Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstract
Modelul temporal al consumului de droguri (farmacocinetică) are un efect profund asupra capacității cocainei autoadministrate de a produce comportament asemănător dependenței la rozătoare și de a schimba creierul. Pentru a aborda în continuare această problemă, am comparat efectele autoadministrării de cocaină cu acces lung (LgA), care este utilizat pe scară largă pentru a modela tranziția spre dependență, cu acces intermitent (IntA), care se consideră că reflectă mai bine modelul consumului de droguri la oameni, asupra capacității unei singure injecții de cocaină administrate de sine, pentru a crește debitul de dopamină (DA) în nucleul nucleului accumbens (utilizând microdializa in vivo) și pentru a produce comportamente asemănătoare dependenței. Experiența IntA a fost mai eficientă decât LgA în producerea unui comportament asemănător dependenței - o creștere dependentă de experiența consumului de droguri în motivația pentru cocaină evaluată folosind proceduri economice comportamentale și reintegrarea indusă de tac - în ciuda consumului total mult mai mic de droguri. Nu au existat diferențe de grup în nivelurile bazale ale DA în dializat [DA], dar o singură injecție intravenoasă de cocaină autoadministrată a crescut [DA] în nucleul nucleului accumbens într-o măsură mai mare la șobolani cu experiență anterioară IntA decât cei cu LgA sau Limit Access (LimA), iar ultimele două grupuri nu diferă. Mai mult, o motivație ridicată pentru cocaină a fost asociată cu un răspuns ridicat [DA]. Astfel, IntA, dar nu LgA, au produs stimulente și sensibilizarea DA. Acest lucru este în concordanță cu ideea că un sistem dopaminergic hiper-reactiv poate contribui la trecerea de la modelele obișnuite de consum de droguri la modelele problematice care definesc dependența. Acest articol este protejat de dreptul de autor. Toate drepturile rezervate.
CUVINTE CHEIE: dependenta; cocaină; dopamină; intermitent acces; sensibilizare
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
DISCUŢIE
Scopul acestui studiu a fost de a compara capacitatea prelungită a experienței de auto-administrare a LgA și IntA cocainei de a produce comportament asemănător cu alcoolul (relativ la ShA) și modul în care aceasta a influențat capacitatea cocainei autoadministrate de a schimba nivelele DA extracelulare în core nucleu accumbens in vivo. Principalele constatări au fost: 1. După cum era de așteptat, LgA a avut ca rezultat un consum total de cocaină mult mai mare decât IntA. 2. Atât IntA cât și LgA au produs escaladarea aportului cu o creștere a experienței de autoadministrare. 3. IntA (dar nu LgA) se confruntă cu o motivație sporită a cocainei, după cum indică o scădere a α și o creștere a PMax. 4. Șobolanii IntA au prezentat o reintroducere mai mare a căutării de cocaină decât la șobolanii LgA. 5. Experiența LgA (dar nu și IntA) a crescut nivelul preferat de consum de cocaină atunci când nu a fost necesar un efort (Q0). 6. Nu au existat diferențe de grup în nivelurile bazale ale DA în dializă, dar o singură injecție intravenoasă de cocaină autoadministrată a crescut DA în nucleul nucleului accumbens într-o măsură mai mare la șobolani cu experiență anterioară de IntA decât cei cu experiență LgA sau ShA, iar ultimele două grupuri nu au fost diferite. 7. În toate grupurile, motivația ridicată pentru cocaină a fost asociată cu un răspuns mai mare la DA. 8. Nu au existat diferențe de grup în concentrațiile de dializat de glutamat, GABA, ACh, DOPAC sau HVA, deși cocaina a crescut 3-MT într-o măsură mai mare la șobolanii IntA decât ShA sau LgA, în concordanță cu efectele asupra DA.Experiența IntA a fost mai eficace în producerea unui comportament asemănător dependenței decât LgA experienţă
De la introducerea sa în 1998 (Ahmed & Koob, 1998), procedura LgA a fost adoptată pe scară largă pentru a modela tranziția la dependența de cocaină la șobolani, deoarece se credea că este deosebit de eficientă în producerea unui număr de comportamente asemănătoare dependenței, în raport cu ShA (pentru recenzii vezi, Ahmed, 2012; Edwards și Koob 2013). În lucrarea lor din 1998, Ahmed și Koob au raportat că LgA, dar nu și ShA, a dus la escaladarea aportului. De atunci, s-a raportat, de asemenea, că, în raport cu ShA, șobolanii cu experiență LgA sunt mai motivați să caute cocaină (Paterson și Markou, 2003; Wee et al., 2008), luați mai multă cocaină în fața consecințelor negative (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; a se vedea, de asemenea, Vanderschuren și Everitt, 2004) și arată o mai mare reintegrare a comportamentului de căutare a cocainei după dispariție et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). După cum indică fragmentul citat în Introducere de la Ahmed (2012), sa sugerat că factorul critic necesar pentru apariția escaladării și a altor comportamente asemănătoare dependenței este sumă consumului de droguri. Așa cum a spus Edwards și Koob (2013), "expunerea excesivă la medicament rămâne probabil un element indispensabil care determină dezvoltarea dependenței". Cu toate acestea, concluziile prezentate aici adaugă o literatură în creștere care indică faptul că acest lucru nu este cazul.
