Disecția opto-genică a circuitelor cortexului prefrontal medial (2014)

Front Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Publicat online 2014 Dec 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga,† Mariana R. Matos,† Annet Glas, August B. Smit, Sabine Spijker, și Michel C. Van den Oever*

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Abstract

Cortexul prefrontal medial (mPFC) este implicat critic în numeroase funcții cognitive, incluzând atenția, controlul inhibitor, formarea habituală, memoria de lucru și memoria pe termen lung. Mai mult, datorită interconectivității sale dense cu regiunile subcortice (de exemplu, talamus, striatum, amigdală și hipocampus), mPFC se crede că exercită un control executiv de sus în jos asupra procesării stimulilor aversivi și apetitului. Deoarece mPFC a fost implicat în procesarea unei game largi de stimuli cognitivi și emoționali, se consideră că acesta funcționează ca un centru central în circuitele creierului care mediază simptomele tulburărilor psihiatrice. Noua tehnologie de optogenetică permite disecția anatomică și funcțională a circuitelor mPFC cu rezoluție spațială și temporală fără precedent. Acest lucru oferă perspective importante despre contribuția anumitor subpopulații neuronale și conectivitatea lor la funcția mPFC în statele de sănătate și boli. În această revizuire, prezentăm cunoștințele actuale obținute cu ajutorul metodelor optogenetice privind funcția și disfuncția mPFC și integram aceasta cu concluziile abordărilor tradiționale de intervenție utilizate pentru investigarea circuitelor mPFC în modelele animale de procesare cognitivă și tulburări psihiatrice.

Cuvinte cheie: optogenetică, cortex prefrontal, cunoaștere, depresie, dependență, teamă, memorie

Introducere

O perspectivă detaliată asupra conectivității și funcționalității sistemului nervos este de o importanță crucială pentru înțelegerea modului în care funcționează creierul în statele de sănătate și boli. Cortexul prefrontal medial (mPFC) este o regiune a creierului care a fost implicată într-o multitudine de tulburări neurologice și psihiatrice. Cu toate acestea, pentru o lungă perioadă de timp, complexitatea sa anatomică a împiedicat o investigație aprofundată a contribuției diferitelor tipuri de celule mPFC și proiecțiile lor aferente și eferente la dezvoltarea și exprimarea comportamentului asociat disfuncției neurale. Prin numeroasele sale legături cu alte zone corticale și subcortice (Groenewegen și colab., ), mPFC poate acționa ca o placă de control, integrând informațiile pe care le primește de la numeroasele structuri de intrare și convergând informațiile actualizate la structurile de ieșire (Miller și Cohen, ). Mai multe condiții psihiatrice umane, incluzând depresia, schizofrenia și abuzul de substanțe, au fost legate de funcția mPFC modificată (Tzschentke, ; Heidbreder și Groenewegen, ; Van den Oever și colab., ). Acest lucru este susținut de un număr semnificativ de studii experimentale pe animale, în care leziunile, intervenția farmacologică și tehnicile electrofiziologice au fost folosite pentru a determina dacă mPFC este implicat în procesele cognitive și simptomele tulburărilor psihiatrice (așa cum este detaliat mai jos). Cu toate acestea, disecția exactă a organizării complexe a mPFC necesită intervenție cu specificitate celulară ridicată și rezoluție temporală într-un interval de timp secundar. În ultimii ani, un număr tot mai mare de studii au utilizat abordări optogenetice pentru a aborda această problemă, ceea ce a îmbunătățit substanțial înțelegerea noastră a circuitelor mPFC. Vom prezenta mai întâi pe scurt fundalul tehnologic și posibilitățile instrumentelor opto-genetice și apoi vom revizui literatura disponibilă care folosește optogenetica pentru a diseca contribuția diferitelor tipuri de celule mPFC și conexiunile lor în cadrul mPFC și cu alte regiuni ale creierului, la cunoașterea și psihiatria tulburări.

Tehnologia optogenetică

Tehnologia opto-genetică folosește proteinele sensibile la lumină, codificate genetic, cum ar fi opsinele microbiene, care sunt introduse în neuronii mamifere vii intacte, permițând manipularea activității neuronale in vitro și in vivo (Boyden și colab., ; Deisseroth, ). Tehnica este caracterizată de capacitatea de a modula arderea neuronală pe o perioadă de timp de milisecunde cu specificitate de tip celular mare în animale trecute, în mișcare liberă (Gradinaru și colab., ). O opsină depolarizantă utilizată pe scară largă este Channelrhodopsin-2 (ChR2 și variante modificate genetic), un canal de cation care induce arderea potențială de acțiune la iluminarea cu impulsuri de lumină albastră (Mattis și colab., ). În schimb, pompa de clorură Halorhodopsin (NpHR) sau pompa de protoni Archaerhodopsin (Arch sau ArchT) sunt adesea folosite pentru hiperpolarizarea membranelor neuronale (Mattis și colab., ). O discuție detaliată privind utilizarea și relevanța diferitelor variante opsin și a instrumentelor optogenetice ar depăși scopul acestei revizuiri, dar a fost revizuită excelent de către alții (Zhang și colab., ; Yizhar și colab., ). Pe scurt, expresia specifică de celule de tip opsins poate fi realizată folosind strategii de direcționare pe bază de gene (Zhang și colab., ). Animalele transgenice și construcțiile virale care poartă genele opsin sub control direct al secvențelor promotor specifice țesutului permit exprimarea opsinelor în tipurile de celule definite genetic (vezi tabelul suplimentar S1 pentru o privire de ansamblu asupra manipulărilor optogenetice discutate în această revizuire). În mod alternativ, expresia celulară selectivă poate fi realizată utilizând linii conducători Cre-recombinază (Cre) șoareci sau șobolani combinați cu vectori opsin virali dependenți de Cre. În ceea ce privește neuronii piramidali excitatori care sunt prezenți în mPFC, promotorul CaMKIIa sau Thy1 poate fi utilizat pentru a exprima opsine în aceste celule (Gradinaru și colab., ; Van den Oever și colab., ). Deoarece aceștia sunt promotori relativ puternici, ei sunt adecvați pentru a conduce expresia unei gene opsin plasate în aval de promotor. Regiunile de promotor care sunt utilizate pentru a viza interneuronii GABAergici sunt în general promotori relativ slabi și, prin urmare, modularea activității interneuronului mPFC este realizată în mod obișnuit folosind șoareci transgenici în care un promotor specific celular GABAergic conduce expresia Cre (Zhang și colab. ). De exemplu, pentru a manipula interneuronii GABAergici rapizi, paravirbumina (PV) :: șoarecii Cre sunt utilizați pe scară largă (Sohal și colab., ; Sparta și colab., ). Atunci când aceste animale transgenice primesc un vector viral în care gena opsin este inserată într-un cadru de citire deschis inversat, celulele care exprimă Cre vor inversa ireversibil cadrul de citire deschis pentru a permite exprimarea opsinei condusă de un promotor puternic omniprezent de activ (de exemplu, factor de alungire 1α; promotorul EF1a) (Zhang și colab., ).

Pentru in vivo experimente, lumina poate fi transmisă în creier printr-un dispozitiv cu laser sau cu LED cuplat la o fibră optică subțire (~ 100-300 μm) care este implantată în creier și care vizează celule care exprimă opsină (Sparta și colab. ). Tipul de opsină utilizat și adâncimea țesăturii iluminate determină lungimea de undă și sursa de lumină corespunzătoare. În plus față de modularea optică a somnului care exprimă opsin, manipularea specifică de proiecție este fezabilă prin iluminarea proiecțiilor eferente exprimând opsin într-o regiune țintă inervată (Zhang și colab., ). Alte avantaje includ reversibilitatea rapidă și repetabilitatea fotostimulării, integrarea cu înregistrări electrofiziologice și trasarea anatomică utilizând proteine ​​reporter fluorescente fuzionate la opsine (Gradinaru și colab., ). Restricții importante care trebuie luate în considerare sunt toxicitatea vectorilor virali și încălzirea potențial dăunătoare a neuronilor în timpul fotostimulării. Deși cu puține limitări, abordările optogenetice au o capacitate fără precedent de a modula selectiv și robust activitatea neuronală a mPFC în paradigme comportamentale și preparate acute de felie (Yizhar și colab., ). Deoarece marea majoritate a experimentelor optogenetice publicate în prezent au fost efectuate la șoareci și șobolani, ne vom concentra în primul rând pe anatomia și funcționalitatea circuitelor mPFC ale rozătoarelor.

Anatomie

În cadrul mPFC, au fost definite patru zone distincte de-a lungul unei axe dorsale spre ventral, adică zona mediană precentrată (PrCm, cunoscută și ca a doua zonă frontală (Fr2)), cortexul cingular anterior (ACC), cortexul prelimbic PLC) și cortexul infralimbic (ILC, Heidbreder și Groenewegen, ). În plus față de această diviziune, care se bazează în principal pe diferențe cito-arhitecturale, mPFC este adesea împărțit într-o componentă dorsală (dmPFC), cuprinzând zona ACC și dorsală a PLC și o componentă ventrală (vmPFC), care cuprinde PLC ventral, ILC și cortexul peduncular dorsal (DPC), în funcție de criteriile funcționale și conectivitate cu alte zone ale creierului (Heidbreder și Groenewegen, ). În scopul acestei revizuiri, în următoarele secțiuni vom pune accentul în principal pe dovezile anatomice derivate cu ajutorul instrumentelor optogenetice și vom menționa subregiunea precisă a mPFC atunci când aceste informații sunt disponibile sau se vor referi în alt mod la dmPFC și vmPFC.

Cytoarchitectura mPFC

Rețeaua mPFC locală constă în principal din celule piramidale excitatorii (80-90% din populația totală) și din interneuronii inhibitori GABAergici (10-20% din populația totală), ambele putând fi subdivizate în diferite tipuri de celule pe baza unor criterii morfologice, proprietățile fiziologice și moleculare (Ascoli și colab., ; DeFelipe și colab., ). Studiile bine studiate ale subtipurilor interneuron GABAergic includ perinfecțiile perinfecționate ale spiritei interne ale paralelbuminei (PV) și ale interneuronilor de somatostatină (SOM) care vizează dendritele. Receptorii interni de tip PV sunt de interes clinic deosebit, deoarece numerele lor sunt cunoscute a fi scăzute la pacienții cu schizofrenie (discutate mai jos) (Beasley și Reynolds, ; Lewis și colab., ). Ambele tipuri interneuron exercită un control puternic asupra circuitelor locale, deoarece acestea sunt capabile să sincronizeze activitatea de spiking a celulelor piramidale care generează oscilații neuronale (Kvitsiani și colab., ). Fotostimularea selectivă a poliuronilor PV care exprimă ChR2 și interneuronii SOM în mPFC a șoarecilor sa dovedit a genera răspunsuri distincte în circuit (Kvitsiani și colab., ). Se constată că neuronii parvalbuminei controlează ieșirile neuronilor piramidali principali, deoarece aceștia au exercitat o inhibare rapidă, puternică și uniformă la arderea celulelor principale (Kvitsiani și colab., ; Sparta și colab., ). Neuronii somatostatinului, pe de altă parte, modulează intrarea primilor neuroni piramidași și efectul inhibitor al fotostimulării sincrone a acestor neuroni a fost slab, mai variabil și întins pe o perioadă mai lungă de timp (Kvitsiani și colab., ). Abordările optogenetice au validat contribuția critică a arderii interneuronului GABAergic la oscilațiile gamma și comportamentul emoțional (Vertes, ; Cruikshank și colab., ; Yizhar, ; Micul și Carter, ). Neuronii piramidali din stratul V (vezi mai jos) ai mPFC pot fi caracterizați ca celule proeminente subțire, subcortic, și sub formă de celule subțire, cu colțuri subțire (Dembrow și Johnston, ). Modularea optogenetică a evidențiat faptul că celulele proeminente colosal inervesc diferit subtipurile și au arătat că interneuronii PV inhibă în mod preferențial proiectarea subcorticoasă a neuronilor piramidali (Lee și colab., ). De asemenea, subtipurile de celule piramidale pot fi distinse pe baza exprimării dopaminei D1 sau a dopaminei D2 (D1-R și D2-R), dintre care neuronii D1-R au fost implicați în controlul aportului alimentar prin activarea selectivă optogenetică a acestei populații Land și colab., ).

Straturile și conectivitatea mPFC

Organizarea laminară a mPFC a rozătoarelor este puțin diferită de cea a altor regiuni corticale, care au un strat distinct de intrare IV (Uylings și colab., ). Proiecțiile eferente ale cortexului granular în zonele subcorticate apar din straturile adânci V și VI și conexiunile cortico-cortico granulare sunt în principal realizate de neuroni în straturile superficiale II și III (Douglas și Martin, ). Cu toate acestea, mPFC de la rozătoare nu are stratul de intrare clasic IV (Uylings și colab., ). Mai mult, atât straturile profunde și superficiale ale mPFC primesc intrări cu rază lungă de acțiune din regiunile corticale și subcortice și se proiectează către alte structuri (limbice) (Sesack și colab., ; Gabbott și colab., ; Hoover și Vertes, ).

