Rolul ghrelinului în alimentația pe bază de răsplată (2012)

Du-te la:

Abstract

Ghrelin este un hormon peptidic sintetizat în principal de un grup distinct de celule endocrine situate în mucoasa gastrică oxintică (1). Ghrelinul acționează prin intermediul receptorului secretorogon al hormonului de creștere (GHSR), un receptor cuplat cu proteina G identificat inițial ca ținta secretogenogurilor hormonului de creștere sintetic (2). GHSR sunt exprimate în numeroase nuclee ale creierului și țesuturi periferice, unde mediază acțiunile ghrelinului asupra unui grup divers de procese și comportamente (3). Acestea includ roluri în secreția hormonului de creștere, homeostazia glucozei din sânge, activitatea locomotorie, prokinezia gastro-intestinală și comportamentele legate de dispoziție, printre multe altele (3-5). În plus, ghrelinul este esențial pentru reglarea greutății corporale și a echilibrului energetic (6-9) și este recunoscută ca singurul hormon peptidic orexigenic cunoscut (3). La început, sa demonstrat că Ghrelin stimulează consumul de alimente prin activarea circuitelor hipotalamice homeostatice (10). Aceste circuite homeostatice oferă un mijloc prin care ghrelinul și alte semnale de disponibilitate a energiei și de activitate a tractului gastro-intestinal pot interacționa cu sistemul nervos central pentru a modula consumul de alimente și consumul de energie și, în cele din urmă, să mențină o greutate corporală stabilită11). Dovezi recente arată că ghrelinul reglementează, de asemenea, circuitele mezolimbice și, ca o consecință, diferite aspecte non-homeostatice, hedonice ale consumului (12-14). Hedonic sau consumul pe bază de răsplată implică comportamente care conduc la consumul de alimente plăcute, pe care indivizii sunt motivați să obțină în mod eficient (15). Aici, revizuim rolul ghrelinului ca hormon orexigenic, cu accent pe impactul ghrelinului asupra consumului de recompensă. De asemenea, discutăm implicațiile fiziologice ale acestei acțiuni și, în special, rolul ghrelinului ca mediator al comportamentelor alimentare pe bază de recompense, induse de stres.

Acțiunile orexigenice ale ghrelinului și relația acestuia cu greutatea corporală

Efectele lui Ghrelin asupra consumului de alimente sunt bine stabilite8)]. Ghrelin semnalează și ajută la starea de insuficiență energetică. Ghrelinul circulant crește înainte de mese la niveluri care stimulează consumul de alimente când este generat de administrarea periferică a hormonului (8). Nivelurile sale cresc, de asemenea, după privarea de alimente și după scăderea în greutate asociată exercițiilor fizice și cașexiei (16-22). Infuziile de agoniști ghrelin sau GHSR măresc greutatea corporală prin acțiuni pro-orexigenice și / sau scăderi ale cheltuielilor cu energia (10, 23-26). Acțiunile orexigene ale lui Ghrelin sunt rapide și declanșează consumul de alimente chiar și în momentele de aport minim de alimente spontane (8). După un fastnight, antagoniștii de ghrelină blochează supraîncărcarea (27). Tratamentul cronologic cu ghrelin exogen îmbunătățește, de asemenea, hrănirea și creșterea în greutate corporală, sugerând că ghrelin participă la reglementarea pe termen lung a greutății corporale (25). Deși unele studii au demonstrat puțin, fără efect, interferența genetică sau farmacologică cu semnalizarea ghrelinului privind greutatea corporală și aportul alimentar (28, 29), alte studii sugerează că semnalizarea intactă a ghrelinului este necesară pentru comportamentele normale ale consumului de alimente și pentru răspunsurile la greutatea corporală, în special pentru a recompensa în mod hedonic dietele cu conținut ridicat de grăsimi (HFD) (6, 7, 27, 30). De exemplu, deficiența GHSR reduce aportul alimentar, greutatea corporală și adipozitatea la expunerea timpurie la HFD (6, 30). Ghrelin șoareci knock-out expuși la HFD la începutul vieții arată un fenotip similar (7). Anumite, dar nu toate, dintre modelele de șoareci cu deficit de GHSR publicate, manifestă, de asemenea, greutăți corporale reduse la expunerea la regimul alimentar standard (6, 9, 31). Interesant, într-un studiu, în timp ce ștergerea genetică a ghrelinului sau a GHSR nu a avut ca rezultat o modificare a greutății corporale observate la expunerea la chow standard, deleția genetică a ambelor a scăzut greutatea corporală, sugerând existența altor componente moleculare ale sistemului de semnalizare ghrelin9).

