Biol Psihiatrie. 2008 februarie 1; 63(3): 256-262. Publicat online 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstract
Studiile care utilizează metode de imagistică a creierului au arătat că activitatea neuronală din cortexul orbitofrontal, o zonă a creierului creată pentru a promova capacitatea de a controla comportamentul în funcție de consecințele sau consecințele probabile, este modificată în cazul dependenților de droguri. Aceste constatări imagistice umane au condus la ipoteza că trăsăturile principale ale dependenței cum ar fi consumul de droguri compulsive și recaderea medicamentului sunt mediate în parte de schimbările induse de medicament în funcția orbitofrontală. Aici, discutăm rezultatele studiilor de laborator care utilizează șobolani și maimuțe asupra efectului expunerii la medicamente asupra sarcinilor de învățare mediate de orbitofrontal și asupra structurii și activității neuronale în cortexul orbitofrontal. De asemenea, discutăm rezultatele studiilor privind rolul cortexului orbitofrontal în autoadministrarea și recaderea medicamentului. Concluzia noastră principală este că, deși există dovezi clare că expunerea la medicamente afectează sarcinile de învățare dependente de orbitofrontal și modifică activitatea neuronală în cortexul orbitofrontal, rolul precis pe care aceste schimbări îl joacă în consumul compulsiv de droguri și recadere nu a fost încă stabilit.
Introducere
Drogurile dependente de droguri se caracterizează prin căutarea de droguri compulsive și frecvența înaltă a recidivelor la consumul de droguri 1-3. De zeci de ani, cercetarea de bază privind dependența de droguri a fost în mare parte dedicată înțelegerii mecanismelor care stau la baza efectelor reale de recompensare a medicamentelor 4. Această cercetare indică faptul că sistemul mezolimbic de dopamină și conexiunile lui eferente și aferente este substratul neural pentru efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz 4-7. În ultimii ani, totuși, sa constatat că efectele acut recompensate ale medicamentelor nu pot explica mai multe trăsături majore ale dependenței, inclusiv recidiva la consumul de droguri după abstinența prelungită 8-10 și trecerea de la consumul controlat de droguri la consumul excesiv și compulsiv de droguri 11-14.
Pe baza mai multor rânduri de dovezi, sa presupus că reclamantul compulsiv și recaderea medicamentului sunt mediate în parte de modificările induse de medicament în cortexul orbitofrontal (OFC) 14-18. Activitatea hipermetabolică în OFC a fost implicată în etiologia tulburărilor obsesiv-compulsive (TOC) 19-22 și există dovezi că incidența TOC la agresorii de droguri este mai mare decât rata în populația generală 23-25. Studii de imagistică în cocaină 26; 27, metamfetamina 28; Utilizatorii 29 și heroina 15 prezintă metabolismul modificat în OFC și creșterea activării neuronale ca răspuns la indicii asociate cu medicamentele 15; 30. Deși este dificil de știut dacă modificările metabolice reflectă funcția neuronală îmbunătățită sau întreruptă, semnalarea neuronală modificată atât la pacienții cu TOC cât și la dependenții de droguri reflectă probabil integrarea anormală a intrărilor din zonele aferente. În concordanță cu această speculație, dependenții de droguri, la fel ca și pacienții cu distrugere OFC 31, nu reușesc să răspundă în mod adecvat în mai multe variante ale sarcinii "jocuri de noroc" 32-34. Această performanță slabă este însoțită de activarea anormală a OFC 35. Rezultatele din aceste studii clinice indică faptul că funcția OFC este afectată de dependența de droguri, însă aceste date nu pot distinge dacă modificările funcției OFC sunt induse de expunerea la medicament sau reprezintă o condiție preexistentă care predispune persoanele la dependența de droguri. Această problemă poate fi abordată în studii care utilizează modele animale.
