Evidența neuroimagistică a funcției frontal-corticală și striatală alterată după administrarea prelungită a cocainei în șobolan (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 Nov; 36 (12): 2431-2440.

Publicat online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Du-te la:

Abstract

Dependența de cocaină este adesea modelată în paradigme experimentale în care rozătoarele învață să administreze (SA) drogul. Cu toate acestea, măsura în care aceste modele reproduce modificările funcționale observate în studiile clinice de neuroimagimare a dependenței de cocaină rămâne necunoscută. Am folosit imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) pentru a evalua functia creierului bazala si evocata la sobolani supusi unei scheme prelungite, cu acces extins la cocaina SA. În mod specific, am măsurat volumul sanguin cerebral bazal (bCBV), un corelat stabilit al metabolismului bazal și am evaluat reactivitatea sistemului dopaminergic prin cartografierea răspunsului farmacologic RMN (phMRI) evocat de amphetamina eliberatoare de dopamină. Subiecții expuși cocainei au prezentat bCBV redusă în zonele fronto-corticale, nucleul accumbens, hipocampul ventral și talamusul. Grupul de cocaină a prezentat, de asemenea, un răspuns funcțional atenuat la amfetamină din zonele ventrosite, un efect care a fost corelat în mod semnificativ cu aportul total de cocaină. O relație inversă între bCBV în talamusul reticular și reacția frontală provocată de amfetamină a fost găsită la subiecții de control dar nu în grupul de cocaină, sugerând că interacțiunea inhibitoare în acest circuit atențional poate fi compromisă de medicament. Foarte important, analiza histopatologică nu a evidențiat modificări semnificative ale patului microvascular în creierul subiecților expuși cocainei, sugerând că rezultatele imaginilor nu pot fi atribuite doar daunelor vasculare induse de cocaină. Aceste rezultate demonstrează că cocaina cu acces extins cronic la șobolan produce alterări focale fronto-corticale și striatale care servesc drept substrat neurobiologic plauzibil pentru exprimarea comportamentală a consumului compulsiv de droguri la animalele de laborator.

Cuvinte cheie: cocaină, fMRI, phMRI, dopamină, dependență, șobolan

INTRODUCERE

Utilizarea cocainei cronice produce schimbări neurobiologice de lungă durată care se crede că se întemeiază pe pierderea controlului asupra consumului de droguri care definește dependența de cocaină (Koob et al, 1998). Studiile de neuroimagizare umană au început să explice natura acestor schimbări și relația lor cu comportamente sau simptome specifice. Reducerea perfuziei și metabolismului frontal în cazul abstinenților abstinenți ai cocainei au fost raportate de mai mulți anchetatori (Strickland et al, 1993; Londra et al, 1999; Volkow et al, 1992). Funcția perturbată a regiunilor frontale a fost legată de deficitele neuropsihologice persistente și de controlul depreciat al consumului de droguri, care declanșează frecvent recidiva (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Studiile de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu selectiv D2 dopamine (DA) au demonstrat că subiecții cu dependență de cocaină prezintă o reducere persistentă în D2 Disponibilitatea receptorului DA (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) și scăderea receptivității dopaminergice în nucleul accumbens și alte componente ale „circuitului de recompensă” (Volkow et al, 1997), în concordanță cu o sensibilitate scăzută la agenții de întărire naturală observată la acești subiecți (Volkow et al, 2007). Studiile recente sugerează că conectivitatea funcțională modificată a circuitelor de catecolamină poate sta la baza inhibiției depreciate a funcției corticale observate la abuzatorii de cocaină, o descoperire care prezintă noi căi pentru procesele neuroadaptation asociate cu stările dependente (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Abuzul de cocaină este adesea modelat preclinic în paradigme experimentale, în care șobolanii sunt instruiți să-și administreze medicamentul (SA). Folosind modele diferite de SA, experimenterii au reușit să reproducă mai multe trăsături distinctive ale dependenței de droguri, inclusiv căutarea de droguri compulsive (Vanderschuren și Everitt, 2004), consumul necontrolat de droguri (Ahmed și Koob, 1998), precum și o motivație sporită pentru administrarea medicamentului (Paterson și Markou, 2003). Aceste caracteristici fac ca aceste modele să fie un instrument experimental de validitate a feței excelente pentru a investiga evenimentele neuroplastice asociate consumului voluntar de droguri (Roberts et al, 2007). Cu toate acestea, corelatele clinice specifice ale dependenței de cocaină, cum ar fi reactivitatea DA la nivelul ariilor striatale observate în studiile PET (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), nu par să fie modelate în mod adecvat de paradigmele tradiționale de cocaină pe termen scurt, cu acces limitat, cu acces limitat, unde se observă de obicei răspunsuri dopaminergice „sensibilizate” (adică crescute) (Narendran și Martinez, 2008). Mai mult, măsura în care aceste modele reproduce modificările neuro-funcționale multiple observate în studiile neuroimagistice la om rămâne necunoscută.

În studiul de față am folosit imagistica prin rezonanță magnetică (MRI) pentru a mapa funcția creierului bazală și evocată într-un model de șobolan de cocaină SA. A fost utilizat un protocol prelungit (52 zile), cu acces extins (12 h) SA pentru a modela caracteristicile abuzului de cocaină în doze mari și cronice la om (Gawin și Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Au fost introduse perioade de abstinență repetate pentru a reduce la minimum efectele toxice acute ale medicamentului și pentru a asigura o motivație susținută pentru autoadministrarea unor doze mari de cocaină (Roberts et al, 2007). După o perioadă de detoxificare 10, am măsurat volumul sanguin cerebral cerebral microvascular (bCBV), un indicator indirect al funcției creierului în repaus (Gaisler-Salomon et al, 2009; Mic et al, 2004) și a evaluat reactivitatea sistemului dopaminergic prin maparea răspunsului funcțional provocat de amphetamina DA-releaser folosind un protocol RMN farmacologic bazat pe CBV (phMRI) (Gozzi et al, 2010; Negru et al, 2004). Analizele de corelație între răspunsurile de repaus (bCBV) și răspunsul la amfetamină (rCBV) au fost efectuate în încercarea de a identifica dysregulările în circuitele care controlează recrutarea și capacitatea de reacție funcțională a unor zone specifice ale creierului. In cele din urma, post-mortem au fost efectuate examinări histopatologice pentru a evalua contribuția potențială a efectelor vasculare și neurotoxice directe ale cocainei prelungite asupra rezultatelor imagistice.

