Addiction: o boală de compulsie și de implicare a conducerii cortexului orbitofrontal (2000)

COMENTARII: Aceasta este o prezentare generală a implicării cortexului frontal în dependență. Această parte a creierului se referă la controlul executiv, planificarea și atingerea obiectivelor, împreună cu controlul impulsurilor.


STUDIU FULL: Dependența: o boală de compulsiune și de implicare a conducerii cortexului orbitofrontal

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 și Joanna S. Fowler2

+ Afilieri autor

1Medical și

2Chemistry Departments, Laboratorul Național Brookhaven, Upton, NY 11973 și

3Centrul de Psihiatrie, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, SUA

Abstract

Înțelegerea schimbărilor din creier care apar în tranziția de la comportament normal la comportament de dependență are implicații majore în sănătatea publică. Aici putem postula faptul că în timp ce circuitele de recompensare (nucleus accumbens, amygdala), care au fost esențiale pentru teoriile dependenței de droguri, pot fi cruciale pentru inițierea autoadministrării, starea de dependență implică de asemenea perturbarea circuitelor implicate în comportamente compulsive și cu unitate. Putem postula faptul că activarea intermitentă dopaminergică a circuitelor de recompensare secundară administrării de auto-administrare duce la disfuncționalitatea cortexului orbitofrontal prin circuitul striato-talamo-orbitofrontal. Acest lucru este susținut de studiile imagistice care arată că în cazul abuzatorilor de droguri studiați în timpul perioadei prelungite de retragere, cortexul orbitofrontal este hipoactivă proporțional cu nivelurile de receptori ai dopaminei D2 în striatum. În schimb, atunci când utilizatorii de droguri sunt testați la scurt timp după ultima utilizare a cocainei sau în timpul poftei induse de medicamente, cortexul orbitofrontal este hipermetabolic proporțional cu intensitatea poftei. Deoarece cortexul orbitofrontal este implicat în conducere și în comportamente repetitive compulsive, activarea anormală a acestuia în cazul subiectului dependent poate explica de ce administrarea compulsivă a medicamentului are loc chiar și cu toleranță la efectele plăcute ale medicamentului și în prezența reacțiilor adverse. Acest model implică faptul că plăcerea per se nu este suficientă pentru a menține administrarea compulsivă a medicamentului în subiectul medicamentos și că medicamentele care ar putea interfera cu activarea circuitului striato-talamo-orbitofrontal ar putea fi benefice în tratamentul dependenței de droguri.

Cercetarea privind dependența de droguri sa concentrat asupra mecanismului care stă la baza efectelor de întărire a drogurilor de abuz. Această cercetare a condus la identificarea circuitelor neuronale și a neurotransmițătorilor implicați în consolidarea medicamentelor. O relevanță deosebită pentru armarea medicamentului este sistemul de dopamină (DA). Sa presupus că abilitatea drogurilor de abuz de a crește DA în regiunile limbice ale creierului (nucleus accumbens, amygdala) este esențială pentru efectele lor de întărire (Koob și Bloom, 1988, Pontieri și colab., 1996). Cu toate acestea, rolul DA în dependența de droguri este mult mai puțin clar. De asemenea, în timp ce efectele de întărire ale medicamentelor de abuz pot explica comportamentul inițial de asumare a consumului de droguri, armarea în sine este insuficientă pentru a explica aportul de droguri compulsive și pierderea controlului la subiecții dependenți. De fapt, autoadministrarea medicamentelor are loc chiar și atunci când există toleranță la răspunsurile plăcute (Fischman et al., 1985) și uneori chiar și în prezența efectelor adverse ale medicamentelor (Koob și Bloom, 1988). Sa presupus că dependența de droguri este rezultatul schimbărilor în sistemul DA și în circuitele de recompensare implicate în armarea medicamentului secundară administrării medicamentului cronic (Dackis și Gold, 1985, EppingJordan și colab., 1998). Cu toate acestea, este posibil ca și alte circuite cerebrale decât cele care reglează răspunsurile plăcute la medicamentele de abuz să fie implicate în dependența de droguri.

Pentru a analiza care circuit (e), altele decât cele implicate în procesele de recompensă sunt implicate în dependență, este important să ne dăm seama că simptomele cheie ale dependenței de droguri la om sunt consumul compulsiv de droguri și intensitatea efortului de a lua medicamentul în detrimentul altor comportamente (Asociația Americană de Psihiatrie, 1994). Prin urmare, presupunem că acele circuite implicate în conducere și comportamente perseverente sunt implicate în dependența de droguri. Mai specific, am postulat că stimularea DA intermitentă secundară utilizării cronice a drogurilor duce la întreruperea cortexului orbitofrontal prin circuitul striato-talamo-orbitofrontal, care este un circuit implicat în reglarea condusului (Stuss și Benson, 1986). Disfuncția acestui circuit are ca rezultat comportamentul compulsiv al subiecților dependenți și motivația exagerată de a procura și administra medicamentul, indiferent de consecințele negative ale acestuia. Această ipoteză este coroborată de studiile imagistice care demonstrează întreruperea regiunilor creierului striatal, talamic și orbitofrontal la consumatorii de droguri (Volkow și colab., 1996a). Această revizuire rezumă studiile care se concentrează în principal în cortexul orbitofrontal și pe studiile privind dependența de cocaină și alcool. Această revizuire oferă, de asemenea, o scurtă descriere a anatomiei, funcției și patologiei cortexului orbitofrontal care este relevantă pentru dependență și propune un nou model de dependență de droguri care invocă atât conștiința (dorința, pierderea controlului, preocuparea de droguri), cât și procesele inconștiente așteptare, compulsivitate, impulsivitate, obsesie) care rezultă din disfuncția circuitului striato-talamo-orbitofrontal.

Anatomia și funcția cortexului orbitofrontal Relevantă la dependență

Cortexul orbitofrontal este o zonă neuronatomică legată de zonele creierului cunoscute a fi implicate în efectele de întărire ale medicamentelor de abuz. Mai precis, nucleul accumbens, care este considerat a fi ținta pentru efectele de întărire a drogurilor de abuz (Koob și Bloom, 1988, Pontieri și colab., 1996), proiectează cortexul orbitofrontal prin nucleul mediodoros al thalamusului Ray și preț, 1993). La rândul său, cortexul orbitofrontal asigură proiecții dense ale nucleului accumbens (Haber et al., 1995). Cortexul orbitofrontal primește de asemenea proiecții directe din celule DA în zona tegmentală ventrală (Oades și Halliday, 1987), care este nucleul DA asociat cu efecte de întărire a medicamentului (Koob și Bloom, 1988). În plus, cortexul orbitofrontal primește de asemenea proiecții directe și indirecte (prin thalamus) din alte regiuni ale creierului limbic despre care se știe că sunt implicate în armarea medicamentului, cum ar fi amigdala, gingiul cingulate și hipocampus (Ray and Price, 1993, Carmichael et al., 1995 ). Acest lucru face cortexul orbitofrontal nu numai o țintă directă pentru efectele drogurilor de abuz, ci și o regiune care poate integra informații din diferite zone limbice și, datorită conexiunilor sale reciproce, o regiune care, la rândul său, ar putea modula răspunsul acestor limbi regiuni ale creierului până la administrarea medicamentului (Figura 1).