Ghrelin este relevant și pentru reglarea greutății corporale (32). Administrarea ghrelinului mărește aportul de alimente la persoanele sănătoase, iar supratensiunile ghrelinului pre-prandial sunt observate de câte ori pe zi, deoarece mesele sunt oferite subiecților expuși la programele de hrănire obișnuite (8, 17). În plus, ghrelinul pare relevant pentru unele tipuri de obezitate umană (32). Nivelurile de ghrelin cresc la indivizi după scăderea în greutate indusă de dietă și astfel pot contribui la creșterea în greutate de rebound frecvent observată la diete (33). De asemenea, pierderea de greutate marcată și prelungită indusă de chirurgia de by-pass gastrică Roux-en-Y (RYGB) este considerată de mulți ca fiind îmbunătățită prin reducerea post-bypass a ghrelinului circulant. Ca 1^st raportate în 2002, profilurile de grelină de 24 de ore ale subiecților RYGB au fost> 70% mai mici decât cele ale controalelor obeze (33). Majoritatea studiilor RYGB ulterioare au confirmat această deficiență atipică a ghrelinului, spre deosebire de creșterea ghrelinului observată la dietă sau alte cazuri de insuficiență energetică (34-36). În timp ce majoritatea persoanelor obeze au redus nivelele inițiale ale ghrelinului circulant comparativ cu subiecții normali (32), în sindromul Prader-Willi, nivelurile ridicate de ghrelin există și au fost postulate de către unii să contribuie la hiperfagia neretenabilă și creșterea în greutate caracteristice acestei forme sindrofice de obezitate (37, 38).

Aceste constatări au susținut ideea că blocarea acțiunii de ghrelin poate fi o strategie eficientă de reducere a greutății corporale sau de prevenire a dezvoltării obezității (39). De fapt, reducerea ghrelinului biodisponibil sau administrarea zilnică a antagoniștilor GHSR la șoarecii obișnuiți indusă de dietă a greutăților corporale inferioare și reducerea consumului de alimente (39-42). În mod similar, administrarea la șoareci a unui antagonist al ghrelinului O-aciltransferaza, care catalizează o modificare crucială post-translațională a ghrelinului, reduce semnificativ creșterea în greutate ca răspuns la o dietă îmbogățită în trigliceride cu catenă medie (43).

La capătul opus al spectrului, rozătoarele și / sau oamenii cu cașexie cu diverse etiologii și anorexie nervoasă au ghrelin cu circulație mare (19, 22). Se presupune că creșterile endoteliale ale ghrelinelor asociate cu cașexia și anorexia nervoasă servesc unei funcții protectoare împotriva a ceea ce altfel ar fi un fenotip mai sever. În acest sens, ghrelinul ar acționa într-un rol de protecție similar cu cel postulat în timpul stresului psiho-social; și anume, ghrelinul ridicat indus de stres ajută la minimizarea comportamentelor asemănătoare depresiei asociate stresului (vezi mai jos pentru discuții ulterioare) (44). De fapt, deși creșterile în ghrelin apar natural în stabilirea cașexiei induse, de exemplu, prin administrarea agentului chimioterapeutic cisplatină la șobolani sau prin implantarea sarcoamelor la șobolani, creșterea farmacologic a nivelurilor de ghrelină în aceste modele îmbunătățește și mai mult masa corporală slabă și crește consumul de alimente (22, 45). Prin urmare, modificările în sistemul ghrelin par relevante pentru diferite extreme ale greutății corporale, iar terapiile viitoare pentru o varietate de tulburări ale greutății corporale pot include acelea care țintesc comportamentele pe bază de ghrelin.

