Addiction and Cognition (2010)

. 2010 Dec; 5 (2): 4-14.

PMCID: PMC3120118

Abstract

Regiunile creierului și procesele neuronale care stau la baza dependenței se suprapun foarte mult cu cele care susțin funcțiile cognitive, inclusiv învățarea, memoria și raționamentul. Activitatea medicamentelor din aceste regiuni și procesele din primele etape ale abuzului încurajează asocieri puternice inadaptive între consumul de droguri și stimulii de mediu care pot sta la dorințele viitoare și la comportamentele care solicită droguri. Odată cu consumul continuu de droguri, apar deficite cognitive care accentuează dificultatea de a stabili abstinența susținută. Creierul în curs de dezvoltare este în special sensibil la efectele drogurilor de abuz; expunerile prenatale, copilărești și adolescente produc schimbări de lungă durată în cunoaștere. Pacienții cu boli mintale prezintă un risc ridicat de abuz de substanțe, iar impactul negativ asupra cogniției poate fi deosebit de dăunător în combinație cu probleme cognitive legate de tulburările lor mintale.

Dependența de droguri se manifestă clinic ca căutarea compulsivă de droguri, consumul de droguri și poftele care pot persista și reapare chiar și după perioade prelungite de abstinență. Din perspectivă psihologică și neurologică, dependența este o tulburare a cogniției modificate. Regiunile creierului și procesele care stau la baza dependenței se suprapun foarte mult cu cele care sunt implicate în funcții cognitive esențiale, inclusiv învățarea, memoria, atenția, raționamentul și controlul impulsurilor. Drogurile modifică structura și funcționarea creierului normale în aceste regiuni, producând schimbări cognitive care promovează consumul continuu de droguri prin învățarea neadaptată și împiedică dobândirea comportamentelor adaptative care susțin abstinența.

Într-o recenzie 2005, Steven Hyman a declarat concepția neurologică actuală a consumului de droguri în mod concis: caracterizarea dependenței ca o boală a „învățării patologice”, a scris el, „[A] ddictia reprezintă o uzurpare patologică a mecanismelor neuronale ale învățării și memoriei care în circumstanțele normale servesc la modelarea comportamentelor de supraviețuire legate de urmărirea recompenselor și a indicilor care le prevăd. "

Acest articol revizuiește cunoștințele actuale cu privire la efectele cognitive ale medicamentelor și la baza lor neurologică. Aceste efecte pot fi deosebit de perturbatoare atunci când indivizii sunt expuși la medicamente în timpul dezvoltării creierului, care durează din perioada prenatală până la adolescență și la persoanele cu tulburări mentale. O înțelegere a acestor probleme îi va ajuta pe clinicienii de abuz de substanțe să identifice și să răspundă la schimbările cognitive care afectează răspunsurile pacienților la tratament.

UN PROCES DE MULTISTAGE

Recenziile recente caracterizează dependența drept un proces în două etape. În prima etapă, consumul ocazional de medicamente devine din ce în ce mai cronic și necontrolat. Sursa neurologică a acestor simptome este dereglarea indusă de medicamente a sistemului de recompensare a creierului (). În mod normal, semnalizarea crescută a dopaminei în cadrul acestui sistem - în special, în striatul ventral sau nucleul accumbens (NAc) - produce sentimente plăcute care orientează organismele să caute și să îndeplinească condiții și activități care să susțină viața, cum ar fi localizarea mediilor de susținere, mâncare și relații sexuale . Drogurile de abuz hiperactivizează acest sistem, declanșând creșteri brute și mari ale semnalizării dopaminei NAc, producând senzații intense care motivează consumul suplimentar de medicamente și promovează formarea asociațiilor de stimulare a medicamentelor inadaptabile ().

Persoanele aflate în a doua etapă a procesului de dependență prezintă caracteristici clinice suplimentare, incluzând simptome de sevraj în timpul abstinenței timpurii, vulnerabilitatea persistentă la recidivă și modificări ale luării deciziilor și a altor procese cognitive. Deși modificarea sistemului de recompensă dopaminergică rămâne importantă în acest stadiu, probabil că nu este suficientă menținerea acestor modificări complexe și de lungă durată. rezumă dovezi care implică modificări induse de droguri în semnalele purtate de neurotransmițătorul glutamat din zona creierului, care este în principal asociată cu judecata - cortexul prefrontal - la NAc. subliniați schimbările în circuitele de stres cerebral și întărirea negativă (adică, efectele care motivează luarea medicamentelor prin provocarea disconfortului în timpul abstinenței, cum ar fi debutul simptomelor de sevraj). Astfel, în timp ce consumul timpuriu de droguri favorizează asociațiile de stimulare a drogurilor neadaptive care contribuie la căutarea și utilizarea drogurilor, etapele ulterioare perturbă procesele cognitive și alte lucruri importante pentru abstinența de succes.

Nu se cunoaște încă amploarea deplină a impactului medicamentelor asupra cogniției, dar cercetările indică faptul că persoanele dependente au modificări în regiunile creierului, inclusiv striatul, cortexul prefrontal, amigdala și hipocampul (; ; ; ). Aceste aceleași regiuni stau la baza memoriei declarative - amintirile care definesc un individ, fără de care ar fi dificil să genereze și să mențină un concept de sine (; ; ; ). Capacitatea medicamentelor de a acționa asupra substraturilor memoriei declarative sugerează că impactul lor asupra cogniției este potențial extrem de îndelungat.

EFECTELE COGNITIVE A ADMINISTRĂRII DROGURILOR ACUTE

Clinicienii observă adesea că pacienții supuși tratamentului pentru dependență devin extrem de vulnerabili la recidivă atunci când revin la contexte sau medii în care a dezvoltat dependența lor (; ). Cercetările clinice confirmă faptul că indicii asociați cu abuzul de substanțe provoacă răspunsuri fiziologice și pofte de droguri (). De asemenea, animalele de laborator dezvoltă asocieri puternice și comportamente de răspuns în atenție în prezența stimulilor legați de droguri. De exemplu, animalele administrate cu un medicament într-un compartiment al unei cuști duble vor gravita ulterior spre acel compartiment mai mult decât în ​​compartimentul alternativ. Acest fenomen, cunoscut sub numele de preferință condiționată a locului, a fost demonstrat în studii care au utilizat nicotină, etanol, amfetamină, metamfetamină, cocaină, morfină, canabis și cafeină ().

Formarea asociațiilor medicamentoase-stimul

Modelul pe mai multe etape al dependenței atribuie răspunsurile puternice ale persoanelor dependente la indicii de droguri unui proces de învățare care inculcă asociații puternice de stimulare a drogurilor (de ex. ). În această perspectivă, individul care ia un medicament percepe împrejurimile sale prezente ca fiind extrem de semnificative (saliente) și face conexiuni mentale excepțional de puternice între trăsăturile mediului înconjurător și plăcerea intensă a medicamentului. Ulterior, atunci când întâlnește din nou aceste caracteristici, asociațiile puternice se reafirmă, conștient sau subconștient, și sunt experimentate ca prompturi pentru căutarea și consumul de droguri. În concordanță cu acest raport, expunerea persoanelor dependente la indicii pe care le asociază cu abuzuri de substanțe, alături de răspunsuri fiziologice și poftă de droguri, modificări ale nivelurilor de activitate ale regiunilor creierului implicate în învățare și memorie (adică striatum, amigdala, cortexul orbitofrontal, hipocampus , talamus și insula stângă) (; ).