În această revizuire, mai întâi discutăm despre funcția presupusă a OFC în comportamentul de orientare. Apoi discutăm dovezi din studiile de laborator privind efectul expunerii la medicamente asupra comportamentelor mediate de OFC și asupra structurii și activității neuronale în OFC. Apoi discutăm literatura limitată privind rolul OFC în autoadministrarea medicamentului și recaderea medicamentului în modelele animale. Concluzionăm că, deși există dovezi clare că expunerea la medicament provoacă schimbări de durată în structura și activitatea neuronală în OFC și afectează comportamentele dependente de OFC, rolul precis pe care aceste schimbări îl joacă în utilizarea compulsivă de droguri și recădere nu a fost încă stabilit. Tabelul 1 oferă un glosar de termeni utilizați în revizuirea noastră (litere italice în text).
Rolul OFC în comportamentul de ghidare
În general vorbind, comportamentul poate fi mediatizat de dorința de a obține un anumit rezultat, care implică o reprezentare activă a valorii acelui rezultat sau de obiceiurile care dictează un răspuns special într-o anumită situație, indiferent de valoarea sau dorința (sau nedorite) a rezultatului. Dovezi ample demonstrează acum că un circuit care include OFC este deosebit de important pentru promovarea comportamentului bazat pe reprezentarea activă a valorii rezultatului așteptat 36. Această funcție este evidentă în capacitatea animalelor de a ajusta rapid răspunsurile atunci când rezultatele prognozate se modifică 37-39. La șobolani și maimuțe, această abilitate este adesea evaluată în sarcinile de învățare inversă, în care un predictiv de recompensă devine predictiv pentru non-recompensă (sau pedeapsă) și un predictiv pentru a nu recompensa (sau pedepsirea) devine predictivă a recompensei. Studiile de imagistică implică OFC în învățarea inversă la om 40-42 și șobolanii și primatele cu afectarea OFC sunt afectate la inversarea învățării chiar și atunci când învățarea pentru materialele originale este intact 38; 43-51. Acest deficit este ilustrat la șobolani din Figura 1A. Leziunile OFC pot perturba o funcție similară în sarcinile de "joc", în care subiecții intacți învață să-și schimbe răspunsul pentru un indiciu care prezice inițial o valoare ridicată, dar mai târziu vine să prezică un risc ridicat de pierderi 31. Deși în prezent este un subiect controversat în domeniul neuroștiinței cognitive, există dovezi că rolul OFC în sarcina jocurilor de noroc este în mare parte datorită cerinței de învățare inversă, care este inerentă în proiectarea celor mai multe jocuri de noroc 51.
Figura 1
Figura 1
Expunerea la cocaină determină deficiențe de învățare reversibile dependente de OFC, care sunt de o magnitudine similară cu deficitele de învățare induse de leziunile OFC
Implicarea OFC în reprezentarea valorii rezultatelor previzionate poate fi izolată în sarcinile de devalorizare a armării, în care valoarea rezultatului este manipulată direct prin asocierea cu boala sau saturația selectivă 52. În aceste setări, animalele normale vor răspunde mai puțin la indicii predictive după devalorizarea rezultatului prezis. Șobolanii și primatele neumane cu afectare a OFC nu demonstrează acest efect al devalorizării rezultatului 37; 38; 53. Aceste studii evidențiază un deficit specific în capacitatea animalelor cu leziuni OFC de a utiliza o reprezentare a valorii actuale a rezultatului pentru a ghida comportamentul acestora, în special ca răspuns la indiciile condiționate. Ca urmare, comportamentul evocat de indicii devine mai puțin bazat pe valoarea rezultatului așteptat și, în mod implicit, mai obișnuit. Deși aceste studii s-au efectuat pe animale de laborator, studiile imagistice au arătat că răspunsurile BOLD evocate de tip AEL la OFC sunt extrem de sensibile la devalorizarea alimentelor pe care le prezict 54. Mai jos, discutăm dovezile că expunerea repetată la medicament induce modificări ale markerilor neuronali și moleculari ai funcției în OFC; aceste schimbări probabil mediază deficiențele observate în comportamentele mediate de OFC la animalele de laborator experimentate cu medicamente. Astfel de schimbări ar putea, de asemenea, să ducă, parțial, la patternurile de reacție asemănătoare obiceiurilor evidente în comportamentul dependenților și al animalelor experimentate cu droguri.
