al, 2006). Deși unele descoperiri indică faptul că pacienții nemedicați pot fi afectați în mod specific în învățarea din feedback-ul pozitiv (Sincer et al, 2004; raceste et al, 2006), dovezi empirice pentru un efect nociv al terapiei de înlocuire cu dopamină în învățarea feedback-ului negativ pare mai consistentă (raceste et al, 2006; Sincer et al, 2007). Conform modelului de calcul propus de Frank și colegii, exploziile fazice de dopamină după recompense neașteptate exercită un efect de întărire pozitiv prin stimularea receptorilor D1 (Sincer et al, 2004). În schimb, pedepsele neașteptate sau recompensele reținute duc la întărirea negativă prin reducerea trecătoare a semnalizării D2. Persistența stimulării tonice a receptorilor de dopamină - ca și în cazul medicației DA - ar putea, prin urmare, să îmbunătățească efectele mediate de D1 (de exemplu, întărirea pozitivă). Pe de altă parte, ar putea preveni pauzele de semnalizare D2 și, în consecință, să afecteze învățarea feedback-ului negativ. Rezultatele noastre indică un efect mai mare al acestuia din urmă, ceea ce poate fi explicat prin selectivitatea D2 / D3 a pramipexolului (Seeman, 2007). De fapt, activarea indusă de rezultat în OFC a fost mai mare cu DA și efectul stimulant părea mai mare pentru pierderi neașteptate decât pentru câștiguri neașteptate, diminuând astfel corelația cu valorile RPE. Cu toate acestea, faptul că paradigma noastră este diferită de cea folosită în studiile lui Frank și colegii de muncă reprezintă o importantă atenționare (Sincer et al, 2004, 2007). Mai mult, o analiză teoretică alternativă este aceea că stimularea tonică a autoreceptorilor presinaptici poate reduce corelația cu valorile RPE prin suprimarea arderii neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu.

Rezultatele noastre indică o conservare relativă a procesării recompenselor la pacienții cu PD nemedicați, în timp ce LD și DA au diminuat procesarea recompenselor în striatul ventral și OFC. Acest lucru coroborează opinia că, odată cu terapia de înlocuire a dopaminei, restabilirea nivelului de dopamină în partea motorie a striatului (putamen dorsal) ar putea veni, de asemenea, cu o supradozare dăunătoare a mai multor părți cognitive (caudate dorso-mediale) și limbice (striatum ventral, nucleus accumbens) (Swainson et al, 2000; raceste et al, 2001; Cools, 2006).

Activitatea neuronală înainte de rezultat ar putea influența procesarea neuronală a valorilor RPE în diferite stări de medicație? La subiecții tineri sănătoși, se poate aștepta într-adevăr o relație de activitate striatică ventrală în timpul anticipării și a valorii predicției. Trebuie menționat, totuși, că acest efect este mult mai subtil decât relația cu RPE (Yacubian et al, 2006). Într-o analiză preliminară a datelor noastre, nu am putut găsi o astfel de relație în niciuna dintre afecțiunile farmacologice (OFF, LD, DA). De fapt, nu s-ar putea presupune că această relație trebuie menținută în PD. Un studiu recent neuroimagistic la pacienții cu PD după retragerea medicamentelor, controalele în vârstă și tinerii sănătoși au arătat că, deși prelucrarea RPE pare relativ conservată, pacienții cu PD și vârstnicii controale prezintă un semnal de predicție marcant de deteriorare a recompenselor (Schottet al, 2007). Având în vedere natura subtilă a acestei relații la tinerii participanți, pierderea relativă a acestei relații la pacienții vârstnici și PD și lipsa unei astfel de relații în studiul nostru, presupunem că o influență putativă poate fi doar de o cantitate neglijabilă.

Acest studiu poate avea, de asemenea, implicații importante pentru jucătorii patologici fără PD.Reuter et al (2005) a constatat că diferența de activare striatică ventrală după pozitiv vsfeedback-ul financiar negativ a fost diminuat la jucătorii patologici în raport cu controalele sănătoase. După cum au subliniat autorii, rămâne de elucidat, cât de mult această constatare provine din răspunsul contondent la câștiguri sau din răspunsurile crescute la pierderi. Rezultatele noastre ridică întrebarea dacă PG poate fi asociat cu o capacitate deteriorată a OFC de a ghida comportamentul atunci când se confruntă cu consecințe negative.