Efectele acute ale amfetaminei, nicotinei și cocainei se încadrează direct în acest scenariu. S-a dovedit că fiecare dintre aceste medicamente îmbunătățește acut învățarea și / sau atenția (; ; ). De exemplu, ideea că fumatul este un potențiator cognitiv este bine acceptat de cercetători și publicul larg. Numeroase studii au confirmat că procesele cognitive ale animalelor de laborator se îmbunătățesc imediat după administrarea nicotinei (). Constatări similare în studiile timpurii cu fumători umani nu au fost concludente, deoarece participanții la studiu au fost fumători care au primit nicotină în urma unei perioade de abstinență. Îmbunătățirile observate ar putea reflecta inversarea efectelor de retragere, mai degrabă decât îmbunătățiri asupra puterilor lor cognitive normale. O revizuire ulterioară a literaturii sugerează însă că nicotina acută îmbunătățește timpul de reacție și atenția la indivizii naivi de nicotină (). Cocaina a produs efecte similare într-un studiu asupra șobolanilor care au fost tratați cu medicamentul și apoi expuși la un stimul senzorial; animalele au prezentat o activare neuronală sporită atunci când au fost reexpuse mai târziu la stimul ().

Deși toate drogurile de abuz încurajează învățarea asociațiilor puternice de stimulare a drogurilor și căutarea de droguri induse de indiciu, unele par să aibă efecte mixte asupra altor tipuri de învățare și cunoaștere. De exemplu, un studiu clinic al efectelor acute ale morfinei și oxicodonei a concluzionat că aceste medicamente au impacturi variabile asupra cogniției: Ambii au îmbunătățit amintirea ușoară a prozei doar pentru bărbați, dar morfina a afectat ușor performanțele ambelor sexe la un test de memorie de lucru în care acestea au fost rugate să repete un set de cifre în ordine inversă (). Într-un alt studiu, șoarecilor li s-a administrat morfină sau soluție salină și au fost antrenați să fugă atunci când o lumină a semnalat că șocul piciorului este iminent; deși șoarecii tratați cu morfină au obținut o valoare mai mare pe frecvența și rapiditatea cu care au evitat șocurile, cercetătorii au atribuit acest lucru unei activități motorii sporite, mai degrabă decât învățării sporite (). Spre deosebire de efectele opioidelor asupra cogniției, cele ale alcoolului sunt clare, deși bidirecționale: dozele mari perturbă procesele cognitive (), în timp ce dozele mici pot spori învățarea (; ).

Persistența asociațiilor medicamentoase-stimul

Cercetări recente au căutat să dea seama de abilitatea izbitoare de lungă durată a asociațiilor de stimulare a drogurilor inadaptabile de a influența comportamentul și de a provoca recidiva. Studiile au arătat că multe substanțe abuzate pot remodela căile de comunicare între neuroni (plasticitatea sinaptică), ceea ce ar putea contribui atât la formarea, cât și la persistența asociațiilor de stimulare a medicamentelor inadaptate.

Cocaina și nicotina pot induce direct o formă de plasticitate sinaptică, întărirea conexiunilor neuronale printr-un proces cunoscut sub numele de potențare pe termen lung (LTP; consultați Învățarea în minte și creier la pagina 8 și Tabelul 1) (; ). Amfetamina poate îmbunătăți LTP (). Marijuana activează sistemul endocannabinoid, rezultând în unele cazuri inhibarea și facilitarea în altele, atât a LTP, cât și a depresiei pe termen lung (LTD), o altă formă de plasticitate sinaptică în care conexiunile dintre neuroni devin mai puțin responsive (; ; ). Etanolul perturbă în mod constant LTP în timp ce îmbunătățește LTD (). Morfina inhibă LTP de neuroni care prezintă controlul inhibitor al activității neuronale prin intermediul acidului gamma-aminobutiric neurotransmițător (GABA) (). Inhibarea activității GABA ar putea duce la o creștere generală a activității neuronale în întregul creier, ceea ce ar putea duce la formarea de asociații mai puternice decât ar apărea în mod normal, inclusiv asociații cu un medicament inadecvat.

TABELUL 1  

Efectele medicamentelor asupra plasticității sinaptice

Consolidarea dovezilor că medicamentele favorizează asociațiile de stimulare a medicamentelor de lungă durată, afectând plasticitatea sinaptică, studiile au demonstrat că aceleași proteine ​​care participă la reacțiile biochimice secvențiale (cascade de semnalizare celulară) care controlează plasticitatea sinaptică (vezi Figura 1) intră în joc în comportamentele care solicită droguri. De exemplu, într-un experiment, cercetătorii au arătat că, atunci când șobolanii au mers într-o zonă în cușcă, că au fost instruiți să se asocieze cu cocaina, nivelurile de proteine ​​asociate învățării - proteina kinază reglată cu semnal extracelular (ERK), element de răspuns AMP ciclic - legarea (CREB), Elk-1 și Fos - au crescut în NAc (). Mai mult, atunci când șobolanii au fost tratați cu un compus care suprimă ERK, au încetat să prefere acea cușcă față de una în care au primit soluție salină și au arătat o scădere a trei participanți biochimici la LTP (CREB, Elk-1 și Fos) în NAc.

FIGURA 1  

O cascadă de semnalizare a celulelor în învățare și memorie

DEFICITE COGNITIVE ÎN ABUZUL DE DROGURI CRONICE

Consumatorii de droguri care trec până la a doua etapă a dependenței sunt supuși retragerii atunci când inițiază abstinența. Multe medicamente produc simptome de sevraj legate de cogniție, care pot face abstinența mai dificilă. Acestea includ:

Nicotina oferă un exemplu familiar de modificări cognitive în retragere. Atât fumătorii cronici, cât și modelele animale de dependență de nicotină, încetarea administrării de nicotină este asociată cu deficiențe în memoria de lucru, atenție, învățare asociativă și adunare și scădere serială (; ; ; ; ; ; ; ). Mai mult, s-a demonstrat că severitatea scăderii performanței cognitive în perioadele de fumat abstinența prezice recidiva (; ). Deși de obicei aceste deficiențe se disipează cu timpul, o doză de nicotină le va ameliora rapid () - situație care poate contribui la unele recidive. Astfel, abuzul de substanțe cronice poate duce la deficite cognitive care sunt deosebit de pronunțate în perioadele timpurii de abstinență.

În timp ce deficitele cognitive asociate cu retragerea din medicamente sunt adesea temporare, utilizarea pe termen lung poate duce, de asemenea, la declin cognitiv de durată. Natura deficitelor variază în funcție de medicamentul specific, mediul înconjurător și machiajul genetic al utilizatorului (consultați Genes, Drugs and Cognition la pagina 11). Cu toate acestea, în general, ele afectează capacitatea de a învăța noi modele de gândire și comportament care să conducă la un răspuns cu succes la tratament și recuperare.

De exemplu, consumatorii de canabis pe termen lung au afectat învățarea, păstrarea și recuperarea cuvintelor dictate, iar utilizatorii pe termen lung și pe termen scurt prezintă deficite în estimarea timpului (), cu toate că cât timp persistă aceste deficite nu se cunoaște încă. Ca un alt exemplu, utilizatorii de amfetamină cronică și heroină prezintă un deficit într-o serie de abilități cognitive, incluzând fluența verbală, recunoașterea modelului, planificarea și capacitatea de a muta atenția de la un cadru de referință la altul (). Deficitul de luare a deciziilor seamănă cu cele observate la persoanele cu leziuni - la cortexul prefrontal, sugerând că ambele medicamente modifică funcția în acea zonă a creierului ().

O pereche de studii recente sugerează că unele pierderi cognitive induse de metamfetamină pot fi recuperat parțial cu abstinență extinsă (; ). Evaluate la abstinență pentru mai puțin de 6 luni, abuzatorii cronici de metamfetamină au obținut un control mai mic decât controalele neexpuse la testele funcției motorii, memoria pentru cuvintele rostite și alte sarcini neuropsihologice. Deficitele au fost asociate cu o insuficiență comparativă a transportorilor de dopamină (proteine ​​care reglează dopamina) și cu reducerea activității celulare (metabolism) în talamus și NAc. Când au fost testate după 12 în 17 luni de abstinență, funcția motorie și memoria verbală a consumatorilor de droguri au crescut până la niveluri care s-au apropiat de cele ale grupului de control, iar câștigurile au fost corelate cu revenirea la nivelurile normale de transportor în striat și niveluri metabolice în talamus; cu toate acestea, au rămas alte deficiențe neuropsihologice, împreună cu metabolismul depresiv în NAc.