Modelul laminar are implicații importante pentru procesarea semnalelor în mPFC. Proiecțiile aferente provenite din regiunile limbice și corticale vizează în principal straturile superficiale I și II / III (Romanski et al., ). Pentru lungi constrângeri tehnice au împiedicat cartografierea conexiunilor funcționale, deoarece simpla suprapunere a coloanei vertebrale și varicozitatea axonală nu indică neapărat o conexiune funcțională, iar înregistrările pereche nu sunt potrivite pentru explorarea conexiunilor pe distanțe lungi (Petreanu și colab., ). În plus, cele mai multe intrări excitatorii cu rază lungă de acțiune sunt tăiate în felii acute, împiedicând măsurătorile cu stimulare electrică. Activarea optogenetică a terminalelor presinaptice care exprimă ChR2 a arătat că neuronii piramidali ai stratului II PLC au primit intrări funcționale din mPFC contralateral, nucleul talamic midline (MTN), amigdala bazolaterală (BLA) și hipocampul ventral (HPC, Little and Carter, ). Aceste fibre de intrare s-au sinapsat în diferite locații dendritice, care au fost adesea prost prognozate doar de anatomie, iar legăturile au arătat o tendință de apariție a tendințelor populațiilor de spini de volum distinct (Little și Carter, ). Deoarece volumul coloanei vertebrale a fost sugerat să se coreleze cu puterea curentului postsynaptic excitator (EPSC, Humeau și colab., ), această conectivitate anatomică și funcțională bine reglată poziționează în mod ideal mPFC pentru a integra și a transmite informații din surse aferente preferențiale. Atât dmPFC cât și vmPFC sunt puternic interconectate cu talamusul (Gabbott și colab., ; Vertes, ). Legăturile talamocorticale sunt vitale pentru medierea proceselor de senzație, percepție și conștiință (Ioan, ; Alitto și Usrey, ). Pe lângă intrarea talmică primită de neuronii de tip II (Little și Carter, ), neuronii talamici care se sinapsează pe neuronii mPFC de nivelul I s-au identificat, de asemenea, cu optogenetice (Cruikshank și colab., ). Fotostimularea proiecțiilor thalamocortice provenite de la nucleele talamice midline și paralaminare au condus la răspunsuri sinaptice rapide și robuste în interneuronii de tip I cu întârziere târzie, care au fost mai excitați decât celulele piramidale (Cruikshank et al. ). Aceste interneuron au fost capabile să conducă inhibarea furajării înainte a celulelor piramidale din stratul II / III (Cruikshank și colab., ). Spre deosebire de aceasta, activarea farmacologică a interneuronilor neocortici de strat I folosind agoniști colinergici nu a induce inhibarea furajării înainte (Christophe și colab., ). Mai mult, răspunsurile sinaptice ale interneuronilor mPFC au fost susținute la fotostimularea repetitivă a proiecțiilor thalamocortice (Cruikshank și colab., ). Aceste constatări optogenetice sugerează că neuronii de proiecție thalamocorticală sunt capabili să conducă transmisia pe perioade relativ lungi de timp (minute) necesare pentru funcția de memorie de lucru (discutată mai jos).

Subregiunile MFCFC sunt, de asemenea, interconectate reciproc (Heidbreder și Groenewegen, ). Conectivitatea dintre ILC și PLC a fost evaluată prin metode de urmărire și, recent, și prin instrumente optogenetice (Vertes, ; Ji și Neugebauer, ). Ji și Neugebauer au demonstrat că fotostimularea celulelor piramidale ILC a redus activitatea spontană și evocată în celulele piramidale ale PLC, probabil mediate de inhibarea furajelor înainte (Ji și Neugebauer, ). În contrast, atât activitatea spontană cât și cea evocată în ChR2 care exprimă neuroni piramidali cu ILC profundă a fost crescută la activarea optică a acestei populații neuronale, fără a afecta comportamentul de inhibare a neuronilor inhibitori ai ILC (Ji și Neugebauer, ). Deoarece proiectul ILC și PLC diferă în mod diferit față de creier și au roluri diferențiale în mai multe procese, incluzând comportamentul obișnuit, exprimarea fricii condiționate și a comportamentului de dependență (Killcross and Couture, ; Vertes, ; Van den Oever și colab., ; Sierra-Mercado și colab., ), acest mecanism poate permite ca ILC să inhibe ieșirea PLC, activând simultan regiunile țintă subcorticală.

MCPFC se proiectează puternic către alte regiuni ale creierului cortic și subcortic, ceea ce îi permite să exercite controlul asupra funcțiilor viscerale, automate, limbice și cognitive (Miller și Cohen, ; Hoover și Vertes, ). Studiile de urmărire au arătat o deplasare dorsoventrală de-a lungul mPFC din regiunile țintă predominant senzorimotorii ale dmPFC la regiunile țintă limbice ale vmPFC (Sesack și colab., ; Hoover și Vertes, ). Proiecțiile glutamatergice ale mPFC la nucleul nucleului accumbens (NAc) și cochilie au fost bine descrise și validate prin abordări optogenetice (Britt și colab., ; Suska și colab., ). Interesant, prin microinjectarea unui vector ChR2 AAV dependent de Cre în șoareci Dlxi12b :: Cre, Lee și colab. () a furnizat dovezi pentru existența neuronilor GABAergici mPFC care au proiecții cu rază lungă de acțiune la NAc. Acest lucru indică faptul că nu toți neuronii GABAergici care locuiesc în mPFC sunt interneuronii locali. În plus, proiecțiile PLC glutamatergice la BLA au fost studiate folosind tehnologia optogenetică. Această cale este considerată a fi importantă pentru integrarea procesării cognitive superioare cu răspunsuri emoționale înnăscute (Yizhar, ), un proces nedregulat în tulburările de dispoziție (acoperit mai detaliat mai jos). Little și Carter () PLC II vizat optogenetic și a identificat două populații distincte de celule piramidale în acest strat care fie proiectează la mPFC contralateral, fie la BLA. Acești neuroni ai proiecției PLC au fost asemănători în proprietățile anatomice și fiziologice, complicând examinarea funcției lor de circuit. Fotostimularea terminalelor presinaptice contralaterale de tip mPFC sau BLA ChR2 asociate cu înregistrări de celule întregi ale neuronilor piramidali mPFC sau BLA au demonstrat că BLA la neuronii PLC care au proiectat BLA prezintă cea mai puternică conexiune sinaptică. Îmbunătățirea transmisiei sinaptice în această cale a fost asociată cu o densitate crescută a coloanei vertebrale, un volum mai mare al coloanei vertebrale și o direcționare sinaptică. Mai mult decât atât, BLA introduce intrări de țepi apropiați de soma neuronilor PLC-BLA, care au reușit să obțină EPSC mai puternice decât proiecțiile care vizează dendritul (Little și Carter, ). Proiecțiile PLC-BLA vizează, de asemenea, o fracțiune de interneuron GABAergic în BLA, care, în unele cazuri, a provocat o inhibare a transmisiei GABAergic (Hübner și colab., ). Această interconectivitate unică între PLC și BLA poate permite comunicarea bidirecțională foarte eficientă, care ar putea fi importantă pentru controlul de sus în jos asupra răspunsului la stimulii emoționali.

Aceste investigații inițiale demonstrează posibilitățile unice de optogenetică de a cerceta circuitele mPFC la nivelul celulelor individuale, conectivitatea intra-mPFC și proiecțiile aferente aferente și eferente. Fotostimularea în preparatele acute de slice este o metodă extrem de relevantă pentru disecarea anatomică a conexiunilor funcționale și pentru măsurarea proprietăților sinaptice între diferitele populații neuronale. Cu toate acestea, pentru a determina dacă o anumită conexiune este cauzal implicată într-un proces cognitiv definit, in vivo este necesară modularea activității neuronale. În următoarele secțiuni, vom discuta constatările rezultate din intervențiile optogenetice la animalele în mișcare liberă.

Cunoaștere

Tehnicile tradiționale de manipulare au implicat mPFC într-o gamă diversă de funcții cognitive, dintre care performanța de lucru și memoria pe termen lung, vigilența și comportamentul obișnuit până în prezent au fost abordate de tehnologia optogenetică.

Performanța memoriei de lucru, vigilența și controlul temporal

Memoria de lucru este un proces creier complex care se referă la stocarea temporară a informațiilor (scala de timp de la secunde la minute) necesară pentru performanța cognitivă (Baddeley, ). MCPFC a fost implicat în acest proces, deoarece sa constatat că inactivarea farmacologică reversibilă a performanței memoriei de lucru afectată de PLC (Gilmartin și Helmstetter, ). Funcția de memorie funcțională poate fi evaluată utilizând sarcina de urmărire a fricii, în care un stimulent condiționat este urmat de un stimul aversiv necondiționat după o întârziere de câteva secunde. Neuronii prefrontali sunt cunoscuți pentru a prezenta tragere persistentă în timpul întârzierii (Gilmartin și McEchron, ), sugerând un rol pentru mPFC în menținerea unei reprezentări a stimulului condiționat în timpul întârzierii. Cu toate acestea, dovezile cauzale pentru necesitatea activității neuronale a mPFC, punerea în legătură a întârzierii au fost furnizate abia recent utilizând intervenția optogenetică. Gilmartin și colab. () a exprimat ArchT în neuronii PLC (folosind un promotor CAG neselectiv) pentru a permite inhibarea specifică în timpul fazei de întârziere a traiectului de îndeplinire a fricii. Într-adevăr, fotoinhibitia în timpul învățării cu dificultăți de întârziere a unei asocieri între stimulul condiționat și necondiționat, confirmând faptul că spikingul neuronilor PLC este necesar pentru performanța memoriei de lucru în timpul tracțiunii frica de condiționare. O sarcină diferită pentru măsurarea performanțelor memoriei de lucru este sarcina alternantă întârziată operant, în care pârghiile de alternare a animalelor presează cu o întârziere predeterminată pentru a obține o recompensă (Dunnett și colab., ). Leziunile exototoxice și inactivarea farmacologică a mPFC a afectat în mod specific achiziția și exprimarea sarcinii de alternare întârziată cu întârzieri lungi, indicând faptul că activitatea mPFC este crucială atunci când cererile de memorie sunt ridicate (Rossi și colab. ). Leziunile striatumului ventral sau hipocampusului dorsal, zonele care sunt puternic legate de mPFC, nu au dus la o performanță redusă a alternării. Foarte important, activarea mediată de ChR2 a interneuronelor PV în PLC selectiv în timpul întârzierii a afectat semnificativ performanța în această sarcină (Rossi și colab., ). Împreună, aceste studii arată că activitatea PLC este necesară pentru performanța memoriei de lucru și demonstrează că fotoactivarea interferențelor fotonucleare poate imita efectele leziunii cronice și inactivării farmacologice într-o manieră precisă din punct de vedere spațial și temporal.

Funcția de memorie de lucru a mPFC este modulată de mai multe sisteme de monoamină, incluzând sistemul noradrenalină și dopamină (DA) (Rossetti și Carboni, ; Robbins și Roberts, ). În timpul memoriei spațiale de lucru, nivelele extra-norale de noradrenalină cresc mPFC și stimularea farmacologică a adrenoreceptorilor alfa-2A în performanța memoriei de lucru îmbunătățită a PLC (Rossetti și Carboni, ; Ramos și colab., ). Folosind optogenetice, sa constatat că fotoactivarea proiecțiilor noradrenergice care exprimă ChR2 din locus coeruleus a provocat o arsură persistentă, o corelație celulară a memoriei de lucru, în neuronii piramidali PLC și ACC, care a fost mediată prin activarea adrenoreceptorilor presynaptic alpha1 și postsynaptic alpha2 (Zhang și alții, ). Cortical noradrenalina nu numai că a fost implicată în funcția de memorie de lucru, dar se crede că se corelează în general cu stări de atenție, trezire și excitare (Berridge, ). Carter și colab. () a folosit intervenția optogenetică pentru a evoca cu precizie transmiterea noradrenalinei și pentru a studia influența acesteia asupra vigilenței la șoareci. Iluminarea neuronilor noradrenergici locus coeruleus care exprimă NpHR a redus starea de veghe în timpul perioadei active a animalului și a provocat o scădere a nivelurilor extracelulare de noradrenalină în mPFC. În conformitate cu acest lucru, fotostimularea tonică și fazică a neuronilor care exprimă ChR2 locus coeruleus au produs tranziții imediate somn-veghe. Interesant este că activarea tonică a crescut activitatea locomotorie generală, în timp ce activarea fazică a avut efectul opus. Mai mult decât atât, fotoactivarea susținută cu frecvență înaltă (> 5 Hz) a neuronilor locus coeruleus a evocat o stare de stop comportamental. Carter și colab. () arată că acest din urmă efect poate fi indus de o epuizare a stocurilor de noradrenalină mPFC, deoarece fotostimularea prelungită a redus nivelele de noradrenalină extracelulare în mPFC și opririle comportamentale au fost atenuate de inhibitorii recaptării noradrenalinei. Acest studiu elegant arată că eliberarea prefrontală de noradrenalină este bine reglată pentru a influența starea de veghe, cu diferențe chiar subtile care au efecte semnificative asupra tranzițiilor de somn-trezire și a excitației.

Memoria de lucru este în general considerată a reprezenta memoria a doi stimuli senzoriali care sunt separați de o întârziere. Urmărirea timpului sau memoria unui interval de timp definit la un interval de timp de secunde se presupune că implică un sistem de ceas intern, în care circuitul mPFC a fost de asemenea implicat (Kim și colab., ). În special, transmisia DA în mPFC a fost implicată în momentul unui interval definit folosind sarcina de temporizare fixă ​​(Drew și colab., ). Într-un studiu recent, transmisia D1-R în mPFC a demonstrat că are un rol critic în controlul temporal al mișcării spre un scop (recompensă) în timpul unui interval de timp definit (Narayanan și colab., ). Blocarea farmacologică a D1-R, dar nu D2-R în controlul temporal al ILC și PLC, a afectat răspunsul în timpul sarcinii de temporizare fixă. În sprijinul rolului specific al D1-Rs, inhibarea optică mediată de NpHR a mPFC D1-R care exprimă neuroni afectați de performanța de temporizare a intervalului fix (Narayanan și colab., ). În mod impresionant, stimularea mediată de ChR2 a neuronilor D1-R în timpul ultimei 10 s intervalului 20 s-a îmbunătățit răspunzând doar la 20 s. Pe baza acestor dovezi, autorii susțin că sistemul mPFC D1 reglează controlul temporal al comportamentului orientat spre scop, mai degrabă decât codarea trecerii timpului.

În ciuda progreselor considerabile din ultimii ani, rămân multe de învățat despre substratul neurobiologic al memoriei de lucru și al funcțiilor conexe prin compararea intervențiilor optogenetice ale mPFC în diferite sarcini în cadrul aceluiași animal. Acest lucru este relevant, de exemplu, pentru a evalua comunitățile și diferențele dintre mecanismele de circuite mPFC care reglează temporizarea intervalului și performanța memoriei de lucru. Arderea fină a mPFC neuronilor D1 mediaază controlul temporal precis asupra răspunsului orientat spre obiectiv, dar dacă este necesară o activitate (susținută) a acestei populații neuronale pentru performanța optimă a memoriei de lucru (Narayanan et al. ; Gilmartin și colab., ). Mai mult, deși metodele tradiționale de manipulare indică faptul că sistemul colinergic mPFC are un rol esențial în memoria de lucru (Chudasama și colab., ), în cadrul mPFC, acest sistem de neurotransmițător nu a fost direct vizat încă de tehnologia optogenetică.

