Scurtă administrare intermitentă a cocainei și abstinența sensibilizează efectele cocainei asupra transportorului de dopamină și crește solicitarea de droguri (2014)

Neuropsychopharmacology. 2015 Feb; 40 (3): 728-735.

Publicat online 2014 Oct 8. Prepublished on-line 2014 Sep 12. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ și Sara R Jones^2,^*

Abstract

Deși paradigmele tradiționale de sensibilizare, care au ca rezultat o augmentare a comportamentului locomotor indus de cocaină și a excesului de dopamină (DA) după injectări repetate de cocaină furnizate de experimenter, sunt adesea folosite ca model pentru studiul dependenței de droguri, efecte similare au fost dificil de demonstrat în urma cocainei auto-administrare. Am arătat recent că accesul intermitent (IntA) la cocaină poate duce la creșterea potenței de cocaină la transportorul DA (DAT); totuși, paradigmele tradiționale de sensibilizare prezintă deseori efecte sporite după perioadele de retragere / abstinență. De aceea, am determinat un curs de timp al sensibilizării induse de IntA prin examinarea efectelor zilelor 1 sau 3 ale IntA, precum și o perioadă de abstinență 7 pe zi, pe funcția DA, potența cocainei și armarea. Aici arătăm că potența de cocaină este crescută după doar câteva zile de la intrarea în intervalul 3 și a crescut în continuare după o perioadă de abstinență.

În plus, IntA plus abstinența au produs o eliberare DA evocată mai mare în prezența cocainei în comparație cu toate celelalte grupuri, demonstrând că, în urma abstinenței, atât capacitatea cocainei de a crește eliberarea DA, cât și de a inhiba absorbția la DAT, două mecanisme separate pentru creșterea nivelurilor de DA, sunt îmbunătățite. În cele din urmă, am constatat că sensibilizarea indusă de IntA a sistemului DA a dus la o eficacitate sporită de întărire a cocainei, efect care a fost crescut după perioada de abstinență de 7 zile. Aceste rezultate sugerează că sensibilizarea sistemului DA poate avea un rol important în primele etape ale abuzului de droguri și poate conduce la creșterea căutării și luării de droguri care caracterizează tranziția către consumul necontrolat de droguri. Datele umane sugerează că intermitența, sensibilizarea și perioadele de abstinență au un rol integral în procesul de dependență, subliniind importanța utilizării modelelor preclinice care integrează aceste fenomene și sugerând că paradigmele IntA pot servi ca modele noi de dependență umană.

INTRODUCERE

Utilizarea repetată de droguri la om a fost dovedită a avea ca rezultat o sensibilizare la indicii care prevăd disponibilitatea medicamentului și efectele medicamentului, care se presupune că determină continuarea consumului de droguri care duce la dependență; astfel, înțelegerea procesului neurochimic care mediază aceste comportamente poate da perspective importante în mecanismele care conduc procesul de dependență (Vezina și Leyton, 2009). Modelele de sensibilizare a modelelor rozătoare au fost sugerate a fi un model translațional de dependență (Robinson și Becker, 1986; Post, 1980), dar aceste paradigme utilizează forme non-contingente de administrare, iar sensibilizarea neurochimică a fost dificil de demonstrat cu paradigme contingente, cum ar fi administrarea intravenoasă pe calea autoadministrării, modele mai bune de abuz asupra modelului uman. De exemplu, autoadministrarea cu cocaină cu acces extins a fost demonstrată în mod repetat pentru a reduce potența cocainei la transportorul de dopamină (DAT) și a produce toleranță comportamentală concomitentă (Calipari et al, 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a, 2014b; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson et al, 2011; Hurd et al, 1989). Consecințele comportamentale și neurochimice ale expunerii la cocaină depind de o serie de factori, incluzând frecvența administrării, intermitența și abstinența (Jones et al, 1996: Vezina și Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et al, 2014; Calipari et al, 2013a), ceea ce a determinat o muncă recentă cu administrare intermitentă (IntA) de autoadministrare pentru a explora efectele sensibile ale cocainei (Calipari et al, 2013d; Zimmer et al, 2012).

IntA este o nouă paradigmă de autoadministrare care restricționează aportul de cocaină pentru a scurta perioadele de acces (5 min) la fiecare 30 min (Zimmer et al, 2012). Sa demonstrat recent că IntA produce sensibilizarea efectelor cocainei la DAT, care este pentru prima dată când sensibilizarea efectelor cocainei asupra DAT a fost observată utilizând administrarea contingentă (Calipari et al, 2013d). Deși această lucrare a arătat că sensibilizarea efectelor de cocaină la DAT a avut loc după 24 după 14-zi IntA, profilul temporal al acestor efecte trebuie să fie determinat. Mai mult, în paradigmele tradiționale de cocaină furnizate de experimenter, intermitența și lipsa sunt aspecte importante ale procesului de sensibilizare și deseori raspunsurile sensibile la cocaină nu sunt exprimate decât după o perioadă de abstinență (Pierce și Kalivas, 1997; Robinson și Becker, 1986; Post, 1980). Astfel, este posibil ca creșterile potenței de cocaină care apar imediat după IntA să se poată incuba în timpul abstinenței.