Efectul expunerii la medicament la OFC
Rămâne o întrebare deschisă despre ce zone de creier și schimbări mediază incapacitatea dependenților de a-și controla comportamentul. O modalitate de a aborda această întrebare este de a examina dacă comportamentele normale, care depind de anumite regiuni sau circuite ale creierului, sunt afectate de expunerea la medicament și de a raporta schimbările în învățarea normală cu comportamentul de căutare a unui medicament într-un model animal relevant. Dacă pierderea controlului asupra solicitării de droguri reflectă modificările induse de medicamente în circuitele cerebrale, atunci impactul acestor modificări ar trebui să fie evident în comportamentele care depind de acele circuite. În acest sens, sa demonstrat că expunerea la medicamente afectează mai multe comportamente învățate mediate de regiunile prefrontale, amigdala și striatum la șobolani 55-58. Expunerea la medicamente modifică de asemenea modul în care neuronii procesează informații învățate în aceste zone ale creierului 59; 60. Dintre aceste studii, există acum dovezi că expunerea la cocaină perturbă comportamentul ghidat de rezultate care depinde de OFC. De exemplu, șobolanii expuși anterior la cocaină pentru zilele 14 (30 mg / kg / zi, ip) nu au reușit să modifice răspunsul condiționat, după devalorizarea armatorului aproximativ 1 lună după retragerea 57. Șobolanii experimentați cu cocaină răspund, de asemenea, impulsiv când dimensiunea recompensării și timpul de recompensare sunt manipulate în sarcinile de alegere la câteva luni după retragerea 61; 62. Aceste deficite sunt similare cu cele cauzate de leziunile OFC 37; 63.
Învățarea inversă este, de asemenea, afectată după expunerea la cocaină. Acest lucru a fost arătat mai întâi de Jentsch și Taylor 64 la maimuțele cărora li sa administrat o expunere cronică intermitentă la cocaină pentru zilele 14 (2 sau 4 mg / kg / zi, ip). Aceste maimuțe au fost mai lentă pentru a dobândi inversări ale discriminărilor obiect atunci când au testat 9 și 30 zile după retragerea de la cocaină. În mod similar, am descoperit că șobolanii expuși anterior la cocaină (30 mg / kg / zi ip pentru zilele 14) prezintă o performanță redusă de inversare de aproximativ 1 lună după retragerea medicamentului 65. Așa cum este ilustrat în Figura 1B, acest deficit în învățarea inversă are o magnitudine similară cu cea a șobolanilor cu leziuni OFC 50; 65; 66.
Acest deficit de învățare inversă este asociat cu un eșec al neuronilor OFC pentru a semnala rezultatele așteptate în mod corespunzător 59. Neuronii au fost înregistrați din OFC într-o sarcină similară cu cea utilizată mai sus pentru a demonstra deprecieri de inversare; în fiecare zi, șobolanii au învățat un roman, o discriminare fără miros, în care au răspuns la indicii de miros pentru a obține zaharoză și pentru a evita chinina. Neuronii OFC, înregistrați la șobolani expuși la cocaină cu o lună mai devreme, au fost trași în mod normal la rezultatele zaharoză și chinină, dar nu au reușit să dezvolte răspunsuri selective după ce au învățat. Cu alte cuvinte, neuronii din șobolanii tratați cu cocaină nu au semnalat rezultatele în timpul eșantionării mirosurilor, când aceste informații ar putea fi folosite pentru a ghida răspunsul. Pierderea acestui semnal a fost deosebit de evidentă în timpul eșantionării cueului care a prezis rezultatul chininei aversive și a fost asociat cu modificări anormale ale latențelor de răspuns în aceste studii aversive. Mai mult, la inversarea asociațiilor cu rezultat final, neuronii OFC la șobolanii tratați cu cocaină cu tulburări inverse de durată nu au reușit să-și inverseze selectivitatea. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că neuroadaptările induse de cocaină perturbă funcția de semnalizare a rezultatului normal al OFC, modificând astfel capacitatea animalului de a angaja procese adaptive de luare a deciziilor care depind de această funcție 14; 67. Aceste rezultate sugerează, de asemenea, că funcția anormală de OFC observată la persoanele dependente reflectă probabil modificările induse de medicamente mai degrabă decât sau în plus față de disfuncția OFC preexistentă.