Învățare, memorie și dispariție

Se presupune că mPFC exercită controlul cognitiv asupra răspunsului condițional la stimulii aversivi și recompensați prin integrarea informațiilor despre contextele și evenimentele experimentate (Euston et al., ). Paradigma fricii de condiționare este un model animal utilizat pe scară largă pentru a studia funcția de învățare și memorie, precum și dispariția amintirilor de teamă dobândite (LeDoux, ; Milad și Quirk, ; Maren și colab., ). Rolul specific al subdomeniilor mPFC a fost stabilit în expresia memoriei fricii condiționate, regiunile dorsale care mediază codificarea și exprimarea memoriei fricii și a regiunilor ventrale care contribuie la consolidarea și exprimarea memoriei de extincție (Peters et al. ; Courtin și colab., ). Aceste constatări sunt susținute de leziuni, inactivări farmacologice și in vivo spike înregistrări (Morgan și LeDoux, ; Milad și Quirk, ; Courtin și colab., ). Cu toate acestea, cercetarea privind contribuția temporală a elementelor specifice circuitelor mPFC a fost inițiată recent. Folosind optogenetica, Courtin et al. () a stabilit că inhibiția fazică a interneuronilor PV dmPFC subliniază expresia fricii, așa cum este evaluată de comportamentul de înghețare în paradigma condiționării fricii. Ei au arătat mai întâi că activitatea unei subpopulații specifice a interneuronilor GABAergici este inhibată în timpul prezentării unui stimul condiționat condiționat asociat unui șoc de picioare. Apoi, această subpopulație a fost identificată ca interneuronii PV, deoarece modularea optică mediată de ChR2 și ArchT a neuronilor PV, respectiv, a atenuat sau a evocat expresia fricii condiționate. În mod remarcabil, inhibarea optică a acestor neuroni a provocat, de asemenea, comportamentul de înghețare înainte de condiționarea fricii și de exprimarea repetată a fricii după antrenamentul de extincție (Courtin și colab., ). Ei au descoperit că răspunsul la frică controlat de neuron PV a fost mediat prin resetarea oscilațiilor fazei theta în mPFC și prin dezinhibarea celulelor piramidale proiectate în BLA, susținând în continuare rolul proiecției mPFC-BLA în controlul emoțional. Acest studiu a identificat, de asemenea, oa doua populație de interneuroni inhibitori care au prezentat activitate crescută în timpul stărilor de teamă. Autorii speculează că această subpopulație poate inhiba interneuronii PV și primește informații din regiunile creierului (de exemplu, hipocampus, BLA) care conduc expresia fricii (Courtin et al., ), o ipoteză interesantă care rămâne a fi abordată prin cercetări viitoare. Extracția fricii condiționate este asociată cu o scădere a transmiterii eficacității sinaptice excitative a mPFC la celulele piramidale BLA, dar nu a afectat producția la interneuronii GABAergic BLA și celulele intercalate, așa cum s-a demonstrat folosind optogenetica (Cho și colab., ). Ca rezultat, echilibrul excitație / inhibare (E / I) în această cale este probabil schimbat, favorizând inhibarea și conducând la suprimarea răspunsului condiționat-frică (Cho și colab., ). Aceste studii optogenetice confirmă rolul dmPFC în conducerea răspunsurilor la frică și perfecționează contribuția temporală a subpopulațiilor interneuronilor GABAergici în acest comportament. Un studiu interesant al lui Lee și colab. () a arătat că fotoactivarea proiecțiilor de mPFC GABAergic cu rază lungă de acțiune la evitarea evocării locului în timp real a NAc, sugerând că această cale nouă poate, de asemenea, să regleze răspunsul la stimulii aversivi.

Comportamentul obișnuit

Obiceiurile sunt definite ca modele de comportament care sunt insensibile la modificările valorii rezultatului. Comportamentul obișnuit este reglementat diferențiat de subdomeniile mPFC; în timp ce PLC promovează flexibilitatea, activarea ILC inhibă flexibilitatea și promovează rigiditatea comportamentală (Killcross and Coutureur, ). Studiile anterioare au demonstrat că leziunea și inactivarea farmacologică a ILC induc o trecere de la răspunsul fix la flexibil (Coutureur și Killcross, ). Controlul temporal al neuronilor ILC la comportamentul obișnuit a fost confirmat și rafinat prin modularea repetitivă optogenetică. Sinteza fotoinhibiției scurte a celulelor piramidale ILC a blocat formarea și exprimarea comportamentului obișnuit, dar răspunsul comportamental ulterior depinde de momentul inhibării (Smith și colab., ; Smith și Graybiel, ). În aceste studii, comportamentul obișnuit a fost evaluat prin instruirea șobolanilor pentru a obține o recompensă într-o misiune de labirint T. În urma suprasolicitării, șobolanii au devenit insensibili la devalorizarea recompensei. Animalele au continuat comportamentul orientat spre țintă atunci când celulele piramidale ILC au fost tăiate optogenetic în timpul formării habituale, dar odată ce obiceiul a fost pe deplin exprimat, photoinhibitia a evocat un nou tipar obișnuit. Mai mult, atunci când fotoconversia a fost repetată în timpul realizării noului obicei, animalele au re-exprimat obiceiul original (Smith și colab., ). Această schimbare imediată între comportamentele obișnuite demonstrează că și comportamentele semiautomatice sunt sub control cortical în timp ce acestea sunt efectuate. Regiunea țintă ILC care mediază comutarea între obiceiuri nu a fost încă identificată, însă proiecțiile striatului dorsolateral sunt de interes deosebit, deoarece un model similar de activitate a spike-ului a fost observat în ambele regiuni după stabilirea unui obicei (Smith și Graybiel, ). Pe baza acestor dovezi, autorii au sugerat că dezvoltarea performanței obișnuite este determinată de echilibrul activității striatale senzorimotorii și de activitatea ILC sensibilă la valoare. Interesant este faptul că numai straturile superficiale de ILC au imitat activitatea de spiking în striatum dorsolateral (Smith și Graybiel, ), subliniind necesitatea de a aplica manipulări optogenetice specifice straturilor și căilor pentru a studia mai detaliat circuitele obișnuite.

Tulburari psihiatrice

Optogenetica a furnizat informații importante despre funcția mPFC în creierul sănătos, dar a fost de asemenea folosită pentru elucidarea elementelor de circuite neuronale implicate în fenotipurile legate de boală (Steinberg și colab., ). În următoarele secțiuni vom discuta despre modul în care au fost validate manipulările optogenetice și, în unele cazuri, au fost actualizate teoriile actuale care urmăresc să explice contribuția circuitelor mPFC la diferite tulburări psihice, inclusiv depresia, schizofrenia și dependența de droguri.

DEPRESIE

Tulburarea depresivă majoră (MDD) este una dintre cele mai răspândite tulburări psihiatrice, estimată a afecta aproximativ 5% din populația globală și, prin urmare, este considerată ca o cauză principală a dizabilității la nivel mondial (Organizația Mondială a Sănătății, ). Criteriile de depresie majora de diagnostic includ depresie starea de spirit si anhedonia (capacitatea redusa de a experimenta placere), care persista in timp si afecteaza fiecare zi-viata de experienta (American Psychiatric Association, ). În plus, diagnosticul MDD include efecte somatice, cum ar fi tulburări ale consumului de alimente (scădere sau câștig în greutate), somn (insomnie sau hipersomnie), precum și niveluri de activitate psihomotorie (agitație sau întârziere). Declinul cognitiv caracterizat prin deficiențe în memoria de lucru și luarea deciziilor, pierderea concentrației și deviațiile atenționale este, de asemenea, considerat un factor cheie în perpetuarea stării depresive (Murrough și colab., ). Expresiile fenotipice multiple, care însoțesc depresia, sunt atribuite proceselor disfuncționale din multiplele zone ale creierului și circuitelor, incluzând recompensarea creierului, centrele de control afective și executive.

Deoarece mPFC este considerat un hub de circuit care promovează funcțiile cognitive de ordin superior și oferă control de sus în jos asupra proceselor automate asociate sistemului limbic (Clark și colab., ; Murrough și colab., ; Treadway și Zald, ), se sugerează să aibă un rol critic în deficitele afective și cognitive asociate cu depresia. La om, stările depresive sunt legate de activitatea frontală perturbată (hiper- sau hipo-activarea) și morfologia, care se crede că contribuie la deficitele de memorie de lucru, reglarea maladaptivă a emoțiilor (anhedonia, afectarea negativă), prejudecățile atenuate și deficiențele decizionale Southwick și colab., ; Fales și colab., ; Beevers și colab., ; Disner și colab., ). Expunerea la stres, strâns asociată cu debutul și dezvoltarea stării depresive, este considerată în detrimentul funcționării mPFC. Performanța mPFC adecvată este necesară pentru modularea adaptărilor comportamentale induse de stres și pentru exercitarea controlului asupra regiunilor subcortice activate de stres (Amat și colab., ; Czéh și colab., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira și colab., ; Treadway și colab., ). În ultimii ani, cutia de instrumente clinice pentru tratarea depresiei a fost extinsă cu o stimulare profundă a creierului (DBS) a PFC. Aceste studii recente au arătat că stimularea cronică a cortexului cingular subgenual (Cg25), echivalentul uman al rozătoarelor vmPFC (Hamani și colab., ; Chang et al., ), inversează deficitele funcționale corticale induse de depresie și ameliorează simptomele pacienților cu depresie rezistentă la tratament (Mayberg și colab., ). Studiile ulterioare de translație inversă au confirmat implicarea mPFC în răspunsuri asemănătoare antidepresivului, deoarece stimularea electrică de înaltă frecvență a PLC de șobolan a atenuat disperarea comportamentală modelată în testul de înot forțat (FST, Hamani și colab., ), care se corelează cu adaptarea activă și motivațională la medii dificile. În mod similar, în urma stresului cronic cronologic imprevizibil, vMPFC DBS cronică a redus anhedonia asociată depresiei, așa cum a fost evaluată printr-un test de preferință pentru zaharoză la șobolani și eliberată de evitarea socială la șoarecii susceptibili la stresul social de cedare socială (Hamani și colab. ; Veerakumar și colab., ). Luate impreuna, de-a lungul anilor, atat cercetarea clinica cat si cea preclinica au implicat mPFC ca un mediator crucial al simptomatologiei depresive (Koenigs si Grafman, ), care a declanșat o căutare a cauzalității și o clarificare a contribuțiilor exacte ale subregiunilor mPFC și a proiecțiilor distincte aferente și eferente în dezvoltarea tulburării și a răspunsului antidepresiv.

Primele experimente optogenetice care au evaluat în mod direct rolul activității mPFC în comportamentul asemănător depresiei au confirmat că activarea neuronilor vmPFC inversează simptomatologia depresivă la o populație de șoareci vulnerabili la depresie (Covington et al., ; Figura Figure1) .1). În acest studiu, autorii au folosit paradigma cronică de înfrângere socială, un model de depresie cu validitate înaltă, predictivă și constructivă (Nestler și Hyman, ) pentru a distinge șoarecii de rezistența / vulnerabilitatea lor la stresul social. Fotostimularea vmPFC a fost realizată utilizând un vector viral de virus herpes simplex (HSV) care codifică ChR2 determinat de promotorul IE4 / 5, care a vizat ChR2 la neuronii mPFC într-o manieră neselectivă (Covington și colab. ). În mod specific, ILC și PLC ale șoarecilor sensibili la stres au fost stimulați într-un model similar cu parametrii DBS care au atenuat anterior simptomele depresive, imitând arderea corticală a izbucnirii (Hamani și colab., ). Fotostimularea a restabilit complet scorurile de interacțiune socială și anhedonia diminuată, exprimată în preferința de a bea o soluție de zaharoză peste apă, fără a modifica nivelele de anxietate sau performanța memoriei sociale (Covington et al., ). În mod special, manipularea tradițională a mPFC a dus la observații contradictorii. De exemplu, leziunile generice ale mPFC au condus la exprimarea unui comportament depresiv, inclusiv neajutorarea învățată (Klein și colab., ), în timp ce inactivarea farmacologică tranzitorie a ILC a dus la un răspuns antidepresiv, așa cum a fost evaluat de către FST (Slattery și colab., ). Aceste constatări opuse pot proveni din rezolvarea temporală diferită a metodologiilor și / sau a diferitelor (sub-regiuni) examinate, de exemplu, mPFC întreg (Klein și colab., ) față de vmPFC (Covington și colab., ) sau ILC (Slattery și colab., ). Ca activare optogenetică a vmPFC de către Covington și colab. () nu a fost specific pentru un anumit subtip neuronal, direcția efectului net al stimulării la nivelul circuitului rămâne nerezolvată. Aceste date pot reflecta variabilitatea implicării mPFC observată în studiile la om, care susțin fie activitatea redusă, fie creșterea activității unor zone frontale distincte în exprimarea stării depresive.

Figura 1  

Dovezi optogenetice pentru implicarea mPFC în comportament depresiv și anxietate. Bliț galben: intervenție foto; blitz albastru: fotoactivare; ↑ = efecte pro-depresive / anxiogene; ↓ = efecte antidepresive / anxiolitice. 1Covington ...

Într-un studiu ulterior, Kumar și colab. () a aplicat fotostimularea specifică celulei piramidale a celulelor PLC pentru a examina contribuția acestei subregiuni de mPFC în simptomatologia depresivă. În acest scop, au fost utilizați șoareci Thy1 :: Chr2 care exprimă ChR2 în celule piramidale care se proiectează în structuri limbice, incluzând zona tegmentală ventrală (VTA), BLA și NAc. Stimularea PLC acută la animale naive a indus un răspuns robust antidepresiv, exprimat în reducerea imobilității în FST. În consecință, la animale supuse modelului de înfrângere socială cronică, stimularea optică cronică a celulelor piramidale PLC a indus un efect anxiolitic de lungă durată în testul labirint plus labirint (EPM), un test clasic pentru evaluarea anxietății. În plus față de efectele comportamentale ale stimulării PLC, autorii au raportat o activitate oscilantă sincronă în structurile limbice țintă PLC (VTA, BLA și NAc), furnizând dovezi pentru efectele din aval ale modulației celulelor piramidale PLC asupra regiunilor subcortice responsabile de prelucrarea afectivă și de recompensă . Este important faptul că alterarea similară a activității neuronale în acest circuit a fost observată la pacienții deprimați (Sheline și colab., ) și s-ar putea baza la efectele antidepresive ale mPFC DBS la oameni (Mayberg și colab., ). Interesant este faptul că, spre deosebire de activarea vmPFC, stimularea celulelor piramidale PLC nu a inversat fenotipul de evitare socială indusă de înfrângere bine caracterizat (Kumar și colab., ). Aceste discrepanțe pot fi atribuite parametrilor de stimulare a frecvenței diferiți utilizați sau diferitelor tipuri de celule și straturi mPFC vizate. Este important faptul că, deoarece fibra optică din aceste experimente a fost direcționată spre ChR2 + somata în mPFC, proiecțiile exacte care au exercitat efecte asemănătoare antidepresivului rămân să fie determinate prin direcționarea specifică proiecției.