După cum s-a subliniat în introducere, există două motive principale pentru a compara rezultatele noastre cu cele din dependența de droguri. În primul rând, criteriile de diagnosticare actuale ale PG și dependența de droguri se suprapun (Asociația Americană de Psihiatrie, 1994). În al doilea rând, mai multe studii funcționale imagistice recente privind dependența de substanțe au subliniat rolul critic al căilor dopaminergice mesolimbice (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). În dependență, valoarea care este atribuită anumitor evenimente sau semne pare a fi modificată (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson and Twining, 2002). Există dovezi substanțiale că OFC mediază atribuirea subiectivă a valorii și face parte integrantă în luarea deciziilor adaptative (Tremblay și Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). Într-adevăr, un studiu recent de activare la utilizatorii de cocaină a confirmat implicarea laterală a OFC în atribuirea deficitară a valorilor de feedback (Goldstein et al, 2007). Subiecții de control au evaluat câștigurile mai mari decât câștigurile scăzute, în timp ce peste jumătate dintre subiecții dependenți de cocaină au evaluat toate câștigurile în mod egal. Această constatare a fost corelată în mod semnificativ cu activări ridicate și nemodificate la bani în OFC lateral. Rezultatele noastre sugerează că DA la pacienții cu PD schimbă OFC lateral către activări ridicate și nemodulate după feedback-ul financiar - o constatare care seamănă izbitor cu cele făcute la dependenții de cocaină.

Deși efectele mediate de DA asupra funcției laterale de OFC au fost asociate cu modificări relative ale asumării riscurilor în sarcina offline, administrarea de pramipexol nu a avut niciun efect direct măsurabil asupra comportamentului, replicând descoperirile anterioare la voluntarii sănătoși tineri (Hamidovic et al, 2008). Cu alte cuvinte, efectele neuronale ale DA pot să nu fie suficient de puternice pentru a modifica de fapt comportamentul la fiecare individ. Dar ce se întâmplă dacă acest declanșator farmacologic interacționează cu o vulnerabilitate individuală? Disponibilitatea redusă a receptorilor striatici D2 este o trăsătură care a fost asociată cu dependența de droguri (Volkow et al, 1997). Interesant, am descoperit recent că disponibilitatea redusă a receptorilor striatici D2 distinge, de asemenea, pacienții cu PD cu PG de pacienții cu PD fără PG (Steeveset al, 2009). Se poate specula că la indivizii cu densitate redusă de receptori D2, interferența DA-urilor cu învățarea feedback-ului negativ mediat de D2 ar putea fi amplificată. Cu toate acestea, nu se poate exclude că vulnerabilitatea individuală de a dezvolta dependențe comportamentale provine și din mecanisme neurobehaviorale care nu sunt legate de dopamina mezolimbică. În absența unei sarcini externe (adică a activității creierului care variază liber), pacienții cu PD care au simptome PG grele în momentul studiului au arătat o perfuzie crescută a creierului în structurile mezolimbice dopaminergice, dar și în insula, hipocampul și amigdala (cilia et al, 2008). Sunt necesare mai multe studii în acest domeniu pentru a distinge trăsăturile care prezic vulnerabilitatea de un model anormal de comportament neurobehavial care poate evolua odată ce PG se consolidează ca comportament.

În concluzie, oferim câteva dovezi că stimularea tonică a receptorilor dopaminei frontale poate afecta atribuirea valorilor de întărire fiziologice (în special negative) prin prevenirea scăderilor activității sinaptice corticale care apare cu feedback negativ. Concluziile noastre ridică întrebarea dacă PG poate parțial provoca dintr-o capacitate deteriorată a OFC de a ghida comportamentul atunci când se confruntă cu consecințe negative.