Scopul acestui studiu a fost de a determina profilul temporal al sensibilizării efectelor de cocaină la DAT în primele etape ale autoadministrării IntA, evaluarea efectelor unei perioade de abstinență asupra potențialului de cocaină și a eficacității consolidării cocainei. Aici arătăm că IntA are ca rezultat sensibilizarea atât a potenței cocainei, cât și a semnalizării dopaminei (DA) (Calipari et al, 2013a, 2013d). Aceste efecte au fost observabile după doar 3 zile de expunere la auto-administrare de cocaină IntA, iar o perioadă de abstinență de 7 zile a dus la o sensibilizare suplimentară a efectelor cocainei. Modificările neurochimice au fost însoțite de modificări comportamentale, unde creșterile induse de IntA ale eficacității de întărire a cocainei au fost îmbunătățite în continuare după o perioadă de abstinență. Aici arătăm că sensibilizarea indusă de IntA este caracteristică multor consecințe comportamentale și neurochimice ale dependenței la oameni, sugerând că modelele IntA pot servi drept model ideal pentru studierea modificărilor care apar în timpul tranziției la dependența de cocaină.

MATERIALE SI METODE

animale

Șobolani masculi Sprague-Dawley (375-400 g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), menținuți pe un ciclu 12: 12 h / lumină inversă (0300 ore luminează; ad libitum.

De autoadministrare

Șobolanii au fost anesteziați și implantat catetere cronice cu jugulare cronice așa cum s-a descris anterior (Calipari et al, 2013d). Animalele au fost adăpostite individual, iar toate sesiunile au avut loc în casă în timpul ciclului activ / întunecat (0900-1500 ore). Animalele au suferit o paradigmă de antrenament în cadrul căreia animalele au primit acces la o schemă cu o rată fixă (FR1) la o pârghie asociată cu cocaină, care la inițierea unei injecții intravenoase de cocaină (0.75 mg / kg, infuzată pe 4 s). După fiecare reacție / perfuzie, pârghia a fost retrasă și o lumină de stimulare a fost aprinsă pentru o perioadă de expirare 20. Sesiunile de instruire au fost încheiate după un număr maxim de infuzii 20 sau 6 h, oricare ar fi avut loc mai întâi. Criteriile de achiziție au fost caracterizate prin injecții 20 administrate timp de două zile consecutive, cu intervale consecutive de perfuzare.

Inta

În timpul fiecărei sesiuni 6-h, animalele au avut acces la cocaină pentru traseele de cinci minute 12 separate prin perioade scurte de timp 25. În cadrul fiecărei sesiuni 5-min, nu au existat alte limite de timp decât în timpul fiecărei perfuzii, iar animalul putea apăsa maneta pe un program FR1 pentru a primi o infuzie de cocaină cu 1 (0.375 mg / kg / inf). Animalele au primit fie 1, fie 3 zile consecutive de auto-administrare IntA înainte de voltammetrie sau experimente de prag. Un grup separat de animale a suferit 3 zile de auto-administrare IntA, urmată de o perioadă de abstinență 7-zi în care nu au avut acces la pârghia de auto-administrare.

Controale

Toate animalele au fost comparate cu animalele de control care au suferit intervenții chirurgicale prin cateter și au trăit în aceleași condiții de adăpostire ca și animalele care au administrat singure.

in vitro voltammetry

Animalele au fost ucise pentru experimentele de voltammetrie ciclică de scanare rapidă în dimineața următoare sesiunii finale de autoadministrare (~ 18 h) sau în a șaptea zi de abstinență. Țesutul a fost preparat așa cum s-a descris anterior (Calipari et al, 2013b; Siciliano et al, 2014). O microelectrodă din fibră de carbon (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) (lungimea 100-200 μM, raza 7 μM) și electrodul stimulator bipolar au fost plasate în miezul NAc. Eliberarea DA a fost evocată de un singur impuls electric (350 μA, 4 ms, monofazic) aplicat țesutului la fiecare 5 min. DA extracelular a fost înregistrată prin aplicarea unei forme de undă triunghiulare (-0.4 la + 1.2 la -0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Odată ce răspunsul DA extracelular a fost stabil, cocaina (0.03-30 μmol / l) a fost aplicată cumulativ pe felia creierului. Pentru a evalua cinetica DA și potența medicamentului, nivelele evocate ale DA au fost modelate folosind cinetica Michaelis-Menten. Pentru curbe de concentrație-răspuns de cocaină, K_m, o măsură de afinitate aparentă pentru DAT, a fost utilizată pentru a determina modificări ale capacității cocainei de a inhiba absorbția DA.