Figura 1.

Diagrama neuroanatomică a conexiunilor cortexului orbitofrontal care sunt pertinente pentru armarea și dependența de droguri. VTA = zona tegmentală ventrală, NA = nucleul accumbens, TH = talamus, OFC = cortex orbitofrontal.

Printre diferitele funcții ale cortexului orbitofrontal, rolul său în comportamentele legate de recompensă este cel mai relevant atunci când se analizează implicarea sa potențială în dependența de droguri. Pentru început, în animalele de laborator plasarea electrozilor de stimulare în cortexul orbitofrontal induce cu ușurință auto-stimularea (Phillips și colab., 1979). Aceste efecte par a fi modulate de DA, deoarece sunt blocate de administrarea antagoniștilor receptorilor DA (Phillips și colab., 1979). De asemenea, este bine recunoscut faptul că cortexul orbitofrontal, pe lângă procesarea informațiilor despre proprietățile satisfăcătoare ale stimulilor (Aou și colab., 1983; Tremblay și Schulz, 1999), este, de asemenea, implicat în modificarea comportamentului unui animal atunci când caracteristicile de întărire ale acestor schimbarea stimulilor (Thorpe și colab., 1983) și în asociațiile de stimulare - întărire a învățării (Rolls, 1996; Schoenbaum și colab., 1998). Deși aceste funcții au fost caracterizate pentru întăritorii fiziologici, cum ar fi alimentele (Aou și colab., 1983), este probabil ca acestea să aibă un rol similar pentru întăritoarele farmacologice.

În cazul animalelor de laborator, deteriorarea cortexului frontal orbital are ca rezultat deteriorarea inversării asociațiilor de stimulare-întărire și conduce la perseverență și rezistență la dispariția comportamentelor asociate recompensării (Butter și colab., 1963, Johnson, 1971). Acest lucru amintește de ceea ce se întâmplă cu dependenții de droguri care pretind frecvent că, odată ce încep să ia drogul, nu se pot opri chiar și atunci când drogul nu mai este plăcut.

O altă funcție relevantă pentru această revizuire este implicarea cortexului orbitofrontal în stările motivaționale (Tucker și colab., 1995). Deoarece se crede că circuitele striatorexice sunt importante în inhibarea răspunsurilor comune în contextul în care acestea nu sunt adecvate (Marsden și Obeso, 1994), disfuncția circuitului striato-talamo-orbitofrontal secundar consumului cronic de droguri ar putea participa în motivația necorespunzător de intensă de a procura și de a auto-administra drogul subiecților dependenți.

Cu toate acestea, foarte puține studii pe animale au investigat direct rolul cortexului orbitofrontal în consolidarea medicamentelor. Acest subiect este tratat mai detaliat în altă parte (Porrino și Lyon, 2000). Aici vrem să observăm că aceste studii implică cortexul orbitofrontal asupra răspunsurilor condiționate pe care drogurile de abuz le provoacă. De exemplu, șobolanii expuși unui mediu în care au primit anterior cocaină au prezentat activarea cortexului orbitofrontal, dar nu a nucleului accumbens (Brown și colab., 1992). De asemenea, șobolanii cu leziuni ale cortexului frontal orbital nu prezintă preferință de loc condiționată de cocaină (Isaac și colab., 1989). În mod similar, s-a arătat că leziunile nucleului mediodorsal talamic (inclusiv nucleul paraventricular) perturbă comportamentele consolidate condiționate (Mc Alona și colab., 1993; Young și Deutch, 1998) și atenuează autoadministrarea cocainei (Weissenborn și colab., 1998 ). Acest lucru este relevant deoarece răspunsurile condiționate induse de droguri de abuz au fost implicate în pofta provocată la om prin expunerea la stimuli asociați cu administrarea medicamentului (de exemplu, stres, bani, seringi, stradă) (O'Brien și colab., 1998). La rândul său, acest răspuns poftei este unul dintre factorii care contribuie la recidiva la consumatorii de droguri (McKay, 1999).

De asemenea, vrem să remarcăm că șobolanii DA knock-out de transportare, auto-administrarea cocainei duce la activarea cortexului orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Această din urmă descoperire este deosebit de interesantă în faptul că, în aceste animale, administrarea de droguri nu a fost asociată cu activarea nucleului accumbens, care este recunoscut ca țintă pentru efectele de întărire ale medicamentelor de abuz. Astfel, acest studiu sugerează importanța cortexului orbitofrontal în menținerea auto-administrării în condiții în care nucleul accumbens nu este neapărat activat.

Deși nu și pentru stimulii legați de medicamente, studiile de imagistică la subiecții umani au confirmat, de asemenea, implicarea cortexului orbitofrontal în comportamente întărite și în răspunsuri condiționate. De exemplu, activarea cortexului orbitofrontal la subiecții umani a fost raportată atunci când performanța într-o sarcină cognitivă este asociată cu recompensa monetară, dar nu și atunci când nu este (Thut et al., 1997) și, de asemenea, când se așteaptă un stimulent condiționat (Hugdahl et al., 1995).

Patologia cortexului orbitofrontal la subiecții umani

La om, patologia în cortexul orbitofrontal și striat a fost raportată la pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive (Baxter și colab., 1987; Modell și colab., 1989; Insel, 1992), care împărtășesc cu dependența calitatea compulsivă a comportamentului. Mai mult, la pacienții cu sindrom Tourette, obsesiile, compulsiile și impulsivitatea, toate acestea fiind comportamente prezente în dependența de droguri, s-au dovedit a fi asociate cu creșteri ale activității metabolice în cortexul orbitofrontal și striat (Braun și colab., 1995). De asemenea, un raport de caz recent asupra unui pacient cu o leziune vasculară a cortexului orbitofrontal descrie un sindrom al împrumuturilor ilegale compulsive de mașini care a dus la încarcerare frecventă și care a fost descris de subiect ca inducând o ușurare plăcută (Cohen și colab., 1999).

De interes pentru această analiză sunt, de asemenea, rapoartele care implică talamusul cu comportamente compulsive. De remarcat sunt studiile de caz clinice care descriu auto-stimularea compulsivă la pacienții cu electrozii stimulatori implantați în talamus (Schmidt și colab., 1981; Portenoy și colab., 1986). Auto-stimularea compulsivă la acești pacienți a fost descrisă ca fiind o reminiscență a auto-administrării compulsive a medicamentului observată la subiecții dependenți.

