Dopamina, timpul și impulsivitatea la om (2010)

J Neurosci. 2010 Iunie 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pin A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

informaţii autor

Abstract

Neurotransmisia dezordonată a dopaminei este implicată în medierea impulsivității într-o serie de comportamente și tulburări incluzând dependența, jocurile de noroc compulsive, tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate și sindromul de disfuncție a dopaminei. În timp ce teoriile existente ale mecanismului de dopamină evidențiază mecanismele bazate pe învățarea aberantă a recompensei sau pe dezinhibirea comportamentală, ele nu oferă o explicație adecvată a hipersensibilității patologice la întârzierea temporală care formează un fenotip crucial comportamental observat în aceste tulburări. Aici furnizăm dovezi că un rol pentru dopamină în controlul relației dintre calendarul recompenselor viitoare și valoarea lor subiectivă poate depăși acest decalaj explicativ. Folosind o sarcină de alegere intertemporală, demonstrăm că stimularea farmacologic a activității dopaminei mărește impulsivitatea prin creșterea influenței diminutive a întârzierii crescânde asupra valorii de recompensă (discount temporal) și a reprezentării neurale corespunzătoare în striatum. Acest lucru duce la o situație de reducere excesivă a distanțelor temporare, relativ la recompense mai devreme. Astfel, descoperirile noastre relevă un mecanism nou prin care dopamina influențează procesul de luare a deciziilor umane care poate explica aberațiile comportamentale asociate cu un sistem de dopamină hiperfuncțional.

Introducere

Pierderea caracteristică a autocontrolului și impulsivității asociate cu funcția aberantă a dopaminei este exemplificată de tulburări cum ar fi dependența, tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) și sindromul de disfuncție a dopaminei (Winstanley și colab., 2006; Dagher și Robbins, 2009; O'Sullivan și colab., 2009). În cele din urmă, terapia de substituție cu dopamină în tratamentul bolii Parkinson (PD) îi face pe unii pacienți predispuși la un comportament compulsiv, care se manifestă ca exces de jocuri de noroc, cumpărături, mâncare și alte comportamente miope. Cu toate acestea, fenotipul larg al impulsivității care caracterizează aceste comportamente presupune o diversitate de procese distincte de luare a deciziilor care pot fi disociate neurobiologic și farmacologic (Evenden, 1999; Ho și colab., 1999; Winstanley și colab., 2004a, 2006; Dalley și colab., 2008). Acestea includ lipsa de inhibiție a răspunsurilor motorii prepotante, suprapunerea ponderii recompenselor în raport cu pierderile, eșecul de a încetini în fața conflictului de decizie și o tendință de a alege mai mici mai devreme decât recompensele mai mari.

În principiu, unele dintre deficiențele menționate mai sus pot fi legate de efectele dopaminergice prin rolul stabilit al dopaminei în învățarea recompensei (Redish, 2004; Frank și colab., 2007; Dagher și Robbins, 2009). Cu toate acestea, impulsivitatea temporală (sau alegerea) - preferința pentru mai mici - mai devreme decât recompensele mai mari, ulterioare, din cauza reducerii excesive a recompenselor viitoare (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho și colab., 1999; Cardinal și colab., 2004) - este mult mai greu de explicat în ceea ce privește învățarea, deși rămâne o trăsătură importantă a impulsivității dopaminergice presupuse. Într-adevăr, testele de laborator ale alegerii intertemporale indică faptul că dependenții și un subgrup de pacienți cu ADHD par să aibă rate de scont temporale anormal de mari, preferând cu tărie recompense mai mici (Sagvolden și sergent, 1998; Bickel și Marsch, 2001; Solanto și colab., 2001; Winstanley și colab., 2006; Bickel și colab., 2007). Aceasta pune întrebarea dacă dopamina are un rol specific în calcularea modului în care proximitatea temporală a unei recompense se referă la valoarea sa subiectivă (adică rata de actualizare temporală), independent de contribuția sa stabilită pentru a recompensa învățarea.

Pentru a investiga dacă dopamina modulează codarea dependentă de timp a valorii, am administrat precursorul de dopamină l-dopa, antagonistul de dopamină haloperidol și placebo la voluntari sănătoși care efectuează o sarcină de alegere intertemporală. Sarcina le-a cerut subiecților să facă alegeri veritabile între sume diferite de bani, oferite pe perioade variabile de timp, implicând mai ales alegerea dintre recompensele mai mici mai devreme față de cele mai mari și ulterioare. Astfel de alegeri sunt bine caracterizate de modele care încorporează atât efectele de actualizare a timpului, cât și efectele de actualizare a măririi rangului de răsplată (diminuarea utilității marginale) (Pine și colab., 2009). În consecință, utilitatea redusă sau valoarea subiectivă a unei recompense întârziate este determinată de produsul factorului de reducere (un număr între zero și unul) și de utilitatea recompensei. Dacă dopamina modulează alegerea unei persoane în această sarcină, aceasta ar putea reflecta o modificare fie a ratei de actualizare, fie a concavității / convexității utilității (vezi Materiale și metode) - o distincție pe care am putut să o examinăm aici atât la nivel comportamental, cât și neurofiziologic imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (RMN). În plus, am evaluat dacă dopamina a avut vreun efect asupra ratei de încetinire generată de decizie-conflict (Frank și colab., 2007; Pochon și colab., 2008) pentru a distinge global de influențele discrete asupra impulsivității.

Materiale și metode

Am folosit fMRI în timp ce subiecții au ales între două opțiuni prezentate serial, de mărime diferită (de la £ 1 la £ 150) și întârziere (de la 1 săptămână la 1).Fig. 1). Fiecare subiect a îndeplinit sarcina în trei ocazii separate (referitoare la cele trei afecțiuni ale medicamentului). Aceste alegeri au fost adesea mai mici - mai devreme comparativ cu opțiuni mai mari - mai târziu. Una dintre alegerile subiecților a fost selectată la întâmplare la sfârșitul experimentului (în fiecare sesiune experimentală) și plătită pentru real (adică la data viitoare specificată) prin transfer bancar. Am folosit alegerile subiecților pentru a evalua gradul de reducere atât pentru magnitudine, cât și pentru timp. Am evaluat un model care combina o funcție utilitară (convertirea magnitudinii în utilitate) cu o funcție standard de reducere hiperbolică. În termeni simpli, funcția pentru utilitatea redusă (valoarea subiectivă) a unei recompense întârziate (V) este egal cu D × U Unde D este un factor de reducere între 0 și 1 și U este utilitate nedisculțată. D este de obicei o funcție hiperbolică a întârzierii la recompensă și include parametrul ratei de actualizare (K), care determină cât de repede se devalorizează recompensele viitoare. U este (de obicei) o funcție concavă a mărimii unei recompense și depinde de un parametru individual (r) care determină concavitatea / convexitatea funcției sau rata diminuării utilității marginale pentru câștiguri și, în consecință, valoarea instantanee a relației mai mari cu cea mai mică recompensă. Cu cât e mai mare K or r, cu atât este mai probabil ca individul să aleagă opțiunea mai devreme și, prin urmare, cu atât este mai impulsivă persoana (Ho și colab., 1999; Pine și colab., 2009). În conformitate cu teoria utilității, alegerea este determinată de principiul maximizării utilității, prin care se selectează opțiunea cu cea mai mare utilitate redusă.

