Receptorii D2 cu dopamină redusă sunt asociate cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: Factorii posibili contribuitori (2008)

OBSERVAȚII: Acest studiu privind obezitatea sa axat pe receptorii dopaminei (D2) și relația lor cu funcționarea lobului frontal. Această cercetare, realizată de șeful NIDA, arată că creierii supraoplazici sunt ca cei ai dependenților de droguri în cele două mecanisme examinate. La fel ca dependenții de droguri, obezii au receptori D2 scăzut și hipofrontalitate. Receptorii slabi D2 reprezintă factorul major în desensibilizarea (răspunsul plăcut la amabilitate) al circuitului de recompensă. Hypofrontalitatea înseamnă metabolism mai scăzut în cortexul frontal, care este asociat cu un control impulsuri redus, o emoționalitate crescută și o judecată slabă a consecințelor. Se pare că există o relație între receptorii D2 scăzut și funcționarea mai scăzută a lobilor frontali. Asta este, ostitimularea conduce la un declin in receptorii D2 care are impact asupra lobilor frontali ./em>

STUDIU FULL: Receptorii D2 cu dopamină scăzută sunt asociate cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: Factorii posibili contribuitori

Neuroimage. 2008 Octombrie 1; 42 (4): 1537-1543.
Publicat online 2008 iunie 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c. Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, Yu-Shin Ding, Christopher Wong, Yeming Ma, b și Kith Pradhanc
un Institut Național privind abuzul de droguri, Bethesda MD 20892, SUA
Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolismul, Bethesda MD 20892, SUA
c Departamentul Medical Brookhaven National Laboratory din Upton NY 11973, SUA
d Departamentul de Radiologie Diagnostic, Universitatea Yale Scoala de Medicina New Haven, CT 06520-8042, SUA
* Autorul corespunzator. Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, 6001 Executive Boulevard, Camera 5274, Bethesda, MD 20892, SUA. Fax: + 1 301 443 9127. Adresele de e-mail: Email: [e-mail protejat] , E-mail: [e-mail protejat] (ND Volkow).

Abstract

Rolul dopaminei în controlul inhibitor este bine recunoscut și perturbarea acestuia poate contribui la tulburări de comportament de control, cum ar fi obezitatea. Cu toate acestea, mecanismul prin care neurotransmisia dopaminei afectează interferența cu controlul inhibitor este slab înțeles. Am documentat anterior o reducere a receptorilor de dopamină D2 la subiecții obezi morbid. Pentru a evalua dacă reducerile receptorilor de dopamină D2 au fost asociate cu activitatea în regiunile cerebrale prefrontale implicate în controlul inhibitor, am evaluat relația dintre disponibilitatea receptorului de dopamină D2 în striat cu metabolismul glucozei cerebrale (marker al funcției creierului) la zece subiecți obezi morbid (IMC> 40 kg / m2) și a comparat-o cu cea din doisprezece martori non-obezi. PET a fost utilizat cu raclopridă [11C] pentru a evalua receptorii D2 și cu [18F] FDG pentru a evalua metabolismul regional al glucozei cerebrale. La subiecții obezi, disponibilitatea receptorilor D2 striatali a fost mai mică decât martorii și a fost corelată pozitiv cu metabolismul în prefrontalul dorsolateral, orbitofrontal medial, girusul cingulat anterior și cortexul somatosenzorial. În controale, corelațiile cu metabolismul prefrontal nu au fost semnificative, dar comparațiile cu cele la subiecții obezi nu au fost semnificative, ceea ce nu permite atribuirea asociațiilor ca fiind unice obezității. Asocierile dintre receptorii striatali D2 și metabolismul prefrontal la subiecții obezi sugerează că scăderea receptorilor striatali D2 ar putea contribui la supraalimentarea prin modularea căilor prefrontale striatale, care participă la controlul inhibitor și atribuirea salientului. Asocierea dintre receptorii D2 striatali și metabolismul în cortici somatosenzoriale (regiuni care procesează gustul) ar putea sta la baza unuia dintre mecanismele prin care dopamina reglează proprietățile de întărire ale alimentelor.

Cuvinte cheie: cortexul orbitofrontal, gingiul Cingulate, prefrontalul Dorsolateral, transportatorii de dopamină, Racloprida, PET

Creșterea obezității și a bolilor metabolice asociate observate în ultimul deceniu au ridicat îngrijorarea că, dacă nu ar fi controlată, aceasta ar putea deveni cea mai importantă amenințare la adresa sănătății publice pentru secolul 21st (Sturm, 2002). Deși mulți factori contribuie la această creștere a obezității, creșterea diversității și accesul la alimentele gustoase nu pot fi subestimate (Wardle, 2007). Deoarece disponibilitatea și varietatea alimentelor sporesc probabilitatea supraîncărcării (revizuirea Wardle, 2007), accesul ușor la alimente atrăgătoare necesită necesitatea frecventă de a inhiba dorința de al mânca (Berthoud, 2007). Măsura în care indivizii diferă în capacitatea lor de a inhiba aceste răspunsuri și de a controla cât de mult mâncă este probabil să moduleze riscul lor de supraalimentare în mediile noastre bogate în alimente bogate (Berthoud, 2007).