Studii imagistice privind abuzatorii de substanțe

Majoritatea studiilor de imagistică implicate în dependență au utilizat tomografia cu emisie de pozitroni (PET) împreună cu 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glucoză, un analog al glucozei, pentru a măsura metabolismul regional al glucozei din creier. Deoarece metabolismul glucozei creierului servește ca indicator al funcției creierului, această strategie permite cartografierea regiunilor creierului care se schimbă ca o funcție a administrării medicamentului sau a retragerii medicamentului și permite identificarea oricăror corespondențe între modificările funcției cerebrale regionale și simptomele în cazul consumatorilor de droguri . Cu toate acestea, au fost de asemenea investigate diferite ținte moleculare implicate în neurotransmiterea DA și cea a altor neurotransmițători, cum ar fi receptorii, transportatorii și enzimele. Doza relativ scăzută de radiații de la emițătorii de pozitroni a permis măsurarea mai multor ținte moleculare într-un subiect dat.

Studii imagistice privind dependența de cocaină

Activitatea cortexului orbitofrontal în timpul detoxificării

Studiile care au evaluat schimbările la diferite momente după detoxifiere au fost efectuate asupra abuzatorilor de cocaină și a subiecților alcoolici. În cazul abuzatorilor de cocaină, aceste studii au arătat că, în timpul retragerii timpurii (în săptămâna 1 de la ultima utilizare de cocaină), metabolismul în cortexul orbitofontal și striat a fost semnificativ mai mare decât cel al martorilor (Volkow și colab., 1991). Metabolismul în cortexul orbitofrontal a fost semnificativ corelat cu intensitatea dorinței; cu cât este mai mare metabolismul, cu atât mai intensă este pofta.

În schimb, abuzatorii de cocaină studiați în timpul retragerii prelungite au prezentat reduceri semnificative în mai multe regiuni frontale, incluzând cortexul orbitofrontal și girusul cingulat anterior, comparativ cu controalele non-abuzive (Volkow și colab., 1992). Aceste scăderi au persistat chiar și atunci când subiecții au fost retestați 3-4 luni după perioada de detoxificare inițială.

Dopamina și activitatea cortexului orbitofrontal

Pentru a testa dacă întreruperea activității cortexului orbitofrontal și a gyrusului cingulat anterior în detoxificați utilizatorii de cocaină se datorează modificărilor activității creierului DA, am examinat relația dintre schimbările în receptorii DA D2 și schimbările în metabolismul regional. În comparație cu martorii, abuzatorii de cocaină (în intervalul 1 de la ultima utilizare de cocaină) au prezentat niveluri semnificativ mai scăzute ale receptorilor DA D2 în striatum și aceste reduceri au persistat 3-4 luni după detoxifiere. Scăderea nivelurilor receptorilor striatali D2 a fost asociată cu scăderea metabolismului în cortexul orbitofrontal și în gyrusul cingulat anterior (Volkow și colab., 1993a). Subiecții cu cele mai scăzute nivele de receptori D2 au prezentat cele mai scăzute valori metabolice în aceste regiuni ale creierului (Figura 2).

Figura 2.

Relația dintre metabolismul regional al glucozei cerebrale în girusul cingulat (r = 0.64, df 24, P <0.0005) și cortexul orbitofrontal (r = 0.71, df 24, P <0.0001) și disponibilitatea receptorului de dopamină D2 (Ratio Index) în striat în detoxifiat consumatorii de cocaină.

Asocierea metabolismului în cortexul orbitofrontal și gyrusul cingulat cu receptorii DA D2 striatali a fost interpretat ca reflectând fie o reglare indirectă prin DA a acestor regiuni prin proiecții striatal-talamo-corticale (Nauta, 1979, Heimer și colab., 1985, Haber, 1986) sau reglarea corticală a receptorilor striatali DA D2 prin căi cortico-striatale (Le Moal și Simon, 1991). Primul caz ar presupune un defect primar în căile DA, în timp ce acesta din urmă ar implica un defect primar în cortexul orbitofrontal și în gyrusul cingulat în cazul abuzatorilor de cocaină.

Deoarece reducerile metabolismului în cortexul orbitofrontal și gyrusul cingulat la abuzatorii de cocaină au fost corelate cu nivelele receptorilor D2, a fost de interes să se evalueze dacă creșterea activității DA sinaptice ar putea inversa aceste modificări metabolice. În acest scop, a fost realizat un studiu care a evaluat efectele creșterilor DA (obținute prin administrarea medicamentului psihostimulant metilfenidat) asupra metabolismului regional al glucozei creierului în cazul abuzatorilor detoxifiați de cocaină. Metilfenidat (MP) a crescut metabolismul în gyrus cingulate anterior, talamus dreapta și cerebelos. În plus, în cazul abuzatorilor de cocaină la care MP a indus niveluri semnificative de poftă (dar nu și la cei cărora nu le-a făcut) MP a crescut metabolismul în cortexul orbitofrontal drept și striatul drept (Fig 3).

Figura 3.

Imaginile regionale ale metabolismului cerebral al unui abuzator de cocaină în care metilfenidatul a indus o poftă intensă și unul în care nu a făcut-o. Observați activarea cortexului orbitofrontal (R OFC) drept și a putamenului drept (R PUT) în subiectul raportând pofta intensă.

Creșterea activității metabolice în gyrusul cingulat după administrarea MP sugerează că hipometabolismul său în cazul abuzatorilor de cocaină reflectă în parte scăderea activării DA. În contrast, MP a crescut doar metabolismul în cortexul orbitofrontal la acei subiecți la care a crescut pofta. Acest lucru ar sugera că activitatea hipometabolică a cortexului orbitofrontal la abuzatorii de cocaină detoxificați ar putea implica întreruperea altor neurotransmițători în afară de DA (de exemplu, glutamat, serotonină, GABA). Acest lucru ar sugera, de asemenea, că în timp ce amplificarea DA poate fi necesară, nu este suficientă singură să activeze cortexul orbitofrontal.

Deoarece cortexul orbitofrontal este implicat în percepția salienței stimulilor de întărire, activarea diferențială a cortexului orbitofrontal la subiecții care au raportat poftă intensă ar putea reflecta participarea sa ca o funcție a efectelor de întărire percepute ale MP. Totuși, deoarece activarea cortexului orbitofrontal a fost, de asemenea, legată de așteptarea unui stimul (Hugdahl și colab., 1995), activarea sa la subiecții în care poftă indusă de MP ar putea reflecta așteptarea la acești subiecți de a primi o altă doză de MP. În plus, activarea unui circuit care semnalează o recompensă preconizată poate fi percepută în mod conștient ca o poftă. De asemenea, corelația cu dorința a fost observată și în striatum, cel mai probabil reflectând conexiunile neuroanatomice cu cortexul orbitofrontal prin circuitul striato-thalamoorbitofrontal (Johnson și colab., 1968).