Figura 1 

Proiectarea sarcinilor. Subiecții au primit un set de alegeri binare 220 intertemporale, mai ales între recompense mai mici mai devreme și mai mari, care au variat în sume de la £ 1-150 cu întârzieri asociate săptămânilor 1-52. Notă ...

Participanții

În experiment s-au inclus paisprezece voluntari sănătoși, sănătoși (6 masculi, femele 8, vârsta medie, 21, interval, 18-30). Subiecții au fost precizați pentru a exclude pe cei cu antecedente de boală neurologică sau psihiatrică. Toți subiecții și-au dat acordul în cunoștință de cauză și studiul a fost aprobat de comitetul de etică al University College din Londra. Un subiect a renunțat la studiu după prima sesiune și nu a fost inclus în rezultate. Un altul nu a finalizat sesiunea finală (placebo) din scaner, dar datele de comportament din toate sesiunile și datele imaginilor din două sesiuni au fost incluse în rezultate.

Descrierea procedurii și a sarcinii

Fiecare subiect a fost testat în trei ocazii diferite. La sosirea fiecărei ocazii, subiecții au primit o foaie de instrucțiuni pentru a citi, explicând modul în care s-ar aplica orbirea de droguri. Apoi au realizat o scală vizuală analogică (Bond și Lader, 1974) care au măsurat stări subiective cum ar fi vigilența și li sa dat ulterior un plic conținând două pastile care au fost fie 1.5 mg de haloperidol, fie cu placebo. La o oră și jumătate după administrarea primului set de pilule, subiecții au primit un alt plic conținând două pastile care erau fie Madopar (conținând 150 mg de l-dopa) sau placebo. Tabletele cu eliberare placebo (vitamina C sau multivitamine) au fost indistinguizabile de medicamente. În toate cazurile, fiecare subiect a primit o doză de Madopar pe o singură ședință, o doză de haloperidol pe altul și pe o singură sesiune, ambele seturi de comprimate au fost placebo. Ordinea fiecărei stări de medicament în raport cu sesiunea de testare a fost contrabalansată între subiecți și experimentatorul nu a fost cunoscut pentru a realiza un design dublu-orb. Testarea a început 30 min după ingerarea celui de-al doilea set de tablete. Timpurile au avut ca scop obținerea unei concentrații plasmatice maxime a medicamentului aproximativ la jumătatea testării. După testare, subiecții au completat o altă scală analogică (identică) vizuală. Nu s-au produs două sesiuni de testare în săptămâna 1 una de cealaltă.

Sarcina comportamentală a fost cea mai mare parte descrisă de Pine și colab. (2009). Fiecare studiu a constat într-o alegere între o recompensă mai mică și o recompensă mai mare și mai târziu. Alegerea a fost prezentată în serie, în trei etape (Fig. 1). Primele două etape au constat în prezentarea detaliilor fiecărei opțiuni, adică mărimea recompensării în lire sterline și întârzierea la primirea acesteia în luni și săptămâni. După prezentarea opțiunilor, un al treilea ecran a determinat subiectul să aleagă între opțiunea 1 (opțiunea prezentată mai întâi) sau opțiunea 2, cu ajutorul unei casete de buton, folosind mâna dreaptă. O întârziere a lui 3 a urmat fiecare dintre cele trei faze. Alegerea se poate face numai în timpul prezentării 3 după ecranul de alegere. După ce a fost făcută o alegere, opțiunea aleasă a fost evidențiată în albastru. Oferind suficient timp, subiectul i-ar putea schimba mintea. A apărut o întârziere a 1-4 în urma fazei de alegere, urmată de prezentarea unei cruce de fixare pentru 1 s.

Experimentul a constat dintr-un total de studii 200. Opțiunea 1 a fost recompensa mai mică - mai devreme în 50% din procese. În plus, am inclus o nouă analiză 20 "captură", unde una dintre opțiuni a fost atât mai mare în valoare, cât și disponibilă mai devreme decât cealaltă. Aceste încercări de captură au apărut la aproximativ fiecare a zecea încercare și ne-au permis să constatăm cât de bine subiecții s-au concentrat asupra sarcinii, presupunând că norma era de a prefera recompensa mai mare mai devreme în aceste alegeri. Fiecărui subiect i sa dat aceeași gamă de opțiuni pe fiecare sesiune de testare (adică fiecare condiție de droguri), cu excepția primelor două subiecte cărora li sa dat un set diferit de opțiuni la prima sesiune de testare. Valorile opțiunilor au fost create folosind mărimi aleatorii generate în mod aleatoriu, variind de la £ 1 la £ 150 în unități de £ 1 și întârzieri cuprinse între 1 săptămână și 1 an în unități de săptămâni singulare (dar prezentate ca un număr de luni și săptămâni) repartizarea aleatorie. Această natură aleatorie a valorilor a ajutat la mărirea ortogonalizării și a întârzierii. Pentru a crea opțiuni între recompense mai mici și mai mari, am introdus constrângerea că opțiunea cu magnitudine mai mare ar trebui întârziată mai mult decât cea mai mică și invers pentru studiile de captură. Subiecții au fost repartizați într-una din cele două mese de alegere, în funcție de răspunsurile lor în cadrul proceselor de practică din prima sesiune. Acest lucru a fost făcut pentru a se potrivi cu alegerile prezentate la nivelul impulsivității subiectului.

Plata a fost efectuată utilizând o loterie pentru a selecta un proces din fiecare sesiune de testare. Pentru a impune validitatea ecologică, am folosit un sistem de plăți care să garanteze că toate alegerile vor fi făcute într-un mod realist, cu consecințe realiste. Crucial pentru acest design a fost selectarea aleatorie a uneia dintre alegerile făcute în timpul experimentului, cu plata reală a opțiunii alese pentru această alegere. Acest lucru a fost realizat prin intermediul unui transfer bancar efectuat în momentul asociat și constituit din suma opțiunii selectate. Selectarea plăților a fost implementată utilizând o loterie manuală după finalizarea tuturor testelor. Loteria conținea bile numerotate 220, fiecare reprezentând un singur proces de la sarcină. Mingea care a fost selectată corespunde procesului recompensat pentru acea sesiune de testare. Amploarea și întârzierea opțiunii pe care subiectul a ales-o în studiul selectat a fost determinată și acordată cu ajutorul unui transfer bancar. Astfel, plata pe care fiecare subiect a primit-o a fost determinată de o combinație a loteriei și alegerile pe care le-au făcut - o manipulare care a asigurat subiecții tratați toate alegerile ca fiind reale. Sistemul de plăți a fost proiectat astfel încât, în medie, fiecare subiect să primească £ 75 pe sesiune. Nu a fost acordată nicio altă plată pentru participarea la experiment.