IntA auto-administrarea are ca rezultat un consum mult mai mic de cocaină decât LgA. Totuși, așa cum sa raportat aici, IntA a produs, de asemenea, escaladarea consumului de alcool și a fost mai eficace decât LgA în creșterea motivației pentru cocaină și în producerea de reintroducere a indiciilor de consum de cocaină. Aceste constatări sunt în concordanță cu o serie de studii recente care, de asemenea, arată că IntA produce escaladarea aportului, o motivație sporită pentru cocaină, continuarea căutării de cocaină în fața unei consecințe adverse, continuarea căutării de cocaină atunci când nu este disponibilă, indusă de refacere (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Cântăreaţă et al., 2018). În mod colectiv, aceste studii au stabilit că consumul cantității mari de cocaină asociat cu LgA nu este necesar pentru dezvoltarea comportamentului asemănător și că alți factori farmacocinetici par să fie mai importanți (Allain et al., 2015). Eșecul experienței LgA de a crește motivația pentru cocaină în studiul de față este incompatibil cu mai multe studii anterioare, utilizând fie aceiași indicatori economici comportamentali
Experiența IntA a fost mai eficace în producerea unui comportament asemănător dependenței decât LgAexperienţă
De la introducerea sa în 1998 (Ahmed & Koob, 1998), procedura LgA a fost adoptată pe scară largă pentru a modela tranziția la dependența de cocaină la șobolani, deoarece se credea că este deosebit de eficientă în producerea unui număr de comportamente asemănătoare dependenței, în raport cu ShA (pentru recenzii vezi, Ahmed, 2012; Edwards și Koob 2013). În lucrarea lor din 1998, Ahmed și Koob au raportat că LgA, dar nu și ShA, a dus la escaladarea aportului. De atunci, s-a raportat, de asemenea, că, în raport cu ShA, șobolanii cu experiență LgA sunt mai motivați să caute cocaină (Paterson și Markou, 2003; Wee et al., 2008), luați mai multă cocaină în fața consecințelor negative (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; a se vedea, de asemenea, Vanderschuren și Everitt, 2004) și arată o mai mare reintegrare a comportamentului de căutare a cocainei după dispariție et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). După cum indică fragmentul citat în Introducere de la Ahmed (2012), sa sugerat că factorul critic necesar pentru apariția escaladării și a altor comportamente asemănătoare dependenței este sumă consumului de droguri. Așa cum a spus Edwards și Koob (2013), "expunerea excesivă la medicament rămâne probabil un element indispensabil care determină dezvoltarea dependenței". Cu toate acestea, concluziile prezentate aici adaugă o literatură în creștere care indică faptul că acest lucru nu este cazul.
IntA auto-administrarea are ca rezultat un consum mult mai mic de cocaină decât LgA. Totuși, așa cum sa raportat aici, IntA a produs, de asemenea, escaladarea consumului de alcool și a fost mai eficace decât LgA în creșterea motivației pentru cocaină și în producerea de reintroducere a indiciilor de consum de cocaină. Aceste constatări sunt în concordanță cu o serie de studii recente care, de asemenea, arată că IntA produce escaladarea aportului, o motivație sporită pentru cocaină, continuarea căutării de cocaină în fața unei consecințe adverse, continuarea căutării de cocaină atunci când nu este disponibilă, indusă de refacere (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Cântăreaţă et al., 2018).