MATERIALE SI METODE

Experimentele au fost efectuate în conformitate cu reglementările italiene privind bunăstarea și protecția animalelor. Protocoalele au fost, de asemenea, revizuite de către un comitet local de îngrijire a animalelor, în conformitate cu liniile directoare ale Principiilor de îngrijire a animalelor de laborator (publicația NIH 86-23, revizuită 1985).

Cocaine SA

Aparat pentru cocaina SA

Șobolanii care au suferit cocaina SA au fost testați în camere operante așa cum au fost descrise anterior (Moretti et al, 2010). Fiecare cameră experimentală (Med Associates, St Albans, VT) a fost dotată cu o lumină de tact amplasată deasupra fiecărei pârghii și cu un modul ton 2900-Hz. O pompă de infuzie a fost conectată printr-un cateter extern într-o singură canal de pivotare lichidă (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Parametrii de achiziție a datelor și parametrii operatorului au fost controlați de un software Med-PC (Med Associates).

Procedura Cocaine SA

Un număr total de șobolani 30 masculi Lister-Hooded (Charles-River, Margate, Kent, UK) cântărind 275-300 g au fost adăpostiți individual într-o cameră cu temperatură și umiditate controlată cu apă disponibilă ad libitum. Animalele au fost restricționate în timpul experimentului pentru a menține o greutate corporală constantă de 300 g (± 10 g).

După sosirea lor, șobolanii au fost aclimatizați pentru săptămâna 1 și ulterior au implantat un cateter în vena jugulară așa cum a fost descris anterior (Moretti et al, 2010). După o perioadă de recuperare de 7 zile, șobolanii au fost transportați la camera operatorului. Procedura de cocaină SA a fost inițiată cu un program de armare cu raport fix (FR) 1. Fiecare apăsare pe pârghia activă a fost asociată cu o infuzie de 0.1 ml dintr-o soluție de clorhidrat de cocaină (3 mg / ml, corespunzător la 300 μg pe perfuzie și 1 mg / kg la șobolani cu greutatea de 300 g) plus iluminarea simultană a stimulului (tac ) lumina și stingerea luminii camerei timp de 20 de secunde. Apăsările pe maneta „inactivă” nu au avut consecințe programate. Fiecare perfuzie de medicament („livrarea recompensei”) a fost urmată de o retragere a pârghiei de 20 s. Primele trei sesiuni de "antrenament" au fost încheiate fie după 50 de perfuzii, fie la 2 ore de la începutul sesiunii. În următoarele 30 de sesiuni, timpul de acces la cocaină a fost extins la 12 ore (1800-0600 ore), doza unitară redusă la 0.150 μg / perfuzie (0.1 ml de 1.5 mg / ml soluție de cocaină, corespunzând la 0.5 mg / kg la șobolani cântărind 300 g), iar FR a crescut treptat la 3 (sesiunile 4-6) și în cele din urmă la 5 (restul de 27 sesiuni).

Subiecții care au pierdut permeabilitatea cateterului sau au apărut nesănătoși (adică, au prezentat semne de infecție) au fost eliminați din studiu (subiecți 11 total). În zilele 48 (sesiunea 72, 16 h), 14 (sesiunea 72, 23 h) și 18 (sesiunea 72, 31 h) au fost introduse perioade de abstinență 23-48 repetate, pentru a minimiza riscul de intoxicare indusă de cocaină acută. Sesiunea 30 a fost urmată de o perioadă de abstinență mai mare (5 zile), urmată de două sesiuni suplimentare. Astfel de intervale au fost introduse din cauza necesității de a armoniza timpul de scanare RMN și de protocol SA peste numărul relativ mare de subiecți angajați. O perioadă de detoxifiere 10 în interiorul cuștii a fost introdusă înainte de experimentul de imagistică.

Vehicul SA procedură

Un grup de șobolani 14 a fost utilizat ca grup de referință pentru linia de bază. Subiecții au fost impliați cu cateterul jugular și supuși acelorași proceduri de formare și de perfuzare (inclusiv numărul, durata sesiunilor SA și abstinența) așa cum este descris mai sus, cu excepția utilizării vehiculului (soluție salină, 0.1 ml) în loc de cocaină în timpul operatorului sesiuni.

Imagistică prin rezonanță magnetică

Pregătirea animalelor

Studiile imagistice au fost efectuate 10 zile după ultima sesiune SA. Pregătirea animalelor și parametrii de obținere RMN au fost descriși anterior mai detaliat (Gozzi et al, 2010; Negru et al, 2004). Pe scurt, șobolanii au fost anesteziați cu halotan 3%, traheotomizați și ventilați artificial cu un aparat respirator mecanic. Arterele și venele femurale au fost canulate și animalele au fost paralizate cu D-tubocurarină. După intervenția chirurgicală, nivelul halotanului a fost setat la 0.8%. Temperatura corporală a tuturor subiecților a fost menținută în intervalul fiziologic, iar tensiunea arterială medie (MABP) a fost monitorizată continuu prin artera femurală.

Achiziția de imagini MR

Seriile de timp anatomice și fMRI au fost achiziționate pe un sistem Bruker Avance 4.7 Tesla. Animalele au fost poziționate predispuse într-un suport de susținere personalizat, iar o bobină de primire cu două bucle în cuadratură curbată „Rat Brain” (Bruker, Ettlingen, Germania) a fost montată deasupra craniului animalului și fixată pe suportul animalului. Suportul pentru animale a fost apoi montat într-un rezonator cușcă de păsări de 72 mm (Bruker) care a fost utilizat numai pentru transmiterea prin radiofrecvență. Ambele bobine sunt componente standard furnizate de producător.

LA2- volumul anatomic gravat a fost obținut utilizând secvența RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, factor RARE 8, FOV 40 mm, matrice 256 × 256, felii 20 contigue 1 mm) urmate de o achiziție de serie de timp (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, factor RARE 32, dt = 27) cu aceeași acoperire spațială, rezultând un volum funcțional de pixeli de ≈1 mm3. Timpul total de achiziție în serii de timp RMN a fost de 58 min (repetiții 128) pentru ambele grupuri.