Înainte ca subiecții să fi fost luați în scaner, le-a fost prezentată mașina de loterie și i-au oferit o explicație cu privire la modul în care ar fi implementat transferul bancar, pentru a le asigura că sistemul de plată și selecție era autentic. După o scurtă practică de șase studii, au fost luați în scaner, unde au efectuat câte două sesiuni de teste 110, cu o durată totală de min.

Procedura de imagistică

Imagistica funcțională a fost realizată prin utilizarea unui scaner MRN 3-tesla Siemens Allegra capabil să obțină ecou gradient cu imagini echo-plane echilibrate T2 * (EPI) cu contrast de nivel al oxigenării în sânge (BOLD). Am folosit o secvență proiectată pentru a optimiza sensibilitatea funcțională în cortexul orbitofrontal (Deichmann și colab., 2003). Aceasta a constat într-o achiziție înclinată în orientare oblică la 30 ° la linia AC-PC cingulate-posterior cingulate, precum și aplicarea unui impuls de pregătire cu o durată de 1 ms și amplitudinea lui -2 mT / m în selecția de felie direcţie. Secvența a permis să se obțină secțiuni axiale 36 de grosime 3 mm și rezoluție 3 mm în plan cu timpul de repetare (TR) al 2.34 s. Subiecții au fost plasați într-o tetieră ușoară în interiorul scanerului pentru a limita mișcarea capului în timpul achiziției. Datele imagistice funcționale au fost obținute în două sesiuni separate de volum 610. O imagine structurată T1 și câmpuri de câmp au fost de asemenea dobândite pentru fiecare subiect după sesiunile de testare.

Analiza comportamentală

Pentru a obține o măsură globală a alegerii impulsive, am calculat numărul de opțiuni mai devreme alese din studiile 220, în fiecare condiție de droguri, pentru fiecare subiect. Testele în care nu a fost făcut un răspuns au fost excluse din această sumă în toate cele trei condiții de droguri. De exemplu, dacă un subiect nu a răspuns în timp util pentru numărul de studiu 35 în starea placebo, acest studiu a fost exclus din numărul celorlalte două condiții pentru acest subiect. Acest lucru a asigurat că comparațiile s-au efectuat pe baza studiului (așa cum a fost prezentată aceeași serie de teste în fiecare sesiune de testare) și orice efect al medicamentului asupra acestei măsuri nu a fost legat de numărul de opțiuni făcute în fiecare condiție. A fost utilizată o măsurătoare repetată ANOVA pentru a căuta diferențe în această măsură globală în toate condițiile de droguri.

Estimarea parametrilor

Am implementat regula deciziei softmax pentru a atribui o probabilitate (PO1 pentru opțiunea 1) pentru fiecare opțiune a opțiunii având în vedere valoarea opțiunii (VO1 pentru opțiunea 1) prin care

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi reprezintă valoarea unei opțiuni (adică o recompensă întârziată) în conformitate cu un model special de evaluare a opțiunilor (a se vedea mai jos). β parametrul reprezintă gradul de stochasticitate a comportamentului subiectului (adică sensibilitatea la valoarea fiecărei opțiuni).

Am folosit un model de utilitate redus de evaluare a opțiunilor, pe care am raportat anterior (Pine și colab., 2009) ca oferind o potrivire exactă a alegerilor subiectului în această sarcină. Acest model afirmă că utilitatea redusă (V) de o recompensă de mărime (M) și cu întârziere (d) pot fi exprimate după cum urmează:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

Unde

D=11+K⋅d

și

U=1-e(-r⋅M)r.

D poate fi considerat factor de reducere - factorul dependent de întârziere (între 0 și 1) prin care utilitatea este redusă într-un mod hiperbolic standard (Mazur, 1987). Parametrul ratei de actualizare K cuantifică tendința unui individ de a reduce viitorul astfel încât o persoană cu un nivel ridicat K repede devalorizează recompensele pe măsură ce devin mai îndepărtate. U este utilitate nedisculțită și este guvernată de amploarea fiecărei opțiuni și r, un parametru liber care reglează curbura relației. Cu cât este mai mare valoarea r, cu cât funcția de utilitate este mai concavă și unde r este negativ, funcția de utilitate este convexă. Cu cât e mai mare r (peste zero), cu atât este mai mare rata de diminuare a utilității marginale și cu atât mai impulsiv este individul în alegere. Rețineți că, în conformitate cu modelele tradiționale de evaluare a alegerilor intertemporale, care nu țin cont de actualizarea cu magnitudine (Mazur, 1987), impulsivitatea, definită de tendința de a alege opțiunea mai mică mai devreme, este doar o funcție a K astfel încât cele două ar putea fi corelate perfect. Prin urmare, K este adesea considerată o măsură a acestei trăsături. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat, de asemenea, că reducerea magnitudinii determină rezultatul alegerii la animale și la om (Ho și colab., 1999; Pine și colab., 2009), preferăm să echivalăm impulsivitatea cu comportamentul de alegere, deoarece rata de actualizare temporală nu se corelează perfect cu această măsură cheie.

Pentru a calcula parametrii maximi de probabilitate pentru fiecare model, precum și o măsură a potrivirii, sa utilizat estimarea probabilității maxime. Fiecare dintre parametri (inclusiv β) a putut să varieze liber. Pentru fiecare subiect, probabilitatea a fost calculată pentru fiecare dintre opțiunile 220 alese din opțiunile 220 (inclusiv studiile de captură), utilizând formula softmax și implementată cu funcții de optimizare în Matlab (MathWorks). Probabilitatea logaritmicii a fost calculată folosind probabilitatea opțiunii alese la probă t (PO(t)) de la Eq. 1 astfel încât

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

O măsură ANOVA cu măsuri repetate a fost utilizată pentru a testa diferențele de rată de actualizare (K) și concavitatea de utilitate (r) în condiții de droguri.

În scopul analizelor imagistice și ale timpului de reacție, a fost efectuată o altă estimare prin care toate alegerile de la fiecare subiect din fiecare condiție au fost grupate împreună (ca și când făcute de un subiect) și modelate ca un subiect canonic pentru a estima valorile parametrilor canonici procedura de montare de mai sus, estimarea parametrilor). Aceasta a fost efectuată pentru a reduce zgomotul asociat procedurii de montaj la nivelul unui singur subiect. În plus, nu am vrut să construim diferențele comportamentale în modelele noastre de regresie atunci când analizăm datele fMRI, deoarece am căutat dovezi independente pentru constatările noastre comportamentale.

Analiza imaginilor

Analiza de imagine a fost efectuată utilizând SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Pentru fiecare sesiune, primele cinci imagini au fost aruncate pentru a ține cont de efectele de echilibrare T1. Imaginile rămase au fost realinizate la cel de-al șaselea volum (pentru a corecta mișcările capului), neregulate cu ajutorul câmpurilor de câmp, normalizate spațial conform șablonului standard al creierului Institutului de Neurologie al Institutului Montreal (MNI) și spațiale netedizate cu un kernel gaussian tridimensional de 8 mm full- lățime la jumătate maximă (FWHM) (și reamplasată, rezultând în 3 × 3 × 3 mm voxeli). Artefactele cu frecvență joasă au fost îndepărtate utilizând un filtru de trecere 1 / 128 Hz și autocorelația temporală intrinsecă seriei temporale fMRI a fost corectată prin prewhitening folosind un proces AR (1).