Warden și colab. a examinat rolul eferenților mPFC în comportamentul depresiv, cu accent pe proiecțiile la nucleul rafului dorsal (DRN) și la habenula laterală (LHb, Warden et al., ), regiuni care sunt puternic implicate în MDD (Sartorius și colab., ; Willner și colab., ; Albert și colab., ; Mahar și colab., ). Proiecția mPFC-DRN prezintă un interes deosebit, deoarece efectul antidepresiv al vmPFC DBS la șobolani este însoțit de alterarea structurală și funcțională a neuronilor serotoninergici DRN (Veerakumar și colab., ) și este complet eliminată după epuizarea serotoninergică în DRN (Hamani și colab., ). La animalele naive, activarea optogenetică a proiecției excitației mPFC-DRN prin iluminarea terminalelor mPFC în activarea comportamentală a DRN promovată în FST (Warden și colab., ). În contrast, fotoactivarea terminalelor mPFC în imobilitatea indusă de LHb în FST, în timp ce iluminarea corpurilor de celule piramidale vmPFC nu a avut efect. Mai recent, contribuția căii vmPFC-DRN la o stare depresivă a fost examinată utilizând paradigma cronică de înfrângere socială (Challis și colab., ). La animalele naive, activarea repetată de către ChR2 a proiecțiilor vmPFC-DRN a crescut evitarea unei ținte sociale, indicând un fenotip depresiv. În concordanță cu aceasta, photoinhibiția mediată de arhivă a aceleiași căi a împiedicat dezvoltarea retragerii sociale la animale supuse unei înfrângeri sociale (Challis și colab., ). Autorii oferă dovezi că neuronii vmPFC vizează în principal neuronii GABAergici din DRN, care probabil inhibă neuronii serotoninergici, explicând efectele pro-depresive pe care le-au observat. Cu toate acestea, datele lor sunt incompatibile cu efectele pro-active antidepresive care au fost găsite în FST după stimularea căii vmPFC-DRN (Warden și colab., ). Acest lucru sugerează că calea mPFC-DRN poate fi implicată diferențiat în reglarea interacțiunii sociale și a disperării comportamentale, cele două construcții comportamentale pe care aceste teste le evaluează. Alternativ, observațiile contrastante pot fi explicate printr-un efect diferențial al acută (Warden și colab., ) față de fotoactivarea repetată repetată a căii vmPFC-DRN (Challis și colab., ) privind exprimarea comportamentului depresiv. Cu toate acestea, aceste experimente demonstrează contribuțiile mPFC la capacitatea de adaptare în condiții fizice (reactivitate proactivă vs. reactivitate pasivă) sau emoțional (determinare afectivă), care este puternic perturbată în depresie (Gotlib și colab. ; Derntl și colab., ; Volman și colab., ; Cruwys și colab., ). Vialou și colab. () a arătat că proiecțiile PLC-NAc și PLC-BLA sunt implicate diferențiat în susceptibilitatea la depresie și comportamentul asociat cu anxietatea. Ei au descoperit că stresul de înfrângere socială cronică a ΔFosB în PLC a fost legat de creșterea expresiei receptorului de colecistokinină B (CCKB) și de inducerea unui fenotip sensibil la depresie la animale expuse la stresul de înfrângere sub prag (Vialou și colab. . ). În sprijinul acestui lucru, aplicarea locală a unui agonist CCK (CCN-8) în PLC a promovat un fenotip susceptibil și o stimulare optică mediată de ChR2 a terminalelor glutamatergice PLC în NAc prevenite de deficitele sociale induse de administrarea CCK-8 (Vialou și colab. . ). Infuzia CCK-8 din PLC a produs, de asemenea, un efect anxiogen în EPM și acest efect a fost inversat prin fotostimularea PLC-BLA, dar nu și a PLC-NAc. Luate împreună, aceste date evidențiază importanța manipulării selective a proiecțiilor specifice mPFC pentru a determina rolul lor în controlul de sus în jos a structurilor subcortice în comportamentul depresiv și reacția (mal) adaptivă la factorii de stres (Lobo și colab. ; Yizhar, ; Shenhav și Botvinick, ).

Pe lângă modularea proiecțiilor eferente, optogenetica a fost, de asemenea, utilizată pentru a interveni cu proiecții DA aferente mPFC (Chaudhury și colab., ; Friedman și colab., ; Gunaydin și colab., ). Pentru a manipula selectiv proiecția VTA-mPFC DA, Chaudhury și colab. () a microinjectat un virus retrograd al pseudorabiilor de călătorie care codifică Cre pentru vectorii ChR2 sau NpHR dependenți de mPFC și Cre, în VTA. Photoinhibitia căii VTA-mPFC a redus interacțiunea socială la șoareci care au suferit o înfrângere socială sub prag (Chaudhury și colab., ). Interesant, ei au descoperit, de asemenea, ca rata de ardere a neuronilor VTA DA care se proiecteaza la mPFC a fost redusa substantiala la soareci susceptibili care au primit stres social de invingere. Împreună, acest lucru indică faptul că eliberarea DA în mPFC poate împiedica dezvoltarea unui fenotip sensibil la depresie. Channelrhodopsin-2-mediată de activare a căii VTA-mPFC nu a afectat dezvoltarea unui fenotip susceptibil în urma unei înfrângeri sociale sub prag (Chaudhury și colab., ). Cu toate acestea, stimularea repetată a neuronilor VTA-mPFC care exprimă ChR2 a inversat evitarea socială într-o populație sensibilă la depresie după o înfrângere socială cronică (Friedman și colab., ). S-au observat efecte opuse ale stimulării mediate de ChR2 a căii VTA-mPFC DA la șoarecii naivi, care nu au evidențiat nici o schimbare în interacțiunea socială, dar au arătat o creștere a comportamentului de anxietate și a aversiunii condiționate (Gunaydin și colab. ). Împreună, aceste studii demonstrează că direcția efectelor comportamentale depinde de starea comportamentală a unui animal. La animalele predispuse la depresie, modificările în activitatea proiecțiilor DA aflate la nivelul mPFC sunt suficiente pentru a spori vulnerabilitatea pentru a dezvolta un fenotip deprimat sau pentru a inversa comportamentul depresiv.

Controlul optogenetic al mPFC și regiunile legate de creier a avansat foarte mult înțelegerea noastră a fundamentelor neurobiologice ale depresiei (Lammel și colab., ). În particular, s-au făcut pași importanți în disecția contribuției unor proiecții eferente specifice mPFC la componente comportamentale specifice ale simptomatologiei depresive, cum ar fi comportamente sociale, anxietate și recompense. Interesant, aceste studii au demonstrat, de asemenea, mecanisme de reziliență, inclusiv căi anatomice (VTA-mPFC DA proiecție) și moleculare (CCK), care s-ar putea dovedi de mare folos în lupta împotriva acestei tulburări debilitante. În viitor, profilarea modificărilor expresiei genei și proteinei în mPFC după stimularea optogenetică ar putea oferi o perspectivă asupra mecanismelor moleculare care stau la baza susceptibilității și a rezistenței la comportamentul depresiv și pot deschide noi căi de intervenție medicală (Lobo și colab. ).

În ciuda acestor progrese care au fost posibile prin instrumentele optogenetice, mai multe probleme relevante din punct de vedere clinic nu au fost încă abordate. Deoarece depresia este caracterizată prin expresie fenotipică pe bază individuală, cu simptomatologie versatilă, evaluarea comportamentului depresiv și anxietatea cu ajutorul unor teste comportamentale relativ simpliste (FST, EPM, preferința de zaharoză) poate restricționa valoarea translațională a acestor constatări (Belzung et al., ), argumentând pentru dezvoltarea și utilizarea modelelor cu valabilitate sporită pentru a studia o stare depresivă. Este important faptul că manipularea corticală care afectează interacțiunea socială la animale nu reflectă neapărat un fenotip depresiv, dar poate fi un indicator al mecanismelor care susțin comportamentul social în general. Ca atare, circuitele mPFC identificate ar putea avea, de asemenea, un rol în alte condiții psihiatrice care sunt caracterizate de tulburări sociale, de exemplu tulburări de spectru autism, tulburări de anxietate și schizofrenie (vezi mai jos: Yizhar, ; Allsop și colab., ). În plus, în funcție de citirea comportamentală (de exemplu, sociabilitatea sau anhedonia), intervenția optogenetică poate avea un efect diferențial (Albert, ), complicând în continuare interpretarea rolului elementelor de circuite specifice într-o stare comportamentală complexă. În cele din urmă, perturbarea circuitelor care mediază declinul cognitiv indus de depresie, care este un factor de vulnerabilitate critic pentru perseverența tulburării, a rămas o zonă neexplorată în ceea ce privește manipulările optogenetice, dar are promisiuni înalte pentru elucidarea țintelor noi care pot fi utilizate pentru tratament a acestei tulburări psihiatrice predominante.

Schizofrenia

Schizofrenia este caracterizată prin simptome eogene cognitive (memorie de lucru, atenție), simptome pozitive (iluzii, halucinații) și negative (afecțiuni plane, anhedonie), discurs dezorganizat și comportament motor anormal (American Psychiatric Association, ). Farmacoterapia actuală abordează doar o mică parte din simptome, majoritatea tratamentelor fiind limitate în controlul deficitelor legate de psihoză și incapabile să asiste la cauza primară a dizabilității, adică declinul cognitiv (Ross și colab., ; Cho și Sohal, ). Deoarece patogeneza schizofreniei rămâne neclară și implică probabil un circuit neuronal complex, disecția optogenetică a substraturilor neuronale subiacente și a neuroadaptărilor va contribui la înțelegerea acestei tulburări mintale severe și incurabile (Peled, ; Cho și Sohal, ).

Multe dintre deficitele cognitive care însoțesc schizofrenia, cum ar fi afectarea memoriei de lucru și episodice și controlul afectat afectiv și evaluarea recompenselor, au fost trasate în funcție de funcția PFC neregulată, având ca rezultat conectivitate modificată cu zone subcortice, cum ar fi amigdala, striatum și hipocampus Ross și colab., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten și colab., ). Există mai multe teorii privind modificările mPFC care cauzează simptome ale schizofreniei, inclusiv modularea dopaminergică modificată, modificarea echilibrului E / I și activitatea oscilantă anormală în gama frecvențelor gamma (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Abordările abordate prin abordări optogenetice au început să abordeze meritele acestor teorii, oferind o înțelegere cauzală a mecanismelor care stau la baza simptomelor heterogene ale schizofreniei, în special disfuncția cognitivă și prelucrarea informațiilor aberante asociate cu această tulburare (Wang și Carlen, ; Touriño și colab., ).

Un rol dublu al dopaminei a fost emis ipoteza de a contribui la dezvoltarea schizofreniei. În particular, se consideră că transmisia DA crescută în sistemul mezolimbic și hipoactivitatea DA paralelă în contul mPFC pentru exprimarea simptomelor schizofrenice (Brisch și colab., ; Cho și Sohal, ). În plus, activarea dezechilibrată a corticalelor D1-R și D2-R, care au efecte opuse asupra excitabilității neuronale (Beaulieu și Gainetdinov, ), este considerată esențială pentru prelucrarea informației deteriorată și pentru manifestarea atât a simptomelor pozitive cât și a celor negative în schizofrenie (Seamans and Yang, ; Durstewitz și Seamans, ; Brisch și colab., ). Implicarea D2-R este susținută de faptul că toate antipsihoticele care sunt utilizate pentru a trata simptomele pozitive ale schizofreniei, blochează funcția D2-R (Cho și Sohal, ). Mai mult, D2-R prefrontal are un rol critic în procesele cognitive care sunt perturbate în schizofrenie, incluzând memoria de lucru și gimnizarea senzorimotor, determinată cu șoareci mutanți și intervenții farmacologice (Ralph și colab., ; Seamans și Yang, ; Durstewitz și Seamans, ). Modularea modului optogenetic a neuronilor care exprimă D2-R în mPFC a oferit o nouă perspectivă asupra funcționalității D2-R și a contribuției lor potențiale la simptomele schizofreniei. Infuzia intra-mPFC a vectorului ChR2 dependent de Cre în creierul D2-R :: Cre a permis o expresie robustă a ChR2 într-o subpopulație a celulelor piramidale din stratul V proiectate în talamus (Gee și colab. ). Înregistrările cu slăbire acută au demonstrat că, la momentul inițial, chinpirolul agonist D2-R a avut un efect minim asupra injecțiilor curente în neuronii D2-R, totuși, o depolarizare semnificativă a apărut atunci când aplicarea chinpirolei a fost precedată îndeaproape de activarea optogenetică a D2- exprimând neuronii de proiecție mPFC, generând fluctuații de tensiune și spiking pentru sute de milisecunde (Gee și colab., ). Având în vedere specificitatea expresiei D2-R în neuronii V stratului cortico-talamic proeminent, post-depolarizarea mediată de D2-R ar putea îmbunătăți producțiile către structurile subcortice. În condiții patologice, cum ar fi suprareprezentarea D2-R observată în schizofrenie (Seeman și Kapur, ), această amplificare a semnalului susținut ar putea spori nivelul de zgomot în mPFC, distorsionând astfel releul informațiilor în zonele subcorticală și potențial amplificând susceptibilitatea la psihoză. Deoarece nivelul de zgomot din cadrul mPFC este considerat a fi crescut la pacienții cu schizofrenie (discutat mai jos), diminuarea depolarizării mediată de D2-R ar putea fi o bază neurofiziologică pentru efectul benefic al antipsihoticelor asupra simptomelor schizofreniei. Cercetări ulterioare folosind in vivo modelele vor trebui să verifice dacă D2-R indusă post-depolarizare este implicată în disfuncția cognitivă observată în schizofrenie.