După cinci imagini de referință, 2.67 ml / kg de agent de contrast Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Franța) a fost injectat pentru a face modificările semnalului fMRI sensibile la volumul cerebral (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Negru et al, 2003). D-amfetamina (0.5 mg / kg) a fost administrată intravenos 25 min după injectarea agentului de contrast și datele RMN au fost obținute pe o perioadă de 25 min după provocare. Doza de amfetamină a fost aleasă pe baza celor anterioare in vivo studii (Negru et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Doza asigură o activare robustă a creierului, nu produce răspunsuri rCBV „plafon” (Micheli et al, 2007) și provoacă răspunsuri tranzitorii MABP care sunt compensate homeostatic sub anestezie cu halotan (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Analiza datelor

Bazal CBV

Datele imaginilor din seria temporală bCBV pentru fiecare experiment au fost analizate în cadrul modelului linear general (Worsley et al, 1992). Subiecții individuali au fost normalizați din punct de vedere spațial la un șablon stereotaxic de șobolan MRI creier de șobolan (Negru et al, 2006a). Modificările intensității semnalului au fost transformate în bCBV (t) pe o bază pixelică, așa cum a fost descris anterior (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). S-au calculat seriile de timp bCBV pe o fereastră de timp 4.5-min începând cu 6.8 min după injectarea agentului de contrast. Volumele medii bCBV pentru subiecții individuali au fost create prin medierea timpului 10 în funcție de timp. Detrendarea liniară a fost introdusă pentru a determina eliminarea agentului de contrast (Negru et al, 2003). Statistica grupului de tip Voxel a fost efectuată utilizând FSL (Fierar et al, 2004) utilizând inferența Bayesiană multiplă, cu nivelare 0.7 mm spațială, a Z prag> 1.6 și un prag de semnificație a clusterului corectat de p= 0.01.

răspunsul phMRI la D-amfetamină

Rezultatele modificărilor intensității semnalului MRI au fost transformate în CBV fracțional (rCBV) așa cum s-a descris anterior (Mandeville et al, 1998) și deturnat pentru a evita eliminarea agentului de contrast din sânge (Negru et al, 2003). S-au calculat seriile de timp rCBV neconducătoare pentru provocarea amfetaminei care acoperă prefixul 12.5-min și fereastra post-declin 24-min. Statistica cu voxel a fost efectuată utilizând FEAT cu nivelare spațială 0.7 mm și utilizând o funcție de model (Figura suplimentară S1) captuind profilul temporal al răspunsului rCBV indus de amfetamină (Negru et al, 2006b). Comparațiile de grupuri de nivel superior au fost efectuate cu o inferență Bayesiană pe mai multe niveluri și au fost pragmatizate la Z> 1.6 cu un prag de semnificație a clusterului corectat de p= 0.01. Pentru a testa în mod specific ipoteza unei reactivități striate alterate la D-amfetamină la șobolanii de cocaină, a fost generată o mască binară 3D de zonă subcortică majoră (striat, talamus, hipocampus, hipotalamus striatum, ventral pallidum, BNST și amigdala) o reconstrucție digitală a atlasului creierului de șobolan (Negru et al, 2006a) și utilizate pentru a pre-pragul seriei de timp rCBV înainte de analiza FSL de nivel superior. Această procedură mărește puterea statistică a analizei prin reducerea numărului de comparații multiple (Huettel et al, 2004). Pentru a investiga specificitatea regională a efectului într-un mod lipsit de ipoteze și pentru a exclude reducerile generalizate ale răspunsului la amfetamină în întreaga creier, aceeași analiză a fost repetată pe seturile de date rCBV ne-mascate (Figura suplimentară S5). Volumul de interes (VOI) înseamnă valorile bCBV și cursurile de timp pentru provocarea amfetaminei au fost extrase așa cum s-a descris anterior (Negru et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Diferențele statistice în media bCBV au fost evaluate folosind un test ANOVA unidirecțional, urmat de testul lui Fisher pentru comparații multiple.

Analiza de corelație

Hărțile răspunsurilor rCBV induse de bCBV și D-amfetamină corelate între subiecți au fost calculate în cadrul GLM la nivel de grup cu referire la bCBV în regiunile reprezentative folosind FSL (Negru et al, 2007a, 2007b). Un număr de VOI reprezentative au fost selectate pe baza rezultatelor hărților bCBV intermediare (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, cortex somato-senzorial, caudate putamen, nucleus accumbens, thalamus reticular și thalamus posteriorentral). Pentru fiecare VOI, matricea de proiectare cuprinde un regresor care captează semnalul bCBV mediu al grupului în structura anatomică și altul care conține vectorul bCBV mediu zero în întreaga N subiecții din grupul din structura de referință selectată. Z- imaginile statice au fost calculate prin contraste care captau corelații pozitive și negative cu răspunsul de referință și au fost pragmatizate cu Z> 1.6 și un prag de semnificație a clusterului corectat de p= 0.01. Regiunile liniare de regresie a răspunsurilor bCBV și rCBV corelate au fost calculate prin plotarea răspunsului bCBV și rCBV mediu la amfetamină pe subiecții individuali, acesta din urmă fiind exprimat ca răspuns mediu pe o fereastră de timp 20 min (4-24 min postinjecție).

histopatologie

Evaluarea histopatologică a fost efectuată pe subiectul 10 de cocaină și în controalele 8 alese aleatoriu așa cum s-a descris anterior (Barroso-Moguel et al, 2002). După experimentul RMN, șobolanii au fost menținute sub anestezie profundă (halotan 5%) și s-a efectuat o perfuzie aortică 15-min a mediilor fixative (formalină tamponată 10%), precedată de perfuzie cu soluție salină 5-min. Creierele perfuzate au fost îndepărtate și stocate în soluție fixativă pentru 24-72 h. Modificarea creierului a fost apoi efectuată utilizând o matrice de creier (ASI Instruments) destinată șobolanilor care cântăresc 200-400 g. Probele de țesut au fost înglobate în parafină, au fost tăiate în felii subțiri 5-μm și colorate cu o combinație de hematoxilină-eozină și Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Regiuni de felie și creier analizate au fost cortexul cingulat și prefrontal, putamenul caudat, corpul callos, hipocampul (C2), cerebelul (celulele purkinje) și substantia nigra. Examinarea a fost efectuată de doi patologi veterinari de studiu.