Într-un alt studiu, abuzătorii 3,4-metilenedioxi-metamfetamina (MDMA, extaz) au continuat să obțină un scor relativ slab în testele de rechemare imediată și întârziată a cuvintelor rostite chiar și după anii 2.5 de abstinență (). Într-un studiu efectuat asupra consumatorilor de droguri care au declarat o preferință primară pentru cocaină sau heroină, deficiențele funcției executive - definite ca schimbări în fluență, memorie de lucru, raționament, inhibare a răspunsului, flexibilitate cognitivă și luarea deciziilor - au rămas după 5 luni de până la abstinenta ().

O întrebare importantă este dacă beneficiul cognitiv al nicotinei persistă, deoarece fumatul trece de la sporadic la cronic. În unele studii efectuate cu animale, administrarea cronică de nicotină a îmbunătățit capacitățile cognitive, cum ar fi atenția, dar alte studii au descoperit că îmbunătățirile inițiale au scăzut cu un tratament cronic (). Mai mult, câteva studii recente au arătat că fumatul și istoricul trecut al fumatului sunt asociate cu declinul cognitiv. De exemplu, într-un studiu efectuat cu bărbați și femei de vârstă mijlocie, viteza cognitivă a fumătorilor a scăzut aproape de două ori mai mult decât nefumătorii peste 5 ani; în plus, scăderea flexibilității cognitive a fumătorilor și a cogniției globale s-a produs la 2.4 ori și la 1.7 ori la ratele respective ale nefumătorilor (). Scorurile recitatorilor recente în aceste domenii au fost similare cu cele ale fumătorilor, iar foștii fumători s-au efectuat la niveluri intermediare între fumători și nefumători.

În mod similar, într-un alt studiu, performanțele fumătorilor s-au deteriorat mai mult de-a lungul anilor 10 decât nefumătorii la testele de memorie verbală și viteza de căutare vizuală; Viteza de căutare vizuală a foștilor fumători a încetinit mai mult decât cea a nefumătorilor (). Deși unele studii timpurii au sugerat că fumatul ar putea întârzia declinul cognitiv asociat bolii Alzheimer (), studiile ulterioare nu au reușit să confirme acest lucru, iar altele au corelat cantitatea și durata fumatului cu un risc mai mare pentru boala Alzheimer ().

Studiile de laborator au demonstrat modificări legate de nicotină în funcționarea neuronală care ar putea sta la baza declinului cognitiv care persistă chiar și după abstinența prelungită. De exemplu, auto-administrarea șobolanilor de nicotină a fost asociată cu o scădere a moleculelor de adeziune celulară, o scădere a producției de noi neuroni și o creștere a morții celulare în hipocamp (). Astfel de schimbări ar putea duce la schimbări cognitive de lungă durată care contribuie la luarea deciziilor și dependenței deficitare.

DROGURI DE ABUZ ȘI CERINUL DE DEZVOLTARE

Creierul uman continuă să se dezvolte și să consolideze căi neuronale importante din perioada prenatală până în adolescență. De-a lungul acestor ani, creierul este extrem de maleabil, iar modificările provocate de medicamente ale plasticității neuronale pot devia cursul normal al maturizării creierului.

Expuneri prenatale

Consecințele expunerii prenatale la alcool sunt binecunoscute: tulburările din spectrul de alcool fetal sunt principala cauză de retard mental în Statele Unite (). În plus, expunerea la alcool fetal crește susceptibilitatea la problemele ulterioare de abuz de substanțe ().

Expunerile prenatale la o serie de alte medicamente au efecte nocive semnificative asupra cogniției și comportamentului care pot să nu crească la nivelul retardului mental. Într-un studiu, copiii de la 5 ale căror mame au consumat alcool, cocaină și / sau opiacee, în timp ce gravidă s-au clasat sub controale neexpuse în abilități de limbaj, control al impulsurilor și atenție vizuală. Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri de copii în ceea ce privește inteligența, dexteritatea vizuală / manuală sau atenția susținută; cu toate acestea, ambele grupuri plasate sub mijloacele normative pentru aceste măsuri (). Un alt studiu a documentat deficite de memorie la copiii de 10, care au fost expuși prenatal la alcool sau marijuana ().

Cercetările clinice și de laborator au implicat expunerea pre-natală la metamfetamină atât în ​​deficiențele cognitive, cât și în structura creierului modificată. De exemplu, un studiu a corelat durata de atenție mai scurtă și memoria întârziată cu volumul redus în putamen (−18 la sută), globus pallidus (−27 la −30 la sută) și hipocampus (−19 la −20 la sută) în rândul copiilor 15 în vârstă de 3 la 16 ani care au fost expuși prenatal la stimulent, comparativ cu controalele (). Copiii expuși la medicamente au prezentat, de asemenea, o memorie spațială pe termen lung și o integrare vizuală / motorie mai slabă. Un alt studiu a documentat modificări structurale în cortexul frontal și parietal al copiilor de vârstă 3 și 4, care au fost expuse prenatal la metamfetamina (). În cadrul studiilor de laborator, șobolanii care au fost tratați cu metamfetamină în timpul sarcinii au dat naștere unor pui care, când au ajuns la vârsta adultă, au învățat lent relațiile spațiale și au prezentat deficiențe de memorie spațială (; ).

Efectele expunerii prenatale la tutun se referă în special la faptul că atât de multe mame în așteptare fumează - cu o estimare, peste 10 la sută în Statele Unite (). In uter expunerea la produsele secundare de tutun a fost legată de deficitele cognitive la animalele de laborator și la adolescenții umani (). Unele studii sugerează că o astfel de expunere poate scădea inteligența generală; de exemplu, s-a găsit un decalaj în punctele 12 în IQ la scară completă între adolescenții din clasa mijlocie expuși și neexpuși (de ex. ). Într-un alt studiu, șansele de a avea tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) au fost de peste trei ori mai mari pentru adolescenții ale căror mame au fumat în timpul sarcinii, comparativ cu copiii mamelor care nu fumează ().

Deficitele cognitive după expunerea prenatală la fumat pot reflecta modificări structurale ale creierului. Într-un studiu, fumătorii adolescenți expuși prenatal au avut deficite de memorie visuospatiale mai mari în asociere cu modificările funcției parahippampale și hipocampale în comparație cu fumătorii adolescenți care nu au fost expuși prenatal (). Imagistica cerebrală a fumătorilor adolescenți și a nefumătorilor care au fost expuși prenatal la fumat a relevat grosimea corticală redusă () și modificări structurale ale substanței albe corticale (). Mai mult, la șobolani, expunerea prenatală la nicotină a scăzut activitatea neuronală legată de memorie în hipocamp și a dus la deficite în învățarea activă a evitării, șobolanii și bărbații de sex feminin expuși prenatal arătând răspunsuri semnificativ mai puține corecte ca adulți tineri (). Aceste deficite au persistat până la vârsta adultă mai târziu printre șobolani masculi, dar nu și la femele.

Printre consecințele adverse ale expunerii prenatale la medicamente este un risc crescut de a deveni un consumator de droguri în viața ulterioară (). Acest lucru este tulburător, deoarece poate duce la o spirală descendentă care se manifestă de-a lungul generațiilor și distruge structurile familiale. Factorii multipli ar putea contribui la creșterea riscului de abuz de substanțe viitoare, inclusiv efectele expunerii prenatale la medicamente asupra cogniției. După cum a fost deja analizat, riscul de a dezvolta ADHD este foarte mare la adolescenții ale căror mame fumau în timpul sarcinii (). ADHD este deseori comorbid cu consum de substanțe (; ), sugerând o legătură între astfel de schimbări în cunoaștere și consumul de droguri viitoare. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a înțelege mecanismele care stau la baza riscului crescut de abuz de droguri asociat cu expunerea prenatală.