Efectele lui Ghrelin asupra aspectelor hedonice ale consumului

Mecanismele prin care ghrelinul promovează consumul de alimente sunt multiple și includ nu numai stimularea consumului de alimente prin intermediul mecanismelor homeostatice, ci și îmbunătățirea proprietăților satisfacatoare ale anumitor alimente, astfel încât gazda să depună eforturi suplimentare pentru obținerea eficientă a alimentelor plăcute (27, 46-51). Așa cum am discutat mai jos, expresia GHSR și interacțiunea ghrelin cu câteva regiuni ale creierului implicate în procesarea recompensării susțin conceptul că ghrelinul reglementează aceste aspecte extra-homeostatice de a mânca (12, 52). Observarea acestor modele de expresie a determinat anchetatorii să caracterizeze mai bine efectele ghrelinului asupra comportamentului de recompensă alimentară.

Mai multe studii au examinat rolul ghrelinului în definirea preferinței alimentare. Ghrelin schimbă preferințele alimentare față de dietele bogate în grăsimi (25, 49). În mod similar, ghrelinul crește consumul de soluție de zaharină gustos și crește preferința pentru alimentele cu aromă de zaharină la șoareci cu deficit de tip sălbatic, dar nu cu GHSR (47). Pentru a întări aceste descoperiri, șoarecii cu deficit de GHSR și șobolanii tratați cu antagonist GHSR consumă mai puțin unt de arahide și Ensure®, dar nu scad consumul de hrană obișnuită într-un protocol de alegere liberă48). De asemenea, antagonistul GHSR scade temporar și selectiv aportul la șobolani a soluției de zaharoză 5% într-un protocol de consum de sucroză vs. apă cu două flacoane (53). Antagonistul GHSR blondește de asemenea administrarea de soluție de zaharină de către șoareci (53).

În plus față de creșterea preferinței pentru alimentele dulci și grase, ghrelinul mediază comportamentele mai complexe, bazate pe recompense. De exemplu, în testul privind preferința locului de hrană (CPP), timpul pe care animalele îl petrec într-un mediu cu care au fost condiționați să găsească o dietă plăcută este comparat cu timpul petrecut într-un mediu distinct asociat cu mâncare obișnuită sau fără hrană . Administrarea farmacologică a ghrelinului și creșterile endogene ale ghrelinului induse de restricția calorică permit atât obținerea CPP pentru HFD (27, 46, 50). În schimb, șoarecii de tip sălbatic tratați cu antagonist GHSR în timpul perioadei de condiționare și șoarecii GHSR-null nu au prezentat atât CPP pentru HFD observat în mod normal sub restricție calorică (27). Antagonistul GHSR blochează, de asemenea, CPP pentru pelete de ciocolată la șobolani saturat (48).

Efectele lui Ghrelin asupra comportamentului alimentar bazat pe recompensare au fost, de asemenea, evaluate folosind operatorul de presare a pârghiilor sau operarea nas-poking, care se concentrează pe aspectele motivaționale ale recompensei (27, 51, 54). Ghrelin mărește presarea de pârghie operantă pentru zaharoză, sucroză aromatizată cu unt de arahide și peleți HFD la rozătoare (27, 51, 55, 56). În schimb, antagonistul GHSR reduce răspunsul operatorului pentru soluția de zaharoză 5% (53). De remarcat, obezitatea indusă de dietă reduce operatorul stimulat de ghrelin care răspunde pentru recompensele alimentare (51). În acest sens, efectul de estompare a obezității induse de dietă asupra medierii de ghrelin a comportamentului de recompensă alimentară este similar cu rezistența la acțiunea orexigenică a ghrelinului observată la șoarecii obezi indusă de dietă (57, 58).