În mod colectiv, aceste studii au stabilit că consumul cantității mari de cocaină asociat cu LgA nu este necesar pentru dezvoltarea comportamentului asemănător și că alți factori farmacocinetici par să fie mai importanți (Allain et al., 2015). Eșecul experienței LgA de a spori motivația pentru cocaină în studiul de față este incompatibil cu mai multe studii anterioare care utilizează fie aceleași aporturi de indicatori economici comportamentali pot să se escaladeze atât cu LgA cât și cu IntA, dar din motive foarte diferite - din cauza toleranței la efectul dorit al cocainei cazul LgA și stimularea sensibilizării în cazul IntA (Kawa et al., 2016; Kawa și Robinson, 2018). Desigur, ideea că aspectele consumatorii și motivaționale ale comportamentului sunt disociabile psihologic (și neurobiologic) s-a folosit aici (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) sau testele Progressive Ratio (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Cu toate acestea, efectele LgA raportate în aceste studii au fost deseori evaluate doar la un moment dat și au fost comparate cu ShA și nu au implicat comparații între subiecți. În studiile care au măsurat modul de motivație si-a schimbat hainele; cu o creștere a experienței LgA (Bentzley et al., 2014) efectele au fost modeste în raport cu modificările care apar în urma IntA. Descoperirile noastre sunt în concordanță cu alte rapoarte conform cărora experiența LgA nu mărește motivația pentru cocaină, așa cum a fost evaluată fie cu valori economice comportamentale (Oleson & Roberts, 2009), fie cu teste PR (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 suplimentar). În plus, sa raportat că schimbările în motivația produsă de experiența LgA sunt foarte tranzitorii, durează doar câteva zile după ultima sesiune de administrare (Bentzley et al., 2014; James et al., 2018), în timp ce motivația crescută produsă de experiența IntA este de lungă durată - încă evidentă după 50 de zile de abstinență (James et al., 2018). Pe scurt, dovezile că LgA mărește motivația pentru cocaină sunt oarecum amestecate, în timp ce IntA a fost raportat în mod constant în acest sens.
Când li se permite să se autoadministreze cocaină în conformitate cu programele de întărire cu raport fix fix (FR) scăzut, șobolanii își titrează în general răspunsul pentru a obține o concentrație preferată de cocaină pe creier, pe care o apără într-o gamă largă de doze (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch și Carroll, 2001). Acest nivel preferat de consum a fost cuantificat aici prin metrica Q0 - nivelul preferat de consum atunci când costul este nul. Q0 reprezintă probabil nivelul creierului de cocaină care produce un efect optim dorit, astfel încât nici mai multă, nici mai puțin cocaină nu este mai bună. Unii s-au referit la Q0 ca „set-point hedonic” (Bentzley et al., 2013), deși „punctul de decontare” poate fi mai adecvat (vezi Berridge, 2004). Desigur, nu este posibil să se știe dacă Q0 reflectă efectiv efecte hedonice subiective la rozătoare. Cu toate acestea, experiența LgA crește nivelul preferat de consum de cocaină, după cum se indică prin creșterea consumului (Ahmed & Koob, 1998) și printr-o creștere a Q0, după cum sa raportat aici și de alții (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). Rezultatele prezente sugerează, prin urmare, că experiența LgA produce toleranță la orice efect dorit al cocainei este apărat pe măsură ce crește prețul, fără nicio modificare a motivației pentru cocaină. În schimb, IntA crește motivația pentru cocaină fără nicio modificare concomitentă a efectelor dorite ale cocainei. Deși este foarte speculativ, acest lucru poate reflecta o disociere între cocaină „dorind” și „plăcând” (Robinson și Berridge, 1993; Berridge și Robinson, 2016). De asemenea, sugerează că cocaina a fost sugerată frecvent (de exemplu, Nicola și Deadwyler, 2000; Sharpe și Samson, 2001; Oleson et Al., 2011; Guillem et al., 2014).