Expunerea adolescenților

Adolescența este o perioadă cu risc ridicat pentru consumul de substanțe. Cei mai mulți fumători dependenți au format prima dată obiceiul în perioada adolescenței (). Fumatul adolescenților afectează puternic cogniția. Fumătorii adolescenți au obținut un scor mai slab decât nefumătorii potriviți de vârstă la teste de memorie de lucru, înțelegere verbală, aritmetică orală și memorie auditivă (; ). Aceste deficiențe rezolvate la încetarea fumatului, cu excepția memoriei de lucru și a performanței aritmetice, care au rămas la niveluri relativ scăzute. La șobolani, expunerea la nicotină în adolescență a fost asociată cu deficite de atenție visuospatiale, impulsivitate crescută și sensibilitate crescută a terminalelor dopaminei corticale prefrontal medii la vârsta adultă (). În plus, șobolanii adolescenți tratați cu nicotină au avut modificări de lungă durată în sensibilitatea cascadei de semnalizare a celulelor adenilil-ciclază (vezi Figura 1), o a doua cale de mesagerie implicată în multe procese, inclusiv învățare și memorie (). Aceste descoperiri se potrivesc bine cu studii care demonstrează că inițial nicotina poate îmbunătăți unele procese cognitive, dar cu adaptarea continuă a utilizării poate apărea, ceea ce duce la disiparea acestor efecte și chiar a deficitelor (pentru revizuire, vezi ).

Fumatul adolescent poate favoriza declinul cognitiv indirect, prin promovarea altor tulburări. De exemplu, consumul de țigarete adolescent este asociat cu episoade ulterioare de depresie (), o boală care la rândul ei este asociată cu efecte negative asupra cogniției (). O investigație de laborator a aruncat lumină asupra acestei relații: șobolanii adulți care au fost expuși la nicotină în adolescență s-au dovedit mai puțin sensibili decât controalele la stimuli recompensatori / apetitivi și mai sensibili la stres și la stimuli anxiogeni ().

Expunerile adolescenților la alte substanțe de abuz, cum ar fi alcoolul, canabisul și MDMA, provoacă, de asemenea, perturbări persistente ale cogniției (; ; ; ). Aceste descoperiri indică faptul că creierul adolescent, care este încă în curs de dezvoltare, este susceptibil la insult din consumul de droguri și abuz, iar o astfel de insultă poate duce la schimbări de lungă durată în afectare și cogniție.

DROGURI DE ABUZ ȘI ILICITATE MENTALĂ

Deficitele cognitive legate de droguri pot fi în special în detrimentul bunăstării persoanelor a căror performanță cognitivă este deja compromisă de o tulburare psihică. Mai mult decât atât, persoanele care suferă de tulburări mentale abuzează de droguri la rate mai mari decât populația generală. Abuzul de substanțe este aproape de două ori mai răspândit în rândul adulților cu suferință psihică gravă sau cu episoade depresive majore decât în ​​cazul controalelor adaptate vârstei (, p. 85) și se estimează că peste jumătate dintre indivizii americani cu tulburări de droguri (exclusiv alcoolul) au și tulburări mentale (). Într-un studiu 1986, ratele de fumat s-au aproximat la 30 la sută în controalele bazate pe populație, 47 la sută la pacienții cu tulburări de anxietate sau tulburări depresive majore, 78 la sută la pacienții cu manie și 88 la sută la pacienții cu schizofrenie ().

Cazul de fumat și schizofrenie oferă un exemplu de tulburare mentală care prezintă deficiențe cognitive în combinație cu abuzul unui medicament care provoacă declin cognitiv. Ca și în cazul multor comorbidități, un tratament eficient va necesita probabil dezangajarea motivelor pentru care cele două afecțiuni apar atât de frecvent:

  • Unele dovezi sugerează că pacienții cu schizofrenie fumează să se auto-medicamente. De exemplu, fumatul inversează deficitele pacienților schizofreni în capacitatea creierului de a-și adapta răspunsurile la stimuli (gating senzorial), ceea ce ar putea reduce capacitatea de a filtra informațiile și ar putea reprezenta o parte din perturbările cognitive observate în tulburarea mentală. Cercetătorii au urmărit această caracteristică a schizofreniei într-o variantă a genei pentru subunitatea receptorului nicotinic acetilcolinergic (). Coerent cu acest punct de vedere este o observație conform căreia pacienții fumează mai puțin atunci când li se administrează clozapină antipsihotică, care atenuează în mod independent acest deficit, decât atunci când li se administrează haloperidol, care nu ().
  • De asemenea, s-a propus ca pacienții cu schizofrenie să fumeze pentru a atenua efectele secundare ale medicației antipsihotice (). O observație care susține această idee este că pacienții cu schizofrenie fumează mai mult după ce au primit haloperidolul antipsihotic decât atunci când sunt nemedicați ().
  • O altă explicație sugerată pentru legătura dintre fumat și schizofrenie este că fumatul în sine poate precipita schizofrenia la persoanele predispuse să dezvolte boala. Printre schizofrenici, fumătorii au un debut mai precoce al bolii, necesită internarea spitalului mai frecvent și primesc doze mai mari de medicamente antipsihotice (; ; ).

O altă tulburare cognitivă care este puternic asociată cu fumatul este ADHD. Interesant este că simptomele cognitive asociate cu ADHD sunt similare cu cele afișate în timpul retragerii nicotinei și ambele au fost atribuite modificărilor din sistemul acetilcolinergic (; ). Prevalența ridicată a fumatului în rândul persoanelor cu ADHD (; ) poate fi o încercare de auto-medicare, deoarece consumul acut de nicotină poate inversa unele deficiențe de atenție ADHD (). Dorința de a evita retragerea poate fi o motivație deosebit de puternică pentru fumatul continuu în această populație, deoarece persoanele cu ADHD suferă simptome de sevraj mai severe decât controalele adaptate la vârstă fără tulburarea () și creșterea simptomelor de ADHD în urma renunțării la fumat sunt asociate cu un risc mai mare de recidivă (). După cum sa menționat mai sus, fumatul continuu în sine poate duce la declin cognitiv (; ) și, prin urmare, ar putea agrava simptomele legate de ADHD.

Alături de nicotină, ADHD este asociată și cu abuzul de stimulanți, cum ar fi amfetamina și cocaina, și medicamente psihoactive, cum ar fi canabisul (; ; ). Un astfel de abuz poate reprezenta, de asemenea, încercări de auto-medicare, deoarece stimulatorii sunt folosiți pentru a trata simptomele ADHD (; ) cum ar fi deficitele de atenție și memoria de lucru (). Unele dintre suferințele ADHD pot reflecta o reducere a funcției dopaminergice (), care ar putea fi parțial compensate de droguri de abuz ().

IMPLICAȚII CLINICE

Literatura revizuită aici evidențiază importanța luării în considerare a funcției cognitive anterioare și prezente atunci când se tratează pacienții pentru dependență, deoarece modificările cognitive legate de droguri pot prejudicia pacienții către răspunsuri și acțiuni care contribuie la ciclul dependenței. Clinicienii se confruntă cu provocarea de a ajuta pacienții să stăpânească strategiile de adaptare pentru a depăși asociațiile puternice care contribuie la recidiva atunci când pacienții se întorc în medii asociate cu consumul lor anterior de substanță. În plus, deficiențele cognitive pot împiedica capacitatea pacienților de a beneficia de consiliere și pot fi necesare mai multe sesiuni și / sau memento-uri pentru a ajuta acești pacienți în încorporarea strategiilor de susținere a abstinenței în rutinele lor zilnice.

Cercetarea modificărilor cognitive care însoțesc dependența și substraturile neuronale ale învățării și dependenței este încă la început, dar are potențialul de a modela părerile asupra dependenței. De exemplu, o descoperire recentă care a generat entuziasm în domeniul dependenței este că fumătorii care au suferit daune la insula au pierdut adesea dorința de a fuma (). Autorii acestei constatări au propus că insula este implicată în îndemnul conștient de a fuma și că terapiile care modulează funcția insulei pot facilita renunțarea la fumat. De asemenea, poate fi ca deteriorarea insulei să aibă un efect similar asupra dorinței de a utiliza alte droguri de abuz (pentru o revizuire a se vedea ).