REZULTATE

Cocaina cronica SA

Toți subiecții au încheiat cu succes sesiunile 33 cocaine SA pe o perioadă de timp de 52 zile. Programul SA utilizat a asigurat un aport prelungit și susținut de cocaină pe tot parcursul studiului (Figura 1). Cantitatea medie cumulată de cocaină SA per subiect a fost 1138.4 ± 33.3 mg / șobolan. Atât presele la nivel activ, cât și consumul de cocaină păreau destul de stabile pe tot parcursul experimentului, deși regresia liniară a evidențiat o scădere, dar semnificativă (p<0.03, F = 4.62) tendință către o creștere globală a consumului de cocaină în timp, atunci când au fost comparate toate sesiunile omogene (sesiunile 4-31, FR 3-5), intervale de abstinență binge 48-72 h) (Figura suplimentară S2).

Figura 1 

(a) numărul de prese active pe pârghii înregistrate în grupul de cocaină SA (N= 19) și control (salină SA, N= 14) în cadrul sesiunilor SA. Procedura Cocaine SA a fost inițiată în cadrul unui program de întărire 1 cu raportare fixă ​​(FR). Primele trei sesiuni de instruire ...

Bazal CBV

Pentru a investiga efectul administrării cocainei cronice asupra funcției creierului bazal, am măsurat bCBV în cocaina SA și subiecții de control și am mapat regiunile care prezintă diferențe semnificative statistic între grupuri. Șobolanii cu cocaina SA au prezentat bCBV semnificativ redus în câteva zone ale creierului în comparație cu șobolanii de control (Cifrele 2 și and3) .3). Efectul a fost proeminent în cortexul medial-prefrontal, cingulate, orbitofrontal, sept, hipocampul ventral, regiunea centrală a nucleului accumbens, precum și în nucleele raphe și zonele thalamice reticulare. Nu a fost observată nicio diferență în CBV total între grupuri (p= 0.23, Student t-Test). Nu sa constatat nici o corelație între bCBV și consumul total de cocaină în toate VOI-urile examinate (P> 0.16, toate VOI).

Figura 2 

Distribuția anatomică a regiunilor care prezintă bCBV semnificativ mai scăzut la șobolani cocaină care administrează cronic cocaină (cocaina SA; N= 20) vs subiecții de control (vehicul SA; N= 14; Z> 1.6, corecție cluster p= 0.001) în orizontală reprezentativă ...
Figura 3 

Valoarea medie a bCBV în volume anatomice reprezentative 3D (VOIs, Negru et al, 2006a) pentru cocaina SA (N= 20) și subiecții de control (salină SA; N= 14). AcbC, nucleul nucleului accumbens; AcbSh, coajă a nucleului accumbens; Amy, amigdala; Cg, cingulate cortex; ...

Răspunsul funcțional la D-Amfetamină

Pentru a detecta reactivitatea dopaminergică striatală, cocaina SA și șobolanii de control s-au provocat cu amphetamina DA-releaser, iar prezența modificărilor funcționale în magnitudinea răspunsului rCBV provocată de medicament a fost evaluată prin intermediul statisticilor voxel. În conformitate cu studiile anterioare (Negru et al, 2004), amfetamina a produs o activare robustă a suprafețelor subcorticale și corticale în ambele grupuri de subiecți (figura suplimentară S3). Șobolanii expuși cronic la cocaină au prezentat un răspuns funcțional atenuat la amfetamină în striat, comparativ cu șobolanii de control (Figura 4 și figura suplimentară S3). Efectul a fost, de asemenea, evident în profilurile de timp rCBV nedeterminate (figura suplimentară S4). La șobolanii care au administrat cocaina autoadministră, s-a constatat că amploarea răspunsului striatal la amfetamină este invers proporțională cu consumul cumulativ de cocaină (p= 0.03, Figura 4). S-au observat focare suplimentare cu răspuns funcțional redus la amfetamină în cortexul senzor-motor și orbitofrontal (Figurile suplimentare S3 și S5).

Figura 4 

Vederea ortogonală (a: orizontală, b: coronală, c: sagitală) a regiunilor creierului subcortic prezentând un răspuns atenuat rCBV la D-amfetamină la șobolani cocaină cronică cocaină (cocaina SA; N= 20) vs subiecții de control (vehicul SA; N= 14; ...

Administrarea amfetaminei a produs creșteri tranzitorii în MABP (Figura suplimentară S6). Efectul nu a fost corelat temporal cu răspunsul funcțional și sa situat bine în intervalul de autoreglare a fluxului sanguin în care răspunsurile vasopresive sunt compensate homeostatic fără a produce modificări semnificative ale RCBV (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arteriale gaze sânge (paCO2 și paO2) au fost măsurate înainte și după seria de timp fMRI (tabelul suplimentar S1). Nu există diferențe semnificative statistic în media pre- sau post-achiziție paCO2 valorile dintre grupuri au fost găsite (p> 0.1, toate grupurile; unidirecțional ANOVA).

Corelația dintre activitatea bazală și cea evocată

În încercarea de a stabili o corelație între activitatea funcțională bazală și cea evocată și de a investiga dysregulările în controlul acestor două stări, am măsurat corelația dintre răspunsul bCBV și indicele amfetaminic în control și animalele care au administrat cocaina autoadministrată. Nu sa constatat nici o corelație între răspunsurile bCBV și răspunsurile rCBV induse de amfetamină în oricare dintre grupurile din oricare dintre regiunile examinate, cu excepția talamusului reticular și posterior-ventral care a evidențiat în subiecții de control o relație inversă cu rCBV indusă de amfetamină în fronto - zonele corticale (figurile suplimentare S7 și S8). Nu a existat o astfel de corelație în grupul de cocaină SA (Figura suplimentară S8).

histopatologie

O evaluare histopatologică a materiei albe și gri creierului, compartimente gliale și interstițiale, precum și structuri macro- și micro-vasculare, ependimale și meningeale nu au evidențiat nici o leziune neurocelulară, interstițială sau microvasculară în nici un grup. În mod specific, nu s-au observat semne de picnoză sau atrofie celulară, alterarea fibrelor, necroză și edeme interstițiale în niciuna din regiunile cerebrale examinate, nici alterarea patului microvascular și capilar (adică dilatarea sau ruptura membranei bazale, hemoragia, îngroșarea endoteliului sau fibroza pereților, trombi sau ocluziuni și necroza sau vacuolizarea celulelor endoteliale).