Prag

Într-un grup separat de animale, procedura de prag a fost utilizată pentru a determina modificările induse de IntA în autoadministrarea cocainei. Procedura de prag a fost efectuată înainte de IntA și apoi din nou după 3 zile de IntA sau după 3 zile de IntA și o perioadă de abstinență 7-zi. Procedura de prag este o abordare economică comportamentală pentru evaluarea consumului de droguri / căutării și întărirea eficacității. Procedura de prag constă în a permite accesul șobolanilor la o serie descendentă de doze unitare 11 de cocaină (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 și 1.3 μg / injecție) disponibile pe un program FR1 de armare. Fiecare doză este disponibilă pentru min. 10, fiecare coș este prezentat consecutiv în sesiunea 110-min. Animalele au efectuat această procedură pentru zile consecutive 3, iar răspunsul a fost calculat în medie pentru a obține valorile utilizate. Finalizarea procedurii produce o curbă în funcție de doză în raza de răspuns, prezentată în Figura 4a. În timpul recipientelor inițiale ale procedurii, atunci când doza este ridicată, animalul este capabil să obțină un nivel preferat de aport de cocaină cu un răspuns minim. Deoarece doza este coborâtă deasupra rezervoarelor, animalul trebuie să crească răspunsul pentru a menține aportul consistent, până când doza devine suficient de scăzută încât nivelurile preferate de cocaină nu pot fi menținute, iar răspunsul scade. Schimbările în răspunsul pe curba doză-răspuns pot fi analizate folosind principiile de comportament economic, după cum este descris mai jos.

Analiza economică comportamentală a fost utilizată pentru a determina parametrii prețului maxim plătit (P_max) și consumul la un preț minim restrictiv (Q₀), așa cum s-a descris anterior (Oleson et al, 2011; Oleson și Roberts, 2009; Oleson și Roberts, 2012). Scurt, P_max și Q₀ valorile au fost derivate matematic folosind o curbă a cererii. Curbele cererii au fost generate prin ingrijirea animalelor individuale care se potrivesc curbei folosind o ecuație: log (Q) = Log (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C-1) (Hursh și Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). În această ecuație, P_max a fost determinat a fi prețul unitar la care primul punct derivat al funcției = -1 (Hursh și Winger, 1995). Valoarea k a fost setat la 2 pentru toate animalele, în timp ce Q₀ și α, care reprezintă accelerarea funcției ca răspuns la prețul în schimbare, au fost estimate să se realizeze cea mai bună potrivire (Hursh și Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Aceste măsuri sunt explicate în detaliu mai jos.

Q₀: Q₀ este o măsură a nivelului preferat de animale de consum de cocaină. Acest lucru poate fi măsurat atunci când doza este mare și cocaina este disponibilă la un efort redus sau la un preț minim limitat. Acest nivel preferat de consum este stabilit în coșurile timpurii ale procedurii de prag.

P_max: Prețul este exprimat ca răspunsurile emise pentru a obține 1 mg de cocaină, astfel că, în fiecare recipient consecutiv al pragului, doza este scăzută, creșterea prețurilor. Pe măsură ce sesiunea progresează, animalele trebuie să crească răspunsul pe pârghia activă pentru a menține aportul stabil. P_max este prețul la care animalul nu mai emite răspunsuri suficiente pentru a menține consumul și consumurile scade. Astfel, animalele cu mai mare P_max va crește răspunsul pentru a menține nivelurile de cocaină mai departe în curba doză-răspuns; cu alte cuvinte, vor plăti un preț mai mare pentru cocaină. Lucrările anterioare au demonstrat acest lucru P_max este foarte corelată cu punctele de rupere pe o schemă progresivă a raportului de întărire, confirmând că procedura de prag evaluează cu exactitate eficacitatea consolidării (Oleson et al, 2011).

Calculul K_i Valori

Constantele de inhibare (K_i) au fost determinate prin plotarea profilurilor de efect de concentrație liniară și determinarea pantei regresiei liniare. K-ul_i a fost calculată prin ecuația K_m/pantă.

Statistici

Graph Pad Prism (versiunea 5, La Jolla, CA, SUA) a fost utilizată pentru a analiza statistic seturile de date și pentru a crea grafice. Datele sunt prezentate ca medie ± SEM și procentaj, dacă nu se specifică altfel. Datele de voltammetrie de bază și K_i valorile au fost comparate folosind o analiză unică a varianței (ANOVA). Când au fost obținute efectele principale (P<0.05), diferențele dintre grupuri au fost testate folosind un Tukey post hoc Test. Datele de eliberare și datele obținute după perfuzarea cocainei au fost supuse unui ANOVA bidirecțional cu grupul experimental și concentrația medicamentului ca factori. Diferențele dintre grupuri au fost testate folosind un Bonferroni post hoc Test. Analizele corelaționale au fost utilizate pentru a evalua asocierea eliberării DA în prezența medicamentului cu potența de cocaină, măsurată prin ambele aplicații. K_m și K_i. Coeficienții de corelație Pearson au fost folosiți pentru a măsura puterea corelației. P_max și Q₀ valorile au fost analizate pre și post IntA au fost comparate folosind un student asociat t-Test. Toate p-valori <0.05 au fost considerate semnificative statistic.

REZULTATE

Creșterea stimulării DA eliberată și V_max după 3-Day IntA sunt augmentate printr-o perioadă de abstinență

Un ANOVA cu o singură cale a indicat un efect principal al grupului de autoadministrare asupra eliberării DA stimulate (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Figura 1a). Deși eliberarea nu a fost semnificativ crescută după 1 sau 3 de zile de administrare IntA cocaină, Tukey post hoc analiza a arătat că eliberarea stimulată a fost crescută după o zi intra-3-zi cu o perioadă de abstinență 7-zi în comparație cu martorii (q= 5.24, p<0.01), 1 zi de IntA (q= 4.99, p<0.01) și 3 zile de IntA (q= 4.16, p

Figura 1

Administrarea intermitentă (IntA) de autoadministrare a cocainei modifică cinetica sistemului presamintic al dopaminei. (a) eliberarea stimulată de dopamină (DA) în pM între grupuri. Animalele au suferit o administrare intraocica a cocainei pentru zilele 1 sau 3. Un grup a fost dat ...