Am arătat că, la indivizii sănătoși, disponibilitatea receptorului D2 în modelele de comportament alimentat în mod striat (Volkow și colab., 2003). În mod specific, tendința de a mânca atunci când a fost expusă la emoții negative a fost corelată negativ cu disponibilitatea receptorului D2 (cu cât receptorii D2 sunt mai mici cu atât este mai mare probabilitatea ca o persoană să mănânce dacă este stresată emoțional). În plus, într-un studiu diferit, am arătat că subiecții cu obezitate morbidă (BMI> 40) au disponibilitate mai scăzută decât cea normală a receptorului D2 și aceste reduceri au fost proporționale cu IMC (Wang et al., 2001). Aceste constatări ne-au determinat să presupunem că disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 ar putea pune o persoană la risc de supraalimentare. De fapt, acest lucru este in concordanta cu constatarile care arata ca blocarea receptorilor D2 (medicamente antipsihotice) creste consumul de alimente si creste riscul de obezitate (Allison et al., 1999). Cu toate acestea, mecanismele prin care disponibilitatea redusă a receptorilor D2 crește riscul de supraalimentare sunt prost înțelese.

Recent s-a arătat că în controalele sănătoase polimorfismele din gena receptorului D2 au fost asociate cu măsuri comportamentale de control inhibitor (Klein și colab., 2007). Mai exact, indivizii cu varianta genică care este asociată cu o expresie D2 mai mică au avut un control inhibitor mai redus decât indivizii cu varianta genică asociată cu o expresie mai mare a receptorului D2 și aceste răspunsuri comportamentale au fost asociate cu diferențe în activarea girusului cingulat (CG) și a prefrontalului dorsolateral. cortexul (DLPFC), care sunt regiuni ale creierului care au fost implicate în diferite componente ale controlului inhibitor (Dalley și colab., 2004). Acest lucru ne-a determinat să reconsiderăm posibilitatea ca riscul mai mare de supraalimentare la subiecții cu disponibilitate redusă a receptorului D2 să fie determinat și de reglementarea DA a DLPFC și a regiunilor prefrontale mediale, care s-au dovedit a participa la inhibarea tendințelor de răspuns comportamental inadecvat (Mesulam) , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein și Volkow, 2002). Astfel, am efectuat o analiză secundară a datelor de la subiecți care fuseseră recrutați anterior ca parte a studiilor pentru a evalua modificările receptorilor D2 (Wang și colab., 2001) și a metabolismului glucozei cerebrale în obezitate (Wang și colab., 2002) și a datelor de la controale potrivite vârstei. Ipoteza noastră de lucru a fost că disponibilitatea receptorului D2 la subiecții obezi ar fi asociată cu o activitate perturbată în regiunile prefrontale.

Pentru acest studiu, subiecții obezi morbid și subiecții ne-obezi au fost evaluați cu Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) împreună cu racloprida [11C] pentru măsurarea receptorilor DA D2 (Volkow și colab., 1993a) și cu [18F] FDG pentru măsurarea creierului glucoză (Wang și colab., 1992). Am presupus că receptorii DA D2 ar fi asociați cu metabolismul în regiunile prefrontale (DLPFC, CG și cortexul orbitofrontal).

Metodă

Subiecții
Zece subiecți obezi morbid (5 femei și 5 bărbați, cu vârsta medie de 35.9 ± 10 ani) cu masa corporală medie (IMC: greutate în kilograme împărțită la pătratul de înălțime în metri) de 51 ± 5 kg / m2 au fost selectați dintr-un bazin a subiecților obezi care au răspuns la o reclamă. Pentru comparație au fost selectați doisprezece subiecți non-obezi (6 femei și 6 bărbați, cu vârsta medie de 33.2 ± 8 ani) cu IMC mediu de 25 ± 3 kg / m2. Participanții au fost examinați cu atenție cu un istoric medical detaliat, examen fizic și neurologic, EKG, teste de sânge de rutină și toxicitate în urină pentru medicamente psihotrope pentru a se asigura că îndeplinesc criteriile de includere și excludere. Criteriile de includere au fost: 1) capacitatea de a înțelege și a da consimțământul informat; 2) IMC> 40 kg / m2 pentru subiecții obezi și IMC <30 kg / m2 pentru subiecții de comparație și 3) vârsta de 20-55 ani. Criteriile de excludere au fost: (1) boală psihiatrică și / sau neurologică actuală sau trecută, (2) traumatism cranian cu pierderea cunoștinței mai mare de 30 de minute, (3) hipertensiune, diabet și afecțiuni medicale care pot altera funcționarea cerebrală, (4) utilizarea a medicamentelor anorexice sau a procedurilor chirurgicale pentru scăderea în greutate în ultimele 6 luni, (5) medicamente prescrise în ultimele 4 săptămâni, (6) antecedente anterioare sau prezente de abuz de alcool sau droguri (inclusiv fumatul țigării). Subiecții au fost instruiți să întrerupă orice medicament fără prescripție medicală sau suplimente nutritive cu o săptămână înainte de scanare. Testele de urină de scanare preliminară au fost făcute pentru a asigura absența consumului de droguri psihoactive. Consimțămintele semnate au fost obținute de la subiecți înainte de participare, după cum a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională din Laboratorul Național Brookhaven.Imagistica PET
Scanările PET s-au efectuat cu o tomografie CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rezoluție 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, felii 15) cu racloprida [11C] și [18F] FDG. Detalii despre procedurile de poziționare, cateterizarea arterială și venoasă, cuantificarea radiotracerului și scanarea transmisiei și a emisiilor au fost publicate pentru racloprida [11C] (Volkow și colab., 1993a) și pentru [18F] FDG (Wang și colab., 1992) . Pe scurt pentru racloprida [11C], scanările dinamice au fost inițiate imediat după injectarea iv a 4-10 mCi (activitate specifică> 0.25 Ci / μmol la momentul injectării) pentru un total de 60 min. Pentru FDG [18F], o scanare de emisie (20 min) a fost luată 35 min după o injecție iv a 4-6 mCi a [18F] FDG. Scanările au fost făcute în aceeași zi; scanarea [11C] cu raclopride a fost efectuată mai întâi și a fost urmată de [18F] FDG, care a fost injectat 2 h după racloprida [11C] pentru a permite decăderea 11C (timp de înjumătățire 20 min). În timpul studiului, subiecții au fost ținute întinse în camera PET cu ochii deschiși; camera era slab luminată și zgomotul era menținut la minim. O asistentă medicală a rămas cu subiecții pe toată durata procedurii pentru a se asigura că subiectul nu a adormit în timpul studiului.