Nici experienta LgA si IntA nu a modificat dopamina bazala
S-a raportat o scădere a nivelurilor bazale DA atunci când testarea a apărut la scurt timp după întreruperea administrării de doze mari și / sau cu administrare de cocaină cu înaltă doză (Mateo et Al., 2005; Ferris et al., 2011). Cu toate acestea, în prezentul studiu, nici experiența LgA, nici experiența IntA nu a avut nici un efect asupra DA bazal în dializă. De asemenea, am inclus dopamina 13C6 în aCSF, ceea ce ne-a permis să calculam o fracție de extracție pentru fiecare probă și, prin urmare, să estimăm cu mai multă precizie DA bazal. Nu au existat diferențe de grup în fracția de extracție, consolidând astfel concluzia noastră că nici LgA, nici IntA nu au schimbat DA bazal (relativ la ShA). Acest rezultat este în concordanță cu alte rapoarte care arată că experiența LgA nu modifică concentrațiile DA inițiale în dializă, comparativ cu șobolanii ShA (Ahmed et al., 2003) sau șobolani naivi (Calipari et al., 2014). În plus, nivelurile inițiale ale DA nu au fost corelate cu niciuna dintre măsurile noastre de comportament asemănător cu cele de dependență, în concordanță cu alte studii (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, dar nu LgA, sensibilizează depășirea dopaminei provocată de cocaină
Au fost foarte puține studii cu privire la consecințele neurobiologice ale experienței IntA, iar cele disponibile au fost implicate ex vivo măsuri. Cele mai relevante pentru studiul de față sunt rapoartele lui Calipari et al. (2013, 2015) că experiența IntA sensibilizează eliberarea DA stimulată din nucleul nucleus accumbens în felii de țesut, comparativ cu șobolanii naivi sau șobolani cu antecedente de ShA și, de asemenea, crește capacitatea cocainei de a inhiba absorbția de DA. Scopul principal al prezentului experiment a fost de a determina dacă o sensibilizare similară a neurotransmisiei DA este prezentă la șobolani treji, care se comportă. După o experiență IntA prelungită, o singură perfuzie de cocaină administrată de sine, administrată în absența tactului de cocaină, a produs o creștere mai mare a DA extracelulară în nucleul accumbens decât după experiența LgA sau ShA și aceste două grupuri nu diferă. În plus, magnitudinea răspunsului DA a prezis motivația pentru cocaină, evaluată printr-o serie de măsuri, incluzând PMax, α și căutarea de cocaină în ziua testului de microdializă. În plus, răspunsul DA la cocaină a fost cel mai mare la șobolanii care îndeplinesc cele mai multe criterii de dependență. Aceste constatări demonstrează că IntA, o procedură de autoadministrare a cocainei, care este deosebit de eficientă în producerea sensibilizării stimulative și a comportamentului asemănător cu dependența, sensibilizează, de asemenea, răspunsul dopaminergic la cocaină. În cele din urmă, sa raportat, de asemenea, că IntA este deosebit de eficient în producerea unui număr de alte efecte neurobiologice legate de dezvoltarea comportamentului asemănător, incluzând dysregularea funcției receptorului mGluR2 / 3 (Allain et al., 2017), niveluri ridicate ale BDNF (Gueye et al., 2018) și activitatea crescută în neuronii orexin / ipocretin (James et al., 2018).
Spre deosebire de sensibilizarea dopaminergică produsă de experiența IntA, există o serie de rapoarte care arată că LgA face opusul - scade funcția DA, în raport cu ShA. De exemplu, în urma procedurilor de LgA sau a altor proceduri cu doză mare de cocaină, capacitatea cocainei de a inhiba absorbția DA sau de stimulare electrică pentru a evoca eliberarea DA din nucleul accumbens este scăzută în felii de țesut, ca și depresiunea DA provocată de cocaina măsurată cu microdializă in vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Prin urmare, poate fi surprinzător faptul că, în studiul de față, o singură injecție intravenoasă de cocaină autoadministrată a crescut DA în aceeași măsură la șobolani cu experiență LgA sau ShA - adică nu a existat nici o dovadă de toleranță. Nu este clar ce explică discrepanța - de exemplu, ex vivo Raport in vivo măsuri, provocarea de cocaină împotriva administrării de către experimenter față de administrarea intravenoasă IV, tehnica de măsurare sau alte diferențe metodologice. Cu toate acestea, rezultatele prezente sunt in concordanta cu un alt studiu privind efectele experientei LgA asupra DA masurate cu microdializa in vivo. Ahmed (2003) a raportat că, în raport cu ShA, LgA nu a scăzut răspunsul DA în nucleul accumbens fie la injectările intravenoase de cocaină administrate de către experimentator, fie în administrarea cocainei. Astfel, se pare că experiența LgA nu reduce în mod consecvent activitatea DA. De asemenea, trebuie remarcat faptul că efectele pot varia considerabil în funcție de perioada de timp după întreruperea administrării de auto-administrare a șobolanilor (de exemplu, Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). În plus, Willuhn și colab. (2014) a raportat că amploarea unui răspuns DA fazic observat în urma unei nopozi care a furnizat cocaina a scăzut progresiv odată cu creșterea experienței LgA, măsurată cu voltammetria ciclică de scanare rapidă. Cu toate acestea, acest răspuns DA fazic a atins o valoare de aproximativ 5 sec după o nosepoză, care este prea curând pentru a reflecta efectele farmacologice ale cocainei (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008) și, prin urmare, pot să nu fie relevante pentru studiile discutate mai sus.