Desigur, există riscuri substanțiale în utilizarea rezultatelor studiilor privind leziunile pentru a deduce care sunt zonele afectate de expunerea la medicament. Efectele expunerii la medicament nu sunt în mod evident echivalente unei leziuni, iar efectele distale în alte structuri ar putea imita efectele leziunilor. Totuși, munca la animalele de laborator demonstrează că expunerea psihostimulantă provoacă modificări ale markerilor funcției în OFC. De exemplu, șobolanii instruiți pentru auto-administrarea amfetaminei prezintă scăderi de lungă durată în densitatea dendritică OFC 68. În plus, șobolanii experimentați cu amfetamină prezintă o mai mică plasticitate în câmpurile lor dendritice în OFC după instruirea instrumentală în comparație cu controalele 68. In mod special, aceste rezultate stau in contradictie cu descoperirile din cele mai multe zone ale creierului care au fost studiate, incluzand si alte parti ale cortexului prefrontal, unde expunerea psihostimulantului creste tipic densitatea dendritica a coloanei vertebrale, reflectand probabil plasticitatea neuronala crescuta 69-71. Aceste rezultate specifică OFC ca zonă care prezintă o scădere de durată a plasticității - sau capacitatea de a codifica noi informații - ca urmare a expunerii la psihostimulante. În concordanță cu aceasta, dependenții de cocaină prezintă scăderea concentrației de substanță cenușie în OFC 72.
Există mai multe aspecte care trebuie luate în considerare în ceea ce privește relevanța rezultatelor studiilor comportamentale examinate mai sus la starea umană. O problemă este că, în toate studiile analizate mai sus, medicamentele au fost administrate în mod necondiționat, utilizând regimuri de expunere care duc la o sensibilizare psihomotorie de durată 73; 74. Mai multe studii au arătat diferențe importante în ceea ce privește efectele expunerii contingente și non-contingente la medicament asupra funcției și comportamentului creierului 75-78. În plus, există puține dovezi că sensibilizarea psihomotorie se manifestă fie în cazul persoanelor dependente de cocaină cronică, fie în cazul maimuțelor cu istorie extinsă de auto-administrare a cocainei 79. Astfel, este important să se stabilească faptul că deficitele în funcțiile dependente de OFC observate în urma regimurilor de expunere non-contingente de cocaină sunt, de asemenea, observate în modelele de dependență de droguri care încorporează consumul de droguri contingente (de exemplu, auto-administrarea medicamentului). În consecință, am raportat recent că șobolanii instruiți pentru autoadministrarea cocainei pentru 14 d pentru 3 h / d (0.75 mg / kg / perfuzie) au demonstrat un deficit profund de învățare inversă până la trei luni după retragerea medicamentului 80. Așa cum este ilustrat în Figura 1C, acest deficit de inversare a fost similar cu magnitudinea observată după expunerea non-contingente a cocainei 65 sau după leziunile OFC 50.
O altă problemă care trebuie luată în considerare este că în toate aceste studii, deficitele de OFC au fost demonstrate la animalele de laborator care au fost abstinente pentru o anumită perioadă de timp. Ca urmare, durata și durata efectelor expunerii medicamentului la funcția OFC este în mare parte necunoscută. O excepție este un studiu realizat de Kantak și de colegii săi 81, în care au fost testate efectul expunerii cocainei în curs de desfășurare pe o activitate 82 dependentă de mișcarea de orientare a mișcărilor de tip OFFC dependent. Acești autori au raportat că comportamentul în această sarcină a fost afectat de cocaină contingentă, dar nu non-contingentă, la șobolani, care au fost testate imediat după sesiunile curente de autoadministrare. Acest rezultat arată că expunerea la cocaină poate avea un efect imediat asupra funcțiilor dependente de OFC. Interesant, eșecul expunerii cocainei non-contingente la comportamentele mediate de OFC în acest studiu comparativ cu rapoartele revizuite mai sus sugerează că impactul expunerii la medicament asupra funcției OFC poate crește după retragerea din medicament.