Analiza imaginilor și a datelor
Regiunile de interes (ROI) din imaginile [11C] raclopride au fost obținute pentru striat (caudate și putamen) și pentru cerebel. ROI au fost inițial selectate pe o scanare medie (activitate de la 10-60 min pentru racloprida [11C]) și au fost apoi proiectate pentru scanările dinamice așa cum s-a descris anterior (Volkow și colab., 1993a). Curbele activității timpului pentru racloprida [11C] în striatum și cerebelum și curbele activității timpului pentru markerul neschimbat în plasmă au fost utilizate pentru a calcula volumele de distribuție (DV) utilizând o tehnică de analiză grafică pentru un sistem reversibil (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). Parametrul Bmax / Kd, obținut ca raport între DV în striatum și cel din cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, a fost utilizat ca parametru model al disponibilității receptorului DA D2. Acest parametru este insensibil la modificările fluxului sanguin cerebral (Logan et al., 1994).

Pentru a evalua corelațiile dintre disponibilitatea receptorului D2 și metabolismul glucozei cerebrale, am calculat corelațiile folosind Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston și colab., 1995). Rezultatele SPM au fost apoi coroborate cu regiuni de interes (ROI) desenate independent; adică regiuni obținute folosind un șablon care nu a fost ghidat de coordonatele obținute din SPM. Pentru analizele SPM, imaginile măsurilor metabolice au fost normalizate spațial folosind șablonul furnizat în pachetul SPM 99 și ulterior netezite cu un nucleu gaussian izotrop de 16 mm. Semnificația corelațiilor a fost stabilită la P<0.005 (necorectat, 100 voxeli) și hărțile statistice au fost suprapuse pe o imagine structurală RMN. Pentru analiza ROI am extras regiuni folosind un șablon, pe care l-am publicat anterior (Wang et al., 1992). Din acest șablon am selectat ROI-urile pentru cortexul orbitofrontal medial și lateral (OFC), girusul cingulat anterior (CG) și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC) pentru care am emis ipoteza „a priori” a unei asocieri cu receptorii DA D2, ROI-urile pentru caudat. și putamen, care au fost ROI au fost receptori striatali D2, au fost măsurate și ROI în parietal (cortexul somatosenzorial și girusul unghiular), temporal (girusul temporal superior și inferior și hipocampul) și cortexele occipitale, talamus și cerebel, care au fost alese ca ROI neutru. Au fost efectuate analize de corelație a momentului produsului Pearson între disponibilitatea receptorului D2 în striat și măsurile metabolice regionale. Nivelul de semnificație pentru corelațiile dintre receptorii D2 și metabolismul regional din ROI a fost stabilit la P<0.01 și valorile P<0.05 sunt raportate ca tendințe. Diferențele în corelațiile dintre grupuri au fost testate folosind un test general de coincidențe pentru regresii, iar semnificația a fost stabilită la P<0.05.

REZULTATE

Măsurile disponibilității receptorilor striatali D2 (Bmax/Kd) au fost semnificativ mai mici la subiecții obezi decât la controalele non-obeze (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, testul t Student=2.2, P<0.05). Analiza SPM efectuată pe subiecții obezi pentru a evalua corelația dintre disponibilitatea receptorului D2 și metabolismul regional al glucozei cerebrale a arătat că aceasta a fost semnificativă în 4 grupuri care au fost centrate în (1) prefrontal stâng și drept (BA 9), CG (BA 32) și corteze orbitofrontale laterale stângi (BA 45):(2) prefrontal stâng și drept (BA 10); (3) girusul cingulat ventral (BA 25) și cortexul orbitofrontal medial (BA 11); și (4) cortexul somatosenzorial drept (BA 1, 2 și 3) (Fig. 1, Tabel 1).Fig. 1 Hărți ale creierului obținute cu SPM care arată zonele în care corelațiile dintre disponibilitatea receptorului D2 striat și metabolismul glucozei din creier au fost semnificative. Semnificația corespunde cu P<0.005, necorectat, dimensiunea clusterului> 100 voxeli.