Activarea cortexului orbitofrontal prin MP, un medicament farmacologic similar cu cocaina (Volkow și colab., 1995), poate fi unul dintre mecanismele prin care cocaina provoacă poftă și administrarea compulsivă a medicamentului ulterior la subiectul dependent.

Cortexul orbitofrontal și pofta de cocaină

Hiperactivitatea cortexului orbitofrontal pare să fie asociată cu auto-raportarea dorinței de cocaină. Acest lucru a fost semnalat, așa cum este descris în secțiunile anterioare, la consumatorii de cocaină testate la scurt timp după ultima utilizare a cocainei și când administrarea MP a dus la o creștere a intensității poftei.

Activarea cortexului orbitofrontal a fost, de asemenea, demonstrată în studiile care au fost concepute pentru a evalua regiunile creierului care au devenit activate în timpul expunerii la stimuli concepuți pentru a provoca poftă de cocaină. Pentru un studiu, dorința de cocaină a fost provocată de un interviu tematic privind cocaina (prepararea cocainei pentru autoadministrare). Mecanismul regional al glucozei creierului în timpul interviului cu tema cocainei a fost comparat cu cel din timpul unui interviu tematic neutru (genogram familial). Interviul tematic privind cocaina a crescut semnificativ metabolismul cortexului orbitofrontal și a cortexului insular la stânga în comparație cu interviul tematic neutru (Wang et al., 1999). Metabolismul crescut al cortexului orbitofrontal în plus față de activarea în amigdala, cortexul prefrontal și cerebelul a fost, de asemenea, raportat într-un studiu care a folosit o casetă video cu scene de cocaină destinate să genereze pofta (Grant et al., 1996).

Cu toate acestea, un studiu care a măsurat modificările fluxului sanguin cerebral (CBF) ca răspuns la o bandă video a cocainei a indicat activarea gyrusului cingulate și a amigdalei, dar nu a cortexului orbitofrontal în timpul poftei (Childress et al., 1999). Motivul pentru acest eșec în detectarea activării cortexului orbitofrontal este neclar.

Dopamina, talamusul si pofta de cocaina

Modificările concentrației de DA în creierul uman pot fi testate cu PET utilizând racloprida [11C], un ligand a cărui legare la receptorul DA D2 este sensibilă la concurența cu DA endogen (Ross și Jackson, 1989, Seeman și colab., 1989, Dewey și colab., 1992). Acest lucru se realizează prin măsurarea modificărilor în legarea raclopridei [11C] indusă de intervențiile farmacologice (MP, amfetamină, cocaină). Deoarece legarea [11C] de raclopridă este foarte reproductibilă (Nordstrom și colab., 1992; Volkow și colab., 1993b), aceste reduceri reflectă în primul rând modificările în DA sinaptic ca răspuns la medicament. Rețineți că, în cazul MP, care crește DA prin blocarea transporterului DA (Ferris și colab., 1972), modificările în DA sunt o funcție nu numai a nivelului blocadei transportorului, ci și a cantității de DA eliberată . Dacă în două grupuri de subiecți sunt induse niveluri similare de blocare a transportatorilor DA, atunci diferențele de legare a raclopridei [11C] se datorează în principal diferențelor de eliberare a DA. Folosind această strategie sa demonstrat că, odată cu îmbătrânirea, există o scădere a eliberării striate a DA la subiecții umani sănătoși (Volkow și colab., 1994).

Comparația răspunsurilor la MP între utilizatorii de cocaină și martori a evidențiat faptul că scăderea indusă de MP la legarea [11C] de raclopridă în striatum la abuzatorii de cocaină a fost mai mică decât jumătate din cea observată în martori (Volkow și colab., 1997a). În schimb, în ​​cazul abuzatorilor de cocaină, dar nu în controalele, MP a redus semnificativ legarea [11C] raclopridei în talamus (figura 4a). Depunerile induse de MP în legarea [11C] de raclopridă în talamus, dar nu în striatum, au fost asociate cu creșteri induse de MP în rapoartele de auto-reacție (fig. 4b). Acest lucru a fost intrigant deoarece inervarea DA a talamusului este limitată în principal la nucleele mediodortale și paraventriculare, care sunt nuclei de releu la cortexul orbitofrontal și, respectiv, la gyrus cingulate (Groenewegen, 1988) și deoarece există legături semnificative de cocaină și MP în talamus (Wang și colab., 1993, Madras și Kaufman, 1994). De asemenea, a fost interesant faptul că controalele normale nu au arătat un răspuns în talamus, ceea ce ar însemna, dacă ar fi ceva, o cale anormal de amplificată a DA în subiecții dependenți. Astfel, s-ar putea specula că, în cazul subiectului dependent, activarea anormală a căii talamice DA (probabil nucleul mediodoros) ar putea fi unul din mecanismele care permit activarea cortexului orbitofrontal.

Figura 4.

(A) Efectele metilfenidatului (MP) asupra legării raclopridului [11C] în talamus (Bmax / Kd) la martori și la consumatorii de cocaină. (B) Relația dintre modificările induse de MP în Bmax / Kd în talamus și modificările induse de MP în raportările de sine ale poftei la consumatorii de cocaină (r = 61, df, 19, P <0.005).

Rezumat al studiilor imagistice privind abuzatorii de cocaină

Studiile de imagistică au furnizat dovezi ale unor anomalii ale striatumului, talamusului și cortexului orbitofrontal la utilizatorii de cocaină. În striat, abuzatorii de cocaină prezintă atât o scădere a nivelurilor receptorilor DA D2, cât și o eliberare blândă a DA. În talamus, abuzatorii de cocaină prezintă o reacție sporită a căii talamice DA. În cortexul orbitofrontal, abuzatorii de cocaină prezintă hiperactivitate la scurt timp după ultima utilizare a cocainei și, de asemenea, în timpul dorinței și a hipoactivității induse experimental în timpul retragerii, ceea ce este asociat cu reducerea receptorilor DA D2 striatali. Se speculează că reducerea striatală a eliberării DA și a receptorilor DA D2 are ca rezultat o scădere a activării circuitelor de recompensă care duce la hipoactivitatea gyrusului cingulate și poate contribui la cortexul orbitofrontal.