Hărțile de contrast cu un singur subiect au fost generate utilizând modularea parametrică în contextul modelului linear general. Am efectuat o analiză, examinând varianța răspunsului regional BOLD atribuibil diferitelor regresoare de interes: U, D, și V pentru toate opțiunile în toate condițiile de droguri. Acest lucru ne-a permis să identificăm regiunile implicate în evaluarea și integrarea diferitelor componente ale valorii (în starea placebo) și să căutăm orice diferență în aceste activări în toate condițiile de droguri.

U, D, și V pentru fiecare opțiune (două pentru fiecare încercare) au fost calculate utilizând estimările parametrilor canonici (K și r) în contextul modelului nostru de utilitate redus și a conlucrat cu funcția de răspuns hemodinamic canonic (HRF) la începutul fiecărei opțiuni. Toate setările au fost modelate ca funcții de tip stick, iar toți regresorii din același model au fost ortogonalizați (în ordinele de mai sus) înainte de analiza de către SPM5. Pentru a corecta artefactele de mișcare, cei șase parametri de realignment au fost modelați ca regresori de interes pentru fiecare analiză. Într-o analiză suplimentară, am eliminat orice confuzie potențială legată de ortogonalizarea regresorilor în analiza noastră fMRI prin implementarea unui alt model de regresie, dar acum eliminând etapa de ortogonalizare. Aici regresorii au fost lăsați să concureze pentru varianță astfel încât în ​​acest model mai conservator s-au îndepărtat componente de varianță partajate, dezvăluind numai componente unice ale U, D, și V. În cadrul acestui model, am observat din nou aceleași diferențe în D și V în condițiile de droguri și fără nici o diferență U, deși mărimea diferențelor a fost redusă.

La al doilea nivel (analiza de grup), regiunile care prezintă o modulație semnificativă de către fiecare regresor specificat la primul nivel au fost identificate prin analiza efectelor aleatoare a β imagini de pe hărțile de contrast cu un singur subiect. Am inclus modificarea măsurătorii impulsivității (diferența de număr dintre cele alese mai devreme) ca o covariată atunci când efectuăm contrastul referitor la diferențele în studiile l-dopa și placebo. Raportăm rezultatele pentru regiunile unde nivelul de vârf al voxelului t valoare corespundea p <0.005 (necorectat), cu dimensiunea minimă a clusterului de cinci. Coordonatele au fost transformate din matricea MNI în matricea stereotaxică a Talairach și Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Imaginile structurale T1 au fost coregrante la imaginile EPI funcționale medii pentru fiecare subiect și s-au normalizat utilizând parametrii derivați din imaginile EPI. Localizarea anatomică a fost efectuată prin suprapunerea cu t hărți pe o imagine structurală normalizată medie pe subiecți și cu referire la atlasul anatomic al Mai și colab. (2003).

Datele privind latența deciziei

Pentru a examina efectul conflictului decizional (dificultate de alegere) asupra latenței deciziei, am calculat o măsură de dificultate pentru fiecare dintre alegerile 220 prin calcularea diferenței de utilitate redusă (ΔV) dintre cele două opțiuni. Această măsură a fost calculată folosind modelul de utilitate redus și estimările parametrilor canonici (din același motiv au fost utilizați în analizele fMRI). O regresie liniară a fost apoi efectuată pentru a modela relația dintre latența deciziei pentru fiecare alegere și măsura de dificultate. Estimările parametrilor (βs) au fost apoi utilizate ca o statistică sumară și a fost efectuată o analiză de nivel secundar printr-o probă unică t testele de comparare βs împotriva zero. Aceasta a fost efectuată separat pentru grup în fiecare condiție de medicament. Pentru a testa orice diferențe în relația dintre conflict și latență în condițiile de droguri, am folosit eșantioane pereche t teste.

REZULTATE

Am analizat mai întâi efectele manipulării medicamentului asupra comportamentului, luând în considerare proporția mai mică - mai devreme față de opțiunile mai mari alese mai târziu, dintr-un total de alegeri 220, realizate în fiecare condiție. Aceste date au evidențiat o creștere semnificativă a numărului opțiunilor mai rapide alese în starea l-dopa în raport cu starea placebo (media 136 vs 110, p = 0.013) (Tabelul 1, Fig. 2). În mod dramatic, acest model a fost observat în toate subiectele în care această comparație ar putea fi făcută. Nu a existat o diferență semnificativă între condițiile haloperidolului și placebo în această dispoziție. Rețineți că sarcina a constat în aceeași matrice de alegere în fiecare condiție.

Figura 2 

Comparații comportamentale și estimări ale parametrilor în condițiile placebo și l-dopa. a, Subiecții au efectuat exact același set de alegeri (220) în toate cele trei condiții de tratament, dar, mai des, au ales mai mici - mai devreme decât mai mari ...
Tabelul 1 

Rezumatul constatărilor comportamentale

Apoi am folosit estimarea probabilității maxime pentru a găsi parametrii cei mai buni (K și r) pentru modelul de utilitate redus, pentru fiecare subiect din fiecare condiție, pentru a determina dacă un efect specific asupra fiecăruia dintre acești parametri a mediat creșterea observată a impulsivității comportamentale. Comparând parametrii estimați care controlează rata de actualizare și concavitatea utilităților în funcție de condiții, sa constatat un efect specific al l-dopa asupra ratei de actualizare, fără a afecta concavitatea utilităților (Tabelul 1, Fig. 2, și tabel suplimentar 1, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar). Astfel, în cadrul l-dopa, sa observat o rată de actualizare mai mare comparativ cu placebo (p = 0.01), ceea ce duce la o mai mare devalorizare a recompenselor viitoare. Pentru a ilustra, folosind o estimare a parametrilor canonici de grup pentru a descrie o funcție de reducere pentru fiecare condiție de medicament, se poate observa că sub placebo a necesitat o întârziere de săptămâni de ~ 35 pentru o recompensă £ 150 pentru a avea o valoare prezentă (subiectivă) £ 100, cu toate acestea, sub l-dopa aceeași devalorizare a avut loc cu o întârziere de doar 15 săptămâni (Fig. 2). Estimările parametrilor canali utilizați pentru analizele imaginilor au fost 0.0293 pentru K și 0.0019 pentru r (toate valorile K raportate sunt calculate din unități de timp de săptămâni).