Tabelul 1
Regiunile creierului în care SPM a evidențiat corelații semnificative (P<0.005) între disponibilitatea receptorului D2 striat și metabolismul glucozei. O analiză independentă pentru corelațiile dintre disponibilitatea receptorului DA D2 în striat și măsurile metabolice extrase folosind ROI a coroborat constatările SPM. Această analiză a arătat că corelațiile au fost semnificative în DLPFC stânga și dreaptă (corespunzător BA 9 și 10), CG anterior (corespunzător BA 32 și 25) și cortexul orbitofrontal medial (BA 11 medial). De asemenea, a coroborat o corelație semnificativă cu cortexul somatosenzorial drept (cortexul parietal postcentral) (Tabelul 2, Fig. 2). disponibilitatea receptorilor (Bmax/Kd) și metabolismul cerebral regional la subiecții obezi și la martoriFig. 2 Pantele de regresie între disponibilitatea receptorului DA D2 (Bmax/Kd) și metabolismul regional al glucozei (μmol/2 g/min) în regiunile prefrontale și în cortexul somatosenzorial. Valorile acestor corelații sunt prezentate în Tabelul 2. În plus, analiza folosind ROI a arătat, de asemenea, corelații semnificative cu cortexul somatosenzorial stâng și a arătat o tendință în circumvoluția unghiulară dreptă și caudatul drept (Tabelul 100, Fig. 2). Corelațiile cu celelalte regiuni corticale (occipital, temporal și lateral orbitofrontal), subcortical (talamus, striat) și cerebeloase nu au fost semnificative. În schimb, la controale, analiza ROI a arătat că singura corelație semnificativă între disponibilitatea receptorului D2 și metabolism era în girusul postcentral stâng. A existat o tendință pentru o corelație în cortexul orbitofrontal lateral drept și în girusul unghiular drept.

Discuție

Aici am arătat că în cazul pacienților obezi morbid, disponibilitatea receptorului DA D2 a fost asociată cu activitatea metabolică în regiunile prefrontale (DLPFC, cortex orbitofrontal medial și CG anterioară). Aceste regiuni au fost toate implicate în reglementarea consumului alimentar și în hiperfagia persoanelor obeze (Tataranni et al., 1999, Tataranni și DelParigi, 2003). De asemenea, prezentăm o corelație semnificativă cu metabolismul în cortexul somatosenzorial (cortexul postcentral), care a fost semnificativ atât în ​​cazul controalelor obeze, cât și al celor ne-obeze (numai în regiunile stângi). În timp ce am emis ipoteza corelațiilor cu regiunile prefrontale, asocierea cu cortexul somatosenzorial a fost o constatare neașteptată.

Asocierea dintre receptorii D2 și metabolismul prefrontal

Asocierea semnificativă între disponibilitatea receptorilor D2 și metabolismul în regiunile prefrontale este în concordanță cu descoperirile noastre anterioare la subiecții dependenți de droguri (cocaina, metamfetamina și alcoolul) la care am arătat că reducerile receptorilor D2 au fost asociate cu scăderea metabolismului în regiunile corticale prefrontale Volkow și colab., 1993b; Volkow și colab., 2001; Volkow și colab., 2007). Similar, la indivizi cu risc familial crescut pentru alcoolism, am documentat o asociere între disponibilitatea receptorului D2 și metabolismul prefrontal (Volkow și colab., 2006). Atât obezitatea, cât și dependența împărtășesc în comun incapacitatea de a reține comportamentul, în ciuda conștientizării efectelor sale negative. În măsura în care regiunile prefrontale sunt implicate în diferite componente ale controlului inhibitor (Dalley și colab., 2004) postulăm că disponibilitatea redusă a receptorului D2 în striatul subiecților obezi (Wang și colab., 2001) și în modelele de rozătoare ale obezității (Hamdi și colab., 1992; Huang și colab., 2006; Thanos și colab., 2008) pot contribui la obezitate parțial prin modularea DA a regiunilor prefrontale care participă la controlul inhibitor.

Constatările sugerează, de asemenea, că reglarea dopaminergică a regiunilor prefrontale, deoarece se referă la riscul obezității, poate fi meditată prin receptorii D2. Acest lucru este în concordanță cu studiile genetice, care au implicat în mod specific gena receptorului D2 (polimorfismul TAQ-IA), ca fiind implicată în vulnerabilitatea la obezitate (Fang et al., 2005, Pohjalainen et al., 1998, Bowirrat și Oscar- Berman, 2005). Mai mult, sa constatat recent că polimorfismul TAQ-IA, care pare să conducă la niveluri scăzute ale receptorilor D2 în creier (striatum) (Ritchie și Noble, 2003, Pohjalainen și colab., 1998; Jonsson și colab., 1999) capacitatea scăzută de a inhiba comportamentele care au consecințe negative și cu activarea depreciată a regiunilor prefrontale (Klein și colab., 2007). În mod similar, studiile preclinice au arătat că animalele cu niveluri scăzute ale receptorilor D2 sunt mai impulsive decât cele cu littermate cu niveluri ridicate ale receptorilor D2 (Dalley și colab., 2007). Astfel, constatările din studiul nostru oferă dovezi suplimentare că asocierea receptorilor D2 cu control inhibitor și cu impulsivitate este mediată în parte prin modularea lor a regiunilor prefrontale. În acest sens, este interesant de observat că studiile morfologice ale creierului au raportat volume reduse de materie cenușie în cortexul prefrontal la subiecții obezi în comparație cu indivizii slabi (Pannacciulli și colab., 2006).

Asocierea dintre receptorii D2 și DLPFC este deosebit de interesantă, deoarece această regiune a fost recent implicată în inhibarea endogenă a acțiunii intenționate (Brass și Haggard, 2007). Dovezile că activitatea neuronală precede conștiința conștientă a intenției unui individ cu 200-500 ms (Libet și colab., 1983), i-a determinat pe unii să pună la îndoială conceptul de „liber arbitru” din spatele acțiunilor intenționate și să propună că controlul reflectă capacitatea de a inhibă acțiunile pe care nu le dorim. Într-adevăr, s-a sugerat că această putere de veto sau „liberul arbitru” poate fi modul în care exercităm „liberul arbitru” (Mirabella, 2007). În cazul obezității, s-ar putea postula că expunerea la alimente sau indicii condiționate de alimente va avea ca rezultat activarea nevolitivă a sistemelor neuronale implicate în procurarea și consumul de alimente și că controlul reflectă capacitatea de a inhiba aceste acțiuni intenționate de a dori să mănânce. mancarea. Se poate concepe modul în care funcționarea necorespunzătoare a DLPFC, care permite inhibarea acțiunilor care duc la rezultate negative, cum ar fi consumul atunci când nu ne este foame, deoarece nu vrem să câștige în greutate, ar putea duce la supraalimentarea. Rezultatele imaginilor care arată o scădere mai mare a activării DLPFC după o masă la subiecții obezi decât la indivizii slabi susțin această ipoteză (Le et al., 2006).