Un ANOVA cu o singură cale a indicat un efect principal al grupului de autoadministrare V_max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Figura 1b). Tukey post hoc analiza a arătat că rata maximă de absorbție a fost crescută în grupul IntA de zi 3 comparativ cu martorii (q= 4.85, p<0.05) și 1 zi de IntA (q= 4.31, p<0.05). Mai mult, o perioadă de abstinență de 7 zile după perioada de autoadministrare de 3 zile a dus la o creștere a absorbției față de controale (q= 6.83, p<0.001) și 1 zi de IntA (q= 6.37, p<0.001), cu toate acestea, absorbția nu a fost semnificativ diferită de grupul de autoadministrare de 3 zile care nu a avut perioadă de abstinență.

Creșterea potenței de cocaină după 3-Day IntA este în continuare îmbunătățită printr-o perioadă de abstinență 7

Măsurile repetate în două direcții ANOVA au evidențiat un efect principal al istoriei de autoadministrare asupra potenței cocainei (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Figura 2a). Deși nu a existat o diferență semnificativă între animalele de control intravenoase 1 și animalele de control, Bonferroni post hoc analiza a arătat că administrarea intravenoasă de cocaină cu 3-zi a dus la creșterea potenței de cocaină în comparație cu animalele de control la 10 μM (t= 2.93, p<0.05) și 30 μM (t= 5.54, p<0.001) concentrații. În plus, auto-administrarea de cocaină IntA de 3 zile a dus la creșterea potenței cocainei în comparație cu animalele IntA de 1 zi la 10 μM (t= 3.53, p<0.01) și 30 μM (t= 6.11, p<0.001) concentrații. Animalele care au fost supuse auto-administrării de cocaină IntA timp de 3 zile și o perioadă de abstinență de 7 zile au crescut potența cocainei în comparație cu animalele de control la 10 μM (t= 4.60, p<0.001) și 30 μM (t= 11.44, p<0.001) concentrații; Animale IntA de 1 zi la 10 μM (t= 4.39, p<0.001) și 30 μM (t= 10.64, p<0.001) concentrații; și animale IntA de 3 zile la 30 μM (t= 5.35, p<0.001) concentrație.

Figura 2

Intervalul de administrare intermitentă (IntA) determină sensibilizarea față de efectele neurochimice ale cocainei. (a) Curbele de doză-răspuns cocainei cumulate (0.3-30 μM) în felii conținând nucleul nucleului accumbens. Cocaină ...

K_i este o măsură a concentrației de medicament care reduce absorbția la valoarea de 50 din valoarea sa neinhibată; astfel o scădere a K_i indică o potență crescută. Un ANOVA cu o singură cale a relevat un efect principal semnificativ al grupului asupra lui K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Figura 2b). Tukey post hoc analiza a arătat că K_i a fost redus în grupul IntA de zi 3 față de martori (q= 5.58, p<0.01) și IntA de 1 zi (q= 4.18, p<0.05). O perioadă de abstinență de 7 zile a dus la o scădere suplimentară a K_i comparativ cu controalele (q= 8.09, p<0.001) și IntA de 1 zi (q= 6.88, p

Creșterile induse de cocaină în eliberarea DA sunt îmbunătățite după IntA și abstinență

În plus față de determinarea efectelor cocainei direct la DAT după IntA și abstinența, am evaluat, de asemenea, efectele autoadministrării de cocaină asupra creșterilor induse de cocaină în eliberarea DA stimulată în nucleul NAc. O analiză ANOVA cu două căi a evidențiat un efect principal al concentrației de cocaină asupra eliberării DA stimulate (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Figura 3a). În plus, a existat un efect principal al istoriei de autoadministrare asupra eliberării DA stimulate (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc analiza a relevat creșteri semnificative ale creșterilor induse de cocaină în eliberarea DA după IntA plus abstinență la 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) și 10 μM (p<0.001) concentrații comparativ cu animalele martor. În plus, au existat creșteri ale eliberării DA induse de cocaină după IntA plus abstinență în comparație cu IntA 1 zi de auto-administrare la 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) și 10 μM (p<0.05) concentrații. În cele din urmă, au existat creșteri ale eliberării de DA indusă de cocaină după IntA plus abstinență în comparație cu IntA de 3 zile la 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) și 3 μM (p<0.01) concentrații. Mai mult, a existat o interacțiune semnificativă de concentrație-autoadministrare (F_{15, 26}= 7.19, p

Figura 3

Drogurile induse de eliberare a dopaminei (DA) sunt îmbunătățite ca urmare a accesului intermitent (IntA) și abstinenței. (a) Eliberare DA stimulată, măsurată în toate concentrațiile de cocaină pentru control, 1-zi IntA, 3-zi IntA și 3-zi IntA cu o perioadă de abstinență 7-zi. ...