O mai bună înțelegere a modului în care substanțele abuzului schimbă procesele cognitive este necesară pentru a dezvolta noi agenți terapeutici pentru a trata dependența și a ameliora deficitele cognitive. Aceasta este o problemă complexă, deoarece diferitele medicamente de abuz par să modifice diferite procese cognitive și căi de semnalizare celulară. Chiar și în rândul utilizatorilor aceluiași medicament, impacturile cognitive vor diferi în funcție de variațiile factorilor de mediu și de genetică. Înțelegerea influenței fondului genetic al individului asupra manifestării simptomelor este un domeniu esențial pentru cercetările viitoare, ținând promisiunea de a informa tratamente mai eficiente care pot fi adaptate la genotipul individului. În sfârșit, înțelegerea modului în care expunerea prenatală la medicamente de abuz modifică dezvoltarea neuronală ar trebui să fie o prioritate mare, deoarece expunerea prenatală crește susceptibilitatea noii generații la dependență și alte probleme.

ÎNVĂȚAREA ÎN MINTE ȘI CRAIN

O minte învață: captează și stochează informații și impresii și descoperă relațiile dintre ele. Pentru ca mintea să învețe, evenimentele trebuie să aibă loc în creier. Printre cele mai convingătoare dovezi pentru această idee se numără multe cazuri de persoane care au suferit reduceri drastice ale capacității lor de a învăța după ce au suferit leziuni cerebrale. Cel mai cunoscut, poate, este Henry Molaison, care, după îndepărtarea chirurgicală a țesutului cerebral extins la vârsta 27 pentru a-și controla epilepsia, și-a pierdut în întregime memoria declarativă pe termen lung (), astfel încât, pentru restul 55 ani din viața sa, el nu a putut să-i sune în minte nimic ce i s-a întâmplat cu mai multe minute mai devreme.

Cercetarea în neuroștiință a corelat învățarea cu elaborarea rețelelor neuronale din creier. Multe experimente au stabilit că, pe măsură ce are loc învățarea, neuronii selectați își cresc nivelul de activitate și formează conexiuni noi, sau consolidează conexiunile stabilite, cu rețele de alți neuroni. Mai mult, tehnicile experimentale care împiedică activitatea neuronală și rețeaua inhibă învățarea.

Cercetarea în domeniul neuroștiinței cu animalele elucidează modul în care creierul construiește și menține rețelele neuronale care susțin învățarea. Un proces identificat, potențarea pe termen lung (LTP), are caracteristici care paralelizează aspecte cheie ale învățării.

  • Odată ce învățăm să asociem două idei sau senzații, apariția uneia poate invoca amintirea celuilalt. În mod similar, în LTP, un neuron care primește o stimulare puternică sau cu frecvență ridicată de la un alt neuron răspunde devenind mai sensibil la stimularea viitoare din aceeași sursă;
  • Materialul nou învățat intră în memoria noastră pe termen scurt și poate sau nu poate fi ulterior stabilit în memoria noastră pe termen lung. În mod similar, LTP are o fază timpurie în timpul căreia procesele fiziologice pe termen scurt susțin creșterea menționată mai sus a sensibilității neuronale și o fază târzie care implică procese fiziologice de lungă durată;
  • Studiile la animale au implicat unele din aceleași secvențe de modificări biochimice (cascade de semnalizare celulară) în LTP și învățare. De exemplu, cercetătorii au arătat că suprimarea producției unei enzime (proteina kinază A) în hipocampiul șoarecilor a împiedicat LTP și a inhibat capacitatea animalelor de a reține informațiile învățate anterior despre un labirint ().

Deși LTP nu a fost observat în toate regiunile creierului, a fost demonstrat în nucleul accumbens, cortexul prefrontal, hipocamp și amigdala - toate regiunile implicate atât în ​​dependență cât și în învățare (; ; ; ).

GENE, DROGURI ȘI COGNIȚIE

Machiajul genetic al unui individ poate influența gradul în care un drog de abuz alterează procesele sale cognitive. De exemplu, răspunsul cognitiv al individului la amfetamina acută depinde în parte de care dintre formele alternative ale catecol-O-metiltransferază (COMT) genă pe care a moștenit-o.

Această genă codifică o proteină care metabolizează dopamina și norepinefrina, printre alte molecule. O persoană moștenește două copii ale genei, una de la fiecare părinte și fiecare copie are fie o valină, fie un triplet ADN de metionină la codonul 158: astfel, o persoană poate avea două valine (Val / Val), două metionină (Met / Met) ), sau o pereche mixtă (Val / Met sau Met / Val) de codoni în această locație. Administrarea de amfetamină acută la persoanele cu împerecherea Val / Val și-a îmbunătățit performanța pe sarcina de sortare a cardurilor Wisconsin (un test de flexibilitate cognitivă care activează cortexul prefrontal dorsolateral) și o eficiență crescută în funcția lor corticală prefrontală, măsurată de sângele cerebral regional crescut. curge în lobul frontal inferior (). Cu toate acestea, amfetamina acută nu a produs aceste avantaje la indivizi, fie cu împerecherea Val / Met sau Met / Met. Interesant este că asocierea Val / Val este asociată și cu impulsivitate crescută, o trăsătură asociată dependenței ().

Mai mult, fumătorii cu împerecherea Val / Val au fost mai sensibili la efectele perturbatoare ale retragerii nicotinei asupra memoriei de lucru și au prezentat un răspuns cognitiv mai mare la tutun (). Aceste rezultate sunt importante nu numai pentru că demonstrează o legătură între efectele drogurilor abuzului asupra cunoașterii și a trăsăturilor de comportament asociate dependenței, ci și pentru că oferă exemple despre modul în care genotipul contribuie la fenotipul dependenței.

MULȚUMIRI

Autorul ar dori să le mulțumească Dr. Sheree Logue și membrilor Laboratorului Gould pentru citirea critică a unei versiuni anterioare a acestei recenzii și, de asemenea, să mulțumească sprijinul acordat de subvențiile Institutului Național pentru Abuzul de alcool și alcoolismul, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și Institutul Național al Cancerului (AA015515, DA017949, DA024787 și P50 CA143187) pentru unele studii studiate.