Asocierea dintre disponibilitatea receptorilor D2 și cortexul orbitofrontal medial (OFC) și CG anterioară este compatibilă cu implicarea lor în reglarea apetitului (Pliquett și colab., 2006). Există mai multe modalități pe care le puteți propune prin care întreruperea activării dopaminergice a OFC și CG ar putea crește riscul de supraalimentare.

OFC-ul medial este implicat în atribuirea salienței, inclusiv valoarea hranei (Rolls și McCabe, 2007, Grabenhorst și colab., 2007, Tremblay și Schultz, 1999) și, prin urmare, activarea sa secundară stimulării DA provocată de alimente poate avea ca rezultat o motivație intensă să consume alimente cu o incapacitate concomitentă de a le inhiba. Mai mult decât atât, deoarece perturbarea activității OFC are ca rezultat deprecierea în inversarea asociațiilor învățate atunci când un întăritor este devalorizat (Gallagher et al., 1999), aceasta ar putea conduce la consumarea continuă atunci când valoarea alimentelor este devalorizată prin sătutare și ar putea explica de ce deteriorarea OFC este asociată cu comportamente compulsive, inclusiv supraalimentarea (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). De asemenea, OFC participă la învățarea asociațiilor de stimulare-întărire și a condiționării (Schoenbaum și colab., 1998, Hugdahl și colab., 1995) și, prin urmare, au putut participa la hrănirea condiționată (Weingarten, 1983). Acest lucru este relevant deoarece răspunsurile condiționate induse de alimente contribuie foarte mult la supraalimentarea indiferent de semnalele de foame (Ogden și Wardle, 1990).

CG dorsal (BA 32) este implicat în controlul inhibitor în situații care necesită monitorizarea activității și, prin urmare, activitatea sa perturbată împreună cu cea a DLPFC cu care interacționează (Gehring și Knight 2000) este probabil să afecteze în continuare capacitatea persoanelor obeze pentru a inhiba tendința de a mânca. Cunoscând că răspunsul emoțional la stimuli semnificativi (recompensați și aversivi) (Elliott et al., 25) și studiile imagistice au arătat că BA 2000 este activat prin recompense naturale și de droguri (Breiter et al., 25, Francis și colab., 1997, Berns și colab., 1999). Astfel, asocierea negativă între receptorii D2001 și tendința de a mânca atunci când sunt expuse la emoții negative pe care le-am raportat anterior în controalele sănătoase (Volkow și colab., 2) ar putea fi mediate prin modularea BA 2003.

Asocierea dintre activitatea metabolică în regiunile prefrontale și receptorii D2 ar putea reflecta proiecțiile cortexului prefrontal din striat ventral și dorsal (Ray și Price, 1993), care sunt regiuni implicate în efectele armamentului și motivației alimentelor (Koob și Bloom, 1988) și / sau din zona tegmentală ventrală (VTA) și substantia nigra (SN), care sunt principalele proiecții DA la striatum (Oades și Halliday, 1987). Cu toate acestea, cortexul prefrontal trimite de asemenea proiecții la striatum, astfel încât asocierea ar putea reflecta regularea prefrontală a activității striatale DA (Murase și colab., 1993).

În controalele non-obeze corelațiile dintre receptorul D2 și metabolismul prefrontal nu au fost semnificative. În concluziile anterioare am arătat o corelație semnificativă între receptorul D2 și metabolismul prefrontal la subiecții dependenți cu disponibilitate redusă a receptorului D2, dar nu și în martori (Volkow și colab., 2007)Cu toate acestea, compararea corelațiilor dintre grupurile de control obeze și cele de control nu a fost semnificativă, ceea ce sugerează că este puțin probabil ca asocierea dintre receptorii D2 și metabolismul prefrontal să fie unică în cazul obezității (sau al dependenței conform Volkow et al., 2007). Este mai probabil ca corelațiile mai puternice observate la persoanele obeze să reflecte o gamă mai mare de măsuri ale receptorilor striatali D2 la pacienții obișnuiți (gama Bmax / Kd 2.1-3.7) decât la subiecții de control (gama Bmax / Kd 2.7-3.8).

La interpretarea acestor constatări, este de asemenea important să se considere că racloprida [11C] este un radiotracer a cărui legare la receptorii D2 este sensibilă la DA endogen (Volkow și colab., 1994) și astfel reducerile disponibilității receptorului D2 la subiecții obezi ar putea reflecta scăderea nivelul receptorilor sau creșteri ale eliberării DA. Studiile preclinice efectuate pe modele animale cu obezitate au evidențiat o reducere a concentrației receptorilor D2 (Thanos și colab., 2008), ceea ce sugerează că reducerea subiecților obezi reflectă scăderi ale nivelurilor receptorilor D2.