În concluzie, expunerea la cocaină (fie contingentă sau non-contingentă) conduce la deficiențe de durată în comportamentele dependente de OFC care sunt similare în magnitudine cu cele observate după leziunile OFC. Expunerea non-contingentă a cocainei conduce, de asemenea, la modificări structurale ale neuronilor OFC, care reflectă probabil plasticitatea scăzută în acești neuroni, precum și codificarea neuronală anormală în OFC. Apoi, vom descrie rezultatele studiilor care au examinat rolul OFC în recompensa și recaderea medicamentului, măsurată în modelele 83 de auto-administrare a medicamentului și 84 de reintegrare.
Rolul OFC în auto-administrarea de droguri și recadere
Datele analizate mai sus indică faptul că funcția OFC este modificată prin expunerea repetată la medicament. O întrebare derivată din aceste date este rolul jucat de OFC în medierea comportamentului de asimilare a drogurilor în modelele animale. În mod surprinzător, puține lucrări au evaluat direct această întrebare. Într-un studiu timpuriu, Phillips et al. 85 a raportat că patru maimuțe rhesus au administrat în mod fiabil amfetamină (10-6 M) în OFC. Surprinzător, aceleași maimuțe nu au autoadministrat amfetamina în nucleul accumbens, o zonă cunoscută a fi implicată în efectele recompensatoare ale amfetaminei la șobolani 86. Hutcheson și Everitt 87 și Fuchs și colab. 88 a raportat că leziunile neurotoxice ale OFC nu au afectat dobândirea autoadministrării de cocaină în cadrul unui program de armare cu raport fix-1 la șobolani. Hutcheson și Everitt 87 au raportat, de asemenea, că leziunile OFC nu au avut niciun efect asupra curbei doză-răspuns pentru cocaina auto-administrată (0.01 la 1.5 mg / kg). Deși este dificil să se compare studiile cu șobolani și maimuțe din cauza diferențelor de medicament și a căilor de administrare și a diferențelor potențiale de specii în anatomia OFC 89, rezultatele studiilor de șobolan sugerează că OFC nu este critică pentru efectele satisfacatoare ale sine - cocaina administrată intravenos. Această observație este similară cu rezultatele obținute în studiile normale de învățare, care arată că leziunile OFC nu au în mod normal nici un efect asupra învățării de a răspunde pentru recompense non-drog într-o varietate de setări 37; 50; 90.
Prin contrast, Hutcheson și Everitt 87 au constatat că OFC a fost necesară pentru efectele de întărire condiționate ale indiciilor asociate cocainei, măsurate într-o schemă de armare 91 de ordinul doi; 92. Ei au raportat că leziunile neurotoxice de OFC au afectat capacitatea indicilor cogniției Pavlovian de a menține răspunsul instrumental. În mod similar, Fuchs și colab. 88 a raportat că inactivarea reversibilă a OFC laterală (dar nu mediană) cu un amestec de agoniști GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) a afectat efectele de întărire condiționate ale indicilor de cocaină, măsurată într-o procedură de reintegrare indusă de tac. Dovezi suplimentare potențiale pentru rolul OFC în ceea ce privește căutarea indusă de cocaină este că expunerea la indiciile asociate anterior cu administrarea de cocaină autoadministrează creșterea expresiei genei imediat Zif268 (un marker al activării neuronale) în această regiune 93. Împreună, aceste date indică faptul că OFC joacă un rol important în medierea capacității specifice a tacilor asociate consumului de droguri pentru a motiva comportamentul de căutare a drogurilor. Un astfel de rol poate reflecta rolul OFC descris anterior în achiziționarea și utilizarea asociațiilor 37 cu rezultatul final; 38; 53. Într-adevăr, leziunile OFC afectează răspunsul pentru armarea condiționată în setările non-medicament 94-96 și au fost, de asemenea, recent raportate că afectează transferul pavlovian-instrumental 90, indicând faptul că OFC susține capacitatea reperelor Pavlovian de a ghida răspunsul instrumental.