In conformitate cu Pine și colab. (2009), estimările parametrilor pentru fiecare subiect (în condiții diferite) au fost mai mari decât zero, evidențiind atât efectul semnificativ al reducerii temporale (p <0.001) și neliniaritatea (concavitatea) de utilitate instantanee (p <0.05). Rețineți că, spre deosebire de modelele tradiționale de alegere intertemporală (Mazur, 1987), în cazul în care rezultatul alegerii este exclusiv o funcție K, modelul utilizat aici implică faptul că numărul opțiunilor mai rapide alese de asemenea depinde de r (consultați Materiale și metode) (Pine și colab., 2009) și, prin urmare K nu este în sine o măsură pură a impulsivității alegerii. Mai mult, acuratețea parametrilor estimate depinde atât de stocasticitate, cât și de consistența răspunsurilor subiecților. De exemplu, parametrii estimați în studiul placebo al subiectului 13 au fost anormali în raport cu restul datelor (tabel suplimentar 1, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar), indicând acest subiect ar fi putut face alegeri inconsistente în această sesiune. Când comparați subiecți, rețineți că numărul de alegeri făcute mai devreme depinde, de asemenea, de alegerea setată de subiect (unul din două).

În plus, am analizat dacă o încetinire a latențelor de decizie a fost evidentă, deoarece alegerile au devenit din ce în ce mai dificile - ca urmare a apropierii din ce în ce mai mari a valorilor opțiunilor - și dacă au apărut diferențe de grup în această măsură. Am efectuat o regresie pentru a evalua relația dintre latența deciziei și dificultatea fiecărei alegeri, măsurată prin diferența de utilitate redusă (ΔV) între cele două opțiuni de alegere, calculate utilizând valorile estimate ale parametrilor. În placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) și haloperidol (p <0.001) condiții, latențele de decizie ale subiecților au crescut ca ΔV a devenit mai mică, adică diferența de valoare subiectivă dintre opțiuni a devenit mai mică. Cu toate acestea, nu sa observat o diferență generală în această măsură în raport cu drogurile. Acest lucru indică faptul că, spre deosebire de rezultatul alegerii, manipularea dopaminei nu a influențat timpul acordat pentru a cântări o decizie sau capacitatea de a "ține caii" și confirmă sugestia că impulsivitatea nu este o construcție unitarăEvenden, 1999; Ho și colab., 1999; Winstanley și colab., 2004a; Dalley și colab., 2008). Această observație este conformă cu o constatare anterioară că statutul de medicamente pentru dopamină în PD nu a fost asociat cu schimbarea latențelor de decizie într-o sarcină diferită de alegere (Frank și colab., 2007).

Efectele subiective au fost analizate prin compararea modificărilor în cei trei factori identificați prin Bond și Lader (1974), și anume, vigilența, mulțumirea și calmul, în raport cu schimbarea scorurilor observate în starea placebo. Au fost găsite diferențe în cazul administrării haloperidolului comparativ cu placebo, unde subiecții au fost mai puțin atenți la haloperidol (p <0.05).

Pentru a stabili modul în care impulsivitatea îmbunătățită sub l-dopa a fost reprezentată la un nivel neural, am aplicat trei regresori parametrici (ortogonali) U, D, și V, asociat cu prezentarea fiecărei opțiuni, așa cum este dictată de modelul nostru, pentru datele de imagistică a creierului. Regresorii au fost creați pentru fiecare subiect, în fiecare condiție, utilizând valori ale parametrilor canonici estimate din alegerile tuturor subiecților pe parcursul tuturor sesiunilor, într-un test al ipotezei nule că activitatea creierului nu diferă între condiții.

Într-o analiză preliminară, am examinat corelațiile pentru acești trei regresori în condiția placebo pentru a reproduce concluziile anterioare (Pine și colab., 2009). Rezultatele noastre (rezultate suplimentare, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar) au fost în concordanță cu cele prezentate anterior, prin faptul că D, U, și V toate independent corelate cu activitatea din nucleul caudat (printre alte regiuni). Aceasta susține o vizualizare ierarhică și integrată a evaluării opțiunii în care subcomponentele valorii sunt codificate disociabil și apoi combinate pentru a furniza o valoare globală utilizată pentru a ghida alegerea.

Analizele critice ale fMRI s-au axat pe diferența de comportament cheie în evaluarea opțiunilor în cadrul l-dopa comparativ cu condițiile placebo. Când se compară activitatea neurală pentru U, D, și V, s-au constatat diferențe semnificative pentru ambele D și V, o concluzie care se potrivește cu rezultatul comportamental. În mod specific, am observat o activitate îmbunătățită în regiuni referitoare la factorul de reducere D în funcție de placebo (Fig. 3a și rezultate suplimentare, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar) și nici un efect al haloperidolului (adică, coeficienții de regresie în starea placebo și haloperidol nu au fost semnificativ diferiți). Aceste regiuni au inclus striatumul, insula, cingulatul subgenual și cortexul lateral orbitofrontal. Aceste rezultate arată că scăderea caracteristică a activității acestor regiuni ca recompense devine mai întârziată (sau se mărește pe măsură ce acestea devin temporar mai aproape) (McClure și colab., 2004; Tanaka și colab., 2004; Kable și Glimcher, 2007; Pine și colab., 2009) (Vezi si rezultate suplimentare pentru placebo, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar) este mai marcată în condițiile l-dopa comparativ cu placebo, într-o manieră asemănătoare constatării comportamentale, în care l-dopa a crescut preferința pentru recompense mai devreme prin creșterea ratei de actualizare, făcând astfel recompense mai devreme mai atractive față de recompensele ulterioare. Mai mult, așa cum nu a existat o diferență semnificativă în estimarea r parametru în aceste studii, nu am observat nicio diferență semnificativă în U activitate între studiile l-dopa și placebo, indicând faptul că l-dopa nu a afectat codificarea utilității recompenselor.

Figura 3 

Diferențe în activitatea neurală între condițiile l-dopa și placebo ca răspuns la valoarea subiectivă și factorul de reducere (hărți parametrice statistice și estimări ale parametrilor). a, Regiuni care au corelat cu factorul de reducere (D) (adică, proximitatea recompensă) ...

Studii anterioare (Kable și Glimcher, 2007; Pine și colab., 2009), precum și o analiză a grupului placebo în monoterapie, implică regiuni striatale, printre altele, în codificarea utilității reduse (V). Atunci când se compară regiuni care se corelează cu V, a fost observată o scădere a activității la căldură, insulă și regiuni frontale inferioare laterale, în l-dopa în comparație cu condițiile placebo (Fig. 3b și rezultate suplimentare, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar). Acest rezultat indică faptul că pentru o recompensă cu o anumită magnitudine și întârziere, activitatea redusă în regiunile care codifică valoarea subiectivă (utilitate redusă) a fost generată de l-dopa. Această reducere a fost asociată cu reducerea temporală îmbunătățită și a condus la o creștere a selecției opțiunilor mai puțin imediate (impulsive) în această situație comparativ cu placebo.

Deoarece datele fMRI au folosit acelasi set unic de parametri canonici (in toate conditiile, testarea ipotezei nula ca toate acestea sunt aceleasi), aceste constatari sunt in concordanta cu rezultatele comportamentale prin care cresterea ratei de discount sub l-dopa duce la o reducere D, ceea ce a dus la o reducere corespunzătoare V și, prin urmare, o preferință relativă crescută pentru recompense mai devreme. Rețineți că, dacă se folosește numai dopamina codificată, se poate anticipa rezultatul opus, cu activitate mai mare în starea l-dopa.