Acțiunile lui Ghrelin privind recompensa alimentară sunt, de asemenea, relevante pentru oameni. În special, administrarea de ghrelin la subiecții umani în timpul imagisticilor prin rezonanță magnetică funcțională mărește răspunsul neuronal la imaginile alimentare în câteva regiuni ale creierului implicate în hrănirea hedonică, incluzând amigdala, cortexul orbitofrontal, hipocampus, striatum și zona tegmentală ventrală (VTA)59, 60).

Substraturi și circuite neuronale care mediază acțiunile ghrelinului asupra recompensei alimentare

În ultimul deceniu, mai mulți anchetatori au lucrat pentru a determina populațiile neuronale și cascadele de semnalizare intracelulare responsabile de modularea acțiunilor ghrelinului asupra consumului homeostatic, eliberării hormonului de creștere și homeostazei glucozei din sânge [2, 61)]. Substraturile și circuitele neuronale care mediază comportamentele de recompensă alimentară indusă de ghrelin încep tocmai să fie elucidate și vor fi discutate aici (Figura 1).

 

Figura 1

Modelul acțiunii ghrelinului asupra circuitelor mezolimbice de recompensă în creierul rozătoarelor

Rolul ghrelinului ca mediator al comportamentelor alimentare complexe induse de stres

Semnificația fiziologică a efectelor ghrelinului asupra recompensei alimentare pare cea mai evidentă în situațiile în care ghrelinul plasmatic este în mod normal crescut, cum ar fi perioadele de insuficiență energetică (73, 74). De exemplu, CPP pentru HFD este indus la șoareci de tip sălbatic prin restricție calorică prelungită (27, 54), în timp ce administrarea antagonistului GHSR la șoareci de tip sălbatic sau, în mod alternativ, eliminarea genetică a GHSR, previne acest comportament de recompensă alimentară asociat restricției calorice (27, 54). Administrarea antagonistului GHSR previne, de asemenea, pârghia de operare asociată cu restricție calorică pentru sucroză la șobolani (63). S-ar putea argumenta că sistemul ghrelin a evoluat pentru a ajuta animalele să facă față stărilor insuficienței energetice, favorizând consumul alimentar dens al caloriilor gustoase.

Ridicările de ghrelin sunt, de asemenea, observate la stres (44, 75-81). De exemplu, creșterile exprimării genei ghrelinului gastric și a ghrelinului plasmatic apar în răspunsurile rozătoarelor la stresul de înțepare al cozii și la stresul de evitare a apei (75, 76). Creșterile de ghrelină în plasmă se produc, de asemenea, la rozătoare subliniate prin expunerea la o cușcă inundată continuu sau la un mediu rece (44, 50, 77, 82). Procedura de stres social provocată de înfrângerea (CSDS), care supune șoarecii masculi la repetări de subordonare socială de către un agresor mai în vârstă și mai mare, conduce la creșterea susținută a ghrelinelor plasmatice44, 50, 83). În mod similar, expunerea șoarecilor la un protocol de stres cronologic imprevizibil de tip 14 ridică ghrelinul plasmatic (81). Oamenii supuși accentuat stresului psihosocial sau testului de stres socializat tridimensional prezintă, de asemenea, creșterea ghrelinului plasmatic (78, 80). Mecanismele responsabile pentru această creștere a ghrelinului asociat stresului nu au fost încă determinate, dar pot fi mediate printr-un răspuns simpatadrenal, așa cum se sugerează prin studii care leagă activarea sistemului nervos simpatic și / sau eliberarea catecolaminelor în secreția de ghrelină și la o coordonare răspunsul stresului comportamental (84-86).