Corelația dintre D2R și cortexul somato-senzorial

Nu am făcut ipoteză „a priori” o asociere între receptorii D2 și metabolismul în cortexul somatosenzorial. În comparație cu regiunile frontale sau temporale, se știe relativ puțin despre influența DA în cortexul parietal. În creierul uman, concentrația receptorilor D2 și a ARNm D2 în cortexul parietal, în timp ce este mult mai mică decât în ​​regiunile subcorticale, este echivalentă cu cea raportată în cortexul frontal (Suhara și colab., 1999; Mukherjee și colab., 2002; Hurd și colab., 2001). Deși există o literatură limitată privind rolul cortexului somatosenzorial în aportul de alimente și obezitate. Studiile de imagistică au raportat activarea cortexului somatosenzorial la subiecții cu greutate normală, cu expunere la imagini vizuale ale alimentelor cu un conținut scăzut de calorii (Killgore și colab., 2003) și cu sațietate (Tataranni și colab., 1999) și am arătat un metabolism de bază mai mare decât cel normal în cortexul somatosenzorial la subiecții obezi (Wang și colab., 2002). De asemenea, un studiu recent a raportat că la persoanele obeze cu deficit de leptină administrarea leptinei și-a normalizat greutatea corporală și a redus activarea creierului în cortexul parietal în timp ce priveau stimulii legați de alimente (Baicy și colab., 2007). Conectivitatea funcțională dintre striat și cortexul somatosenzorial a fost recent confirmată pentru creierul uman printr-un studiu de meta-analiză pe 126 de studii funcționale de imagistică, care au documentat co-activarea cortexului somatosenzorial cu cea a striatului dorsal (Postuma și Dagher, 2006 ). Cu toate acestea, din corelațiile din studiul nostru nu putem stabili direcția asocierii; deci nu putem determina dacă asocierea cu receptorii D2 reflectă modularea DA a cortexului somatosenzorial și / sau influența cortexului somatosenzorial asupra disponibilității receptorilor striatali D2. Într-adevăr, există suficiente dovezi că cortexul somatosenzorial influențează activitatea DA a creierului, inclusiv eliberarea DA striatală (Huttunen și colab., 2003; Rossini și colab., 1995; Chen și colab., 2007). Există, de asemenea, dovezi că DA modulează cortexul somatosenzorial în creierul uman (Kuo și colab., 2007). În măsura în care stimularea DA semnalează starea de sănătate și facilitează condiționarea (Zink și colab., 2003, Kelley, 2004), modularea DA a răspunsului cortexului somatosenzorial la alimente joacă probabil un rol în formarea asocierii condiționate între alimente și mediul înconjurător alimentar. indicii și în valoarea consolidată consolidată a alimentelor care apare la obezitate (Epstein și colab., 2007).

Limitări ale studiului

O limitare pentru acest studiu este că nu am obținut măsuri neuropsihologice și, prin urmare, nu putem evalua dacă activitatea din regiunile prefrontale este asociată cu măsuri comportamentale de control cognitiv la acești subiecți obezi. Desi studiile neuropsihologice asupra obezitatii sunt limitate si constatarile sunt confundate de complicatiile medicale ale obezitatii (de exemplu diabetul si hipertensiunea), exista dovezi ca la subiectii obezi controlul inhibitor poate fi intrerupt. În mod special, comparativ cu indivizii cu greutate normală, subiecții obezi fac alegeri mai puțin avantajoase, ceea ce reprezintă o constatare consecventă cu controlul inhibitiv afectat și cu disfuncția prefrontală (Pignatti și colab., 2006). Mai mult, ratele de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), care implică întreruperea impulsivității, sunt ridicate la persoanele obeze (Altfas, 2002). În mod similar, impulsivitatea a fost asociată cu un IMC ridicat în unele populații (Fassino și colab., 2003) și în controalele sănătoase. De asemenea, IMC a fost asociat cu performanțe în sarcini de funcție executivă care mediază impulsivitatea (Gunstad și colab., 2007).

De asemenea, în această lucrare ne concentrăm asupra rolului pe care cortexul prefrontal îl are asupra controlului inhibitor și a impulsivității, recunoaștem că cortexul prefrontal este implicat într-o gamă largă de operații cognitive, multe dintre ele nefiind perturbate la subiecții obezi (Kuo și colab. 2006, Wolf și colab., 2007). Este posibil ca funcțiile cortexului prefrontal care contribuie la obezitate să fie cele sensibile la modularea DA prin căi prefrontale striate (Robbins, 2007, Zgaljardic și colab., 2006).

Nici dereglarea activității prefrontale și nici afectarea funcției executive nu sunt specifice pentru obezitate. Într-adevăr, anomalii în metabolismul prefrontal și afectarea funcției executive au fost documentate într-o gamă largă de tulburări, inclusiv în cele cu implicare dopaminergică, cum ar fi dependența de droguri, schizofrenia, boala Parkinson și ADHD (Volkow și colab., 1993b; Gur și colab., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic și colab., 2006).

O altă limitare a fost că rezoluția spațială limitată a metodei [11C] de racloprid din PET ne-a permis să măsuram disponibilitatea receptorului D2 în regiuni mici ale creierului care sunt importante în medierea comportamentelor asociate cu alimentele, cum ar fi hipotalamusul.

În cele din urmă, corelațiile nu implică asociații cauzale și sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua consecințele activității cerebrale DA disturbate în funcția prefrontală la subiecții obezi.