Teoria echilibrului E / I arată că o creștere a raportului E / I cortical, mediată fie prin hiperexcitabilitatea celulelor piramidale, fie prin hipoactivitatea interneuronilor inhibitori subliniază simptomele comportamentale și cognitive ale schizofreniei, inclusiv disfuncția socială (Lisman, ; Wang și Carlén, ). Efectul de rețea și de comportament al unui echilibru E / I modificat în mPFC a fost abordat utilizând opsinul funcțional pas stabil (SSFO), un mutant ChR2 cu un timp de dezactivare semnificativ redus (~ 30 min) (Yizhar și colab. ; Yizhar, ) la excitarea cu un singur puls de lumină albastră, reducând astfel pragul de ardere a potențialului de acțiune în neuronii care exprimă SSFO. Scurta fotoactivare a neuronilor piramidali mPFC care exprimă SSFO a crescut echilibrul E / I, a afectat procesarea informației la nivel celular și a crescut activitatea ritmică înaltă a frecvenței, asemănătoare cu indicațiile clinice ale schizofreniei (Yizhar și colab. ) (vezi secțiunea de mai jos). La un nivel de comportament, aceste manipulări au fost suficiente pentru a elimina complet interacțiunea socială și pentru a obține o reversibilă achiziție a memoriei condiționate. Îmbunătățirea echilibrului E / I în cortexul vizual primar nu a modificat comportamentul social, ceea ce face aluzie la specificitatea mPFC în medierea acestor deficite comportamentale. Interesant este faptul că depolarizarea neuronilor PV PVP-GABAergici care exprimă SSFO nu a afectat interacțiunea socială și frica condiționată (Yizhar și colab., ), în ciuda faptului că a redus robust activitatea și sinaptică. Cu toate acestea, deficitele sociale observate după fotoactivarea celulelor piramidale care exprimă SSFO au fost parțial salvate prin co-activarea neuronilor PV care exprimă ChR2 (Yizhar și colab., ). Așa cum s-a discutat mai devreme, inhibarea neuronilor PV de mPFC poate avea ca rezultat deficite de memorie puternică de lucru (Rossi și colab., ), subliniind în continuare importanța unui ton excitator cortical echilibrat. Este de remarcat, de asemenea, că un echilibru E / I ridicat în cadrul mPFC este de asemenea considerat a contribui la disfuncția socială asociată tulburărilor din spectrul autismului (Yizhar și colab., ), prin urmare, aceste constatări pot indica un mecanism patofiziologic care mediază deficiențele generale ale comportamentului social. Deși utilizarea SSFO-urilor contribuie la explicarea consecinței unui echilibru distorsionat al mPFC E / I la nivel celular și asupra interacțiunii sociale, modificarea echilibrului E / I în schizofrenie și autism este probabil rezultatul unui mecanism aberant de neurodezvoltare. Prin urmare, la pacienți, echilibrul E / I este ridicat pentru o perioadă de timp care depășește cu mult intervalul de timp de dezactivare al SSFO-urilor disponibile în mod curent. Efectele relativ "acute" ale unei modificări a echilibrului E / I la animalele normale în dezvoltare ar trebui interpretate cu prudență. Acestea fiind spuse, manipulările optogenetice utilizând SSFO au demonstrat pentru prima dată efecte diferențiate robuste ale unei modificări a echilibrului mPFC E / I asupra activității și comportamentului rețelei. Mai mult, SSFO-urile pot fi utilizate pentru a evalua dacă echilibrul E / I este perturbat în alte boli psihiatrice, incluzând autismul, depresia și dependența, potențiând unificarea etiologiei acestor tulburări (Tye și Deisseroth, ).

O a treia cale care are ca scop explicarea deficitelor cognitive ale pacienților cu schizofrenie implică ritmuri gamma, oscilațiile neuronale 30-80 Hz care joacă un rol esențial în sincronizarea activității neuronale în interiorul și între zone, care este cunoscută ca fiind necesară pentru memoria, percepția și atenția de lucru (Lewis și colab., ; Wang și Carlén, ) și este probabil important pentru multe alte funcții ale creierului. La pacienții cu schizofrenie, s-au observat în mod constant oscilații gamma anormale și se corelează cu modificări ale memoriei de lucru și ale controlului cognitiv (Uhlhaas și colab., ; Uhlhaas și Singer, ). Atunci când funcția neuronului PV este afectată, conducerea inhibitorie suboptimală duce la desincronizare, contribuind la modificarea ritmului gamma și probabil la afectarea memoriei de lucru asociată cu schizofrenia (Lewis și colab., ). Conform acestei noțiuni, sinteza și reabsorbția locală GABA este redusă în mod constant în PFC a pacienților cu schizofrenie și această schimbare este mediată în mod specific de neuroni PV, ceea ce implică funcționalitatea aberantă a acestei populații interneuron (Lewis și colab. ). În mod similar, a fost raportată imunoreactivitatea PV redusă în PFC a pacienților schizofrenici (Beasley și Reynolds, ). Studiile optogenetice au validat importanța critică a interneuronilor PV corticoși în conducerea oscilațiilor gamma (Cardin și colab., ; Sohal și colab., ). Sohal și colab. () a arătat că fotostimularea celulelor piramidale care exprimă ChR2 provoacă oscilații gamma in vivo, totuși, inhibarea simultană a NpHR-mediată a interneuronilor PV + suprimată în mod specific puterea gamma, sugerând că stimularea celulelor piramidale a activat neuronii PV în aval. Foarte important, atunci când supunerea neuronilor piramidali la intrarea în gamma-frecvență, transmisia semnalului microcircuitului a fost îmbunătățită prin reducerea semnalelor de zgomot de circuit și amplificare a semnalelor de circuit, incluzând semnalele interneuronilor locali (Sohal și colab. ). Dependența de sincronizare neuronală mediată de gamma-mediată de către interneuron, dependentă de activarea receptorului NMDA, ca deleție a receptorului NMDA vizat în neuronii PV, a determinat o inducție optogenetică a oscilațiilor gamma și a determinat declinul cognitiv selectiv, asemănător deficitelor schizofrenice (Carlén și colab. ). Împreună, modularea selectivă optogenetică a activității interneuronului PV a confirmat că acest subtip neuronal conduce oscilații gamma, care promovează secvențial o prelucrare rapidă și precisă a informațiilor; o "ascuțire" a răspunsului cortic la intrările senzoriale (Wang și Carlén, ). Schimbările în sincronizarea oscilațiilor sunt, de asemenea, considerate că stau la baza altor condiții psihiatrice, incluzând tulburarea bipolară și autismul, precum și epilepsia (Uhlhaas și Singer, ; Sheline și colab., ). Astfel, eforturile care vizează elucidarea în continuare a modificărilor de circuit și moleculare care contribuie la generarea aberantă a oscilațiilor neuronale sunt de cea mai mare importanță.

Luate împreună, primele manipulări optogenetice ale circuitelor mPFC au cel puțin parțial validate teoriile existente care vizează explicarea mecanismelor neuropatologice care stau la baza schizofreniei. Unitatea excitată intensificată, posibil ca rezultat al supraexprimării cu D2-R, care duce la transmisia neuronală desincronizată și la o prelucrare a informației corticale afectată, contribuie la simptomele asociate acestei tulburări. Având în vedere natura multiplă și complexă a schizofreniei, este probabil imposibil să se imite spectrul fenotipic complet într-un model animal. Deși manipulările optogenetice în creierul rozătoarelor sunt neprețuite pentru a oferi noi direcții în acest domeniu de cercetare, valoarea translațională a mecanismelor observate rămâne o provocare care trebuie abordată în viitor.

Dependenta

Persoanele dependente prezintă un repertoriu comportamental limitat la cicluri repetate de căutare, consum și recuperare de droguri de la consumul de droguri în ciuda consecințelor negative adesea severe (Hyman, ). Dependența de droguri este punctul final al unei serii de tranziții de la consumul inițial de droguri hedonice la consumul obișnuit și în cele din urmă compulsive de droguri, care coincide cu adaptarea pe termen lung în circuitele neuronale (Robinson și Berridge, ; Kalivas și Volkow, ). Ratele ridicate de recidivă sunt o problemă majoră în tratamentul dependenței, deoarece indivizii dependenți rămân foarte susceptibili de recidivă chiar și după perioade lungi (luni-ani) de abstinență (Kalivas și O'Brien, ). Această vulnerabilitate persistentă este considerată a fi menținută de amintirile asociative puternice și persistente ale efectelor medicamentelor și ale indicilor de mediu (Hyman și colab., ). Circuitele creierului care sprijină dependența sunt complexe, dar dovezile ample indică faptul că mPFC are un rol semnificativ în dezvoltarea și persistența comportamentului de dependență (Kalivas, ). Mai exact, mPFC a fost implicată în atribuirea salienței stimulentelor recompensatoare, consumului compulsiv de droguri, exprimării amintirilor asociate consumului de droguri și recăderii la căutarea de droguri (Van den Oever et al., ; Hogarth și colab., ; Peters și colab., ). Abordările abordate optogenetic au confirmat funcția importantă a mPFC în modelele animale de comportament de dependență și au oferit noi perspective interesante în contribuția temporală a subregiunilor și proiecțiilor mPFC la NAc față de comportamentul compulsiv de asumare și comportamentul de căutare a drogurilor.

Dovezile provenite din studiile neuroimagistice sugerează că hipofuncția mPFC contribuie la pierderea controlului asupra limitării aportului la dependenții umani (Goldstein și Volkow, ). Această ipoteză a fost recent abordată utilizând optogenetice la șobolani care au continuat să se autoadministra cocaină în ciuda asocierii recompenselor de cocaină cu eliberarea unui stimul nociv (șoc de picior). Chen și colab. () a arătat că administrarea pe termen lung a cocainei de autoadministrare a redus excitabilitatea neuronului PLC, cu efectul cel mai robust în șobolanii rezistenți la aversiune. Restaurarea funcției piramidale a PLC prin stimularea optogenetică a atenuat aportul de cocaină la șobolanii rezistenți la aversiune (Figura (Figure2A) .2A). Spre deosebire de aceasta, atunci când neuronii PLC au fost tăcuți optogenetic, șobolanii nerezistenți au fost implicați în administrarea de cocaină și s-au asociat cu un șoc de picioare. Acest studiu indică faptul că atunci când utilizarea de cocaină este asociată cu o consecință adversă, hipoactivitatea celulelor piramidale PLC contribuie la pierderea controlului inhibitor asupra consumului de cocaină compulsiv.

Figura 2  

Dovezi optogenetice pentru implicarea mPFC în comportament de dependență. Bliț galben: intervenție foto; albastru flash: fotoactivare. ↑ = îmbunătățirea consumului de droguri; ↓ = reducerea consumului / căutării de droguri. Sunt indicate manipulări oculogenetice ...

Intervențiile farmacologice la modelele animale de căutări dependente de droguri indică faptul că dmPFC și vmPFC contribuie diferențiat la exprimarea acestui comportament specific (Peters și colab., ; Van den Oever și colab., ). In timp ce activitatea dmPFC este considerata a conduce vehicule care cauta raspunsuri, vmPFC fie promoveaza sau inhiba reactiile de cautare de droguri, in functie de tipul de medicament care a fost anterior administrat si punerea in aplicare a sedintelor de extinctie inainte de o testare de drogurit (McLaughlin și See, ; Peters și colab., ; Rogers și colab., ; Koya și colab., ; Willcocks și McNally, ; Lubbers și colab., ). De fapt, mai multe linii de dovezi sugerează că ILC mediază consolidarea și exprimarea memoriei de extincție (Peters et al., ; LaLumiere și colab., ), și ca atare, inhibarea acestei regiuni după învățarea de extincție evocă expresia răspunsului inițial de căutare a cocainei. Manipularea optogenetică a vmPFC a extins aceste constatări arătând că celulele piramide ale vmPFC contribuie într-adevăr la exprimarea și extincția căutării dependente de cocaină, dar într-o manieră dependentă de timp (Van den Oever et al. ; Figura Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-mediată de activare a celulelor piramidale vmPFC a facilitat dispariția unei memorii de preferință de preferință a locului de cocaină (CPP) numai atunci când fotostimularea a fost aplicată 3 săptămâni după, dar nu 1 zi după condiționare. În concordanță cu această observație, inhibarea mediată de NpHR a acestor neuroni a blocat extincția memoriei CPP 3 săptămâni după condiționare. În mod surprinzător, fotoinhibitia a atenuat selectiv exprimarea unei memorii cocainice 1 de o zi. Împreună, manipularea optogenetică a celulelor piramidale a evidențiat o reorganizare temporală a circuitelor care controlează expresia amintirilor asociate cu cocaina și rolul diferențial al vmPFC în reglementarea căutării cocainei condiționate în timp.

Studiile optogenetice au confirmat faptul că activitatea PLC este necesară pentru reintroducerea cocainei în animale stinse. Similar cu inactivarea farmacologică, fotoinhibirea neuronilor PLC (folosind un promotor neselectiv) a redus refacerea cocainei cu primare de cocaină (Stefanik și colab., ). În plus, același grup a demonstrat că calea BLA-PLC este implicată critic în reintegrarea cocainei care caută prin inhibarea optică a terminalelor presinaptice BLA din PLC (Stefanik și Kalivas, ). O inhibiție optogenetică a neuronilor piramidali ai dmPFC a determinat, de asemenea, atenuarea stresului indusă de reintegrarea alimentelor gustoase la șobolani (Calu și colab., ), sugerând că diferite modalități activează circuitele dmPFC pentru a evoca repunerea în căutarea recompensei. În plus, acest lucru demonstrează că activitatea PLC conduce la reinstaurarea cocainei și căutarea de recompense naturale, în timp ce activitatea crescută a acelorași neuroni suprimă consumul de cocaină compulsivă (Chen și colab., ). Funcția opusă PLC poate depinde de prezența sau absența cocainei în testele operante. Acest lucru este susținut de observația conform căreia fotoinhibirea celulelor piramidale ale PLC a îmbunătățit administrarea de cocaină și revenirea atenuată a solicitării de cocaină la șobolanii care au fost supuși unui program de aport de cocaină cu frecvență înaltă (Martín-García și colab. ). Interneuronii GABAergici nu au fost încă manipulați în modelele de dependență, dar a fost examinat recent rolul interneuronilor PV în învățarea naturală (sucroză) și în extincția. Channelrhodopsin-2-mediată de activare a interneuronelor PV ale PLC nu a afectat achiziționarea de autoadministrare a recompenselor cu zaharoză, dar a stins accelerările de căutare a recompensei prin inhibarea activității rețelei PL (Sparta și colab., ). Indiferent dacă activitatea PV din PLC afectează, de asemenea, dispariția consumului de droguri rămâne un subiect de cercetare viitoare.