Capacitatea de cocaină nu este corelată cu măsurile de eliberare

Pentru a confirma că diferențele în eliberarea stimulată nu au condus la modificările induse de IntA în potența cocainei la DAT, am corelat stimularea eliberării DA în prezența cocainei cu K_i (Figura 3b). Am constatat că eliberarea stimulată în prezența cocainei nu sa corelat cu inhibarea absorbției (Control, r= -0.48, NS; IntA 1 zi, r= -0.55, NS; IntA 3 zile, r= 0.07, NS; IntA 7 zile libere, r= 0.06, NS), indicând faptul că magnitudinea eliberării evocate nu este un factor semnificativ care influențează inhibiția absorbției și că cele două sunt de fapt fenomene separate.

Creșterea eficienței de întărire a cocainei după IntA a fost amplificată după o perioadă de abstinență 7

Pentru a determina efectele sensibilizării indusă de IntA a sistemului DA și a potenței cocainei asupra eficacității armamentului de cocaină, un grup separat de animale a efectuat procedura de prag la două momente de timp, o dată după achiziția de cocaină care răspunde (Figura 4a, panoul din stânga, animalul reprezentativ) și, din nou, urmând fie zile 3 de la IntA singur sau 3 zile de IntA plus o perioadă de abstinență 7-zi (Figura 4a, panoul din dreapta, animal reprezentativ). În grupul IntA de 3 zile, un student t- a arătat o creștere semnificativă în P_max post IntA comparativ cu valoarea inițială (t₉= 2.21, p<0.05; Figura 4b), indicând faptul că IntA crește eficacitatea de întărire a cocainei. În mod similar, al unui student t- a arătat o creștere semnificativă în P_max după 3 zile de IntA plus o perioadă de abstinență 7-zi (t₆= 3.11, p<0.05; Figura 4c). În plus, un student t- testele au arătat că majorarea P_max a fost semnificativ mai mare în grupul de abstinență 7, indicând faptul că creșteri induse de IntA în eficacitatea de întărire a creșterii cocainei pe parcursul unei perioade de abstinență (t₁₅= 2.25, p<0.05; Figura 4d).

Figura 4

Consolidarea cocainei este sporită de accesul intermitent (IntA) și este îmbunătățită în continuare prin abstinență. Efectele zilelor de abstinență 3-zi IntA și 3-zi IntA plus 7 de abstinență P_max (b-d) și consumul de cocaină la un preț minim restrictiv (Q₀; de exemplu) ...

Consumul de cocaină este redus după intrarea și abstinența

Pe lângă stabilirea eficacității consolidării cocainei, se măsoară și procedura de prag Q_0, o măsură a consumului. În grupul IntA de la 3-zi, nu a existat nicio modificare în Q₀ (Figura 4e), indicând faptul că, deși IntA crește P_max, nu modifică doza preferată pe care animalul o va consuma. Dimpotrivă, a unui student t- testele au scos la iveală o scădere semnificativă în Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Figura 4f) urmând zilele 3 de la IntA plus o perioadă de abstinență 7-zi. O comparație între grupuri a arătat că animalele cărora li sa administrat o perioadă de abstinență 7 au înregistrat o reducere mai mare Q₀ decât animalele IntA fără abstinență (t₁₃= 1.78, p<0.05; Figura 4g). S-a demonstrat anterior că, atunci când medicamentul este disponibil la o cerință de răspuns scăzut, animalele își titrează aportul în jurul unui nivel preferat de cocaină cerebrală, considerat a fi determinat de efectele subiective ale compusului. Deoarece efectele subiective ale cocainei sunt dependente de sistemul DA, sensibilizarea efectelor cocainei asupra neurotransmisiei DA determină animalele să se titreze în jurul unui nivel inferior.

Împreună, aceste date indică faptul că IntA modifică proprietățile de întărire ale cocainei atât în ceea ce privește motivația, cât și consumul și că amploarea acestor efecte este amplificată de o perioadă de așteptare.

DISCUŢIE

Acest studiu demonstrează că administrarea intermitentă de auto-administrare a cocainei determină modificări neurochimice distincte care afectează nu numai funcția sistemului DA, ci și potența și eficacitatea consolidării cocainei. Au fost multe eforturi menite să alinieze autoadministrarea rozătoarelor cu patologia dependenței umane, incluzând escaladarea, răspunsurile pedepsite și paradigmele de dispariție / reintegrare / recidivă (Ahmed și Koob, 1999, 1998; Jonkman et al, 2012; Shaham et al, 2003). Aici subliniem importanța profilului temporal al autoadministrării de cocaină și luarea în considerare a perioadelor de abstinență atunci când alegem un model relevant din punct de vedere translațional, deoarece mecanismele compensatorii asociate cu expunerea la medicament sunt foarte dependente atât de modelul de autoadministrare, cât și de retragere. Deoarece modelele de rozătoare nu pot cuprinde toate aspectele dependenței de droguri la om, este deosebit de important să se selecteze modele care să modeleze cu acuratețe aspecte discrete ale proceselor. Modelele intermitente de autoadministrare a cocainei sunt caracteristice modelelor de admisie umană, iar modelul IntA oferă o nouă paradigmă pentru studii contingente privind sensibilizarea care apare în procesul de dependență umană.