Studii imagistice privind alcoolismul

Activitatea cortexului orbitofrontal în timpul detoxificării

Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua modificările metabolice la subiecții alcoolici în timpul detoxifierii. Majoritatea studiilor au arătat în mod constant o reducere a metabolismului frontal, incluzând girusul cingulat anterior și cortexul orbitofrontal, la subiecții alcoolici. Deși studiile au arătat o recuperare semnificativă a măsurilor de bază ale metabolismului cu detoxifiere a alcoolului, în comparație cu martorii, alcoolicii au avut în continuare un metabolism semnificativ mai scăzut în cortexul orbitofrontal și în girusul cingulat anterior (Volkow și colab., 1997b). În mod similar, studiile efectuate cu tomografie computerizată cu emisie de fotoni unici au arătat scăderi semnificative ale CBF în cortexul orbitofrontal la subiecții alcoolici în timpul detoxifierii (Catafau și colab., 1999). Faptul că modificările cortexului orbitofrontal au fost prezente la 2-3 luni de la detoxifiere (Volkow și colab., 1997b) indică faptul că acestea nu sunt o funcție a retragerii din alcool, ci reprezintă modificări de durată. Mai mult, faptul că la șobolani intoxicația repetată cu alcool duce la degenerescența neuronală în cortexul frontal orbital (Corso și colab., 1998) aduce posibilitatea ca hipometabolismul persistent în cortexul orbitofrontal la alcoolici să reflecte efectele neurotoxice ale alcoolului.

Dopamina și activitatea cortexului orbitofrontal

De asemenea, a fost propusă întreruperea striatotalamo-orbitofrontalului pentru a participa la pofta și pierderea controlului în alcoolism (Modell și colab., 1990). În timp ce studiile PET au evidențiat reduceri semnificative ale receptorilor DA D2 la alcoolici comparativ cu martorii (Volkow și colab., 1996b), nu s-a făcut nici un studiu pentru a determina dacă există o relație între scăderea receptorilor D2 și modificările activității metabolice în cortexul orbitofrontal la subiecții alcoolici.

Deși DA este relevant pentru efectele de întărire a alcoolului (El-Ghundi și alții, 1998), efectele sale asupra altor neurotransmițători (opiacee, NMDA, serotonină, GABA) au fost, de asemenea, implicate în efectele sale de întărire și dependență (Lewis, 1996 ).

GABA și activitatea cortexului orbitofrontal

Efectul alcoolului asupra neurotransmisiei GABA prezintă un interes deosebit în faptul că la dozele abuzate de oameni, alcoolul facilitează neurotransmisia GABA. De asemenea, sa presupus că dependența de alcool este rezultatul scăderii funcției creierului GABA (Coffman și Petty, 1985). Cu toate acestea, este neclar modul in care schimbarile in functia creierului GABA ar putea contribui la comportamente dependenta la subiectii alcoolice. PET a fost utilizat pentru a studia sistemul GABA al creierului prin măsurarea schimbărilor metabolice ale creierului regional induse de o provocare acută cu un medicament benzodiazepină - deoarece benzodiazepinele, ca alcoolul, facilitează neurotransmisia GABA în creier (Hunt, 1983) concentrația receptorilor de benzodiazepină în creierul uman.

Răspunsul regional metabolic al creierului la lorazepam la subiecții alcoolici recent detoxifiați a fost comparat cu cel al controalelor sănătoase. Lorazepan scade metabolismul glucozei întregi în creier în aceeași măsură la subiecții normali și alcoolici (Volkow și colab., 1993c). Cu toate acestea, subiecții alcoolici au prezentat un răspuns semnificativ mai scăzut decât cei din talamus, striat și cortex orbitofrontal. Aceste constatări au fost interpretate ca reflectând o sensibilitate scăzută la neurotransmisia inhibitoare în circuitul striato-talamo-orbitofrontal la alcoolici în timpul detoxificării timpurii (2-4 săptămâni după ultima utilizare a alcoolului). Un studiu ulterior a evaluat măsura în care aceste răspunsuri bruște s-au normalizat cu detoxifiere prelungită. Acest studiu a arătat că, chiar și după detoxificarea prelungită (8-10 săptămâni după detoxifiere), alcoolicii au avut un răspuns blunt în cortexul orbitofrontal în comparație cu martorii (Volkow și colab., 1997b). Acest lucru sugerează că hiporesponsivitatea cortexului orbitofrontal nu este doar o funcție a retragerii alcoolului, dar ar putea reflecta o scădere specifică la nivel regional a sensibilității la neurotransmisia inhibitoare la alcoolici.

Alte dovezi ale implicării GABA în modificările funcționale de lungă durată ale cortexului orbitofrontal al alcoolicilor sunt, de asemenea, furnizate de un studiu care a măsurat nivelurile receptorilor benzodiazepinici din creierul celor care abuzează de alcool detoxificat (> 3 luni de detoxifiere) utilizând [123I] Iomazenil. Acest studiu a arătat că alcoolicii detoxificați au avut reduceri semnificative ale nivelului receptorilor benzodiazepinici în cortexul orbitofrontal în comparație cu martorii (Lingford-Hughes și colab., 1998). O reducere a nivelului de receptori benzodiazepinici în cortexul orbitofrontal ar putea explica răspunsurile metabolice ale creierului tocite la administrarea lorazepamului în această regiune a creierului la subiecții alcoolici. S-ar putea postula că o consecință a sensibilității reduse la neurotransmisia GABA ar putea fi un defect al capacității semnalelor inhibitoare de a termina activarea cortexului orbitofrontal la acești subiecți.

Serotonina și activitatea cortexului orbitofrontal

Cortexul orbitofrontal primește o inervație serotoninergică semnificativă (Dringenberg și Vanderwolf, 1997), astfel încât anomaliile serotoninei pot contribui la funcționarea anormală a acestei regiuni a creierului. Dovezi că acest lucru ar putea fi cazul au fost furnizate de un studiu care a măsurat modificările metabolismului regional al creierului ca răspuns la m-clorfenilpiperazina (mCPP), un medicament agonist / antagonist al serotoninei mixte, la alcoolici și martori. Acest studiu a arătat că activarea indusă de mCPP în talamus, cortexul orbitofrontal, caudatul și girusul median frontal a fost semnificativ blocată la alcoolici în comparație cu martorii (Hommer și colab., 1997). Acest lucru a fost interpretat ca reflectând un circuit hyporesponsiv striato-talamo-orbitofrontal la alcoolici. Răspunsul anormal la mCPP sugerează implicarea sistemului serotonin în anomaliile observate în acest circuit la pacienții cu alcool. În sprijinul acestui studiu este prezentat un studiu care prezintă reduceri ale transportorilor de serotonină, care servesc drept markeri pentru terminalele serotoninei, în mesencefalonul subiecților alcoolici (Heinz și colab., 1998). În acest sens, este de asemenea interesant de observat că medicamentele de inhibare a recaptării serotoninei s-au dovedit a fi eficiente în scăderea consumului de alcool la subiecții alcoolici (Balldin și colab., 1994).

Rezumat al studiilor imagistice în alcoolici

Studiile de imagistică au furnizat dovezi ale unor anomalii ale striatumului, talamusului și cortexului orbitofrontal la alcoolici. În striatum, alcoolicii din talamus și cortexul orbitofrontal au un răspuns metabolic al creierului regional, blocat, fie la stimularea GABAergică, fie la serotoninergie sugerând hiporesponsivitate în acest circuit. În plus, alcoolicii detoxifiați au prezentat, de asemenea, scăderi ale metabolismului, fluxului și receptorilor de benzodiazepină în cortexul orbitofrontal. Aceste anomalii sunt, prin urmare, susceptibile de a reflecta în parte schimbările în activitatea GABAergică și serotoninergică.