Inspectarea rezultatelor comportamentale (Tabelul 1, Fig. 2) a arătat că o creștere a impulsivității după l-dopa a fost exprimată într-o mai mare măsură în unele subiecte decât în ​​altele. Pe această bază, am efectuat o analiză covarianată asupra contrastelor anterioare prin calcularea unui scor diferențial al numărului de opțiuni mai rapide alese în studiile placebo și l-dopa. Cu cât această metrică este mai mare, cu atât mai mare este creșterea impulsivității (rata de actualizare) indusă de l-dopa. Prin regresarea acestei cantități ca o covarianță în comparația contrastului D în condițiile de placebo fără l-dopa (Fig. 3a), am găsit o corelație semnificativă cu activitatea din amigdală (bilateral) (Fig. 4). Deoarece diferența dintre scorul de alegere la subiecți poate fi parțial afectată de faptul că subiecții au fost repartizați la unul din cele două seturi posibile de alegere și pentru a crește puterea (fiind capabili să includă mai multe subiecte), am repetat această analiză, de această dată utilizând diferența estimată K valorile de la placebo la studiile l-dopa. Rezultatul acestei analize (a se vedea rezultate suplimentare, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar) a demonstrat din nou o puternică corelație pozitivă între activitatea amigdală și gradul de creștere în K de la placebo la studiile l-dopa. Aceste rezultate sugerează că susceptibilitatea individuală la impulsivitate sub influența l-dopa este modulată de gradul de răspuns amigdal la proximitatea temporală a recompensei.

Figura 4 

Variabilitatea variabilă în funcție de creșterea impulsivității după l-dopa. a, Hartă parametrică statistică care prezintă zone care exprimă o sensibilitate generală față de factorul de reducere (în condițiile l-dopa minus placebo) și care corespunde gradului în care ...

Discuție

Teoriile existente privind dopamina se concentrează asupra rolului său în învățarea recompenselor, unde se consideră că dopamina mediază un semnal de eroare de predicție utilizat pentru actualizarea valorilor stărilor și a acțiunilor care permit predicția și controlul, respectiv, în timpul procesului de luare a deciziilor. Aceste modele au fost folosite pentru a ilustra modul în care prelucrarea anormală a dopaminei poate conduce la comportamente impulsive și dependente, pe baza experienței (adică prin învățare) (Redish, 2004; Frank și colab., 2007; Dagher și Robbins, 2009). Aici, un aspect distinct al impulsivității a fost examinat în mod explicit, bazat pe relația dintre calendarul recompenselor și utilitatea lor, independent de feedback și învățare. În alegerea intertemporală, factorii de decizie trebuie să aleagă între recompense de diferite mărimi și întârzieri. Aceasta se realizează prin reducerea valorii sumelor viitoare de utilitate (în funcție de întârzierea lor) pentru a compara valorile actuale. În acest cadru, dopamina ar putea crește opțiunea impulsivă în două moduri distincte (Pine și colab., 2009), după cum urmează: ca urmare a creșterii ratei de diminuare a utilității marginale pentru câștiguri (ceea ce ar reduce valoarea instantanee subiectivă a mărimii mai mari față de recompensele de mărime mai mică) sau prin reducerea temporară a recompensei viitoare. Rezultatele noastre sugerează că dopamina are un impact selectiv asupra ratei de actualizare, fără nici un efect semnificativ asupra funcției de utilitate. Mai mult, aceste rezultate comportamentale au fost susținute independent de datele fMRI în sensul că diferența-cheie cauzată de l-dopa a fost o modulare a răspunsurilor neuronale în regiuni asociate cu reducerea recompenselor și, prin urmare, valoarea subiectivă globală, fără efecte evidente utilitatea reală a recompensei. În rezumat, acest studiu oferă dovezi că dopamina controlează modul în care este încorporată o recompensă în construirea valorii sale finale. Acest lucru sugerează un mecanism nou prin care dopamina controlează alegerea umană și, în mod corespunzător, trăsături cum ar fi impulsivitatea.

Rezultatele noastre adaugă greutate sugestiei că impulsivitatea nu este un construct unitar și, în plus, diferite subtipuri de impulsivitate pot fi disociate farmacologic și neurobiologic (Evenden, 1999; Ho și colab., 1999; Winstanley și colab., 2004a; Dalley și colab., 2008). Efectele dopaminei au fost observate doar în alegerea impulsivă măsurată prin alegerea rezultatului / preferinței, dar nu au avut un impact asupra deliberării - "ținând caii" (Frank și colab., 2007) - care apare atunci când opțiunile sunt evaluate îndeaproape, determinând conflictul de decizie (Botvinick, 2007; Pochon și colab., 2008) legate de reflecție sau impulsivitate de pregătire (Evenden, 1999; Clark și colab., 2006).

Niciun studiu uman nu a demonstrat încă înclinația dopaminei de a spori impulsivitatea temporală. Manipulările anterioare ale dopaminei la rozătoare au arătat efecte inconsistente în alegerea intertemporală, unele arătând că îmbunătățirea dopaminei duce la o scădere a alegerii impulsive sau că atenuarea dopaminei duce la o creștere (Richards și colab., 1999; Cardinal și colab., 2000; Wade și colab., 2000; Isles și colab., 2003; Winstanley și colab., 2003; van Gaalen și colab., 2006; Bizot și colab., 2007; Floresco și colab., 2008), în timp ce altele demonstrează opusul, un efect dependent de doză sau nici un efect (Logue și colab., 1992; Charrier și Thiébot, 1996; Evenden și Ryan, 1996; Richards și colab., 1999; Cardinal și colab., 2000; Isles și colab., 2003; Helms și colab., 2006; Bizot și colab., 2007; Floresco și colab., 2008). Un numar de factori pot contribui la aceste discrepante, si anume daca manipularea are loc inainte sau dupa trimitere, indiferent daca un indiciu este prezent in timpul intarzierii, efectele presinaptice versus postsynaptic, paradigma utilizata, medicamentul folosit / receptorul vizat, implicarea serotoninei , în special dozarea medicamentului. Studiile la om asupra alegerii intertemporale au observat o creștere a autocontrolului (de Wit și colab., 2002) sau fără efect (Acheson și de Wit, 2008; Hamidovic și colab., 2008) când se îmbunătățește funcția dopaminei. Majoritatea acestor studii sunt complicate de utilizarea de stimulanți monoaminergici, cum ar fi amfetamina sau metilfenidat, care se crede adesea că scad impulsivitatea. Aceste studii ar putea fi confundate de eliberarea concomitentă de serotonină (Kuczenski și Segal, 1997), care este, de asemenea, implicată în modularea alegerii intertemporale. În mod specific, sa demonstrat că îmbunătățirea funcției serotoninei poate reduce impulsivitatea în alegerea intertemporală sau invers (Wogar și colab., 1993; Richards și Seiden, 1995; Poulos și colab., 1996; Ho și colab., 1999; Mobini și colab., 2000) și că distrugerea neuronilor serotoninergici poate bloca efectele amfetaminei (Winstanley și colab., 2003). Mai mult, se crede că, pe baza dovezilor extensive, dozele moderate de amfetamină reduc neurotransmisia dopaminei prin efecte presinaptice, ceea ce poate explica efectele sale dependente de doză în multe studii anterioare, precum și eficacitatea terapeutică (în doze moderate) putativ hiperdopaminergic ADHD (Seeman și Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto și colab., 2001; de Wit și colab., 2002). l-Dopa nu a fost folosit anterior pentru a afecta alegerea impulsivă și poate oferi dovezi mai convingătoare și directe pentru rolul dopaminei. Deși l-dopa poate duce la creșteri ale noradrenalinei și modul său precis de acțiune nu este bine înțeles, nu se crede că noradrenalina joacă un rol major în reglarea alegerii intertemporale (van Gaalen și colab., 2006). În plus, este posibil ca l-dopa să fi produs efecte subiective care nu au fost preluate de scalele subiective folosite aici.