Prin integrarea intrărilor din surse cum ar fi BLA, VTA și HPC și transmiterea ieșirii excitației către NAc, se consideră că mPFC exercită controlul asupra circuitului motorului pentru a regla răspunsul la medicamente și la stimulii asociate drogurilor (Kalivas și colab., ). Regiunile dorsale ale mPFC se proiectează în principal la striatrul dorsolateral și nucleul NAc, în timp ce regiunile ventrale țintesc în mod predominant striatumul dorsomedial și coaja NAc (Voorn și colab., ). Pexperimentele de deconectare experimentală au implicat într-adevăr calea nucleului dmPFC-NAc și a căii cojii vmPFC-NAc în cocaina și heroina induse de droguri și de tacuri (McFarland și colab., ; LaLumiere și Kalivas, ; Peters și colab., ; Bossert și colab., ), dar prin această metodă nu pot fi excluse efectele asupra căilor indirecte. Photoinhibiton al terminalelor presinaptice ale PLC din nucleul NAc restabilit cu cocaină a unei restaurări a cocainei (Stefanik și colab., ), confirmând că o proiecție monosinaptică glutamatergică de la PLC la nucleul NAc are un rol critic în acest răspuns comportamental. Dovezile optogenetice pentru implicarea căii de coajă mPFC-NAc au fost furnizate printr-o modulare optică a terminalelor ILC în felii de creier NAc obținute de la animale care au fost expuse la cocaină (Suska și colab., ). Aceasta a arătat că introducerea presinaptică a terminalelor mPFC în carcasa NAc a fost întărită după abstinența de la scurgerea (1 zile) și pe termen lung (45 zile) de la expunerea necontingentă și contingentă la cocaină, dar numai după expunerea contingentă această întărire a crescut semnificativ peste orar. Îmbunătățirea presinaptică a fost determinată de o creștere a probabilității de eliberare a glutamatului, mai degrabă decât de creșterea mărimii cantitative a eliberării glutamatergice sau a numărului de locuri de eliberare active (Suska și colab. ). Interesant, expunerea la cocaină nu a afectat transmisia presinaptică în proiecția coajă BLA-NAc (Suska și colab., ), sugerând că intrarea de la mPFC este favorizată asupra intrării BLA după administrarea cocainei. Într-un studiu elegant al lui Ma et al. () s-a arătat că administrarea de cocaină autoadaptă a generat sinapse silențioase în calea mPFC-NAc. Interesant este că sinapsele silențioase în calea cochiliei ILC-NAc au maturizat prin recrutarea de AMPA-R fără GluA2 (observate în ziua 45 de abstinență), în timp ce sinapsele silențioase în calea nucleului PLC-NAc au recrutat AMPA-R conținând GluA2. Receptorii de acid a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic lipsiți de subunitatea GluA2 sunt permeabili cu calciu, au o conductivitate mai mare a canalului, prezintă cinetică mai rapidă de dezactivare a canalului și contribuie astfel la semnalarea rapidă sinaptică, scalarea sinaptică homeostatică și formele specializate de pe termen scurt și pe termen lung (pentru o revizuire excelentă vezi Isaac et al., ). Optogenetic evocată depresia pe termen lung (1 Hz pentru 10 min) a reintrodus sinapselor silențioase în ambele căi, dar aceasta fie că este îmbunătățită (coajă ILC-NAc) sau redusă (nucleul PLC-NAc) după căutarea cocainei (Ma et al. ), sprijinind în continuare rolurile diferențiale ale dmPFC și vmPFC în acest comportament.

Populația celulară principală din NAc constă din neuroni spina neagonici (MSN) care pot fi subdivizați într-o populație care exprimă D1-R și D2-R, cuprinzând împreună ~ 90-95% din toți neuronii NAc (Lobo și colab. ). Expresia selectivă a ChR2 în fiecare populație NAc MSN a arătat că activarea neuronilor D1-R a îmbunătățit învățarea de recompensă a cocainei în paradigma CPP, în timp ce activarea neuronilor D2-R a avut efectul opus (Lobo și colab. ). Fotostimularea terminalelor mPFC în nucleul NAc a indus în mod expres expresia ΔFosB în neuronii D1-R, în timp ce în carcasa NAc, expresia ΔFosB a fost indusă atât la subtipurile D1-R, cât și la D2-R (Lobo și colab., ). Acest lucru sugerează că distribuția terminalelor mPFC pe neuronii NAc diferă pentru cochilie și miez (Lobo și colab., ). Cu toate acestea, acest lucru va necesita validarea prin înregistrări de celule întregi. Relevanța funcțională a mPFC la proiecțiile MSNs NAc D1-R a fost demonstrată de Pascoli și colab. () care au arătat că fotostimularea cu frecvență joasă (1 Hz) a căii colaterale ILC-NAc a inversat potențarea sinaptică indusă de cocaină necontingentă în neuronii D1-R și sensibilizarea locomotorie. Mai recent, același grup a utilizat optogenetice pentru a evidenția prezența AMPA-R lipsă de GluA2 în proiecția ILC-NAc D1-R MSN 1 lună după administrarea cocainei (Pascoli și colab., ). Fotostimularea acestei căi la 13 Hz, dar nu 1 Hz, a inversat modificările sinaptice după administrarea de cocaină și a eliminat căutarea indusă de cocaina. Autorii au speculat că a fost necesară o stimulare 13-Hz pentru acest efect, deoarece acest lucru evocă depresia pe termen lung mediată de mGluR, un mecanism eficient pentru îndepărtarea AMPA-R lipsit de GluA2 sinaptic (Lüscher și Huber, ). Cu toate acestea, această constatare contravine observațiilor lui Ma et al. (); (discutate mai sus). Diferențe în specificitatea circuitului (modularea optogenetică a proiecțiilor către neuronii D1-R vs. proiecții pentru toți neuronii MSN de coajă NAn) și în regimul de autoadministrare a cocainei pot explica efectele opuse observate în aceste studii.

Pe lângă faptul că a fost implicat în recidiva la căutarea de droguri, calea mPFC-NAc a fost implicată în consumul de alcool rezistent la comportament aversiunii. Photoinhibitia proiectiei de baza dmPFC-NAc reduce consumul de alcool asociat cu stimuli aversivi ai diferitelor modalitati senzoriale si diferite metode de admisie (Seif et al., ). Aportul de alcool nu a fost afectat de fotoconversie atunci când nu a fost asociat cu o consecință adversă, sugerând că această cale predomină în orchestrarea aspectelor rezistente la aversiune, compulsive ale alcoolismului, în care aportul este adesea însoțit de conflicte sau provocări (Tiffany și Conklin, ). Totuși, aceste rezultate sunt în contradicție cu constatarea că fotoinhibiția PLC sporește aportul de cocaină rezistent la aversiune (Chen și colab., ), sugerând că PLC ar putea reglementa în mod diferențiat aportul compulsiv de alcool și cocaină.

Implicarea căii mPFC-NAc în obținerea de recompensă și auto-administrare a fost, de asemenea, explorată cu abordări optogenetice. Stuber și colab. () a constatat că activarea optică a proieciei cofretei mPFC-NAc (20 Hz) nu a susținut achiziția comportamentului de autostimulare operant (reacțiile active au declanșat impulsuri luminoase livrate terminalului mPFC presinaptic în NAc), în ciuda faptului că activarea optică a proiecția mPFC a provocat EPSC-uri în NAc. Un studiu ulterior a demonstrat că animalele dobândesc o auto-stimulare optică a căii de coajă mPFC-NAc când frecvența stimulării este crescută la 30 Hz (Britt și colab., ). Prin urmare, proiecția glutamatergică de la mPFC la NAc poate evoca numai apariția de MSN și întărirea comportamentului cu activarea puternică a mPFC sau atunci când nivelele DA în NAc sunt ridicate în paralel. Punctul exact de stimulare din cadrul mPFC poate avea o importanță critică pentru a realiza acest efect, având în vedere că ILC este considerat a avea o proiecție mai puternică față de carcasa NAc decât PLC (Voorn și colab., ). Ca și în studiile de mai sus, expresia ChR2 nu a fost vizată în mod specific pentru PLC sau ILC, rămâne să se stabilească dacă există o diferență în potența ambelor căi de a evoca apariția în MSN-urile shell NAc și de a întări comportamentul care caută recompense.

În conformitate cu tehnicile tradiționale de intervenție, manipularea optogenetică a circuitelor mPFC în modelele de dependență de rozătoare a validat implicarea critică a acestei regiuni în reglarea consumului de droguri și a comportamentului de căutare de droguri și susține în continuare o segregare funcțională de-a lungul axei dorsale-ventrale a mPFC. Mai mult decât atât, modularea specifică căii a oferit noi perspective asupra rolului proiecțiilor BLA-PLC și mPFC-NAc. În particular, stimularea optică a terminalelor axonale PLC și ILC în preparatele acute din feliile creierului din nucleul și cochilia NAc a demonstrat neuroadaptări specifice căii induse de cocaină care ar putea fi inversate folosind frecvențele de fotoactivare definite (Pascoli și colab., , ; Ma și colab., ). Acest lucru poate oferi oportunități pentru inversarea mediată de DBS a neuroadaptărilor induse de medicamente la dependenți. Cu toate acestea, deoarece stimularea electrică afectează activitatea neuronală într-o manieră neselectivă, eficacitatea translației la DBS rămâne a fi abordată cu prudență și necesită studii suplimentare.

Concluzii finale

Aplicarea relativ recenta a tehnologiei optogenetice la cercetarea neurostiintelor a adancit intelegerea functiei diferitelor tipuri de circuite din creier si a contribuit deja substantial la intelegerea circuitelor mPFC in conditiile de sanatate si boli. Operațiile oculogene permit efectuarea de cercetări la nivel de sistem cauzal asupra diverselor comportamente cognitive și neuropatologice la animalele în mișcare liberă și permit integrarea in vivo și ex vivo înregistrări electrofiziologice, ceea ce nu a fost posibil prin metodele tradiționale de intervenție. Cu toate acestea, timp de decenii, corpul larg de cercetare care implică leziuni, metode farmacologice și electrofiziologice a furnizat cunoștințe cruciale privind implicarea mPFC în diverse procese cognitive. Integrarea datelor obținute cu aceste metode tradiționale de intervenție și modulații optogenetice va continua să fie de neprețuit pentru înțelegerea circuitelor mPFC și pentru crearea de modele computationale ale funcției mPFC.

Un progres major în disecția circuitelor neuronale care a fost posibil prin tehnologia optogenetică este manipularea directă a proiecțiilor neuronale din interiorul și între regiunile creierului. În ceea ce privește circuitele mPFC, aceasta a condus la o mai bună înțelegere a conectivității intra-mPFC, a rolului proiecțiilor mPFC aferente și eferente în procesele cognitive și tulburările psihice și chiar la descoperirea unei noi populații de celule GABAergice cu rază lungă de acțiune proiecții la NAc (Lee și colab., ). Mai mult, datorită compatibilității excelente a optogeneticii și a optogenezei ex vivo fiziologia slăninii creierului, neuroadaptările induse de cocaină diferențiate în proiecțiile PLC și ILC la NAc au fost elucidate (Ma și colab., ), care demonstrează fezabilitatea disecției mecanismelor specifice subregiunii mPFC folosind optogenetice.

Deși s-au făcut progrese importante, câțiva factori au primit puțină atenție și, în unele cazuri, necesită îmbunătățiri tehnice care să fie abordate în mod corespunzător în experimentele viitoare. În ceea ce privește populația interneuron GABAergic în mPFC, expresia opsin a fost până acum orientată în principal către interneuronii PV, lăsând neadecvat rolul multor alte tipuri de celule GABAergice (de exemplu SOM +, calretinin + celule etc.). Pe măsură ce liniile creierului transgenic pentru șoareci și șobolani devin din ce în ce mai accesibile, aceasta deschide noi căi pentru a investiga rolul altor subpopulații ale mPFC în performanța cognitivă și tulburările psihiatrice. Este important faptul că studiile optogenetice anterioare au evidențiat existența unor subpopulații în populația de celule GABAergic și piramidal care nu pot fi distinse decât pe baza activității lor diferențiale în timpul stărilor comportamentale definite (Little și Carter, ; Courtin și colab., ). De exemplu, interneuronii PV au fost legați de performanța memoriei de lucru (Rossi și colab., ), exprimarea răspunsurilor de teamă (Courtin et al., ), menținând un echilibru E / I corespunzător (Yizhar și colab., ; Kvitsiani și colab., ) și sincronizarea oscilațiilor gamma (Sohal și colab., ; Sohal, ). Optogeneticul tagging al neuronilor care arată activitate crescută în timpul unei sarcini comportamentale specifice va fi un pas crucial crucial pentru a diseca implicarea cauzală a acestor ansambluri neuronale specifice în exprimarea performanței comportamentale (Cruz și colab., ). Opsin exprimat de promotorul genei imediate c-fos, un marker larg utilizat al activității neuronale, în neuronii hipocampali care au fost activi în timpul condiționării de frică demonstrează că acesta este un obiectiv atins (Liu și colab., ). Interpretarea datelor optogenetice este adesea împiedicată de direcționarea nespecifică a opsinilor către subregiunile mPFC. Pe măsură ce devine din ce în ce mai clar că regiunile dorsale și ventrale ale mPFC au funcții diferite și uneori chiar opuse (Heidbreder și Groenewegen, ; Van den Oever și colab., ), furnizarea stereotactică a vectorilor opsin la aceste subregiuni este de mare relevanță. Mai mult, progresele tehnologice care permit direcționarea opsinelor către anumite straturi din cadrul mPFC ar fi de o mare valoare având în vedere conectivitatea neuronală neuronică definită de straturi și subregiuni definite (Groenewegen și colab. ; Voorn și colab., ; Hoover și Vertes, ).