În lucrările noastre anterioare și în multe modele acceptate în prezent de autoadministrare a cocainei, sa pus accentul pe maximizarea aportului unui animal, cu gândul că un aport mai mare are ca rezultat efecte neurochimice mai mari și modelează mai precis profilul abuzului de cocaină la om. Aici demonstrăm că nu este cazul, întrucât aportul continuu și ridicat nu este necesar pentru a produce efecte neurochimice robuste. Sensibilizarea potenței cocainei la DAT, observată în studiul actual, este opusă scăderii bine documentate a potenței cocainei după autoadministrarea cocainei cu acces extins (Hurd et al, 1989; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Calipari et al, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a) și sugerează că cocaina este mai eficientă la creșterea DA în nucleul NAc după o scurtă utilizare intermitentă și că o perioadă de abstinență crește efectele. Nucleul NAc este implicat în repornirea solicitării de droguri după perioade de abstinență (Millan et al, 2011), iar potențialul crescut de cocaină în această regiune poate promova creșterea efectelor de recompensare și de întărire a cocainei, ceea ce ar putea conduce la un risc mai mare de aport de cocaină compulsiv sau dependent de consumul de cocaină. Într-adevăr, demonstrăm că motivația de autoadministrare a cocainei este crescută în mod semnificativ după IntA. Astfel, este posibil ca utilizarea intermitentă a cocainei la om să aibă ca rezultat un răspuns sensibilizat al cocainei care promovează tranziția în utilizarea susținută și dependența.

S-a sugerat ca oamenii să administreze cocaină într-un model intermitent, mai degrabă decât să mențină niveluri stabile, subliniind importanța determinării consecințelor neurochimice și comportamentale ale efectelor cocainei atunci când sunt administrate într-un model similar (Beveridge et al, 2012). Modelele preclinice tradiționale ale dependenței de cocaină utilizând paradigmele de autoadministrare se bazează pe accesul prelungit la cocaină în mai multe zile. Escaladarea în timpul autoadministrării cu acces lung (LgA) a fost mult timp postulată pentru a modela trecerea de la consumul de droguri recreaționale la dependență (Koob și Le Moal, 1997). Totuși, aportul susținut de cocaină asociat cu LgA poate să nu modeleze cu exactitate modelele de aport uman și produce consecințe neurochimice opuse, comparativ cu IntA (Calipari et al, 2013a). Aici arătăm că IntA timp de doar 3 zile a fost suficient pentru a crește atât ratele de absorbție, cât și capacitatea cocainei de a inhiba DAT. IntA a produs, de asemenea, creșteri concomitente ale eficacității de întărire a cocainei, sugerând că utilizarea intermitentă a cocainei determină consumul ulterior de droguri, potențând procesul care duce la dependență. Această constatare, asociată cu motivația crescută de a administra cocaină după 7 zile de retragere, sugerează că animalele devin mai sensibile la efectele cocainei în general după IntA și retragere. Potența sporită a cocainei în NAc conduce probabil la creșterea eficacității de întărire a cocainei după IntA. Într-adevăr, aici arătăm că în momentele în care crește potența cocainei, P_max, o măsură de consolidare a eficacității. Mai mult, deoarece efortul pe care un animal îl dorește să-l cheltuiască pentru obținerea de droguri (P_max) crește în timpul retragerii, aceste adaptări pot avea un rol în recădere după perioade îndelungate de abstinență.

În ceea ce privește recăderea, utilizarea susținută la un nivel înalt a cocainei pe perioade lungi de timp nu este adesea observată la dependenții de cocaină, ci mai degrabă utilizatorii de cocaină intervin între perioade repetitive de abuz de cocaină urmate de abstinență și recidivă (Cohen și Sas, 1994). Acest model de utilizare evidențiază importanța înțelegerii modificărilor neurochimice care apar în perioada de retragere. IntA urmată de o perioadă de abstinență de 7 zile a dus la o sensibilizare suplimentară a (1) creșterii induse de cocaină a eliberării evocate de DA, (2) potenței cocainei la DAT și (3) eficacității de întărire a cocainei, comparativ cu IntA singur . Efectele cocainei asupra eliberării evocate de DA nu au fost legate de modificările de inhibare a absorbției, după cum a demonstrat lipsa de corelație între cele două măsuri. S-a demonstrat că creșterile induse de cocaină în eliberarea DA au apărut anterior printr-un mecanism dependent de sinapsină și sunt independente de capacitatea cocainei de a inhiba DAT (Venton et al, 2006). Aici arătăm că IntA mărește atât efectele cocainei asupra DAT, cât și efectele acesteia asupra eliberării exocitotice de DA, iar eliberarea indusă de cocaină și inhibarea îmbunătățită a absorbției pot acționa sinergic pentru a crește nivelurile de DA și stimula motivația crescută pentru administrarea cocainei în acest moment . Efectele unei perioade de sevraj asupra efectelor neurochimice și comportamentale ale cocainei sunt în concordanță cu multe in vivo studii care demonstrează că paradigmele de sensibilizare a cocainelor furnizate de experimenter cu perioade de retragere / abstinență determină creșterea stimulentelor și a excesului de DA provocat de cocaina măsurat prin microdializă (Kalivas și Duffy, 1993; Parsons și Justiție, 1993; Robinson și Becker, 1982; Robinson et al, 1988). Mai mult, am observat o amplificare a armării cocainei după IntA și retragerea și este posibil ca schimbările în potențialul de cocaină și creșteri induse de cocaină în eliberarea DA evocată să se poată converti pentru a conduce efectele de întărire îmbunătățite ale cocainei și recăderile după retragere.