DISCUŢIE

Studiul prezent demonstrează că cocaina cronică cu acces extins, la șobolan, produce modificări neuroimagistice care imită îndeaproape constatările imaginilor distinctive în dependenții de cocaină umană. În mod specific, am observat o reducere semnificativă a bCBV, un marker al funcției creierului în repaus, în regiuni care au o contribuție esențială la funcțiile cognitive superioare și la controlul inhibitor (zonele fronto-corticală), dorința și anticiparea (zonele fronto-hipocampale) zone). Mai mult, cocaina SA a fost asociată cu reactivitate redusă striatală la stimularea dopaminergică și prezența unor modificări funcționale presupuse în interacțiunea inhibitoare dintre talamusul reticular și activarea suprafețelor fronto-corticale. Rezultatele noastre furnizează dovezi neuroimagistice privind multiplele modificări ale funcției creierului de șobolan după administrarea cronică și voluntară de cocaină care servesc drept substrat neurobiologic plauzibil pentru exprimarea comportamentală a consumului compulsiv de droguri la animalele de laborator.

Abuzul cocainei cronice este adesea modelat în paradigmele comportamentale în care rozătorii sunt instruiți să se autodeprime voluntar de droguri. Aici, am implementat un protocol prelungit, cu acces extins la cocaina SA cu perioade repetate de abstinență (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson și Kish, 1996) pentru a imita caracteristicile abuzului de cocaină în doze mari și cronice la om. S-au raportat paradigme SA prelungite care reproduc principalele caracteristici clinice ale dependenței de cocaină, inclusiv consumul de droguri compulsive, în ciuda prezenței adversităților ecologice (Vanderschuren și Everitt, 2004) și tendința înaltă de a recidiva la căutarea de droguri (Deroche-Gamonet et al, 2004). Protocolul cronic utilizat (care acoperă ≈10% din durata de viață a adultului a unui șobolan, Sharp și La Regina, 1998) permite imitarea populațiilor de pacienți cu antecedente semnificative (> 6 luni) de dependență de cocaină, precum cele înscrise în mod obișnuit în studii de neuroimagistică umană, maximizând astfel relevanța translațională a constatărilor noastre. Mai mult, utilizarea accesului extins la cocaină (adică (6 h) este cunoscută pentru a modela în mod specific trăsăturile neurocomportamentale specifice dependenței, cum ar fi modificările persistente ale funcțiilor cognitive (Briand et al, 2008; George et al, 2007), o motivație sporită pentru cocaină (Paterson și Markou, 2003) și escaladarea consumului de droguri (Ahmed și Koob, 1998). Au fost introduse perioade repetitive de abstinență forțată pentru a reduce efectele toxice acute ale medicamentului și pentru a asigura o motivație susținută de autoadministrare a unor doze mari de cocaină (Roberts et al, 2007). Deși consumul total de cocaină obținut prin prezentul protocol este mai mare decât cel observat în cazul paradigmelor de acces scurt, valorile obținute sunt suficient de îndepărtate de limita toxicității acute (Mantsch et al, 2004; mititel et al, 2007), ceea ce explică lipsa de letalitate observată în acest studiu.

În comparație cu protocoalele de acces nelimitate, în cazul în care consumul de droguri prezintă un număr mare de infuzii în zile alternante (Wilson et al, 1994), protocolul de acces extins utilizat aici a asigurat o susținere a SA cu doze mari de cocaină. Spre deosebire de ceea ce au fost raportate de alte grupuri (Ahmed și Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; mititel et al, 2007), nu am observat dovezi clare ale escaladării dozei, deși a fost evidentă o tendință spre un consum crescut de cocaină în timpul sesiunilor consecutive (Figura suplimentară S2).

O limitare a modelului utilizat este că nu a inclus măsurători comportamentale ale consumului de droguri în ciuda consecințelor negative (de exemplu, „rezistența la pedeapsă” Deroche-Gamonet et al, 2004), o trăsătură comportamentală care este considerată criteriu esențial de diagnosticare a dependenței la om (Asociația Americană de Psihiatrie, 2008). Deoarece această caracteristică este prezentă în sec. 20% dintre șobolani expuși la cocaină (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), modificările imaginilor cartografiate în lucrarea prezentă pot include contribuții din subseturi de subiecți care prezintă acest comportament. Cu toate acestea, dacă această trăsătură se caracterizează prin modificări funcționale specifice separate de cele evidențiate în acest studiu, trebuie să fie determinată.

O perioadă de eliminare a zilei 10 a fost introdusă înainte de studiul imagistic, pentru a exclude efectele acute de transmitere a cocainei și pentru a minimiza interferența potențială a simptomelor de abstinență acută asupra măsurilor funcției cerebrale. Majoritatea modificărilor neurochimice și comportamentale care pot fi legate de retragerea acută au un debut aproape imediat, vârf între 6 și 72 h după terminarea accesului la medicament și în general încetează în zilele 2-7 de la ultima sesiune de cocaină (Baumann și Rothman, 1998; Harris și Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler și Miczek, 1998; Markou și Koob, 1992). Prin urmare, este puțin probabil ca rezultatele imagistice să conțină perturbări majore ale fenomenelor neurobiologice tranzitorii legate de abstinența acută de cocaină. Pe de altă parte, se așteaptă ca modificările funcționale observate să conțină contribuții ale proceselor neuroadaptării mai lungi (adică, incubarea poftei de cocaină), care s-au dovedit a se acumula după întreruperea consumului de cocaină (Lu et al, 2004) și care au relevanță translatoare, deoarece pot fi legate de tendința de recădere.

Măsurătorile MRI ale bCBV permit cartografierea la rezoluție înaltă a funcției cerebrale de odihnă care se corelează strâns cu metabolismul energetic regional și fluxul sanguin cerebral (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Datele noastre au arătat prezența bCBV redusă în gyrusul cingulat, cortexul prefrontal, cortexul orbitofrontal, precum și în zonele striatale și hipocampale ale subiecților de cocaină SA. Efectul frontostriatal se află într-un acord excelent cu cercetarea neuroimagistică clinică a dependenței de cocaină, în care s-au observat în mod constant activități reduse frontale și striatale (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; Londra et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) și sa constatat că se corelează cu tulburările cognitive, constrângerea și pierderea controlului inhibitor asupra consumului de droguri care poate duce la recădere (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Foarte important, au fost observate deficiențe cognitive la șobolani care au permis accesul (dar nu și limitat) la cocaină (Briand et al, 2008; George et al, 2007), un fenomen care a implicat memorie de lucru și sarcini de atenție susținute (două sarcini dependente de cortexul prefrontal), precum și măsuri de recunoaștere a obiectelor (sarcină dependentă de hipocamp). Implicarea sistemelor hipocampale este, de asemenea, în concordanță cu rolul jucat de această structură a creierului în condiționarea și memoria contextuală, două funcții care sunt modificate prin utilizarea cocainei și se crede că joacă un rol în pofta provocată de cue Koob și Volkow, 2010). De asemenea, bCBV redus în nucleul accumbens nu a fost neașteptat, având în vedere interconectarea stabilită între activitatea fronto-corticală și arderea și eliberarea celulelor ventrospațiale DA (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). În concordanță cu aceasta, studiile recente privind imagistica PET au arătat niveluri mai scăzute de DA endogenă la dependenții de cocaină comparativ cu subiecții comparați (Martinez et al, 2009) și cercetarea privind primatele a evidențiat o reducere a utilizării glucozei în zonele striatale în cazul utilizării cocainei cronice, caracteristică care a devenit mai pronunțată datorită expunerii crescute a cocainei (Porrino et al, 2007).