REFERINȚE

  • Abel T și colab. Demonstrație genetică a unui rol pentru PKA în faza târzie a LTP și în memoria pe termen lung bazată pe hipocamp. Cell. 1997; 88 (5): 615-626. [PubMed]
  • Abel T, Lattal KM. Mecanisme moleculare de achiziție, consolidare și regăsire a memoriei. Opinia curentă în Neurobiologie. 2001; 11 (2): 180-187. [PubMed]
  • Abrous DN și colab. Autoadministrarea nicotinei afectează plasticitatea hipocampului. Journal of Neuroscience. 2002; 22 (9): 3656-3662. [PubMed]
  • Acuff-Smith KD și colab. Efectele specifice etapei expunerii prenatale a d-metamfetaminei la dezvoltarea comportamentală și a ochilor la șobolani. Neurotoxicologie și Teratologie. 1996; 18 (2): 199-215. [PubMed]
  • Aguilar MA, Miñarro J, Simón VM. Efectele care influențează dependența de doză a morfinei asupra obținerii evitării și performanței la șoarecii de sex masculin. Neurobiologia învățării și memoriei. 1998; 69 (2): 92-105. [PubMed]
  • Argilli E și colab. Mecanismul și cursul timpului de potențare pe termen lung indus de cocaină în zona tegmentală ventrală. Journal of Neuroscience. 2008; 28 (37): 9092-9100. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Preferința locului condiționat: Ce adaugă înțelegerii noastre preclinice a recompensei medicamentelor? Psihofarmacologie (Berl) 2000; 153 (1): 31 – 43. [PubMed]
  • Beane M, Marrocco RT. Mediere cu noradrenalină și acetilcolină a componentelor atenției reflexe: implicații pentru tulburările de deficit de atenție. Progresul în neurobiologie. 2004; 74 (3): 167-181. [PubMed]
  • Bell SL și colab. Fumatul după lipsa de nicotină îmbunătățește performanța cognitivă și scade pofta de tutun la consumatorii de droguri. Cercetarea nicotinei și tutunului. 1999; 1 (1): 45-52. [PubMed]
  • Biederman J, și colab. Analize de risc familial ale tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție și consum de substanțe. Revista americană de psihiatrie. 2008; 165 (1): 107-115. [PubMed]
  • Blake J, Smith A. Efectele privării de fumat și fumat asupra buclei articulatorii a memoriei de lucru. Psihofarmacologie umană: clinică și experimentală. 1997; 12: 259-264.
  • Boettiger CA și colab. Prejudecarea imediată a recompenselor la om: rețelele fronto-parietale și un rol pentru genotipul 158 (Val / Val) al catecol-O-metiltransferazei. Journal of Neuroscience. 2007; 27 (52): 14383-14391. [PubMed]
  • Brown SA și colab. Funcționarea neurocognitivă a adolescenților: Efectele consumului de alcool prelungit. Alcoolism: cercetare clinică și experimentală. 2000; 24 (2): 164-171. [PubMed]
  • Cahill L, McGaugh JL. Mecanisme de excitare emoțională și memorie declarativă de durată. Tendințe în neuroștiințe. 1998; 21 (7): 294-299. [PubMed]
  • Carlson G, Wang Y, Alger BE. Endocannabinoizii facilitează inducerea LTP în hipocamp. Neuroștiința naturii. 2002; 5 (8): 723-724. [PubMed]
  • Centre pentru controlul și prevenirea bolilor. Tulburări ale spectrului de alcool fetal (FASD) preluate din noiembrie 6, 2009 din www.cdc.gov/ncbddd/fas/fasask.htm.
  • Chang L și colab. Volumele subcorticale mai mici și deficiențele cognitive la copiii cu expunere prenatală la metamfetamina. Cercetarea psihiatriei: Neuroimagistica. 2004; 132 (2): 95-106. [PubMed]
  • Choi WS și colab. Fumatul de țigară prevede dezvoltarea simptomelor depresive în rândul adolescenților din SUA. Analele medicinii comportamentale. 1997; 19 (1): 42-50. [PubMed]
  • Cloak CC și colab. Dificultate mai mică în substanța albă a copiilor cu expunere prenatală la metamfetamină. Neurologie. 2009; 72 (24): 2068-2075. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Conners CK și colab. Nicotina și atenția în tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție a adulților (ADHD) Buletinul psihofarmacologiei. 1996; 32 (1): 67-73. [PubMed]
  • Counotte DS și colab. Deficiențe cognitive de lungă durată rezultate din expunerea la nicotină la șobolani la adolescenți. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (2): 299-306. [PubMed]
  • Dalley JW și colab. Sechele cognitive de auto-administrare intravenoasă a amfetaminei la șobolani: dovezi pentru efecte selective asupra performanței atenționale. Neuropsychopharmacology. 2005; 30 (3): 525-537. [PubMed]
  • Davis JA și colab. Retragerea de la administrarea cronică de nicotină afectează condiționarea contextuală a fricii la șoarecii C57BL / 6. Journal of Neuroscience. 2005; 25 (38): 8708-8713. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Del ON și colab. Autoadministrarea cu cocaină îmbunătățește performanța într-o sarcină extrem de solicitantă pentru labirintul apei Psihofarmacologie (Berl) 2007; 195 (1): 19 – 25. [PubMed]
  • Delanoy RL, Tucci DL, Gold PE. Efectele amfetaminei asupra potențării pe termen lung în celulele granulatului dentat. Farmacologie Biochimie și Comportament. 1983; 18 (1): 137-139. [PubMed]
  • Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Cocaina îmbunătățește preferențial procesarea senzorială în straturile superioare ale cortexului senzorial primar. Neuroscience. 2007; 146 (2): 841-851. [PubMed]
  • Dopheide JA, Pliszka SR. Tulburare de deficit de atenție-hiperactivitate: o actualizare. Farmacoterapie. 2009; 29 (6): 656-679. [PubMed]
  • Dwyer JB, Broide RS, Leslie FM. Nicotina și dezvoltarea creierului. Cercetarea defectelor la naștere Partea C: Embrionul de azi: Recenzii. 2008; 84 (1): 30-44. [PubMed]
  • Eichenbaum H. Un sistem cortical-hipocampal pentru memoria declarativă. Recenzii ale naturii Neuroștiință. 2000; 1 (1): 41-50. [PubMed]
  • Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Efectele potențiale ale tulburării cu deficit de atenție / hiperactivitate, tulburări de conduită și sex asupra consumului și abuzului de substanțe adolescente. Arhivele de psihiatrie generală. 2007; 64 (10): 1145-1152. [PubMed]
  • Feltenstein MW, a se vedea RE. Neurocircuitul dependenței: o imagine de ansamblu. Jurnalul britanic de farmacologie. 2008; 154 (2): 261-274. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Fergusson DM, Woodward LJ, Horwood LJ. Fumatul matern în timpul sarcinii și ajustarea psihiatrică la adolescența târzie. Arhivele de psihiatrie generală. 1998; 55 (8): 721-727. [PubMed]
  • Franklin TR și colab. Activarea limbilor la fumurile de țigări, independent de retragerea nicotinei: Un studiu perfuzie RMN. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (11): 2301-2309. [PubMed]
  • Fried PA, Watkinson B, Gray R. Efecte diferențiale asupra funcționării cognitive la copiii de la 13- la 16-ani expuși prenatal la țigări și marihuana. Neurotoxicologie și Teratologie. 2003; 25 (4): 427-436. [PubMed]
  • Fried PA, Watkinson B, Gray R. Consecințe neurocognitive ale fumatului de țigară la adulți tineri - o comparație cu performanța pre-drog. Neurotoxicologie și Teratologie. 2006; 28 (4): 517-525. [PubMed]
  • Friswell J, și colab. Efecte acute ale opioidelor asupra funcțiilor de memorie ale bărbaților și femeilor sănătoase. Psihofarmacologie (Berl) 2008; 198 (2): 243 – 250. [PubMed]
  • Galéra C și colab. Simptomele de hiperactivitate-neatenție în copilărie și consumul de substanțe la adolescență: cohortă GAZEL pentru tineret. Dependența de droguri și alcool. 2008; 94 (1-3): 30-37. [PubMed]
  • Goff DC, Henderson DC, Amico E. Fumatul de țigară în schizofrenie: relația cu psihopatologia și efectele secundare ale medicației. Revista americană de psihiatrie. 1992; 149 (9): 1189-1194. [PubMed]