În prezent, mulți agenți farmaceutici aprobați de FDA vizează receptorii cuplați cu proteină G în creier (Lee și colab., ). Astfel, îmbunătățirea înțelegerii în rolul temporal al acestor receptori la stările comportamentale specifice va fi instrumentală pentru tratamentul tulburărilor psihiatrice cu o farmacoterapie nouă, mai selectivă. Proiectarea opsinelor care constau dintr-o himeră a unui opsin fuzionat la domeniul intracelular al unui receptor cuplat al proteinei G (optoXR) permite interogarea implicării cauzale a cascadelor de semnalizare cuplate de proteină G cu o rezoluție spațio-temporală ridicată (Airan și colab. ). Până în prezent, optoXR-urile nu au fost utilizate pentru a studia contribuția cascadelor specifice de semnalizare la funcția de circuit mPFC, dar ar fi extrem de utile pentru explicarea rolului modificării semnalizării proteinei G observată în bolile psihiatrice (Hearing și colab. ; Luján și colab., ). În plus, noile evoluții în domeniul tehnologiei chimogenetice (de exemplu, DREADD: Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) vor contribui și mai mult la disecția circuitelor mPFC și la identificarea țintelor de droguri (Sternson și Roth, ).

Utilizarea optogeneticii la om pentru tratamentul afecțiunilor neurologice a fost discutată pe larg (Peled, ; Kumar și colab., ; Touriño și colab., ), totuși, aplicarea clinică a tehnologiei optogenetice este, după cunoștințele noastre, în prezent inaccesibilă. Extinderea metodelor optogenetice la speciile dincolo de rozătoare a fost aplicată în mod stabil, sigur și eficient în macacul rhesus, un primat neuman (Han și colab., ; Diester și colab., ; Han și colab., ; Cavanaugh și colab., ; Gerits și colab., ; Jazayeri și colab., ). Vor fi necesare studii suplimentare și studii clinice pentru a exprima în condiții de siguranță și pentru fotostimularea opsinelor în creierul uman. Prin urmare, în ciuda promisiunii ridicate pentru tratamentul clinic, în prezent, optogenetica ar trebui în primul rând să fie considerată un set de instrumente puternice pentru disecția funcțională a circuitelor neuronale în modelele animale ale simptomelor legate de boală și pentru a descoperi și rafina obiectivele pentru tratamentul farmaceutic și DBS.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Mariana R. Matos este finanțată de UE MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker sunt finanțate parțial de un grant acordat consorțiului NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga este finanțat parțial de un fond de verificare a conceptului ANC (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever este finanțat de un grant ZonMw VENI (916.12.034) și Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la adresa: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