La om, un istoric al abuzului de droguri este postulat să fie asociat cu o mai mare activare a striatumului ventral prin indicii asociate consumului de droguri, iar durata abuzului de droguri corelează pozitiv cu mărimea activării (Prisciandaro et al, 2014). Aici arătăm că după o istorie 3-zi a administrării de cocaină IntA, evocarea DA a fost neschimbată. Cu toate acestea, o perioadă de abstinență 7-zi după IntA a dus la o eliberare sporită DA stimulată, în absența cocainei, comparativ cu martorii. Creșterea eliberării DA ar putea indica creșterea numărului de baze DA eliberabile, care pot spori eliberarea în timpul evenimentelor de semnalizare fazică. Creșterea eliberării în timpul procesării fiziologice a neuronului DA ca răspuns la stimuli în mediul înconjurător ar putea conduce la asocierea îmbunătățită a recompenselor și va facilita recidiva după perioade de abstinență (Östlund et al, 2014).

Această lucrare subliniază importanța alegerii modelelor clinice relevante și a celor translaționale pentru aspecte specifice ale abuzului de droguri umane. Deși LgA poate servi ca un model mai bun pentru toleranța care apare după aportul cronic de cocaină greu la om, IntA modelează mai bine sensibilizarea la aspectele motivaționale ale abuzului de droguri, precum și răspunsurile sensibilizate la indicii care prevăd disponibilitatea medicamentelor. Luate împreună, aceste date arată că intermitența și retragerea au roluri esențiale în determinarea consecințelor neurochimice și comportamentale ale autoadministrării cocainei. Se sugerează că la oameni, consumul de droguri se produce în condiții de disponibilitate limitată, ceea ce poate conduce la administrarea medicamentului într-un mod intermitent (Ahmed et al, 2013), iar literatura umană disponibilă susține aceste afirmații. Mai mult, efectele neurochimice și comportamentale ale cocainei asupra oamenilor sunt sensibilizate pentru perioade lungi, de până la ani, după abuzul de droguri și se crede că conduc ciclurile intermitente de recădere și administrare a medicamentului care sunt caracteristice dependenței de stimulantPrisciandaro et al, 2014). Astfel, deoarece profilul temporal al administrării cocainei și al perioadelor de abstinență au efecte profunde asupra consecințelor neurochimice și comportamentale ale administrării cocainei, modelele de abuz de cocaină ar trebui să încerce să ia în considerare cu exactitate modelele de administrare a cocainei de către dependenții de cocaină umană. Împreună, datele umane demonstrează că intermitența, sensibilizarea și perioadele de abstinență și de recădere se converg pentru a continua procesul de dependență, subliniind importanța luării în considerare a acestor aspecte în determinarea celor mai relevante modele preclinice relevante din punct de vedere translațional.

FINANȚARE ȘI DISCUȚII

Această lucrare a fost finanțată de granturile NIH R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 și F31 DA031533 (ESC) și T32 AA007565 (CAS). Autorii nu declară nici un conflict de interese.

recunoasteri

Aș dori să-i mulțumim doctorului Amanda Gabriele pentru ajutorul acordat de studiile de autoadministrare în manuscrisul actual.