Dependența de droguri ca boală a conducerii și a comportamentului compulsiv

Aici susținem că expunerea repetată la medicamente de abuz perturbă funcția circuitului striato-talamo-orbitofrontal. Ca o consecință a acestei disfuncții, un răspuns condiționat apare atunci când subiectul dependent este expus la stimulii medicamentului și / sau medicamentului care activează acest circuit și conduce la intensitatea efortului de a obține medicamentul (conștient perceput ca pofta) și compulsivitatea auto- administrarea medicamentului (percepută conștient ca pierderea controlului). Acest model de dependență sugerează că percepția indusă de consumul de plăcere este deosebit de importantă pentru etapa inițială de autoadministrare a medicamentului, dar că, odată cu administrarea cronică, plăcerea per se nu poate determina aportul de droguri compulsive. Mai degrabă, disfuncția circuitului striatothalamo-orbitofrontal, despre care se știe că este implicată în comportamente perseverente, explică aportul compulsiv. Postulăm că răspunsul plăcut este necesar pentru a forma asocierea condiționată pentru ca medicamentul să provoace o activare a cortexului orbitofrontal la expunerea ulterioară. Cortexul orbitofrontal, odată activat, va determina ceea ce este perceput în mod conștient ca o dorință sau un comportament intens de a lua medicamentul, chiar dacă subiectul poate avea semnale cognitive conflictuale care să-i spună să nu o facă. Odată ce a luat medicamentul, activarea DA care apare în timpul intoxicației menține activarea circuitului striato-talamo-orbitofrontal, care stabilește un model de activare care conduce la perseverența comportamentului (administrarea medicamentului) și care este perceput în mod conștient ca pierderea controlului.

O analogie care poate fi utilă pentru a explica disocierea plăcerii de la consumul de droguri în subiectul dependent poate fi aceea care apare în timpul deprivării alimentare prelungite atunci când un subiect va mânca orice mâncare indiferent de gustul său, chiar și atunci când este respingător. În aceste circumstanțe, nevoia de a mânca nu este determinată de plăcerea mâncării, ci de intensitatea accelerată a foamei. Prin urmare, s-ar părea că, în timpul dependenței, administrarea cronică a medicamentului a dus la modificări ale creierului care sunt percepute ca o situație de urgență care nu se deosebește de cea observată în cazul stărilor alimentare grave sau a lipsei de apă. Cu toate acestea, diferită de o stare de urgență fiziologică pentru care executarea comportamentului va avea ca rezultat satirea și terminarea comportamentului, în cazul subiectului dependent, întreruperea cortexului orbitofrontal cuplată cu creșterile DA provocate de administrarea medicamentul a stabilit un model de aport compulsiv de droguri care nu este reziliat prin saturație și / sau stimuli concurenți.

În timpul retragerii și fără stimulare medicamentoasă, circuitul striato-talamo-orbitofrontal devine hipofuncțional, ducând la o scădere a efortului pentru comportamente motivate de țintă. Modelul deranjamentelor în activitate în acest circuit, hipoactive atunci când nu există stimuli medicamentoși și / sau legați de medicament și hiperactivi în timpul intoxicației, este similar cu tulburările observate cu epilepsia, care se caracterizează printr-o creștere a activității focarelor anormale în timpul perioada ictală și prin scăderea activității în timpul stadiului intercalat (Saha și colab., 1994). Anomaliile de lungă durată din cortexul orbitofrontal ar putea duce la prezicerea reactivării consumului compulsiv de droguri chiar și după perioade prelungite de abstinență a medicamentului ca urmare a activării circuitelor de recompense (nucleu accumbens, amygdala) prin expunerea la medicament sau la stimulii condiționați de droguri. De fapt, studiile efectuate pe animale de laborator au demonstrat reinstituirea consumului de droguri compulsive după retragerea prelungită a medicamentului la reexpunerea la medicament (Ahmed și Koob, 1998).

O întrebare interesantă care rezultă din acest model este măsura în care anomaliile din cortexul orbitofrontal sunt specifice disfuncțiilor legate de consumul de droguri sau dacă acestea au ca rezultat alte comportamente compulsive. Deși nu există prea multe date cu privire la prevalența altor comportamente compulsive la subiecții dependenți, există unele dovezi din studii care indică faptul că abuzatorii de substanțe au scoruri mai mari în scalele de compulsivitate decât cei care nu consumă droguri (Yeager et al., 1992). În plus, studiile au arătat că în jocurile de noroc patologice, care reprezintă o altă tulburare a comportamentului compulsiv, există o asociere cu abuz înalt de alcool și / sau droguri (Ramirez și colab., 1983).

Acest model de dependență are implicații terapeutice pentru el, ar presupune că medicamentele care ar putea scădea pragul de activare sau crește pragul de inhibare ar putea fi benefice terapeutic. În acest sens, este interesant faptul că medicamentul anticonvulsivant gamma vinil GABA (GVG), care scade excitabilitatea neuronală prin creșterea concentrației de GABA în creier, s-a dovedit a fi eficient în blocarea autoadministrării medicamentului și a preferințelor sale, indiferent de drogul de abuz (Dewey și colab., 1998, 1999). Deși capacitatea GVG de a bloca creșterile induse de medicamente ale DA în nucleul accumbens a fost postulată ca fiind responsabilă pentru eficacitatea sa în inhibarea preferinței condiționate de loc și a autoadministrării, aici postulăm că poate fi implicată și capacitatea GVG de a reduce excitabilitatea neuronală. prin interferența sa cu activarea circuitului striato-talamo-orbitofrontal. De asemenea, deoarece circuitul striato-talamo-orbitofrontal este reglementat de mai mulți neurotransmițători (Modell și colab., 1990), medicamentele non-dopaminergice care modulează această cale ar putea fi, de asemenea, benefice în tratarea dependenței de droguri. În acest sens, este interesant de observat că medicamentele care cresc concentrația de serotonină în creier scad autoadministrarea cocainei (Glowa și colab., 1997), în timp ce procedurile care scad serotonina cresc punctele de rupere pentru administrarea cocainei (Loh și Roberts, 1990), un constatare care a fost interpretată ca serotonină care interferează cu impulsul pentru autoadministrarea medicamentului.