Eșecul nostru de a găsi o reducere corespunzătoare a impulsivității față de placebo cu administrarea antagonistului dopaminergic supus haloperidol este probabil să reflecte o serie de factori. Acestea includ efectele farmacologice nespecifice și răspândite ale haloperidolului sau dozarea - unele studii indică faptul că haloperidolul poate crește paradoxal dopamina în doze mici, datorită efectelor presinaptice asupra autoreceptorului D2 (Frank și O'Reilly, 2006). În plus, efectele subiective cauzate de droguri, inclusiv reducerea vigilenței, ar fi putut să facă datele mai zgomotoase. Studiile ulterioare ar trebui să utilizeze antagoniști mai specifici ai dopaminei pentru a evalua dacă o reducere a funcției dopaminei poate scădea impulsivitatea la om.

Dopamina este cunoscută ca având un efect dominant asupra comportamentelor primitive de recompensă, cum ar fi abordarea și consumul (Parkinson și colab., 2002). Asemenea efecte sunt în concordanță cu un rol important în construirea unui domeniu de stimulare (Berridge, 2007; Robinson și Berridge, 2008) și sunt mai greu de contabilizat în termeni de învățare, per se. Medierea răspunsurilor necondiționate și condiționate de dopamină se referă la conceptul de impulsivitate Pavlovian, unde răspunsurile asociate cu valorile primare, înnăscute, formează un set de acțiune simplu, evolutiv specificat, care operează alături de alte mecanisme de control, uneori în concurență cu alte mecanisme de control, bazate pe acțiune și orientate spre obiectiv (Dayan și colab., 2006; Seymour și colab., 2009). Este important faptul că aceste "valori și acțiuni Pavloviene" depind în mod caracteristic de proximitatea spațială și temporală a recompensei și, ca atare, oferă un posibil mecanism prin care dopamina ar putea controla rata aparentă de reducere temporală. Dacă un astfel de proces se bazează pe impulsivitatea indusă de dopamină în această sarcină, atunci ar sugera că acest sistem de răspuns (Pavlovian) funcționează într-un context mult mai larg decât se apreciază în prezent, deoarece recompensele în această sarcină sunt recompense secundare care apar la minimum 1 săptămână. Această explicație stă în contrast cu ideea unei îmbunătățiri selective a dopaminergiei a unui sistem (bazat în zone limbice) care să evalueze recompensele pe termen scurt (McClure și colab., 2004). Un astfel de cont duel-sistem ar fi dificil de conciliat cu studiile anterioare (Kable și Glimcher, 2007; Pine și colab., 2009), care sugerează că zonele limbice recompensează valoarea tuturor întârzierilor.

Un astfel de raport ridică întrebări importante cu privire la susceptibilitatea dependentă de amigdala la impulsivitatea indusă de dopamină pe care am observat-o în datele noastre. Aici, activitatea amigdală ca răspuns la D covariate cu gradul în care comportamentul a devenit mai impulsiv după l-dopa. În transferul instrumental Pavlovian (PIT), un fenomen dependent de conectivitatea dintre amigdală și striatum (Cardinal și colab., 2002; Seymour și Dolan, 2008) și a cărui expresie este cunoscută a fi modulată de dopamină (Dickinson și colab., 2000; Lex și Hauber, 2008), valorile apreciabile ale lui Pavlovian cresc răspunzând pentru recompense. În mod particular, susceptibilitatea individuală la această influență se corelează cu activitatea amigdală (Talmi și colab., 2008), sugerând că amigdala ar putea modula măsura în care valorile primare condiționate și necondiționate vor influența influența instrumentală (orientată în funcție de obicei și orientată spre țintă). Dacă acesta este într-adevăr cazul, atunci el prezice că prezentarea concurentă și independentă a recompenselor în timpul alegerii intertemporale ar putea provoca impulsivitate temporală îmbunătățită printr-un mecanism dependent de amigdala. Observăm dovezi că leziunile bazilaterale ale amigdalelor măresc impulsivitatea alegerilor la rozătoare (Winstanley și colab., 2004b), o observație diferită de ceea ce ne-am aștepta pe baza datelor actuale. În contrast, activitatea amigdală a fost raportată anterior ca fiind corelată cu amploarea reducerii temporale într-un studiu fMRI (Hoffman și colab., 2008). Aceste aspecte oferă o bază pentru cercetările viitoare care pot testa în mod sistematic aceste predicții divergente la om.

În cele din urmă, aceste rezultate vorbesc într-un context clinic mai larg și oferă o explicație privind motivul pentru care se observă o creștere a comportamentelor impulsive și riscante în sindromul de dysreglementare a dopaminei, dependența și ADHD, toate fiind asociate cu stările hiperdopaminergice cauzate de inundarea striatală a dopaminei sau sensibilizare (Solanto, 1998, 2002; Seeman și Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson și Berridge, 2008; Dagher și Robbins, 2009; O'Sullivan și colab., 2009). În sprijinul acestei teze, Voon și colab. (2009) a constatat că starea medicamentului dopaminic la pacienții cu PD cu tulburări de control al impulsurilor a fost asociată cu rate crescute de reducere temporală. În concluzie, rezultatele prezentate aici demonstrează capacitatea dopaminei de a spori impulsivitatea la oameni și oferă o nouă perspectivă asupra rolului său în modularea alegerii impulsive în contextul reducerii temporale. Aceste descoperiri sugerează că oamenii pot fi sensibili la perioade temporare de impulsivitate crescută atunci când factorii care cresc activitatea dopaminei, cum ar fi calitățile senzoriale ale recompenselor, sunt prezenți în timpul luării deciziilor.

Material suplimentar

recunoasteri

Aceasta lucrare a fost finantat de catre un program Wellcome Trust Grant pentru RJD, si AP a fost sustinuta de catre un student de cercetare medicala Consiliului. Îi mulțumim lui K. Friston, lui J. Roiser și V. Curran pentru ajutor în planificarea și analizele și pentru discuții inspirate.