Reducerea focală a bCBV a fost observată, de asemenea, în nucleele talicale și raphe reticulare. Prima descoperire este în concordanță cu studiile neuroimagistice la om care prezintă neurotransmisie GABAergică modificată în talamusul abuzatorilor abstinenți de cocaină (Volkow et al, 1998) și dovezi electrofiziologice recente ale unei stări de suprainhibiție prelungită a zonelor talamice reticulare după administrarea de cocaină pe cale binară (Urbano et al, 2009). Interesant, deoarece serotonina exercită o acțiune excitativă directă asupra neuronilor GABAergici în talamus reticular (McCormick și Wang, 1991), activitatea redusă a acestor nuclee și cea observată în regiunile raphe pot fi interconectate funcțional și parte a unui singur circuit defect.

Nu sa constatat nici o corelație între aportul total de cocaină și bCBV în oricare dintre VOI-urile examinate. Lipsa corelării ar putea reflecta susceptibilitatea individuală diferită față de efectul medicamentului sau ar putea fi legată de cantitatea mare de cocaină administrată de sine, care ar putea depăși cantitatea necesară pentru a produce modificări maxime ale bCBV.

Într-o încercare de a identifica o corelație fMRI a răspunsului scăzut la dopaminergia striatală observat în studiile PET la om (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), am mapat, de asemenea, răspunsul funcțional provocat de amphetamina DA-releaser folosind un protocol phMRI (Negru et al, 2004; Bifone și Gozzi, 2010). Mai multe studii cu PHMR au furnizat dovezi convingătoare că răspunsul hemodinamic striatal produs de amfetamină reflectă în principal efectele dopaminergice (revizuite în Knutson și Gibbs, 2007). De exemplu, sa demonstrat că amfetamina provoacă creșteri BOLD sau rCBV în zonele ventrostriatale bogate în DA care sunt corelate liniar cu concentrațiile DA sinaptice (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Negru et al, 2007b; Preece et al, 2007). Mai mult, răspunsurile rCBV induse de amfetamină sunt eliminate în zonele DA denervate (Chen et al, 1997, 1999), un efect care poate fi restabilit ulterior după transplantul de fetale sau celule stem (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Astfel, suma acestor date indică faptul că răspunsurile rCBV induse de amfetamină pot fi utilizate în mod fiabil ca marker al neurotransmisiei DA striate. În acest cadru, prezența unui răspuns rCBV striat la atenuarea amfetaminei în grupul de cocaină SA indică o reacție redusă a funcției dopaminergice ventrostriatale analogă cu ceea ce sa observat în studiile PET la om (Narendran și Martinez, 2008). Această constatare oferă pentru prima dată un corelat neuroimagistic preclinic plauzibil al uneia dintre cele mai replicate manifestări clinice ale dependenței de cocaină, despre care se crede că joacă o contribuție cheie la „hipoedonia” și amotivarea raportată de subiecții dependenți de droguri în timpul retragerii prelungite (Volkow et al, 1997). Acest rezultat documentează o corespondență potențial importantă între modificările neuroadaptative clinice și preclinice induse de cocaină pe sistemele DA, aspect care nu pare să fie modelat în mod adecvat de paradigmele tradiționale de expunere la cocaină, unde răspunsurile dopaminergice „sensibilizate” (adică crescute) sunt de obicei observate (revizuite de Narendran și Martinez, 2008). Deoarece răspunsurile striatale atenuate în mod similar nu au fost observate în studiile de neuroimagimare a rozătoarelor utilizând protocoale de administrare a medicamentelor pe termen scurt (5 zile) (Phoebus et al, 2005; Reese et al, 2004; și A Gozzi, rezultate nepublicate), datele noastre sugerează că, pentru această caracteristică care trebuie modelată la rozătoare, poate fi necesar un acces prelungit și extins la doze mari de cocaină. Este important faptul că nu s-au observat leziuni microscopice apreciabile în compartimentele vasculare, neurocelulare și interstițiale ale creierului expus la cocaină. Acest rezultat este important, deoarece permite excluderea unei contribuții potențiale a proceselor cerebrovasculare anormale asupra măsurilor hemodinamice ale funcției cerebrale (de exemplu bCBV și rCBV).

Analiza de corelație între răspunsurile de repaus și amfetamină (rCBV) a evidențiat o relație inversă între bCBV în zonele talamo reticulare și activarea frontală indusă de amfetamină la subiecții de control, dar nu în grupul de cocaină. Studiile anterioare au demonstrat că inhibarea activității thalamice reticulare poate mări neurotransmisia dopaminergică fronto-corticală (Jones et al, 1988), o constatare compatibilă cu conectivitatea funcțională a acestor regiuni (Paxinos, 2008) și densitatea GABAergică ridicată a nucleului talamic reticular (Paxinos, 2008). Deoarece proiecțiile prefrontale ale nucleului reticular talamic joacă un circuit unic pentru mecanismele atenționale (Zikopoulos și Barbas, 2006), am presupus că pierderea corelației dintre funcția bazală și cea evocată observată în grupul de cocaină SA poate fi legată de deficiențele atenționale observate la șobolani care au permis accesul extins la cocaină (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Un rol putativ al disfuncțiilor talamo-frontale în dependența de cocaină este susținut de studiile neuroimagistice recente care arată conectivitate talamo-corticală modificată la abuzatorii de cocaină în condiții de repaus (Gu et al, 2010) și atunci când efectuați o sarcină cognitivă (Tomasi et al, 2007). Cu toate acestea, deoarece măsurătorile de corelație nu reflectă asocierea cauzală, cercetările ulterioare sunt justificate pentru a elucida natura exactă a acestei constatări.