Desi studiile imagistice par sa implice circuitul striato-talamoorbitofrontal in dependenta de droguri, alte regiuni ale creierului, cum ar fi gyrusul cingular anterior, structurile temporale medii (amigdala si hipocampul) si cortexul insular, par sa fie implicate. În timp ce studiile imagistice au identificat cortexul orbitofrontal în dependență, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica zonele din cortexul orbitofrontal și talamusul implicat.

notițe

Această cercetare a fost susținută parțial de către Departamentul de Energie al SUA (Biroul de Sănătate și Cercetare a Mediului), în baza Contractului DE-ACO2-98CH10886, Institutul de Abuz de Droguri sub Grant nr. DA 06891 și Institutul de Abuz de Alcool și Alcoolism în cadrul grantului nr. AA 09481.

Corespondența adresei către Nora D. Volkow, MD, Departamentul Medical, Bldg 490, Upton, NY 11973, SUA. E-mail: [e-mail protejat]

Referinte

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Știință 282: 298-300.

Rezumat / Text complet gratuit

2. ↵

Asociația Americană de Psihiatrie (1994) Manual de diagnostic și statistic pentru tulburări mintale. Washington, DC: Asociația Americană de Psihiatrie.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Influența catecolaminelor asupra activității neuronale legate de recompensă în cortexul orbitofrontal de maimuță. Brain Res 267: 165-170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Ballin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Studiu deschis de șase luni cu Zimelidina la pacienți dependenți de alcool: reducerea numărului de zile de consum de alcool. Alcoolul de droguri depinde de 35: 245-248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Ratele metabolice ale glucozei cerebrale locale în tulburarea obsesiv-compulsivă: o comparație cu ratele în depresia unipolară și controalele normale. Arch Gen Psychiatru 44: 211-218.

Rezumat / Text complet gratuit

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Neuroanatomia funcțională a sindromului Tourette: un studiu FDG-PET. II: Relațiile dintre metabolismul cerebral regional și caracteristicile comportamentale și cognitive asociate bolii. Neuropsihofarmacologie 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Dovezi pentru activarea neuronală condiționată după expunerea la un mediu asociat cu cocaină: rolul structurilor limbice din creierul antebratului. Neuroștiință 12: 4112-4121.

Abstract

8. ↵

Butter CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Condiționarea și dispariția unui răspuns alimentar recompensat după ablațiile selective ale cortexului frontal la maimuțele rhesus. Exp Neurol 7: 65-67.

9. Carmichael ST, Pret JL (1995) Legăturile limbice ale cortexului orbital și medial prefrontal în maimuțele de macac. Comp Neurol 363: 615-641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Schimbări regionale ale fluxului sanguin cerebral la pacienții cu alcool cronică indusă de provocarea naltrexonei în timpul detoxifierii . J Nucl Med 40: 19-24.

Rezumat / Text complet gratuit

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Activare limbică în timpul poftei de cocaină indusă de tac. Am J Psychiat 156: 11-18.

Rezumat / Text complet gratuit

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Nivelurile GABA din plasmă în alcoolicii cronici. Am J Psihiat 142: 1204-1205.

Rezumat / Text complet gratuit

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Un om care a împrumutat mașini. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corp TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Degenerarea neuronală a creierului cauzată de intoxicația episodică a alcoolului la șobolani: efectele nimodipinei, 6,7-dinitro-chinoxalina-2,3-dionă și MK-801. Alcool Clin Expres 22: 217-224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Noi concepte în dependența de cocaină: ipoteza epuizării dopaminei. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

Dewy SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) Inhibiția GABAergică a eliberării endogene a dopaminei măsurată in vivo cu 11C- racloprida și tomografia cu emisie de pozitroni. J Neurosci 12: 3773-3780.

Abstract

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) O strategie nouă pentru tratamentul dependenței de cocaină. Synapse 30: 119-129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) O strategie farmacologică pentru tratamentul dependenței de nicotină. Synapse 31: 76-86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Activarea neocortică: modularea prin căi multiple care acționează asupra sistemelor centrale colinergice și serotoninergice. Exp Brain Res 116: 160-174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Întreruperea expresiei genei receptorului dopaminei D1 atenuează comportamentul de căutare a alcoolului. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Scăderea dramatică a funcției de recompensare a creierului în timpul retragerii nicotinei. Natura 393: 76-79.

CrossRefMedline

22. ↵

Compararea capacităților izomerilor de amfetamină, deoxiperadrol și metilfenidat pentru a inhiba absorbția catecolaminelor în felii de cortex cerebral de șobolan, preparate sinaptozomale ale cortexului cerebral de șobolan, hipotalamus și striat și în nervii adrenergici de aorta de iepure. J Farmacol 1972: 14-47.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Dezvoltarea toleranței acute la efectele cardiovasculare și subiective ale cocainei. J Farmacol Expr. 235: 677-682.

Rezumat / Text complet gratuit

24. ↵

Ghenza JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermina / fenfluramină reduce autoadministrarea cocainei la maimuțele rhesus. Neuroreport 8: 1347-51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Activarea circuitelor de memorie în timpul poftei de cocaina. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 93: 12040-12045.

Rezumat / Text complet gratuit

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organizarea conexiunilor aferente ale nucleului thalamic mediodorsal la șobolan, legate de topografia mediodortale-prefrontale. Neuroștiință 24: 379-431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Relația anatomică dintre cortexul prefrontal și sistemul striatopallidal, talamusul și amigdala: dovada unei organizări paralele. Prog Creier Res 85: 95-116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neurotransmițători în ganglionii bazali ai primatei umane și non-umane. Hum Neurobiol 5: 159-168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Circuitul prefrontal orbital și medial prin ganglionii bazali primari. J Neurosci 15: 4851-4867.

Abstract

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Ganglionii bazali. În: Sistemul nervos de șobolan (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Academic Press.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Reducerea transportatorilor serotoninei centrale în alcoolism. Am J Psihiat 155: 1544-1549.

Rezumat / Text complet gratuit

32. ↵

Homme D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Efectele m-clorfenilpiperazinei asupra utilizării glicemiei regionale: o comparație tomografică a emisiilor positronice a subiecților alcoolici și de control . J Neurosci 17: 2796-2806.

Rezumat / Text complet gratuit

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mecanismele creierului în condiționarea clasică umană: un studiu al fluxului sanguin din PET. Neuroreport 6: 1723-1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Hunt WA (1983) Efectul etanolului asupra transmisiei GABAergic. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insula TR (1992) Spre o neuroanatomie a tulburării obsesiv-compulsive. Arch Gen Psychiatru 49: 739-744.

Rezumat / Text complet gratuit

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Leziunile cortexului prefrontal distorsionează în mod diferențiat preferința locului condiționat condiționat armat cu cocaină, dar nu este condiționată de aversiunea gustului. Behav Neurosci 103: 345-355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Proiecții din sectoare comportamentale definite ale cortexului prefrontal până la ganglionii bazali, septul și diencefalonul maimuței. J Exp Neurol 21: 20-34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Proiecții topografice în globus pallidus și substantia nigra a leziunilor selecționate plasate în nucleul caudate pre-comisual și putamen la maimuță. Exp Neurol 33: 584-596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Știință 242: 715-723.