Interesant, Fuchs și colab. 88 a raportat un model diferit de rezultate atunci când au făcut leziuni ale OFC laterală sau mediană înainte de antrenament. Ei au descoperit că aceste leziuni de pre-antrenament nu au avut niciun efect asupra reintroducerii cocainei induse de tacut. Deoarece aceste leziuni au fost făcute înainte de pregătirea de autoadministrare, OFC nu era disponibil să participe la achiziționarea asociațiilor de cue-cocaină. Ca rezultat, șobolanii leziuni ar fi învățat să se bazeze mai mult pe alte zone ale creierului care sunt implicați în cocaina indusă de cuie, care caută 97.
În cele din urmă, OFC pare a fi importantă și pentru refacerea indusă de stres a căutării de droguri. Studii anterioare utilizând o procedură de reintegrare 10; 98 au arătat că expunerea la stres intermitent la nivelul picioarelor reintroduce solicitarea de droguri după antrenament pentru autoadministrarea medicamentului și dispariția ulterioară a medicamentului armat cu răspuns 99; 100. Recent, Capriles și colab. 101 a comparat rolul OFC în restabilirea indusă de stres și repornirea indusă de injecțiile de primă de cocaină. Ei au descoperit că inactivarea reversibilă a OFC cu tetrodotoxină a redus stresul de stres la nivelul picioarelor, dar nu și refacerea indusă de cocaină a căutării de cocaină. Aceștia au raportat, de asemenea, că injecțiile cu antagonistul receptorului de tip D1 SCH 23390, dar nu cu antagonistul de receptor de tip D2 racloprid în OFC au blocat refacerea indusă de stres.
În concluzie, literatura limitată revizuită mai sus sugerează că OFC nu mediază efectele acut recompensatoare ale cocainei auto-administrate, dar este implicată în capacitatea indicilor de cocaină și a stresorilor de a promova căutarea de droguri. În plus, receptorii de dopamină tip D1 din OFC sunt implicați în recidiva indusă de stres la căutarea de cocaină.
Concluzii și direcții viitoare
Rezultatele studiilor care utilizează proceduri de autoadministrare și de reintegrare sugerează un rol complex al OFC în recompensarea și recaderea drogurilor. Vom face câteva concluzii tentative din aceste studii preclinice. În primul rând, OFC nu pare să joace un rol important în efectul de recompensă acut al cocainei sau în recaderea indusă de expunerea acută la medicament. Acest rezultat este în concordanță cu datele care arată că OFC este rareori necesar ca animalele să învețe să răspundă pentru recompensă, probabil datorită funcționării sistemelor multiple de învățare paralelă 37; 50; 90.
În al doilea rând, OFC pare să joace un rol important în capacitatea tacilor asociate drogurilor de a provoca căutarea de cocaină. Aceste constatări sunt în concordanță cu rezultatele studiilor imagistice care demonstrează o puternică activare a OFC prin indicații asociate cu medicamentele 15. Leziunile sau inactivarea reversibilă a OFC pot scădea solicitarea de droguri induse de tacut, din cauza unui eșec de a activa în mod normal informațiile referitoare la valoarea așteptată a medicamentului 36. O intrebare pentru cercetarile viitoare este cursul de timp al schimbarilor induse de medicamente in OFC si daca OFC este implicat in cresterea dependenta de timp a cocainei induse de tacut dupa ce sa retras 102-104, un fenomen numit incubatie de pofta.
În al treilea rând, OFC pare a fi importantă și pentru refacerea indusă de stres a căutării de cocaină. S-a raportat că efectul stresului la nivelul piciorului la repornirea căutării de cocaină depinde de prezența unui 105 cu un ton distinct. Astfel, rolul OFC în medierea restabilirii induse de stres poate fi secundar efectului manipulărilor de stres asupra răspunsului controlat de tac.