Referinte

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Control precis temporal in vivo al semnalizării intracelulare. Natura 458, 1025-1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
  • Albert PR (2014). Lumină-ți viața: optogenetica pentru depresie? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3-5. 10.1503 / jpn.130267 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Circuite corotatice serotonin-prefrontal în fenotipuri de anxietate și depresie: rolul principal al expresiei receptorului pre-și post-sinaptic 5-HT1A. Față. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Feedback corticotalamic și prelucrare senzorială. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetice despre relația dintre comportamentele legate de anxietate și deficitele sociale. Față. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Cortexul prefrontal medial determină modul în care controlabilitatea stresorului afectează comportamentul și nucleul rafului dorsal. Nat. Neurosci. 8, 365-371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
  • Asociația Americană de Psihiatrie (2013). Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  • Arnsten AF (2009). Cale de semnalizare a stresului care afectează structura și funcția cortexului prefrontal. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410-422. 10.1038 / nrn2648 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodularea gândirii: flexibilități și vulnerabilități în sinapsele rețelei corticale prefrontale. Neuron 76, 223-239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​și colab. . (2008). Petilo-terminologia: nomenclatorul caracteristicilor interneuronilor GABAergici ai cortexului cerebral. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557-568. 10.1038 / nrn2402 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baddeley A. (1992). Memorie de lucru. Știință 255, 556-559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Neuronii parvalbumin-imunoreactivi sunt reduse în cortexul prefrontal al schizofrenicilor. Schizophr. Res. 24, 349-355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor dopaminergici. Pharmacol. Rev. 63, 182-217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Simptomele depresiei și controlul cognitiv al emoțiilor: un studiu de rezonanță magnetică funcțională. Neuroștiință 167, 97-103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetica pentru a studia circuitele comportamentelor de frică și depresie: o analiză critică. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144-157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge CW (2008). Modularea noradrenergică a excitației. Brain Res. Rev. 58, 1-17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., și colab. . (2012). Rolul proiecțiilor din cortexul prefrontal medial ventral până la coaja nucleului accumbens în contextul refacerii heroinei induse de context. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Timp de milisecunde, control optic orientat genetic asupra activității neuronale. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., și colab. . (2014). Rolul dopaminei în schizofrenie dintr-o perspectivă neurobiologică și evoluționistă: veche, dar totuși în vogă. Față. Psihiatrie 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Profilul sinaptic și comportamental al multiplelor intrări glutamatergice la nucleul accumbens. Neuron 76, 790-803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., și colab. . (2013). Inhibarea optogenetică a cortexului prefrontal medial dorsal atenuează restabilirea indusă de stres a alimentelor gustoase la șobolanii femele. J. Neurosci. 33, 214-226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cardin JA, Carlen M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., și colab. . (2009). Conducerea celulelor cu viteză rapidă induce ritmul gama și controlează răspunsurile senzoriale. Natura 459, 663-667. 10.1038 / nature08002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlen M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., și colab. . (2012). Un rol critic pentru receptorii NMDA în interneuronii parvalbuminei pentru inducerea și comportamentul ritmului gama. Mol. Psihiatrie 17, 537-548. 10.1038 / mp.2011.31 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., și colab. . (2010). Reglarea excitației cu modularea optogenetică a neuronilor locus coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038 / nn.2682 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., și colab. . (2012). Inactivarea opto-genică modifică comportamentul visuomotor al maimuței. Neuron 76, 901-907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Modularea modului optogenetic a intrărilor prefrontocorticale descendente la raferul dorsal, alegerile bidirecționale ale prejudecăților socio-eficiente după înfrângerea socială. Față. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial cortexul prefrontal reglează comportamentul depresiv precum și somnul rapid al mișcărilor oculare la șobolan. Neurofarmacologie 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, și colab. . (2013). Reglarea rapidă a comportamentelor legate de depresie prin controlul neuronilor dopaminergici midbrain. Natura 493, 532-536. 10.1038 / nature11713 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, și colab. . (2013). Salvarea hipoactivității cortexului prefrontal indus de cocaină previne căutarea cocainei compulsive. Natura 496, 359-362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Codificarea sinaptică a dispariției fricii în circuitele mPFC-amygdala. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Abordări optogenetice pentru investigarea căilor neuronale implicate în schizofrenie și tulburări asociate. Zumzet. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Două tipuri de receptori nicotinici mediază o excitație a interneuronilor neocortici ai stratului I. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Modularea colinergică a atenției vizuale și a memoriei de lucru: efectele disociabile ale leziunilor bazale ale creierului 192-IgG-saporin și infuzărilor intraprimontale de scopolamină. Învăța. Mem. 11, 78-86. 10.1101 / lm.70904 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Mecanisme neurocognitive în depresie: implicații pentru tratament. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57-74. 10.1146 / anurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Circuitele neuronale cortex prefrontal medial în comportamentul de frică. Neuroștiință 240, 219-242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H. și colab. . (2014). Interneuronii prefrontali ai parvalbuminului formează activitatea neuronală pentru a conduce expresia fricii. Natura 505, 92-96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Inactivarea cortexului infrarimbic prefrontal reinstaurează reacția dirijată la nivelul șobolanilor suprascabili. Behav. Brain Res. 146, 167-174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., și colab. . (2010). Efectul antidepresiv al stimulării optogenetice a cortexului prefrontal medial. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., și colab. . (2012). Controlul talamic al circuitelor 1 din stratul cortexului prefrontal. J. Neurosci. 32, 17813-17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresia și identitatea socială: o revizuire integrativă. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub înainte de imprimare]. 18, 215-238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., și colab. . (2013). Tehnologii noi pentru examinarea rolului ansamblurilor neuronale în dependența de droguri și teama. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743-754. 10.1038 / nrn3597 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., și colab. . (2007). Stresul social cronic inhibă proliferarea celulelor în cortexul prefrontal medial adult: asimetria hemisferică și inversarea tratamentului cu fluoxetină. Neuropsihopharmacologie 32, 1490-1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., și colab. . (2013). Noi perspective asupra clasificării și nomenclaturii interneuronilor cortico-GABAergici. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202-216. 10.1038 / nrn3444 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Deisseroth K. (2010). Controlul creierului cu lumină. Sci. A.m. 303, 48-55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Neuromodularea specifică subcircuitului în cortexul prefrontal. Față. Circuite neuronale 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., și colab. . (2011). Corelațiile neurale ale abordării sociale și retragerii la pacienții cu depresie majoră. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, și colab. . (2009). Stresul cronic provoacă reorganizarea frontală și afectează luarea deciziilor. Știință 325, 621-625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., și colab. . (2011). O cutie de instrumente optogenetică concepută pentru primate. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038 / nn.2749 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Mecanisme neurale ale modelului cognitiv al depresiei. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467-477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Circuitele neuronale ale neocortexului. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419-451. 10.1146 / anurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Efectele antagoniștilor dopaminergici asupra sincronizării a două intervale. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9-15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dunnett SB, Nathwani F., PJ Brasted (1999). Leziunile mediane prefrontale și neostriatale perturbe performanța într-o sarcină de alternare întârziată operant la șobolani. Behav. Brain Res. 106, 13-28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). Teoria dual-state a funcției dopaminei cortexului prefrontal cu relevanță pentru genotipurile catechol-o-metiltransferazei și schizofrenia. Biol. Psihiatrie 64, 739-749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Rolul cortexului prefrontal medial în memorie și luarea deciziilor. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, și colab. . (2008). Modificată procesarea interferențelor emoționale în circuitele creierului afectiv și cognitiv în depresie majoră. Biol. Psihiatrie 63, 377-384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., și colab. . (2014). Îmbunătățirea mecanismelor de depresie în neuronii dopaminei midbrain realizează rezistență homeostatică. Știință 344, 313-319. 10.1126 / science.1249240 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Cortexul prefrontal la șobolan: proiecții către centrele subcortice autonome, motorii și limbic. J. Comp. Neural. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Activitatea sinaptică dezamagi modularea receptorului dopaminic D2 a unei clase specifice de neuroni piramidali ai stratului V în cortexul prefrontal. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Schimbările de configurație comportamentală și funcțională ale rețelelor primate provocate de ogtogenă. Curr. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Trasarea și condiționarea contextuală a fricii necesită activitate nervoasă și transmiterea dependentă de receptorul NMDA în cortexul prefrontal medial. Învăța. Mem. 17, 289-296. 10.1101 / lm.1597410 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilmartin MR, MD McEchron (2005). Neuronii unici în cortexul prefrontal medial al șobolanului prezintă codificare tonică și fazică în timpul condiționării fricii. Behav. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Activitatea prefrontală face legătura între evenimentele nonoverlapping din memorie. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfuncția cortexului prefrontal în dependență: constatările neuroimagistice și implicațiile clinice. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652-669. 10.1038 / nrn3119 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). Reactivitatea axei HPA: un mecanism care stă la baza asociațiilor dintre 5-HTTLPR, stresul și depresia. Biol. Psihiatrie 63, 847-851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Strategii de direcționare și citire pentru controlul neuronal rapid optic in vitro și in vivo. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Relațiile anatomice ale cortexului prefrontal cu structuri limbice și ganglionii bazali. J. Psychopharmacol. 11, 99-106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., și colab. . (2014). Dinamica proieciei neuronale naturale care stă la baza comportamentului social. Celula 157, 1535-1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Efectele diferiților parametri de stimulare asupra răspunsului antidepresiv al stimularii cerebrale medii prefrontale a creierului la șobolani. J. Psychiatr. Res. 44, 683-687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F. și colab. . (2010b). Efectele antidepresive ale stimularii adânci a cortexului prefrontal medial la șobolani. Biol. Psihiatrie 67, 117-124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamani C., Machado DC, Hipolide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, și colab. . (2012). Stimularea profundă a creierului inversează comportamentul asemănător anhedonicului într-un model cronic de depresie: rolul serotoninei și al factorului neurotrofic derivat din creier. Biol. Psihiatrie 71, 30-35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., și colab. . (2011). Un zgomot optic neuronal de sensibilitate ridicată: dezvoltarea și aplicarea la controlul optogenetic al cortexului primat neuman. Față. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., și colab. . (2009). Controlul optic de ordinul milisecunde al dinamicii neuronale în creierul primat neuman. Neuron 62, 191-198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Audierea MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Adapțiile induse de cocaină în semnalizarea inhibitivă metabotropică în sistemul mezocorticolimbic. Rev. Neurosci. 23, 325-351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Cortexul prefrontal medial la șobolan: dovada unei distincții dorso-ventrale pe baza caracteristicilor funcționale și anatomice. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mecanisme de învățare asociative care stau la baza tranziției de la consumul de droguri recreaționale la dependență. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12-24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Analiza anatomică a proiecțiilor aferente cortexului prefrontal medial la șobolan. Brain Struct. Funct. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Disecția ex vivo a mPFC activată optogenetic și a intrărilor hipocampale către neuronii din amigdala bazolaterală: implicații pentru memoria emoțională și frică. Față. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., și colab. . (2005). Diversitatea heterogenității coloanei vertebrale dendritice determină plasticitatea hebbică aferentă în amigdală. Neuron 45, 119-131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE (2005). Addiction: o boală a învățării și a memoriei. A.m. J. Psihiatrie 162, 1414-1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565-598. 10.1146 / anurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Rolul subunității GluR2 în funcția receptorului AMPA și plasticitatea sinaptică. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Miscari oculare sacadice evocate prin activarea optogenetica a primatului V1. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038 / nn.3210 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modularea activității corticale prefrontal mediale utilizând înregistrări in vivo și optogenetice. Mol. Brain 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • John ER (2002). Neurofizica constiintei. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1-28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității în etape. Neuropsihopharmacologie 33, 166-180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psihiatrie 162, 1403-1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). O motivație nepotrivită în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Killcross S., Couture E. (2003). Coordonarea acțiunilor și obiceiurilor în cortexul prefrontal medial al șobolanilor. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Corelațiile neurale ale temporizării intervalului în cortexul prefrontal al rozătoarelor. J. Neurosci. 33, 13834-13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A. și colab. . (2010). Leziunea cortexului prefrontal medial și a nucleului subthalamic afectează selectiv comportamentul asemănător depresiei la șobolani. Behav. Brain Res. 213, 73-81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). Neuroanatomia funcțională a depresiei: roluri distincte pentru cortexul prefrontal ventromedial și dorsolateral. Behav. Brain Res. 201, 239-243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, speranța BT, Shaham Y. (2009). Rolul cortexului ventricular medial prefrontal în incubarea poftei de cocaină. Neuropharmacologie 56 (Supliment 1), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., și colab. . (2013). Controlul cortical al rețelelor afective. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Structurile distinctive de comportament și de rețea se corelează cu două tipuri interneuron în cortexul prefrontal. Natura 498, 363-366. 10.1038 / nature12176 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Eliberarea glutamatului în nucleul nucleului accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Cortexul infralimbic reglementează consolidarea extincției după administrarea de cocaină. Învăța. Mem. 17, 168-175. 10.1101 / lm.1576810 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Progrese în înțelegerea tulburărilor de dispoziție: disecția optogenetică a circuitelor neuronale. Genele Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, și colab. . (2014). Medii prefrontal D1 dopamine neuroni de control al aportului de alimente. Nat. Neurosci. 17, 248-253. 10.1038 / nn.3625 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • LeDoux JE (2000). Circuitele emoționale din creier. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155-184. 10.1146 / anurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Neuronii piramidali din cortexul prefrontal primesc forme subtip specifice de excitație și inhibare. Neuron 81, 61-68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: instrumente noi pentru descoperirea și dezvoltarea drogurilor. Drug Discov. Astăzi 19, 469-473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). O clasă de neuroni GABAergici din cortexul prefrontal trimite proiecții cu raza lungă de acțiune la nucleul accumbens și provoacă un comportament de evitare acută. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Neuroni inhibitori corticali și schizofrenie. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312-324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lisman J. (2012). Excitare, inhibiție, oscilații locale sau bucle pe scară largă: ce cauzează simptomele schizofreniei? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537-544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Micul JP, Carter AG (2012). Conectivitatea sinaptică subcelulară a straturilor neuronilor piramidali 2 în cortexul prefrontal medial. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Micul JP, Carter AG (2013). Mecanismele sinaptice care stau la baza conectivității reciproce puternice între cortexul prefrontal medial și amigdala bazolaterală. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., și colab. . (2012). Stimularea optogenetică a unei engrame hipocampale activează amintirea fricii de memorie. Natura 484, 381-385. 10.1038 / nature11028 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., și colab. . (2010). Pierderea specifică a tipului de celule de semnalizare BDNF imită controlul optogenetic al recompensei de cocaină. Știință 330, 385-390. 10.1126 / science.1188472 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Karsten SL, Grey M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-array profilare a subtipurilor neuronilor de proiectie striatala in creierul mouse-ului si adultilor mouse-ului. Nat. Neurosci. 9, 443-452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Utilizarea potențială a optogeneticii în studiul depresiei. Biol. Psihiatrie 71, 1068-1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, și colab. . (2013). Inducerea ΔFosB în subtipurile de neuron spinal sub formă de striat, ca răspuns la stimulii cronici farmacologici, emoționali și optogenetici. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal de introducere a receptorului de tip a acidului gama-aminobutiric controlează recăderea indusă de nicotină. Biol. Psihiatrie 76, 750-758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Noi perspective asupra potențialului terapeutic al canalelor Girk. Tendințe Neurosci. 37, 20-29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lüscher C., Huber KM (2010). Grupa 1 mGluR depinde de dependența sinaptică pe termen lung: mecanisme și implicații pentru circuite și boli. Neuron 65, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., și colab. . (2014). Modularea bidirecțională a incubării poftei de cocaină prin remodelarea silențioasă a cortexului prefrontal pe proiecțiile accumbens. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stresul, serotonina și neurogeneza hipocampală în legătură cu depresia și efectele antidepresive. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173-192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Creierul contextual: implicații pentru condiționarea, dispariția și psihopatologia fricii. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417-428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., și colab. . (2014). Frecvența de autoadministrare a cocainei influențează căutarea de droguri la șobolan: dovezi optogenetice pentru rolul cortexului prelimbic. Neuropsihopharmacologie 39, 2317-2330. 10.1038 / npp.2014.66 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R. și colab. . (2012). Principii de aplicare a instrumentelor optogenetice derivate din analiza comparativă directă a opinelor microbiene. Nat. Metode 9, 159-172. 10.1038 / nmeth.1808 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C. și colab. . (2005). Stimularea stimulentă a creierului pentru depresia rezistentă la tratament. Neuron 45, 651-660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Eliberarea glutamatului prefrontal în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., a se vedea RE (2003). Inactivarea selectivă a cortexului prefrontal dorsomedial și amigdala bazolaterală atenuează restabilirea condiționată a comportamentului căutător de cocaină stins în șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 168, 57-65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). De la hărți la mecanisme prin neuroimaginarea schizofreniei. Natura 468, 194-202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuronii din memoria semnalului cortexului medial prefrontal pentru extincția fricii. Natura 420, 70-74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Frica de dispariție ca model pentru neuroștiința translațională: zece ani de progres. Annu. Rev. Psychol. 63, 129-151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). O teorie integrativă a funcției cortexului prefrontal. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167-202. 10.1146 / anurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Contribuția diferențială a cortexului dorsal și ventral medial prefrontal până la dobândirea și dispariția fricii condiționate la șobolani. Behav. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Disfuncție cognitivă în depresie: neurocircuit și noi strategii terapeutice. Neurobiol. Învăța. Mem. 96, 553-563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Semnalarea dopaminei DFNUMX prefrontal este necesară pentru controlul temporal. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 1, 109-20726. 20731 / pnas.10.1073 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Modele animale de tulburări neuropsihiatrice. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038 / nn.2647 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Forme contrastante ale componentelor recidivei de control al plasticității provocate de cocaină. Natura 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Inversarea potențării sinaptice evocate de cocaină restabilește comportamentul adaptiv indus de medicamente. Natura 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Peled A. (2011). Controlul neuronal optic în schizofrenie. Med. Ipoteze 76, 914-921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Circuitele de extincție pentru suprapunerea fricii și a dependenței în cortexul prefrontal. Învăța. Mem. 16, 279-288. 10.1101 / lm.1041309 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Cortexul prefrontal infralimbic este responsabil pentru inhibarea căutării cocainei la șobolanii stinsi. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Direcționarea amintirilor de cocaină și heroină: roluri divergente în cortexul prefrontal ventromedial. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-cartografiere asistată a circuitelor cu proiecții de tip callosal cu rază lungă de acțiune. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., și colab. . (1999). Subtipul de dopamină D2, dar nu D3 sau D4, este esențial pentru întreruperea inhibării prepulzelor produse de amfetamină la șoareci. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-stimularea adrenoceptorului îmbunătățește controlul prefrontal cortic al comportamentului prin inhibarea semnalizării cAMP la animalele în vârstă. Învăța. Mem. 13, 770-776. 10.1101 / lm.298006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Reglarea diferențială a funcției fronto-executive de către monoamine și acetilcolină. Cereb. Cortex 17 (Supliment 1), i151-i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
  • Rogers JL, Ghee S., vezi RE (2008). Circuitele neuronale care stau la baza repunerii comportamentului de căutare a heroinei într-un model animal de recidivă. Neuroștiință 151, 579-588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Fluxurile duale de aferente auditive vizează mai multe domenii în cortexul prefrontal al primatelor. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038 / 16056 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologia schizofreniei. Neuron 52, 139-153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Creșterea noradrenalinei și a dopaminei în cortexul prefrontal al șobolanului în memoria spațială de lucru. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Mecanismele corticale prefrontale care stau la baza alternării întârziate la șoareci. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, și colab. . (2010). Remisiunea depresiei majore sub stimularea creierului profund a habenului lateral la un pacient refractar la terapie. Biol. Psihiatrie 67, e9-e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). Principalele caracteristici și mecanisme ale modulației dopaminei în cortexul prefrontal. Prog. Neurobiol. 74, 1-58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofrenia: mai mult dopamină, mai mulți receptori D2. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 97, 7673-7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT și colab. . (2013). Activarea corticală a NMDAR activ de hiperpolarizare accumbens mediază aportul de alcool rezistent la aversiune. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038 / nn.3445 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Organizarea topografică a proiecțiilor eferente ale cortexului prefrontal medial la șobolan: un studiu anterograd de urmărire a tractului cu leucoaglutinină Phaseolus vulgaris. J. Comp. Neural. 290, 213-242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheline YI, Prețul JL, Yan Z., Mintun MA (2010). RMN funcțional în stare de repaus în depresie demaschează o conectivitate sporită între rețele prin intermediul conexiunii dorsale. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 107, 11020-11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Acțiune motivată: o nouă lumină asupra circuitelor prefrontal-neuromodulatoare. Curr. Biol. 23, R161-R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Rolurile disociabile ale cortexului prelimbic și infralimbic, hipocampul ventral și amigdala bazolaterală în expresia și dispariția fricii condiționate. Neuropsihopharmacologie 36, 529-538. 10.1038 / npp.2010.184 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Inactivarea tranzitorie a cortexului infralimbic induce efecte asemănătoare antidepresivelor la șobolan. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). O vedere duală a operatorului asupra comportamentului obișnuit care reflectă dinamica corticală și striatală. Neuron 79, 361-374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Control reversibil online al comportamentului obișnuit prin perturbarea optogenetică a cortexului prefrontal medial. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 109, 18932-18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sohal VS (2012). Perspective în oscilațiile corticală rezultate din studiile optogenetice. Biol. Psihiatrie 71, 1039-1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Neuronii paralbuminului și ritmurile gama îmbunătățesc performanța circuitului cortical. Natura 459, 698-702. 10.1038 / nature07991 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psihologia depresiei și a rezistenței la stres: implicații pentru prevenire și tratament. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255-291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK și colab. . (2014). Activarea interferențelor corticale prevalide parvalbumină facilitează dispariția comportamentului care caută recompensa. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Construcția de fibre optice implantabile pentru manipularea optogenetică pe termen lung a circuitelor neuronale. Nat. Protoc. 7, 12-23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Disecția optogenetică a proiecțiilor bazilaterale ale amigdalelor în timpul reintegrării cocainei induse de indivizi. Față. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, și colab. . (2013). Inhibarea optogenetică a căutării de cocaină la șobolani. Addict. Biol. 18, 50-53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Circuite de iluminare relevante pentru tulburările psihiatrice cu optogenetică. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Instrumente chemogenetice pentru a interoga funcțiile creierului. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387-407. 10.1146 / anurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. și colab. . (2011). Excizia transmisă de la amigdala la nucleul accumbens facilitează căutarea de recompense. Natura 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selecționarea presinaptică a cortexului prefrontal pe calea nucleului accumbens de cocaină. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 110, 713-718. 10.1073 / pnas.1206287110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). Un model de prelucrare cognitivă a poftei de alcool și a consumului de alcool compulsiv. Addiction 95 (Supliment 2), S145-S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetica in bolile psihiatrice. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Stresul perceput prezice procesarea modificată a răsplății și a pierderii de pierderi în cortexul prefrontal medial. Față. Zumzet. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Reconsiderarea anhedoniei în depresie: lecții de la neuroștiințe translaționale. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537-555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Investigarea optogenetică a circuitelor neuronale care stau la baza bolii cerebrale la modelele animale. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251-266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tzschentke TM (2001). Farmacologia și farmacologia comportamentală a sistemului mezocortic de dopamină. Prog. Neurobiol. 63, 241-320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Sincronizarea surală în tulburările cerebrale: relevanța pentru disfuncțiile cognitive și pentru fiziopatologia. Neuron 52, 155-168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Oscilații neuronale anormale și sincronizare în schizofrenie. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100-113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Rolul oscilațiilor și sincronizării în rețelele corticale și relevanța lor putativă pentru patofiziologia schizofreniei. Schizophr. Taur. 34, 927-943. 10.1093 / schbul / sbn062 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Șobolanii au un cortex prefrontal? Behav. Brain Res. 146, 3-17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, și colab. . (2013). Celulele piramidale cortexul prefrontal ventromedial au un rol dinamic temporal în rechemarea și extincția memoriei asociate cocainei. J. Neurosci. 33, 18225-18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Mecanismul de plasticitate a cortexului prefrontal în căutarea de droguri și recadere. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276-284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, și colab. . (2014). Efectele antidepresive ale stimulării cerebrale corticale profunde coincid cu adaptările pro-neuroplastice ale sistemelor de serotonină. Biol. Psihiatrie 76, 203-212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vertes RP (2004). Proiecții diferențiale ale cortexului infralimbic și prelimbic la șobolan. Synapse 51, 32-58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vertes RP (2006). Interacțiunile dintre cortexul prefrontal medial, hipocampul și talamusul median în prelucrarea emoțională și cognitivă la șobolan. Neuroștiință 142, 1-20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, și colab. . (2014). Circuitul cortical prefrontal pentru comportamente legate de depresie și anxietate mediate de colecistokinină: rolul ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Inhibarea anterioară a cortexului prefrontal afectează controlul acțiunilor sociale emoționale. Curr. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Punerea spinului pe diviziunea dorsal-ventrală a striatumului. Tendințe Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang X., Carlen M. (2012). Disecția optică a procesării informațiilor corticale - lumină strălucitoare asupra schizofreniei. Brain Res. 1476, 31-37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY și colab. . (2012). O proiecție neuronală cortex-brainstem prefrontal care controlează răspunsul la provocarea comportamentală. Natura 492, 428-432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). Rolul cortexului prefrontal medial în extincția și reintroducerea alcoolului la șobolani. Euro. J. Neurosci. 37, 259-268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Neurobiologia depresiei și acțiunii antidepresive. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331-2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Organizația Mondială a Sănătății (2012). Depresie Fisa nr. 290. Disponibil online la: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Accesat în august 21, 2014.
  • Yizhar O. (2012). Vizualizări optogenetice asupra funcției de comportament social. Biol. Psihiatrie 71, 1075-1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetica in sistemele neuronale. Neuron 71, 9-34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, și colab. . (2011b). Excitarea excitației / inhibiției neocortice în prelucrarea informațiilor și disfuncția socială. Natura 477, 171-178. 10.1038 / nature10360 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrina conduce activitatea persistentă în cortexul prefrontal prin intermediul adrenoreceptorilor sinergici alpha1 și alpha2. PLoS Un 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Interrogarea interogantă a circuitelor neuronale: tehnologie pentru cercetarea structurilor creierului mamiferelor. Nat. Protoc. 5, 439-456. 10.1038 / nprot.2009.226 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]