Rezumat / Text complet gratuit

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Rețeaua dopaminergică mesocorticolimbică: note funcționale și de reglementare. Physiol Rev 71: 155-234.

Text complet gratuit

41. ↵

Lewis MJ (1996) Ameliorarea alcoolului și terapeutica neurofarmacologică. Alcool Alcool Suppl 1: 17-25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) dependență în absența atrofiei materiei cenușii. Br J Psychiat 173: 116-122.

Rezumat / Text complet gratuit

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Puncte de rupere pe o schemă progresivă a raportului, întărită de creșterea cocainei intravenoase după epuizarea serotoninei din creier. Psihofarmacologie (Berlin) 101: 262-266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Cocaina se acumulează în regiunile bogate în dopamină ale creierului primat după administrarea iv: comparație cu distribuția de mazindol. Synapse 18: 261-275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Funcțiile ganglionilor bazali și paradoxul chirurgiei stereotaxice în boala Parkinson. Creierul 117: 877–897.

Rezumat / Text complet gratuit

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Efectele leziunilor mediane thalamice dorsale și leziunilor pallidale ventrale asupra achiziționării unei preferințe de locație condiționată: dovezi suplimentare pentru implicarea sistemului striatopallidal ventral în procese legate de recompensă. Neuroștiință 52: 605-620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Studii privind factorii de recidivă la consumul de alcool, droguri și nicotină: o analiză critică a metodologiilor și a rezultatelor. J Studiu alcool 60: 566-576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Disfuncție neurofiziologică în ganglioni bazali / circuite limbice striatale și thalamocortice ca mecanism patogenetic al tulburării obsesiv-compulsive. J Neuropsychiat 1: 27-36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Ganglionare bazală / implicare striatală limbică și talamocortică în pofta și pierderea controlului în alcoolism. J Neuropsychiat 2: 123-144.

50. Nauta WJH (1971) Problema lobului frontal: o reinterpretare. J Psychiat Res 8: 167-189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Studiul de analiză PET a legării [1992C] de raclopridă centrală la adulții tineri sănătoși și la pacienții schizofrenici, fiabilitatea și efectele de vârstă. Hum Psychopharmacol 11: 7-157.

CrossRefWeb of Science

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Sistemul tegmental ventral (A10): neurobiologie. 1. Anatomie și conectivitate. Brain Res 434: 117-65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Factori de condiționare în abuzul de droguri: pot explica compulsia? Psihofarmacologie 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Efectele nicotinei asupra nucleului accumbens și similitudinea cu cele ale drogurilor dependente. Natura 382: 255-257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Cortexul prefrontal orbital și medial și abuzul psihostimulant: studii pe modele animale. Cereb Cortex 10: 326-333.

Rezumat / Text complet gratuit

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Auto-stimulare thalamică compulsivă: un caz cu corelații metabolice, electrofiziologice și comportamentale. Durerea 27: 277-290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Modele de abuz de substanțe la gamblerele patologice care se află în tratament. Addict Behav 8: 425-428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Pret JL (1993) Organizarea proiecțiilor din nucleul mediodoros al talamusului la cortexul orbital și medial prefrontal la maimuțele de macac. Comp Neurol 337: 1-31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Administrarea cocainei în șoarecii knock-out dopaminergici. Natura Neurosci 1: 132-137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Cortexul orbitofrontal. Phil Trans R Soc London B Biol Sci 351: 1433-1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Proprietățile cinetice ale acumulării de raclopridă 3H la șoarecele in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiopharmaceutice pentru imagistica creierului. Semnul Nucl Med 24: 324-349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Comportament asemănător dependenței cu auto-stimulare continuă a sistemului mediothalamic. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Cortexul orbitofrontal și amigdala bazolaterală codifică rezultatele așteptate în timpul învățării. Natura Neurosci 1: 155-159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Semanan P, Guan HC, Niznik HB (1989) Dopamina endogenă reduce densitatea receptorilor de dopamină D2 măsurată prin racloprida 3H: implicații pentru tomografia cu emisie de pozitroni a creierului uman. Synapse 3: 96-97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Lobii frontali. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Cortexul orbitofrontal: activitatea neuronală a maimuțelor care se comportă. Exp Brain Res 49: 93-115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Activarea creierului uman prin recompensă monetară. Neuroreport 8: 1225-1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Preferința de recompensă relativă în cortexul orbitofrontal de primate. Natura 398: 704-708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Autoreglementarea socială și emoțională. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Schimbări în metabolismul glucozei creierului în dependența și retragerea cocainei. Am J Psihiat 148: 621-626.

Rezumat / Text complet gratuit

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Schimbări metabolice pe termen lung a metabolismului creierului în cazul consumatorilor de cocaină. Synapse 11: 184-190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Scăderea disponibilității receptorului dopaminei D2 este asociată cu reducerea metabolismului frontal la persoanele care consumă cocaină. Synapse 14: 169-177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewy SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproductibilitatea măsurărilor repetate ale legării raclopridei 11C în creierul uman . J Nucl Med 34: 609-613.

Rezumat / Text complet gratuit

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Reducerea răspunsului cerebral la neurotransmisia inhibitoare la alcoolici. Am J Psihiat 150: 417-422.

Rezumat / Text complet gratuit

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) în creierul uman. Synapse 11: 16-255.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Este metilfenidat ca cocaina? Studii privind farmacocinetica și distribuția lor în creierul uman. Arch Gen Psychiatru 52: 456-463.

Rezumat / Text complet gratuit

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Dependența de cocaină: ipoteza derivată din studiile imagistice cu PET. J Addict Dis 15: 55-71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Reducerea receptorilor de dopamină dar nu și a transportorilor de dopamină la alcoolici. Alcool Clin Expres 20: 1594-1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Reducerea reacției dopaminergice striate la subiecții dependenți de cocaină. Natura 386: 830-833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Total JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Răspunsul regional metabolic al creierului la lorazepam în alcoolici în timpul detoxificării timpurii și târzii a alcoolului. Alcool Clin Expres 21: 1278-1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Compararea a două radioligandi PET pentru imagistica receptorilor dopaminați extrasteriali în creierul uman. Synapse 15: 246-249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Activarea regională a metabolismului cerebral în timpul poftei provocate de rechemarea experiențelor anterioare de droguri. Viața Sci 64: 775-784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Leziunile excitotoxice ale nucleului thalamic mediodorsal atenuează administrarea intravenoasă de cocaină. Psihofarmacologie (Berlin) 140: 225-232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Compararea a milioane de profiluri de personalitate ale abuzatorilor de substanțe rezidențiale cronice și ale populației generale de ambulatoriu. Psiho Rep 71: 71-79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Efectele leziunilor nucleului paraventricular talamic asupra activității locomotorii induse de cocaină și sensibilizării. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

CrossRefMedlineWeb of Science