Este important să subliniem faptul că concluziile noastre privind rolul OFC în autoadministrarea și recidiva de droguri sunt oarecum speculative, având în vedere datele foarte limitate. O problemă care trebuie luată în considerare este că contribuția OFC la comportamentele care caută consumul de droguri poate reflecta modificările în OFC cauzate de expunerea anterioară la medicament. Din această considerație, interpretarea efectelor leziunilor sau a altor manipulări farmacologice ale OFC asupra căutării de droguri induse de indiciile sau stresul la șobolanii cu antecedente de autoadministrare a drogurilor trebuie făcută cu prudență.
O a doua și, probabil, mai fundamentală problemă de luat în considerare este că modelele actuale pe animale de autoadministrare și recidivă a drogurilor poate să nu fie potrivite pentru a evalua rolul jucat de OFC în dependența de droguri umane. În plus față de rolul său general în medierea comportamentelor ghidate de rezultate, OFC pare a fi deosebit de important pentru recunoașterea și răspunsul la modificările rezultatelor așteptate 38; 43; 50. Acest lucru este evident mai ales atunci când rezultatele se schimbă de la bun la rău sau când devin întârziate sau probabile 37; 50; 63; 106-108. Aici am analizat dovezile că această funcție particulară a OFC este perturbată prin expunerea la medicamente dependente, ducând la decizii nepotrivite și impulsive de luare a deciziilor 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Având în vedere că comportamentul care caută consumul de droguri la om este probabil consecința echilibrului dintre dorința momentală a medicamentului și evaluarea consecințelor tipic probabiliste și adesea întârziate ale medicamentului care caută 109-111, efectele drogurilor asupra capacității OFC de a semnalarea corectă a rezultatelor întârziate sau probabilistice ar putea sta la baza incapacității dependenților de a renunța la satisfacerea pe termen scurt și imediat a consumului de droguri. Cu toate acestea, astfel de efecte nu ar fi evidente în majoritatea modelelor actuale de consum de droguri și de recădere, care de obicei nu modelează conflictul dependenței dintre rezultatele imediate și cele întârziate.
Deși studiile anterioare au inclus proceduri de pedeapsă pentru evaluarea armării medicamentului 112; 113, au avut recent doar câteva cercetători de dependență care au revenit la aceste modele. Acești cercetători au raportat că unii șobolani cu o istorie extinsă a expunerii la medicamente vor continua să se angajeze în comportamentul consumatorilor de droguri atunci când se confruntă cu pedeapsa sau cu consecințele adverse care în mod normal ar suprima consumul de droguri sau alimente care răspund 114-116. Procedurile bazate pe pedeapsă sau conflicte au fost, de asemenea, introduse recent pentru a evalua recidiva indusă de droguri și indiciile cauzate de droguri care caută 117. Aceste proceduri pot fi mai potrivite pentru a izola rolul OFC în dependența de droguri, deoarece modelează mai atent rolurile cunoscute ale OFC în comportamentul și comportamentul dependenței de droguri umane. Astfel, evaluarea rolului OFC în modelele de pedeapsă sau de conflict este un domeniu important de cercetare viitoare. În acest sens, pe baza constatărilor privind deficitele de învățare inversă după expunerea la cocaină, anticipăm că modificările induse de cocaină în funcționarea OFC vor fi asociate cu o capacitate diminuată de a suprima răspunsul în prezența unor consecințe negative.
Material suplimentar
01
Faceți clic aici pentru a vizualiza. (27K, doc)
Du-te la:
recunoasteri
Scrisul acestei revizuiri a fost sustinut de R01-DA015718 (GS) si Programul Intramural de Cercetare al Institutului National pentru Abuzul de droguri (YS).
Du-te la:
Note de subsol
Dezvăluiri financiare: Drs. Schoenbaum și Shaham nu au conflicte financiare de interes pentru dezvăluire.
Declinarea responsabilității editorului: acesta este un fișier PDF al unui manuscris neditat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus redactării, compunerii și revizuirii dovezilor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală citabilă. Vă rugăm să rețineți că, în timpul procesului de producție, pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate responsabilitățile legale care se aplică jurnalului aparțin.
;