În rezumat, oferim dovezi ale funcției creierului modificat la șobolani care au suferit o cocaină cu acces prelungit și extins. În concordanță cu constatările neuroimagistice clinice, animalele expuse cocainei au relevat o reducere a funcției cerebrale bazale în zonele fronto-corticale și talamice și au atenuat reactivitatea în regiunile striatale la provocarea cu amfetamina DA-eliberator, un efect care a fost corelat în mod semnificativ cu aportul total de cocaină. Coerența acestor constatări cu măsurile neuroimagistice la pacienții dependenți de cocaină susține utilizarea paradigmelor SA prelungite și cu acces extins la șobolan pentru a investiga neuroadaptările care stau la baza dependenței de cocaină.

recunoasteri

Îi mulțumim lui Valerio Cretan și lui Giuliano Turrini pentru sprijinul tehnic excelent al măsurilor phMRI și Pamela Rodegher de la Histolab, Verona, Italia, pentru preparatele histologice.

notițe

Toți autorii sunt angajați ai GlaxoSmithKline. Autorii declară că, cu excepția veniturilor primite de la angajatorul lor primar, nu a fost acordat niciun ajutor financiar sau compensație de la nici o persoană fizică sau juridică în ultimii 3 ani pentru cercetare sau servicii profesionale și nu există niciun holding financiar personal care ar putea fi perceput ca constituind un potențial conflict de interese.

Note de subsol

Informațiile suplimentare însoțesc lucrarea de pe site-ul web al Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Referinte