  • Goldstein RZ și colab. Neurocircuitul scăderii perspectivei în dependența de droguri. Tendințe în științele cognitive. 2009; 13 (9): 372-380. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gulick D, Gould TJ. Etanolul acut are efecte bifazice asupra memoriei pe termen scurt și lung, atât în ​​prim-plan, cât și în condiții de fundal, condiționare a fricii la șoarecii C57BL / 6. Alcoolism: cercetare clinică și experimentală. 2007; 31 (9): 1528-1537. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Hamilton BE și colab. Rezumatul anual al statisticilor vitale: 2005. Pediatrie. 2007; 119 (2): 345-360. [PubMed]
  • Hernández LL, Valentine JD, Powell DA. Îmbunătățirea etanolului a condiționării pavloviene. Neuroștiința comportamentală. 1986; 100 (4): 494-503. [PubMed]
  • Hughes JR și colab. Prevalența fumatului în rândul ambulatorilor psihiatrici. Revista americană de psihiatrie. 1986; 143 (8): 993-997. [PubMed]
  • Hughes JR, Keenan RM, Yellin A. Efectul retragerii tutunului asupra atenției susținute. Comportamente dependente. 1989; 14 (5): 577-580. [PubMed]
  • Hyman SE. Dependența: o boală a învățării și a memoriei. Revista americană de psihiatrie. 2005; 162 (8): 1414-1422. [PubMed]
  • Iñiguez SD și colab. Expunerea la nicotină în adolescență induce o stare asemănătoare depresiei la vârsta adultă. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1609-1624. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Jacobsen LK și colab. Efectele fumatului și abstinența fumatului asupra cogniției la fumătorii de tutun adolescenți. Psihiatrie biologică. 2005; 57 (1): 56-66. [PubMed]
  • Jacobsen LK și colab. Deficitul de memorie visuospatială care apare în timpul retragerii nicotinei la adolescenți cu expunere prenatală la fumatul matern activ. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1550-1561. [PubMed]
  • Jacobsen LK și colab. Expunerea prenatală și adolescentă la fumul de tutun modulează dezvoltarea microstructurii substanței albe. Journal of Neuroscience. 2007; 27 (49): 13491-13498. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Plasticitatea sinaptică și dependența de droguri. Opinia curentă în farmacologie. 2005; 5 (1): 20-25. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Baza neurală a dependenței: o patologie a motivației și a alegerii. Revista americană de psihiatrie. 2005; 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
  • Kelley AE. Memorie și dependență: circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. Neuron. 2004; 44 (1): 161-179. [PubMed]
  • Kelley BJ și colab. Insuficiență cognitivă în retragerea acută a cocainei. Neurologie cognitivă și comportamentală. 2005; 18 (2): 108-112. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kelly C, McCreadie RG. Obiceiuri de fumat, simptome actuale și caracteristici premorbide ale pacienților schizofrenici din Nithsdale, Scoția. Revista americană de psihiatrie. 1999; 156 (11): 1751-1757. [PubMed]
  • Kenney JW, Gould TJ. Modularea învățării dependente de hipocamp și plasticitatea sinaptică prin nicotină. Neurobiologie moleculară. 2008; 38 (1): 101-121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Khuder SA, Dayal HH, Mutgi AB. Vârsta la debutul fumatului și efectul său asupra renunțării la fumat. Comportamente dependente. 1999; 24 (5): 673-677. [PubMed]
  • Kollins SH. ADHD, tulburări de consum de substanțe și tratament psiostimulant: literatură actuală și orientări de tratament. Jurnalul tulburărilor de atenție. 2008; 12 (2): 115-125. [PubMed]
  • Kombian SB, Malenka RC. LTP simultan al răspunsurilor non-NMDA și LTD ale răspunsurilor mediate de receptorul NMDA în nucleul accumbens. Natură. 1994; 368 (6468): 242-246. [PubMed]
  • Lambert NM, Hartsough CS. Studiul prospectiv al fumatului de tutun și al dependențelor de substanțe printre eșantioanele de ADHD și non-ADHD. Jurnalul dizabilităților de învățare. 1998; 31 (6): 533-544. [PubMed]
  • Le Moal M, Koob GF. Dependența de droguri: căi spre boală și perspective fiziopatologice. Neuropsihofarmacologie europeană. 2007; 17 (6-7): 377-393. [PubMed]
  • Leonard S și colab. Fumatul și bolile psihice. Farmacologie Biochimie și Comportament. 2001; 70 (4): 561-570. [PubMed]
  • Loughead J, și colab. Efectul provocării abstinenței asupra funcției creierului și a cogniției la fumători diferă prin genotipul COMT. Psihiatrie moleculară. 2009; 14 (8): 820-826. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Lyvers M, Yakimoff M. Corelații neuropsihologice ale dependenței de opioid și retragere. Comportamente dependente. 2003; 28 (3): 605-611. [PubMed]
  • Maren S. Mecanisme sinaptice ale memoriei asociative în amigdala. Neuron. 2005; 47 (6): 783-786. [PubMed]
  • Mattay VS. Dextroamfetamina îmbunătățește semnalele fiziologice „specifice rețelei neuronale”: un studiu tomograf cu emisiuni de positron rCBF. Journal of Neuroscience. 1996; 16 (15): 4816-4822. [PubMed]
  • Mattay VS și colab. Genotipul metatransferazei de Catechol O-metiltransferază val158 și variație individuală în răspunsul creierului la amfetamină. Lucrări ale Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii. 2003; 100 (10): 6186-6191. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • McEvoy JP și colab. Haloperidolul crește fumatul la pacienții cu schizofrenie. Psihofarmacologie (Berl) 1995; 119 (1): 124 – 126. [PubMed]
  • McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Fumatul și răspunsul terapeutic la clozapină la pacienții cu schizofrenie. Psihiatrie biologică. 1999; 46: 125-129. [PubMed]
  • Mendrek A și colab. Memorie de lucru la fumătorii de țigări: Comparație cu nefumătorii și efectele abstinenței. Comportamente dependente. 2006; 31 (5): 833-844. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Miller C, Marshall JF. Substraturi moleculare pentru regăsirea și reconsolidarea memoriei contextuale asociate cu cocaină. Neuron. 2005; 47 (6): 873-884. [PubMed]
  • Molina BS, Pelham WE., Jr Predicatorii copilăriei consumului de substanțe adolescente într-un studiu longitudinal la copii cu ADHD. Jurnalul de psihologie anormală. 2003; 112 (3): 497-507. [PubMed]
  • Moriyama Y și colab. Istoric familial de alcoolism și recuperare cognitivă în retragerea subacută. Psihiatrie și Neuroștiință Clinică. 2006; 60 (1): 85-89. [PubMed]
  • Naqvi NH și colab. Daunele la insula perturbă dependența de fumatul de țigări. Ştiinţă. 2007; 315 (5811): 531-534. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Nooyens AC, van Gelder BM, Verschuren WM. Fumatul și declinul cognitiv în rândul bărbaților și femeilor de vârstă mijlocie: Studiul de cohortă Doetinchem. American Journal of Public Health. 2008; 98 (12): 2244-2250. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Nugent FS, Kauer JA. LTP al GABAergic sinapselor în zona tegmentală ventrală și nu numai. Journal of Physiology Online. 2008; 586 (6): 1487-1493. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ornstein TJ și colab. Profilele disfuncției cognitive la amfetamina cronică și consumatorii de eroină. Neuropsychopharmacology. 2000; 23 (2): 113-126. [PubMed]
  • O'Shea M, McGregor IS, Mallet PE. Expunerea repetată a canabinoidelor în perioada perinatală, adolescentă sau la vârste adulte timpurii produce deficite similare de lungă durată în recunoașterea obiectului și reducerea interacțiunii sociale la șobolani. Revista de psihofarmacologie. 2006; 20 (5): 611-621. [PubMed]
  • Otani S și colab. Modularea dopaminergică a plasticității sinaptice pe termen lung la neuronii prefrontali de șobolan. Cortex cerebral. 2003; 13 (11): 1251-1256. [PubMed]
  • Patterson F și colab. Deficitele de memorie de lucru prezic reluarea fumatului pe termen scurt după abstinența scurtă. Dependența de droguri și alcool. 2010; 106 (1): 61-64. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Pauly JR, Slotkin TA. Fumatul de tutun matern, înlocuirea nicotinei și dezvoltarea neuroboravirală. Acta Paediatrica. 2008; 97 (10): 1331-1337. [PubMed]