Majoritatea oamenilor, după stres, raportează o schimbare a obiceiurilor alimentare - cu unii consumând mai mult și unii consumând mai puțin decât înainte de stres (87, 88). Mai mult, oamenii experimentează creșteri ale aportului de alimente foarte gustoase, indiferent de răspunsul lor general la alimentație la stres (87, 88). Comportamentele complexe de alimentație care sunt asociate cu stresul contribuie probabil la creșterea prevalenței excesului de greutate și a obezității în rândul persoanelor expuse la stres. Interesant, creșterea indusă de stres a grelei plasmatice găsită la „consumatorii cu emoție ridicată” - așa-numita datorită poftei lor experimentate de alimente și consumului crescut de alimente bogate în carbohidrați și grăsimi ca răspuns la emoții negative și stres - nu reușesc să scadă acut după alimentație consum (80). Acest lucru este spre deosebire de răspunsul ghrelin observat la consumul de alimente la persoanele care au raportat o mică schimbare în obiceiurile lor alimentare la stres (80), și, prin urmare, sugerează un rol important pentru ghrelin în comportamentele pe bază de stres.

Am folosit CSDS pentru a investiga specific rolul ghrelinului asupra modificărilor induse de stres în comportamentul de recompensare alimentară. CSDS, care, după cum sa menționat mai sus, ridică ghrelinul circulant, este asociat cu hiperfagia chow regulată disponibilă atât în ​​timpul cât și cel puțin o lună după perioada de înfrângere (44, 89, 90). Această hiperfagie, care nu se observă la șoareci lipsiți de GHSR, poate contribui la creșterea mai mare a greutății corporale observată la șoarecii de tip sălbatic expuși la CSDS (44, 89, 90). CSDS nu numai că determină un răspuns hiperfagic la șoareci de tip sălbatic, dar crește și CPP pentru HFD (50). Un astfel de răspuns de recompensă alimentară indus de stres se bazează pe semnalarea ghrelinelor, deoarece CPP pentru HFD nu este observat la șoarecii GHSR-nuli expuși la CSDS (50). Mai mult, exprimarea GHSR selectiv în neuronii care conțin hidroxilază tirozină (care, așa cum s-a descris mai sus, include neuroni VTA dopaminergici) este permisivă pentru inducerea comportamentelor de alimente hedonice prin protocolul CSDS50). Este, de asemenea, posibil ca glucocorticoizii să joace un rol de susținere în medierea ghrelinului de consum alimentar bazat pe recompensă indusă de stres, deoarece nivelurile de corticosteron mai mari sunt observate la șoarecii de tip sălbatic expuși la CSDS decât la cei de la GHSR-null. Acest lucru pare relevant pentru diferențele dintre consumul de alimente bazate pe stres, pe bază de răsplată, observat la loturile de tip sălbatic versus GHSR, deoarece secreția de glucocorticoizi intensifică comportamentele motivate și crește consumul de alimente extrem de gustoase88).

Constatările CSDS de mai sus la animalele de tip sălbatic și GHSR-null sunt în contrast cu cele observate într-un model cronic de stres imprevizibil de șoc de stres cronic (81). Cu toate că CSDS și stresul cronologic imprevizibil atât cresc ghrelinul cu plasmă, șobolanii cu șobolani expuși la stres cronici imprevizibili au scăzut aportul alimentar și creșterea în greutate corporală pe durata perioadei de tratament, în timp ce șoarecii cu deficit de GHSR tratați similar nu au modificări în acești parametri81). Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a clarifica potențialele diferențe de eficacitate a ghrelinului în ceea ce privește consumul de alimente, recompensarea alimentară și greutatea corporală în rândul diferitelor modele ale rozătoarelor pentru consumul de stres (91-96) și în rândul oamenilor cu răspunsuri comportamentale diferențiate la stres.