  • Ahmed SH. Criza de validare a modelelor animale de dependență de droguri: dincolo de utilizarea non-dezordonată a drogurilor spre dependența de droguri. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Asociația Americană de Psihiatrie 2000Diagnostic și Manualul statistic al tulburărilor mintale (4th edn, revizuit). Asociația Americană de Psihiatrie: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Leziunile creierului induse de administrarea cocainei cronice la șobolani. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Modificări ale reacției serotoninergice în timpul retragerii cocainei la șobolani: similitudini cu depresia majoră la om. Biol Psihiatrie. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 RMN funcțional și farmacologic în înțelegerea funcției cerebraleIn: Hagan J (ed). Modele moleculare și funcționale în neuropsihiatria Springer
  • Bjorklund LM, Sainchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, și colab. Celulele stem embrionare se transformă în neuroni dopaminergici funcționali după transplant într-un model de șobolan Parkinson. Proc Natl Acad Sci SUA. 2002; 99: 2344-2349. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, și colab. Modificări persistente în funcția cognitivă și în receptorii dopaminergici prefrontali D2 în urma unui acces extins, dar nu limitat, la cocaina auto-administrată. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2969-2980. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, și colab. Detectarea activității neurotransmitatorilor dopaminergici utilizând RMN farmacologic: corelarea cu PET, microdializa și datele comportamentale. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, și colab. Detectarea pierderilor de celule dopaminergice și a transplantului neuronal utilizând evaluarea RMN farmacologic, PET și evaluarea comportamentală. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Îmbunătățirea cartografierii activării neuronale induse de farmacologie utilizând tehnica IRON cu agenți de supraaglomerare a sângelui superparamagnetic. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Modificări hemodinamice ale creierului mediate de receptorii dopaminergici: rolul microvasculaturii cerebrale în cuplajul neurovascular mediat de dopamină. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Tânăr AMJ. Modularea antagonistului dopaminei a răspunsului amfetaminei, detectat utilizând RMN farmacologic. Neuropharmacology. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Consecințele neurale ale expunerii repetate la cocaină au fost relevate prin RMN funcțional la șobolanii treji. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936-943. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nevralitatea și plasticitatea comportamentală asociate cu trecerea de la utilizarea controlată la consumul de cocaină escaladată. Biol Psihiatrie. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Cum imagistica funcțională bazală bazată pe statutul de bază poate orienta dezvoltarea unor noi farmacoterapii pentru schizofrenie. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037-1044. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Cocaina și alți stimulanți. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Accesul extins la autoadministrarea cocainei produce deficiențe de memorie de lucru dependentă de cortexul prefrontal de lungă durată. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, și colab. Menthifenidatul oral normalizează activitatea cingulară în dependența de cocaină în timpul unei sarcini cognitive deosebite. Proc Natl Acad Sci SUA. 2010; 107: 16667-16672. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, și colab. MR funcțional în evaluarea demenței: corelarea măsurătorilor anormale ale volumului cerebral din sânge cu schimbări în metabolismul cerebral la tomografia cu emisie de pozitroni cu fludeoxiglucoză F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Investigarea multimodală a hemodinamicii cerebrale și autoreglarea în PHMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonismul receptorilor serotoninei 5HT2a modulează activitatea funcțională a circuitului fronto-hipocampal. Psychopharmacology. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Efectele diferențiate ale agenților antipsihotici și glutamatergici asupra răspunsului phMRI la fencyclidină. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, și colab. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională prezintă diferite substraturi neurale pentru efectele antagoniștilor receptorilor orexin-1 și orexin-2. Plus unu. 2011; 6: e16406. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, și colab. Circuitele mesocorticolimbice sunt afectate de utilizatorii cronici cronici, așa cum este demonstrat de conectivitatea funcțională a stării de odihnă. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Antagoniștii beta-adrenergici atenuează anxietatea de retragere la șobolanii dependenți de cocaină și morfină. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, și colab. Un circuit modular genetic, cingulat intrinsec, susține dependența de nicotină umană. Proc Natl Acad Sci SUA. 2010; 107: 13509-13514. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Imagistica cantitativă funcțională a creierului: spre cartografierea activității neuronale de către fMRI BOLD. RMN Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Funcția de dopamină în cortexul prefrontal al șobolanului este sensibilă la o reducere a inhibării tonifiante mediate de GABA în nucleul mediodorsal talamic. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Sisteme de glutamat în dependența de cocaină. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivația necondiționată în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Legarea nucleului accumbens dopamina și oxigenarea sângelui. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroștiința dependenței. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitarea dependenței. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain Studii imagistice privind abuzul de cocaină: implicații pentru dezvoltarea medicamentelor. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubarea poftei de cocaină după retragere: o analiză a datelor preclinice. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL și colab. Un model de rozătoare a sindromului abstinenței de cocaină. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, și colab. Imagistica dinamică funcțională a volumului sanguin cerebral relativ în timpul stimulării forepaului șobolan. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efectele accesului extins la doze mari de cocaină în raport cu administrarea de sine, administrarea indusă de cocaină și nivelul ARNm al creierului la șobolani. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptina inversează creșterea în pragurile de autostimulare intracraniană observate la un model de șobolan de retragere a cocainei. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y și colab. Dependența de cocaină și disponibilitatea receptorului D2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, și colab. Nivel scăzut de dopamină endogenă la pacienții cu dependență de cocaină: constatări din imagistica PET a receptorilor D2 / D3 ca urmare a epuizării acute a dopaminei. Am J Psihiatrie. 2009; 166: 1170-1177. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonina și noradrenalina excită neuronii GABAergici ai talmelor nucleului reticular de cobai și de pisică. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, și colab. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepine: o serie de antagoniști puternici și selectivi ai dopaminei D (3). J. Med. Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, și colab. Un studiu comparativ al efectelor administrării intravenoase sau perfuziei sub formă de minipump subcutanată a nicotinei asupra expresiei subtipurilor receptorilor nicotinici neuronali din creier. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Retragerea de la o cocaină autoadministrată sau non-contingentă: diferențe în vocalizările de distres ultrasonic la șobolani. Psychopharmacology. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Abuzul și sensibilizarea cocainei la transmisia striatală a dopaminei: o revizuire critică a literaturii preclinice și imagistice clinice. Synapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Disfuncția serotoninei în nucleul accumbens al șobolanilor în timpul retragerii după acces nelimitat la cocaina intravenoasă. J. Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Creșterea motivației pentru cocaina auto-administrată după aportul crescut de cocaină. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Sistemul nervos de șobolan Elsevier: Londra; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Rolul hipoactivității acumulate în dependența de cocaină. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Efectele cocainei: o țintă care se schimbă în cursul dependenței. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31: 1593-1600. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Stiluri P, Sharp T. Efectele specifice regiunii unui amestec de aminoacizi fără tirozină asupra modificărilor induse de amfetamină în semnalul fMRI BOLD în creierul șobolanului. Synapse. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Lucrările celei de-a douăsprezecea întâlniri și expoziții științifice ISMRM. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională detectează diferențele spațio-temporale între șobolanii care nu primesc medicament și cei sensibili la amfetamină; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Răspuns dopaminergic la concentrația gradată de dopamină determinată de patru doze de amfetamină. Synapse. 2009; 63: 764-772. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Cum să faci un șobolan dependent de cocaină. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31: 1614-1624. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL. Histochimia cantitativă a mielinei utilizând Luxos Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, și colab. Selectivul antagonist al receptorului dopaminei D (3) SB-277011-A potențează răspunsul phMRI la provocarea acută de amfetamină la creierul de șobolan. Synapse. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, și colab. Un șablon RMN stereotaxic pentru creierul șobolan cu hărți de distribuție a claselor de țesuturi și atlas anatomic co-înregistrat: aplicarea la RMN farmacologic. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Conectivitate funcțională în creierul activat farmacologic: rezolvarea rețelelor de răspunsuri corelate la d-amfetamină. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Cartografierea in vivo a conectivității funcționale în sistemele neurotransmițătoare folosind RMN farmacologic. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. RMN funcțional utilizând agenți de contrast intravasculare: detrendarea cursului de timp relativ cerebrovascular (rCBV). Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Analiza clusterului la nivelul studiului la nivel de studiu și modelele de semnale de date comandate de date în IRM farmacologic. Metode J Neurosci. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998RC de laborator pentru șobolani CRC: Berlin; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Imaginile corelative ale funcției cerebrale la maimuțe și șobolani izolează o subregiune hipocampală diferențiat vulnerabil la îmbătrânire. Proc Natl Acad Sci SUA. 2004; 101: 7181-7186. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H și colab. Avansuri în analiza și implementarea imaginilor funcționale și structurale MR ca FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, și colab. Perfuzia cerebrală și consecințele neuropsihologice ale utilizării cocainei cronice. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, și colab. Disfuncție talamo-cortică la consumatorii de cocaină: implicații în atenție și percepție. Psychiatry Res. 2007; 155: 189-201. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, și colab. Perturbarea conectivității funcționale cu midbrainul dopaminergic în cazul abuzatorilor de cocaină. Plus unu. 2010; 5: e10815. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Engleză RJ, Moore M, Holman BL. Anomalii cerebrale la abuzatorii de cocaină: demonstrarea prin scintigrafie creier perfuzie SPECT. Lucrați în desfășurare. Radiologie. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Administrarea acută de cocaină „binge” are ca rezultat modificarea interacțiunilor talamocorticale la șoareci. Biol Psihiatrie. 2009; 66: 769-776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, și colab. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultatele studiilor imagistice și implicațiile tratamentului. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, și colab. Efectele abuzului cocainei cronice asupra receptorilor de dopamină postsynaptic. Am J Psihiatrie. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, și colab. Schimbările metabolice ale creierului frontal pe termen lung la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Scurgerea cerebrală a sângelui la utilizatorii cronici cronici: un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni. Br J Psihiatrie. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, și colab. Sensibilitate crescută la benzodiazepinele la subiecții care abuză de cocaină: un studiu PET. Am J Psihiatrie. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, și colab. S-a redus receptivitatea dopaminergică striatală la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Efectele duratei dozei și ale ședinței asupra administrării cocainei la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Transportorul vezicular de monoamină, spre deosebire de transportorul de dopamină, nu este modificat prin administrarea cocainei cronice la șobolan. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST și colab. Modelele de legare subregională heterogenă a 3H-WIN 35,428 și 3H-GBR 12,935 sunt reglementate diferențiat prin auto-administrarea cocainei cronice. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. O analiză statistică tridimensională pentru studiile de activare a CBF în creierul uman. J Cereb Metab de flux sanguin. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Dinamica cerebro-vasculară a autoreglației și hipoperfuziei. Un studiu IRM al CBF și modificări ale volumului sanguin cerebral total și microvascular în timpul hipotensiunii hemoragice. Accident vascular cerebral. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontal proiecțiile nucleului reticular talamic formează un circuit unic pentru mecanismele atenționale. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]