Rezumat

Acest studiu arată o asociere semnificativă la subiecții obezi între receptorii D2 în striatum și activitatea în DLPF, mediile OFC și CG (regiuni ale creierului implicate în controlul inhibitor, atribuirea de saliență și reactivitatea emoțională și perturbarea acestora poate avea ca rezultat comportamente impulsive și compulsive) sugerează că acest lucru ar putea fi unul dintre mecanismele prin care receptorii D2 scăzut în obezitate ar putea contribui la supraalimentarea și obezitatea. În plus, documentăm o asociere semnificativă între receptorii D2 și metabolismul în cortexul somatosenzorial care ar putea modula proprietățile de întărire ale alimentelor (Epstein et al., 2007) și care merită investigații suplimentare.

recunoasteri
Mulțumim lui David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog și Linda Thomas pentru contribuțiile lor. Această cercetare a fost susținută de Programul de cercetare intramurală al NIH (NIAAA) și de DOE (DE-AC01-76CH00016).

Referinte

1. Allison DB, Mentore JL, et al. Creșterea în greutate indusă de antipsihotice: o sinteză cuprinzătoare de cercetare. A.m. J. Psihiatrie. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalența tulburării de deficit de atenție/hiperactivitate în rândul adulților în tratamentul obezității. BMC Psihiatrie. 2002;2:9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. Înlocuirea leptinei modifică răspunsul creierului la indicii alimentare la adulții cu deficit genetic de leptină. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2007;104:18276–18279. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predictibilitatea modulează răspunsul creierului uman la recompensă. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interacțiuni între creierul „cognitiv” și „metabolic” în controlul aportului alimentar. Physiol. Comportament. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relația dintre neurotransmisia dopaminergică, alcoolism și sindromul deficienței recompensei. J. Med. Genet. B. Neuropsihiatru. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. A face sau a nu face: semnătura neuronală a autocontrolului. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. Efectele acute ale cocainei asupra activității și emoțiilor creierului uman. Neuron. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Condiționarea și extincția unui răspuns alimentar recompensat după ablații selective ale cortexului frontal la maimuțele rhesus. Exp. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, şi colab. Inhibarea eliberării stimulate de dopamină și a răspunsului hemodinamic în creier prin stimularea electrică a labei anterioare de șobolan. Neurosci. Lett. 2007 [Epub înainte de tipărire]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. Funcții executive și cognitive prefrontale la rozătoare: substraturi neuronale și neurochimice. Neurosci. Comportament biologic. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. Receptorii nucleus accumbens D2/3 prezic impulsivitatea trăsăturii și întărirea cocainei. Ştiinţă. 2007;315:1267–1270. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Atenția selectivă la stimulii emoționali într-o sarcină verbală de tip go/no-go: un studiu fMRI. Neuroraport. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Întărirea alimentară, genotipul receptorului de dopamină D2 și aportul de energie la oamenii obezi și nonobi. Comportament. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. O analiză a membrilor genealogiei afectate a legăturii dintre polimorfismul TaqI al genei receptorului dopaminergic D2 și obezitate și hipertensiune arterială. Int. J. Cardiol. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Dispoziție, atitudini alimentare și furie la femeile obeze cu și fără tulburare de alimentație excesivă. J. Psihosom. Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. Reprezentarea atingerii plăcute în creier și relația acestuia cu zonele gustative și olfactive. Neuroraport. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Hărți parametrice statistice în imagistica funcțională: o abordare liniară generală. Zumzet. Harta creierului. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Interacțiuni prefrontal-cingulare în monitorizarea acțiunii. Neuroștiința naturii. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Dependența de droguri și baza neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. A.m. J. Psihiatrie. 2002;159:1642–1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Cum modulează cogniția răspunsurile afective la gust și aromă: influențe de sus în jos asupra cortexelor cingulare orbitofrontale și pregenuale. Cereb. Cortexul. 2007 decembrie 1; [Epub înainte de tipărire]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. Indicele de masă corporală crescut este asociat cu disfuncția executivă la adulții altfel sănătoși. Compr. Psihiatrie. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Reducerea volumelor de substanță cenușie prefrontală dorsală și orbitală în schizofrenie. Arc. Gen. Psihiatrie. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Scăderea receptorilor dopaminergici striatali D2 la șobolanii Zucker obezi: modificări în timpul îmbătrânirii. Creier. Res. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Transportor de dopamină și densități de legare a receptorului D2 la șoarecii predispuși sau rezistenți la obezitatea cronică indusă de dieta bogată în grăsimi. Comportament. Brain Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Mecanismele creierului în condiționarea clasică umană: un studiu al fluxului sanguin PET. NeuroRaport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. Expresia ARNm a receptorilor de dopamină D1 și D2 în secțiunile întregii emisfere ale creierului uman. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Efectele unei blocade acute D2-dopaminergice asupra răspunsurilor corticale somatosenzoriale la oamenii sănătoși: dovezi din câmpurile magnetice evocate. Neuroraport. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Proiecții topografice în globul pallidus și substanța neagră a leziunilor plasate selectiv în nucleul caudat precomisural și putamen la maimuță. Exp. Neurologie. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polimorfisme în gena receptorului dopaminergic D2 și relațiile lor cu densitatea receptorului dopaminergic striat la voluntari sănătoși. Mol. Psihiatrie. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Memorie și dependență: circuite neuronale comune și mecanisme moleculare. Neuron. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Activarea corticală și limbică în timpul vizionarii alimentelor cu conținut ridicat de calorii versus alimente scăzute. Neuroimagine. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Diferențele determinate genetic în învățarea din erori. Ştiinţă. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Ştiinţă. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Funcția cognitivă la adulții în vârstă cu greutate normală, supraponderală și obezi: o analiză a Cohortei de antrenament cognitiv avansat pentru persoanele în vârstă independente și vitale. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54:97–103. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Creșterea plasticității creierului indusă focal de către dopamină. Cereb. Cortexul. 2007 [Epub înainte de tipărire]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Mai puțină activare a cortexului prefrontal dorsolateral stâng ca răspuns la o masă: o caracteristică a obezității. A.m. J. Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Manual de fiziologie. În: Plum F, Mountcastle VB, editori. A.m. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. pp. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Timpul de intenție conștientă de a acționa în raport cu debutul activității cerebrale (potențial de pregătire). Initierea inconstienta a unui act liber voluntar. Creier. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Efectele fluxului sanguin asupra legării raclopridei [11C] în creier: simulări model și analiza cinetică a datelor PET. J. Cereb. Fluxul de sânge Metab. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Analiza grafică a legării reversibile din măsurătorile activității în timp. J. Cereb. Fluxul de sânge Metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Principiile neurologiei comportamentale. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Inhibarea endogenă și baza neuronală a „liberului voință” J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Imagistica cerebrală a 18F-fallypride la voluntari normali: analize de sânge, distribuție, studii test-retest și evaluare preliminară a sensibilității la efectele îmbătrânirii asupra receptorilor dopaminergici D-2/D-3. Sinapsa. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. ​​Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Cortexul prefrontal reglează explozia și eliberarea transmițătorului în neuronii dopaminergici mezolimbici de șobolan studiați in vivo. Neurosci. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Sistem ventral tegmental (A10): neurobiologie 1 Anatomie și conectivitate. Brain Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Reținere cognitivă și sensibilitate la indicii pentru foame și sațietate. Physiol. Comportament. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Anomalii ale creierului în obezitatea umană: un studiu morfometric bazat pe voxel. Neuroimagine. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Luarea deciziilor în obezitate: un studiu care utilizează sarcina de jocuri de noroc. Mânca. Tulburare de greutate. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Efectele insulinei asupra sistemului nervos central - se concentrează pe reglarea apetitului. Horm. Metab. Res. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. Alela A1 a genei receptorului de dopamină D2 uman prezice o disponibilitate scăzută a receptorului D2 la voluntarii sănătoși. Mol. Psihiatrie. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Conectivitatea funcțională a ganglionilor bazali, bazată pe o meta-analiză a tomografiei cu emisie de 126 de pozitroni și a publicațiilor de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. Cereb. Cortexul. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. Organizarea proiecțiilor de la nucleul mediodorsal al talamusului la cortexul prefrontal orbital și medial la maimuțele macac. Comp. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Asocierea a șapte polimorfisme ale genei receptorului de dopamină D2 cu caracteristici de legare a receptorului cerebral. Neurochema. Res. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Deplasarea și oprirea: substraturi fronto-striatale, modulare neurochimică și implicații clinice. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007;362:917–932. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Reprezentări îmbunătățite ale creierului afectiv ale ciocolatei la cravers vs. non-cravers. EURO. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. Potențialele evocate somatosenzoriale ale nervului median. Potențarea tranzitorie indusă de apomorfină a componentelor frontale în boala Parkinson și în parkinsonism. Electroencefalogr. Clin. Neurofiziol. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Cortexul orbitofrontal și amigdala bazolaterală codifică rezultatele așteptate în timpul învățării. Nat. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Efectele obezității, fumatului și consumului de alcool asupra problemelor și costurilor medicale. Sănătate Af. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsihofarmacol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Functional neuroimaging: o nouă generație de studii pe creierul uman în cercetarea obezității. Obez. Rev. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Corelații neuroanatomice ale foametei și săturației la oameni folosind tomografia cu emisie de pozitroni. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 1999;96:4569–4574. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. Restricția alimentară crește semnificativ receptorul dopaminergic D2 (D2R) într-un model de obezitate la șobolan, așa cum a fost evaluat cu imagistica muPET in vivo ([11C] raclopridă) și autoradiografie in vitro ([3H] spiperonă). Sinapsa. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Preferință de recompensă relativă în cortexul orbitofrontal al primatelor. Natură. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Scăderi profunde ale eliberării de dopamină în striat la alcoolicii detoxificați: posibilă implicare orbitofrontală. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Niveluri ridicate de receptori de dopamină D2 la membrii neafectați ai familiilor alcoolice: posibili factori de protecție. Arc. Gen. Psihiatrie. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. Dopamina cerebrală este asociată cu comportamentele alimentare la oameni. Int. J. Mănâncă. dezordine. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Nivel scăzut de receptori de dopamină D2 din creier la consumatorii de metamfetamină: asociere cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. A.m. J. Psihiatrie. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Imagistica competiției dopaminei endogene cu [11C]raclopridă în creierul uman. Sinapsa. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. Reproductibilitatea măsurilor repetate de legare a raclopridei 11C în creierul uman. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu metabolismul frontal redus la consumatorii de cocaină. Sinapsa. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Activitate de repaus îmbunătățită a cortexului somatosenzorial oral la subiecții obezi. Neuroraport. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Dovezi ale patologiei dopaminei cerebrale în obezitate. Lancet. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Semnificația funcțională a măririi ventriculare și a atrofiei corticale la normali și alcoolici, așa cum este evaluată prin PET, RMN și teste neuropsihologice. Radiologie. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Comportament alimentar și obezitate. Recenzii de obezitate. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relația dintre obezitate și funcția cognitivă: importanța obezității centrale și influența sinergică a hipertensiunii concomitente. Studiul Framingham Heart. Curr. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Indiciile condiționate provoacă hrănirea la șobolanii săturați: un rol pentru învățare în inițierea mesei. Ştiinţă. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. O examinare a disfuncției executive asociate circuitelor frontostriatale în boala Parkinson. J. Clin. Exp. Neuropsicol. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Răspunsul striat uman la stimuli importanți nerecompensatori. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________