Referinte

Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Creșterea îndelungată a punctului de referință pentru autoadministrarea cocainei după escaladare la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1999; 146: 303-312. [PubMed]
Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Neurobiologia dependenței față de consumul de droguri determinată de lipsa de alegere. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581-587. [PubMed]
Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Analiza modelelor de utilizare a cocainei umane pentru a informa dezvoltarea modelului de dependență animală. Rezumat publicat pentru Întâlnirea Anuală a Colegiului cu privire la problemele de dependență de droguri. Palm Springs, CA; 2012.
Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014De autoadministrarea cocainei livrate rapid promovează o motivație sporită pentru a lua medicamentul: contribuții ale nivelurilor anterioare de intervenție operator și consumul de cocaină Psihofarmacologie (Berl) (în presă). [PubMed]
Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Reducerea persistentă a activității funcționale a regiunilor limbice ale creierului după administrarea extinsă de cocaină de autoadministrare. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749-3757. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Metilfenidatul de autoadministrare mărește potența și efectele de întărire ale releaserilor printr-un mecanism de transport al dopaminei. Nat Commun. 2013; 4: 2720. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpur A, Roberts DC, și colab. Metilfenidat și cocaină de auto-administrare produce distincte terminale de dopamină alterații. Addict Biol. 2014; 19: 145. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Datorită accesului extins la cocaina, autoadministrarea are ca rezultat toleranța la efectele de stimulare a stimulației dopaminei și stimulare locomotorie a cocainei. J Neurochem. 2013; 128: 224-232. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Intervalul de autoadministrare a cocainei produce sensibilizarea efectelor stimulative la transportorul de dopamină. J. Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192-198. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Modelul temporal al aportului de cocaină determină toleranța față de sensibilizarea efectelor de cocaină la transportorul de dopamină. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2385-2392. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Valoarea esențială a cocainei și alimentelor la șobolani: teste ale modelului exponențial al cererii. Psychopharmacology. 2008; 198: 221-229. [PubMed]
Cohen Peter, Sas Arjan. Utilizarea de cocaină în Amsterdam în subculturile nondeviante. Addict Res. 1994; 2: 71-94.
Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Administrarea cocainei determină toleranță farmacodinamică: efecte diferențiate asupra potenței blocantelor de transport dopamină, a eliberatoarelor și a metilfenidatului. Neuropsychopharm. 2012; 37: 1708-1716. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Paradigma toleranței la cocaină după suprasensibilitatea inițială în cazul animalelor predispuse la consumul de droguri. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628-2636. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Examinarea reglării complexe și a plasticității induse de medicamente pentru eliberarea și absorbția dopaminei utilizând voltammetria în felii de creier. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693-703. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Cocaina-insensibil transportatori de dopamina cu transport intact substrat produs de auto-administrare. Biol Psihiatrie. 2011; 69: 201-207. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Hurd YL, Weiss F, Koob GF și NE, Ungerstedt U. Ameliorarea cocainei și excesul de dopamină extracelulară în nucleul accumbens de șobolan in vivo Studiu de microdializă. Brain Res. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
Hursh SR, Silberberg A. Cererea economică și valoarea esențială. Psiholog Rev 2008; 115: 186-198. [PubMed]
Hursh SR, Winger G. Cererea normalizată pentru medicamente și alți agenți de întărire. J Exp Anal Behav. 1995; 64: 373-384. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Efectele administrării intermitente și continue a cocainei asupra eliberării și a absorbției dopaminei în striatum: in vitro evaluarea voltammetrică. Psihofarmacologie (Berl) 1996; 126: 331-338. [PubMed]
Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Rolul diferențiat al striatului dorsolateral și miladal în căutarea pedepsită a cocainei. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Curs de timp al dopaminei extracelulare și sensibilizarea comportamentală la cocaină. I. Terminale axon dopaminei. J Neurosci. 1993; 13: 266-275. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Ştiinţă. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Extincția căutării de droguri. Behav Brain Res. 2011; 217: 454-462. [PubMed]
Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. O nouă procedură de administrare autoadministructivă a cocainei la șobolani: efectele diferențiale ale pre-tratamentelor de dopamină, serotonină și GABA asupra consumului de cocaină și prețului maxim plătit. Psihofarmacologie (Berl) 2011; 214: 567-577. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Evaluarea economică comportamentală a consumului de prețuri și a consumului de cocaină în urma administrărilor de autoadministrare care produc escaladarea oricăror rapoarte sau aporturi finale. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 796-804. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Administrarea cocainei pe șobolani: proceduri de prag. Metode Mol Biol. 2012; 829: 303-319. [PubMed]
Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Semnalarea dopaminei mezolimbice fazice codifică facilitarea motivației stimulente produse de expunerea repetată la cocaină. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 2441-2449. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Parsons LH, Justiție JB., Jr Sensibilizarea serotoninei și a dopaminei în nucleul accumbens, zona tegmentală ventrală și nucleul rafe dorsal după administrarea repetată de cocaină. J Neurochem. 1993; 61: 1611-1619. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Un model de expresie a sensibilizării comportamentale la psihostimulatori de tip amfetaminic. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
Post RM. Intermitentă versus stimulare continuă: efect al intervalului de timp asupra dezvoltării sensibilizării sau a toleranței. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. [PubMed]
Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J, și colab. Relația dintre anii de consum de cocaină și activarea creierului în cazul dependenței de cocaină și de inhibare a reacției (în presă). [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Sensibilizarea comportamentală este însoțită de o creștere a eliberării de dopamină stimulată de amfetamină din țesutul striatal in vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Modificări continue în creier și comportament produse de administrarea cronică de amfetamină: o revizuire și evaluare a modelelor animale de psihoză de amfetamină. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Sensibilizarea persistentă a neurotransmisiei dopaminei în striat ventral (nucleus accumbens) produsă de experiența anterioară cu (+) - amfetamină: un studiu de microdializă la șobolani în mișcare liberă. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Modelul de refacere a recidivelor de droguri: istoric, metodologie și constatări majore. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Mecanisme bifazice ale acțiunii amfetaminei la terminalul dopaminic. J Neurosci. 2014; 34: 5575-5582. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, și colab. Cocaina sporește eliberarea de dopamină prin mobilizarea unei baze de rezervă dependente de synapsin. J Neurosci. 2006; 26: 3206-3209. [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Indicații condiționate și expresia sensibilizării stimulatoare la animale și la om. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1: 160-168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Motivația de autoadministrare este crescută după o istorie a creșterii nivelului de cocaină al creierului. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1901-1910. [Articol gratuit PMC] [PubMed]