Referinte

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropionul îmbunătățește atenția dar nu afectează comportamentul impulsiv la adulții tineri sănătoși. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Reward special: o teorie comportamentală a impulsivității și a controlului impulsurilor. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Dezbaterea despre rolul dopaminei în recompensă: argumentul pentru stimularea evidenței. Psihofarmacologie. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Spre o înțelegere economică comportamentală a dependenței de droguri: procese de întârziere și actualizare. Dependenta. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Comportamentul și neuroeconomia dependenței de droguri: sistemele neuronale concurente și procesele de reducere temporală. Alcoolul de droguri depinde. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidatul reduce comportamentul impulsiv la șobolanii minori Wistar, dar nu la șobolanii adulți Wistar, SHR și WKY. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Utilizarea scărilor analogice în sentimentele de evaluare subiectivă. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Monitorizarea conflictelor și luarea deciziilor: reconcilierea a două perspective asupra funcției cingulate anterioare. Cogn afectează Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Cardinalul RN, Robbins TW, Everitt BJ. Efectele d-amfetaminei, chlordiazepoxidei, alfa-flupentixolului și manipulărilor comportamentale asupra alegerii armăturii întârziate semnalate și nesemnate la șobolani. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Cardinalul RN, Parkinson JA, Sala J, Everitt BJ. Emoția și motivația: rolul amigdalei, striatum ventral și cortexul prefrontal. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Cardinalul RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Sistemele corticostriatale limbice și întărirea întârziată. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Efectele medicamentelor psihotrope asupra șobolanului răspunzând într-o paradigm operant care implică alegerea între întăritori întârziat. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflexia impulsivității în cazul utilizatorilor de substanțe curenți și din trecut. Biol Psihiatrie. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Personalitate, dependență, dopamină: informații despre boala Parkinson. Neuron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Mecanisme neuro-comportamentale de impulsivitate: sisteme fronto-striatale și neurochimie funcțională. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Abaterile de valoare și disciplina voinței. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. EPI optimizat pentru studiile fMRI ale cortexului orbitofrontal. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Administrarea acută a d-amfetaminei scade impulsivitatea la voluntarii sănătoși. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Disocierea învățământului Pavlovian și a instrumentalului sub agoniști ai dopaminei. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Soiuri de impulsivitate. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmacologia comportamentului impulsiv la șobolani: efectele medicamentelor asupra alegerii răspunsului cu întârzieri diferite de întărire. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Regulament dopaminergic și glutamatergic al procesului de luare a deciziilor bazate pe efort și întârziere. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. O relatare mecanicistă a funcției dopaminei striatale în cogniția umană: studii psihofarmacologice cu cabergolină și haloperidol. Comportă-te Neuroști. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Țineți-vă caii: impulsivitate, stimulare profundă a creierului și medicamente în parkinsonism. Ştiinţă. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectele dozelor acute de pramipexol scăzute până la moderate asupra impulsivității și cunoașterii la voluntari sănătoși. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impactul tulpinii și al D-amfetaminei asupra impulsivității (reducerea întârzierii) la șoarecii încrucișați. Psihofarmacologie (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teoria și metoda în analiza cantitativă a comportamentului "alegerii impulsive": implicații pentru psihofarmacologie. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Activarea corticală în timpul reducerii întârzierii la persoanele abstinente dependente de metamfetamină. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Măsurarea impulsivității la șoareci utilizând o sarcină de întărire întârziată a operantului roman: efectele manipulărilor comportamentale și d-amfetamina. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Corelațiile neuronale ale valorii subiective în timpul alegerii intertemporale. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Efectele metilfenidatului asupra dopaminei, serotoninei și norepinefrinei extracelulare: Comparație cu amfetamina. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Receptorii dopaminici D1 și D2 din nucleul nucleului accumbens și coaja mediate transferul instrumental Pavlovian. Aflați Mem. 2008; 15: 483-491. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine scade auto-controlul la șobolani: un raport preliminar. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas al creierului uman. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. O procedură de ajustare pentru studierea armăturii întârziate. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, editori. Analiza cantitativă a comportamentului. V. Efectul întârzierii și al intervențiilor asupra valorii armăturii. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Sistemele neuronale separate acordă recompense monetare imediate și întârziate. Ştiinţă. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Efectul depleției centrale a 5-hidroxitriptaminei asupra alegerii inter-temporale: o analiză cantitativă. Psihofarmacologie (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Sindromul de reglare a dopaminei: o privire de ansamblu asupra epidemiologiei, mecanismelor și managementului său. Droguri SNC. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens epuizarea dopaminei afectează atât dobândirea cât și performanța comportamentului apreciativ al abordării Pavlovian: implicații pentru funcția de dopamină mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Codificarea utilității marginale în timp în creierul uman. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Imagistica funcțională a conflictului de decizie. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramină și 8-OHDPAT modulează impulsivitatea într-o paradigmă de întârziere de recompensă: implicații pentru o corespondență cu consumul de alcool. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Dependența ca proces de calcul a rămas greșit. Ştiinţă. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Depleția serotoninei crește comportamentul impulsiv la șobolani. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Efectele metamfetaminei asupra procedurii de ajustare a cantității, un model de comportament impulsiv la șobolani. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Teoria sensibilizării stimulente a dependenței: câteva aspecte actuale. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  47. Sagvolden T, sergent JA. Tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate - de la disfuncții cerebrale la comportament. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Medicamente anti-hiperactivitate: metilfenici și amfetamine. Mol psihiatrie. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidatul ridică dopamina care se odihnește, ceea ce scade eliberarea declanșată de impuls de dopamină: o ipoteză. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, luarea deciziilor și amigdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Învățarea altruistă. Frontul Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  52. Solanto MV. Mecanismele neuropsihopharmacologice ale acțiunii stimulatoare de droguri în tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție: o revizuire și integrare. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Disfuncția dopaminei în AD / HD: integrarea cercetării neurologice clinice și de bază. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solicitantul MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Validitatea ecologică a inhibiției întârzierii și a răspunsului ca măsură de impulsivitate în AD / HD: studiul NIMH multimodal de tratament al AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Atlasul stereotaxic co-planar al creierului uman. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Transferul instrumental pavlovian-uman. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Predicția recompenselor imediate și viitoare recrutează în mod diferențial ganglioni cortico-bazali ai gangliei. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Implicarea critică a neurotransmisiei dopaminergice în luarea deciziilor impulsive. Biol Psihiatrie. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Alegerea și răspunsul impulsiv în comportamentele de control al impulsului asociate cu agoniști dopaminergici. Psihofarmacologie (Berl) 2009; 207: 645-659. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Efectele medicamentelor dopaminergice asupra recompensei întârziate ca măsură a comportamentului impulsiv la șobolani. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Depleția globală 5-HT atenuează abilitatea amfetaminei de a scădea opțiunea impulsivă asupra unei sarcini de întârziere și de reducere la șobolani. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Impulsivitatea impulsivă: efectele contrastante ale depleției centrale a 5-HT asupra diferitelor măsuri de comportament impulsiv. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinalul RN, Robbins TW. Roluri contrastante ale amigdalei basolaterale și ale cortexului orbitofrontal în alegerea impulsivă. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Modele comportamentale de impulsivitate în legătură cu ADHD: traducerea între studiile clinice și cele preclinice. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Efectele leziunilor căilor 5-hidroxitriptaminergice ascendente la alegere între întărirea întârziată. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]