Concluzii și perspective

Studiile recente au scos în evidență mai multe complicații legate de rolurile ghrelinului în modularea consumului de alimente și valoarea recompensatoare a alimentelor gustoase. Cele mai multe evidențiază relevanța căilor mezolimbice în aceste efecte. Interesant, efectele ghrelinului asupra sistemului mezolimbic se extind, de asemenea, la comportamentele conduse de droguri și alcool, sugerând că ghrelinul poate fi o legătură între privarea alimentară și / sau stresul, cu creșterea valorii hedonice a unei game largi de recompense in (97-99)]. Ghrelin în sine este cunoscută ca fiind inerent recompensă (100). Căile mezolimbice sunt, de asemenea, importante pentru efectele ghrelinului asupra stării de spirit. În special, folosind modele de șoareci, am demonstrat că creșterea nivelului de ghrelin circulant prin zile de restricție calorică 10 sau prin injectare subcutanată acută produce un răspuns similar antidepresiv în testul forțat de înot (44). Cu toate acestea, restricția calorică nu mai induce acest răspuns la șoareci lipsiți de GHSR, sugerând că interferența cu semnalizarea ghrelinelor neglijează comportamentele asemănătoare antidepresivului asociate cu restricția calorică (44). De asemenea, la expunerea la CSDS, șoarecii GHSR-nuli manifestă o izolare socială mai mare (un alt marker al comportamentului asemănător depresiei) decât cele de tip sălbatic (44). Astfel, am sugerat că activarea căilor de semnalizare ghrelin ca răspuns la stresul cronic poate fi o adaptare homeostatică care ajută persoanele să facă față stresului. În plus față de celelalte procese pe care am putut să le atribuiți neuronilor catecholaminergici responsabili de ghrelin, semnalizarea directă a ghrelinului prin GHSR localizate la neuronii catecholaminergici (inclusiv acei neuroni dopaminergici VTA menționați mai sus) este de asemenea suficientă pentru răspunsurile obișnuite ale dispoziției după stresul cronic (50).

Având în vedere aceste multiple acțiuni ale ghrelinului și circuitele neuronale aparent suprapuse, se poate imagina un scenariu prin care administrarea de mimetic ghrelin la persoanele cu anorexie nervoasă supuse terapiei de reîncărcare ar împiedica scăderea relativă a ghrelinului circulant. Următorul ton susținut în circuitele angrenate cu ghrelin ar contribui apoi la stimularea aportului alimentar, la reducerea a ceea ce altfel ar putea fi agravată depresia (o condiție frecventă comorbidă în rândul subiecților cu anorexie nervoasă) și ar duce la un sentiment mai bun de bunăstare (datorită proprietăți inerente de recompensare a ghrelinului).

În schimb, căile mezolimbice care reglementează cel puțin unele efecte ale ghrelinului asupra consumului homeostatic, a alimentației hedonice și a stării de spirit pot limita eficacitatea acestuia ca ținta de pierdere în greutate a medicamentului. Natura interdependenta a cailor neuronale care mediaaza raspunsul stresar comportamental coordonat poate prezice aceeasi soarta ca si medicamentul anti-obezitate Rimonabant, care nu a obtinut aprobarea FDA datorita rapoartelor crescute de depresie severa, pentru alti compuși candidati anti-obezitate. Astfel de comportamente aparent strâns legate evidențiază și mai mult importanța studiilor care vizează disecția căilor neuroanatomice care controlează acțiunile ghrelinului asupra comportamentului alimentar legat de homeostază, recompensă, stres și dispoziție. În ciuda acestui dezavantaj potențial, credem că toate datele disponibile care leagă ghrelinul față de comportamentul de recompensă alimentară susțin ferm conceptul de direcționare a sistemului ghrelin ca o strategie plauzibilă pentru tratarea și / sau prevenirea dezvoltării unor extreme de greutate corporală.

recunoasteri

Note de subsol

Referinte