  • Penfield W, Milner B. Deficitul de memorie produs de leziunile bilaterale în zona hipocampului. Arhivele AMA de Neurologie și Psihiatrie. 1958; 79 (5): 475-497. [PubMed]
  • Piper BJ, Meyer JS. Deficitul de memorie și anxietatea redusă la șobolani adulți tineri, tratamentul repetat cu MDMA intermitent în perioada periadolescentă. Farmacologie Biochimie și Comportament. 2004; 79 (4): 723-731. [PubMed]
  • Pomerleau CS și colab. Modele de fumat și efecte de abstinență la fumători fără ADHD, ADHD la copil și simptomatologie ADHD adultă. Comportamente dependente. 2003; 28 (6): 1149-1157. [PubMed]
  • Pope HG, Jr, Gruber AJ, Yurgelun-Todd D. Efectele neuropsihologice reziduale ale canabisului. Rapoarte curente de psihiatrie. 2001; 3 (6): 507-512. [PubMed]
  • Pulsifer MB și colab. Expunerea prenatală la medicamente: Efecte asupra funcționării cognitive la vârsta de 5 ani. Pediatrie clinică. 2008; 47 (1): 58-65. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Raybuck JD, Gould TJ. Deficitele induse de retragerea nicotinei în condiționarea fricii de urme la șoarecii C57BL / 6 - un rol pentru receptorii nicotinici ai acetilcolinei care conțin subunități beta2. European Journal of Neuroscience. 2009; 29 (2): 377-387. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Regier DA și colab. Comorbiditatea tulburărilor mentale cu consumul de alcool și alte droguri. Rezultate din Studiul Epidemiologic Catchment Area (ECA). JAMA. 1990; 264 (19): 2511-2518. [PubMed]
  • Richards M și colab. Fumatul de țigară și declinul cognitiv în viața de la mijloc: dovezi ale unui studiu prospectiv de cohortă la naștere. American Journal of Public Health. 2003; 93 (6): 994-998. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Richardson GA, și colab. Expunerea prenatală la alcool și marijuana: Efecte asupra rezultatelor neuropsihologice la anii 10. Neurotoxicologie și Teratologie. 2002; 24 (3): 309-320. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Psihologia și neurobiologia dependenței: o perspectivă de sensibilizare stimulentă. Dependenta. 2000; 95 (supliment 2): S91 – 117. [PubMed]
  • Rogers RD și colab. Deficite disociabile în cunoașterea decizională a abuzatorilor de amfetamină cronică, abuzatori de opiacee, pacienți cu leziuni focale ale cortexului prefrontal și voluntari obișnuiți cu triptofan: dovezi pentru mecanisme monoaminergice. Neuropsychopharmacology. 1999; 20 (4): 322-339. [PubMed]
  • Rukstalis M și colab. Creșterea simptomelor hiperactiv-impulsive prezice recidiva în rândul fumătorilor în terapia de înlocuire a nicotinei. Jurnalul de tratament pentru abuzuri de substanțe. 2005; 28 (4): 297-304. [PubMed]
  • Ryback RS. Continuitatea și specificitatea efectelor alcoolului asupra memoriei. Un revizuire. Jurnalul trimestrial de studii privind alcoolul. 1971; 32 (4): 995-1016. [PubMed]
  • Vezi RE. Substraturi neuronale ale asociațiilor cu cocaină care declanșează recidiva. Revista Europeană de Farmacologie. 2005; 526 (1-3): 140-146. [PubMed]
  • Semenova S, Stolerman IP, Markou A. Administrarea cronică de nicotină îmbunătățește atenția, în timp ce retragerea nicotinei induce deficiențe de performanță în sarcina timpului de reacție la alegerea 5 la șobolani. Farmacologie Biochimie și Comportament. 2007; 87 (3): 360-368. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Setlow B. Nucleul se accentuează și învățarea și memoria. Journal of Neuroscience Research. 1997; 49 (5): 515-521. [PubMed]
  • Slamberová R, și colab. Învățarea în sarcina de navigație Loc, nu sarcina New-learning, este modificată de expunerea prenatală la metamfetamina. Cercetarea dezvoltării creierului. 2005; 157: 217-219. [PubMed]
  • Slotkin TA și colab. Administrarea de nicotină la adolescenți modifică răspunsurile la nicotină administrată ulterior la vârsta adultă: semnalizarea celulelor Adenylyl ciclase în regiunile creierului în timpul administrării și retragerii nicotinei și a efectelor de durată. Buletinul de cercetare a creierului. 2008; 76 (5): 522-530. [PubMed]
  • Solowij N, și colab. Funcționarea cognitivă a consumatorilor mari de cannabis pe termen lung care solicită tratament. JAMA. 2002; 287 (9): 1123-1131. [PubMed]
  • Stiglick A, Kalant H. Insuficiență de învățare în labirintul cu brațe radiale în urma tratamentului prelungit cu canabis la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1982; 77 (2): 117 – 123. [PubMed]
  • Abuzul de substanțe și Administrarea serviciilor de sănătate mintală (SAMHSA) DHHS Pub. Nr. SMA 07-4343. Rockville, MD: SAMHSA; 2007. Rezultate din Sondajul național 2006 privind consumul de droguri și sănătate: constatări naționale. Disponibil la: www.oas.samhsa.gov/NSDUH/2k6NSDUH/2k6results.cfm#8.1.3.
  • Sullivan JM. Mecanisme celulare și moleculare care stau la baza învățării și a deficiențelor de memorie produse de canabinoizi. Învățare și memorie. 2000; 7 (3): 132-139. [PubMed]
  • Swan GE, Lessov-Schlaggar CN. Efectele fumului de tutun și ale nicotinei asupra cogniției și a creierului. Revizuirea neuropsihologiei. 2007; 17 (3): 259-273. [PubMed]
  • Tang YL și colab. Diagnosticele psihiatrice comorbide și asocierea lor cu psihoza indusă de cocaină la subiecții dependenți de cocaină. American Journal on Addictions. 2007; 16 (5): 343-351. [PubMed]
  • Thomas AJ, O'Brien JT. Depresia și cogniția la adulții mai în vârstă. Opinia curentă în psihiatrie. 2008; 21 (1): 8-13. [PubMed]
  • Thomasius R și colab. Disponibilitatea stării de spirit, a cogniției și a serotoninei în utilizatorii de extaz actual și fost (MDMA): perspectiva longitudinală. Revista de psihofarmacologie. 2006; 20 (2): 211-225. [PubMed]
  • Toro R și colab. Expunerea prenatală la fumatul de țigări materne și la cortexul cerebral al adolescentului. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (5): 1019-1027. [PubMed]
  • Vaglenova J, și colab. Efecte teratogene de lungă durată ale nicotinei asupra cogniției: Specificitatea de gen și rolul funcției receptorului AMPA. Neurobiologia învățării și memoriei. 2008; 90 (3): 527-536. [PubMed]
  • van Duijn CM, Hofman A. Relația dintre aportul de nicotină și boala Alzheimer. BMJ. 1991; 302 (6791): 1491-1494. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Verdejo-García A, Pérez-García M. Profilul deficitelor executive la consumatorii de polisubstanță cu cocaină și heroină: Efecte comune și diferențiale asupra componentelor executive separate. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 190 (4): 517 – 530. [PubMed]
  • Volkow ND și colab. Pierderea transportorilor de dopamină la consumatorii de metamfetamină se recuperează cu abstinență prelungită. Journal of Neuroscience. 2001; 21 (23): 9414-9418. [PubMed]
  • Volkow ND și colab. Semne de cocaină și dopamină în striatul dorsal: Mecanismul poftei în dependența de cocaină. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (24): 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow ND și colab. Evaluarea căii de recompensă a dopaminei în ADHD: implicații clinice. JAMA. 2009; 302 (10): 1084-1091. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Wang GJ și colab. Recuperarea parțială a metabolismului creierului la consumatorii de metamfetamină după abstinență prelungită. Revista americană de psihiatrie. 2004; 161 (2): 242-248. [PubMed]
  • Yates WR și colab. Efectul expunerii la alcool fetal asupra simptomelor adulților de nicotină, alcool și dependență de droguri. Alcoolism: cercetare clinică și experimentală. 1998; 22 (4): 914-920. [PubMed]
  • Yin HH și colab. Etanolul inversează direcția plasticității sinaptice pe termen lung în striatul dorsomedial. European Journal of Neuroscience. 2007; 25 (11): 3226-3232. [PubMed]
  • Ziedonis DM și colab. Dependența de nicotină și schizofrenia. Psihiatrie spitalicească și comunitară. 1994; 45 (3): 204-206. [PubMed]