Cu toate acestea, există mai multe limitări ale studiului nostru care ne pot contesta concluzia. În primul rând, având în vedere că rezultatele studiului nostru reprezintă un mecanism farmacologic generic, este posibil să nu fie singurul declanșator al PG la pacienții vulnerabili cu PD. În al doilea rând, cu fMRI, am măsurat schimbările în oxigenarea sângelui. Deși acest lucru poate servi drept indice al activității sinaptice, acest studiu nu investighează direct receptorii dopaminei frontale direct (de exemplu, prin utilizarea radioligandurilor care vizează receptorii dopaminei) și, prin urmare, nu putem trage nicio concluzie specifică asupra neurotransmițătorilor implicați. În al treilea rând, am investigat procesarea feedback-ului independent de performanță. Deși am reușit să legăm indirect rezultatele cu scoruri de asumare a riscurilor offline, nu am adunat nici o dovadă mai directă a importanței comportamentale a disfuncției laterale OFC indusă de DA. Limitări suplimentare sunt dimensiunea relativ mică a eșantionului și riscul de relații circulare cu măsuri potențial nedependente (Kriegeskorte et al, 2009). Studiile viitoare pot fi în măsură să elucideze direct rolul transmisiei dopaminergice frontale în învățarea feedback-ului negativ și să evalueze interferența farmacologică cu DA sau deficiențele specifice ale jucătorilor patologici.

recunoasteri

Mulțumim personalului departamentului de imagistică medicală (în special Adrian Crawley) și al centrului de tulburări de mișcare (în special Rosalind Chuang, MD și Thomas Steeves, MD) al Spitalului de Vest din Toronto pentru asistența lor în realizarea studiului. Această lucrare a fost parțial susținută de un grant din partea Institutelor canadiene de cercetare în sănătate (MOP-64423 către APS) și Fundația Safra. APS este susținută de premiile de cercetare pentru cercetători de la Institutele canadiene de cercetare în sănătate.

Note de subsol

DEZVĂLUIRE:

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referinte

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Dovezi neurobiologice pentru alostazie hedonică asociată cu consumul crescut de cocaină. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
American Psychiatric Association. Manual de diagnosticare și statistic al tulburărilor mintale. Asociația Americană de Psihiatrie; Washington, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statisticile trenului de creștere a neuronului dopaminei din creierul mediu se antrenează în primatul treaz. J Neurofiziol. 2007; 98: 1428-1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Imagistica funcțională a răspunsurilor neuronale la speranța și experiența câștigurilor și pierderilor monetare. Neuron. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, și colab. Anomalii funcționale care stau la baza jocului de noroc patologic în boala Parkinson. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Cools R. Modulația dopaminergică a funcției cognitive - implicații pentru tratamentul L-DOPA în boala Parkinson. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Învățarea inversă în boala Parkinson depinde de starea medicației și de valența rezultatului. Neuropsihologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Funcția cognitivă îmbunătățită sau afectată în boala Parkinson în funcție de medicația dopaminergică și cerințele sarcinii. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Jocuri de noroc patologice asociate cu terapia agonistă a dopaminei în boala Parkinson. Neurologie. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Modele de răspuns diferențial în striat și cortexul orbitofrontal la recompensa financiară la om: un studiu parametric funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Țineți-vă caii: impulsivitate, stimulare profundă a creierului și medicamente în Parkinsonism. Ştiinţă. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Prin morcov sau cu băț: învățare de consolidare cognitivă în Parkinsonism. Ştiinţă. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Caracterizarea hemodinamicii evocate cu RMN. Neuroimagine. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Managementul tulburărilor de control al impulsurilor în boala Parkinson. Opțiuni Curr Treat Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ și colab. Pofta de cocaină indusă de tac: specificitate neuroanatomică pentru consumatorii de droguri și stimuli de droguri. Sunt J Psihiatrie. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Pragul hărților statistice în neuroimagistica funcțională utilizând rata de descoperire falsă. Neuroimagine. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, și colab. Sensibilitatea subiectivă la gradienții monetari este asociată cu activarea frontolimbică pentru a recompensa la consumatorii de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2007; 87: 233-240. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. Suprimarea indusă de cocaină a aportului de zaharină: un model de devalorizare a recompenselor naturale indusă de droguri. Behav Neurosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectele dozelor acute mici până la moderate de pramipexol asupra impulsivității și a cunoașterii la voluntarii sănătoși. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Influența așteptării recompensei asupra activității neuronale legate de comportament în striatul primatelor. J Neurofiziol 1998; 80: 947-963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Disocierea anticipării recompensei și a rezultatului cu RMN-ul legat de eveniment. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Vizualizarea FMRI a activității creierului în timpul unei sarcini de întârziere a stimulentelor monetare. Neuroimagine. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Analiza circulară în neuroștiința sistemelor: pericolele dublei scufundări. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL și colab. Evaluarea unei măsuri comportamentale de asumare a riscurilor: sarcina balonului de risc analog (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modele de diferență temporală și învățare legată de recompensă în creierul uman. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Revizuire. Neurobiologia jocurilor de noroc patologice și a dependenței de droguri: o privire de ansamblu și noi descoperiri. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Caracteristici clinice asociate cu tulburările de control al impulsurilor în boala Parkinson. Neurologie. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, și colab. Un studiu de caz-control asupra consumului de țigări, alcool și cafea care precede boala Parkinson. Neuroepidemiologie. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Jocurile de noroc patologice sunt legate de activarea redusă a sistemului de recompensă mezolimbică. Nat Neurosci.2005; 8: 147-148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ și colab. Îmbătrânirea și boala Parkinson în stadiu incipient afectează mecanismele neuronale separabile ale procesării recompensei mezolimbice. Creier. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
Schultz W. Obținerea formală cu dopamină și recompensă. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Comportament patologic de jocuri de noroc: apariție secundară tratamentului bolii Parkinson cu agenți dopaminergici. Deprimă Anxietatea. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Potențele terapeutice anti-Parkinson se corelează cu afinitățile lor la receptorii dopaminici D2 (ridicați). Sinapsi. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Contribuții cortico-striatale la învățarea bazată pe feedback: date convergente din neuroimagistică și neuropsihologie. Creier. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, și colab. Creșterea eliberării de dopamină striatală ventrală la pacienții cu boală Parkinson cu joc patologic: un studiu PET [11C] raclopridă. Creier. 2009; 132: 1376–1385. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Învățarea prin întărire: o introducere. Presa MIT; Cambridge, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Învățare probabilistică și deficiențe de inversare la pacienții cu boala Parkinson sau leziuni ale lobului frontal sau temporal: posibile efecte adverse ale medicației dopaminergice. Neuropsihologie. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Căutarea noutăților și evitarea daunelor în boala Parkinson: efectele deficitului asimetric de dopamină. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2004; 75: 972–975. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Preferința relativă a recompensei în cortexul orbitofrontal al primatelor. Natură. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Determinarea substraturilor neuronale ale învățării orientate spre obiective în creierul uman. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Creierul uman dependent a fost văzut în lumina studiilor imagistice: circuite cerebrale și strategii de tratament. Neuropharmacology.2004; 47 (Suppl 1): 3-13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaginarea rolului dopaminei în abuzul și dependența de droguri. Neurofarmacologie. 2009; 56 (Supliment 1): 3-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R și colab. Scăderea capacității dopaminergice striatale la subiecții dependenți de cocaină detoxificați. Natură. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S și colab. Prevalența prospectivă a jocurilor de noroc patologice și asocierea medicamentelor în boala Parkinson. Neurologie. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Răspunsurile la dopamină sunt conforme cu ipotezele de bază ale teoriei învățării formale. Natură. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, și colab. pentru grupul de studiu DOMINION. Terapii Domapinergice și Tulburări de control al impulsului în boala Parkinson: Rezultatele de top ale unui studiu transversal la mai mulți pacienți cu 3,000. 12th Congresul Internațional al Tulburărilor de Boală și Mișcare Parkinson; Chicago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Testare-retestare a caracteristicilor Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565-570. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Sisteme disociabile pentru predicții de valoare legate de câștig și pierdere și erori de predicție în creierul uman. J Neurosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]