La o oră după injectarea de cocaină a fost prezentat cugetul care a fost asociat cu cocaină și ne-am așteptat să vedem un DA condiționat condiționat. Dar tactul de cocaină nu a avut nici un efect în nici un grup, în nici o măsură neurochimică. Nu este clar de ce se întâmplă acest lucru, deoarece cugetul avea cu siguranță proprietăți motivaționale, așa cum este indicat de testul de reintegrare. Cu toate acestea, dacă au existat doar răspunsuri foarte scurte (secunde) și relativ mici, s-ar putea să nu fi fost detectabile în timpul perioadei de eșantionare minime 3 utilizate aici și pot fi necesare alte tehnici pentru a studia efectele IntA asupra unor astfel de răspunsuri condiționate.
Sa sugerat că dependența se caracterizează prin a hipostarea dopaminergică, anedonică și motivația compulsivă pentru a căuta și a lua cocaină derivă din dorința de a depăși acest deficit de DA (Dackis și Gold, 1985; Koob și Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Rapoartele privind faptul că experiența de administrare a cocainei prin auto-administrare LgA reduce funcția DA au fost interpretate ca suport pentru această viziune, în special având în vedere că LgA a fost considerat cel mai bun model de schimbări în creier și comportament care au condus la o tranziție de la modelele ocazionale de consum de droguri la utilizarea escaladată caracterizează dependența. Cu toate acestea, după cum s-a analizat mai sus, dovezile că LgA produce o stare hipodopaminergică este echivocă, ceea ce demonstrează că crește motivația pentru cocaină. În plus, studiile care utilizează procedura de autoadministrare IntA recent dezvoltată susțin o teorie diferită. Procedura IntA a fost inițial dezvoltată deoarece se crede că se modelează mai bine modelele intermitente de consum de cocaină la om, în special în timpul tranziției la dependență (Zimmer et al., 2012; Allain et al., 2015). Există acum dovezi considerabile că IntA produce stimulente-sensibilizare și este mai eficientă decât LgA în producerea comportamentului asemănător (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa și Robinson, 2018). Deși dovezile sunt limitate și este nevoie de mai multă muncă, dovezile disponibile indică faptul că experiența IntA sensibilizează și funcția DA (Calipari et al., 2013, 2015), inclusiv capacitatea cocainei de a crește DA extracelular in vivo, așa cum este raportat aici.
În concluzie, studiile care utilizează procedura IntA sunt mai consecvente cu ideea că motivația patologică de a căuta și de a lua dependența de cocaină se datorează, cel puțin parțial, unei hyperstare dopaminergică receptivă, în concordanță cu o perspectivă de stimulare a dependenței (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Desigur, un sindrom la fel de complex ca dependența nu va fi reductibil la modificări ale unui singur sistem de neurotransmițător sau chiar la un singur proces psihologic și rămâne de văzut ce alte funcții neuropsihologice sunt modificate de experiența IntA (de exemplu, Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Cu toate acestea, dovezile în creștere referitoare la importanța factorilor farmacocinetici în promovarea dezvoltării dependenței sugerează că acestea trebuie luate în considerare mai mult în modelele preclinice de dependență (Allain et al., 2015).
;