REVIZUIRE - Dovezi pentru dependența de zahăr: Efecte comportamentale și neurochimice ale aportului excesiv intermitent de zahăr (2008)

COMENTARII: Această revizuire este plină de concepte și constatări importante ale dependenței. Cele 2 puncte principale - când zahărul este administrat intermitent:
(1) șobolani îl consumă ca și cum ar fi droguri dependență,
(2) comportamentul șobolanilor și creierul suferă modificări care imită abuzul de substanțe.
Dovezile cu zahăr în sine sunt copleșitoare, deoarece acest întăritor natural poate funcționa ca un medicament când este consumat excesiv și intermitent. Acest tip de bingeing și abstinență paralel cu utilizarea porno pentru mulți dependenți. Nu trebuie să folosiți porno sau să consumați zahăr în fiecare zi pentru a deveni dependenți. După cum am mai spus, pornografia pe Internet este mai stimulatoare pentru circuitul de recompense decât pentru alimente, cum ar fi apa de zahăr. Este clar că pornografia pe Internet este dependență, în toate sensurile definiției.


STUDIU FULL: Dovezi privind dependența de zahăr: Efectele comportamentale și neurochimice ale consumului excesiv de zahăr intermitent

Neurosci Biobehav Rev. Autor manuscris; disponibil în PMC 2009 Jan 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neurosci Biobehav Rev

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Întrebarea experimentală este dacă zahărul poate fi o substanță a abuzului și poate duce la o formă naturală de dependență. "Dependența de alimente" pare plauzibilă, deoarece căile cerebrale care au evoluat pentru a răspunde la recompensele naturale sunt, de asemenea, activate de droguri dependente. Zaharul este demn de remarcat ca o substanta care elibereaza opioide si dopamina si astfel ar putea fi de asteptat sa aiba potential de dependenta. Această revizuire rezumă dovezile privind dependența de zahăr într-un model animal. Se analizează patru componente ale dependenței. "Bingeing", "retragere", "poftă" și sensibilizare încrucișată sunt fiecare definiții operaționale date și au demonstrat comportamental cu zahărul de zahăr ca întăritor. Aceste comportamente sunt apoi legate de modificările neurochimice din creier care apar și cu medicamente dependente. Adaptările neurale includ schimbări în legarea receptorilor de dopamină și receptorul opioid, expresia mRNA de enkefalină și eliberarea de dopamină și acetilcolină în nucleul accumbens. Dovezile susțin ipoteza că, în anumite condiții, șobolanii pot deveni dependenți de zahăr. Acest lucru se poate traduce în anumite condiții umane, așa cum se sugerează în literatura de specialitate privind tulburările de alimentație și obezitatea.

Cuvinte cheie: chef de mâncare, dopamină, acetilcolină, opioid, nucleu accumbens, retragere, poftă, sensibilizare comportamentală, șobolan

1. PREZENTARE GENERALĂ

Sistemele neuronale care au evoluat pentru a motiva și a întări alimentația și consumul de alimente se află, de asemenea, în baza căutării de droguri și a autoadministrării. Faptul că unele dintre aceste medicamente pot cauza dependență ridică posibilitatea logică că unele alimente ar putea provoca, de asemenea, dependență. Mulți oameni susțin că se simt nevoiți să mănânce alimente dulci, similare în unele moduri cu modul în care un alcoolic se poate simți obligat să bea. Prin urmare, am dezvoltat un model animal pentru a investiga de ce unii oameni au dificultăți în moderarea consumului de alimente gustoase, cum ar fi băuturile dulci.

În acest model animal, șobolanii sunt hrănuiți zilnic pentru 12 h, apoi după o întârziere de 4 h în perioada lor activă de circadiană normală, li se dă accesul 12-h la o soluție de zahăr și la băutură. Ca urmare, ei învață să bea copios soluția de zahăr, mai ales când devine disponibil pentru fiecare zi.

După o lună privind acest program de hrănire intermitentă, animalele prezintă o serie de comportamente similare cu efectele medicamentelor de abuz. Acestea sunt clasificate ca "bingeing", adică valori neobișnuit de mari ale aportului, "retragere" asemănătoare cu opiacea, indicată prin semne de anxietate și depresie comportamentală (Colantuoni și colab., 2001, 2002) și "pofta" măsurată în timpul abstinenței la zahăr ca răspuns sporit la zahăr (Avena și colab., 2005). Există, de asemenea, semne atât de "sensibilizare încrucișată" locomotoare, cât și consumatoare de zahăr la medicamentele de abuz (Avena și colab., 2004, Avena și Hoebel, 2003b). Având în vedere aceste comportamente care sunt comune dependenței de droguri, cu dovezi în sprijinul altor laboratoare (Gosnell, 2005, Grimm și colab., 2005, Wideman și colab., 2005), următoarea întrebare este motivul pentru care se întâmplă acest lucru.

O caracteristică bine cunoscută a medicamentelor dependente este capacitatea lor de a provoca creșteri intermitente repetate, intermitente în dopamina extracelulară (DA) în nucleul accumbens (NAc) (Di Chiara și Imperato, 1988, Hernandez și Hoebel, 1988, Wise și colab., 1995). Am descoperit că șobolanii cu acces intermitent la zahăr vor bea într-o manieră asemănătoare cu extazurile care eliberează DA în NAc de fiecare dată, ca efectul clasic al majorității substanțelor de abuz (Avena și colab., 2006, Rada și colab., 2005b). Aceasta duce, în consecință, la modificări ale exprimării sau disponibilității receptorilor DA (Colantuoni și colab., 2001, Spangler și colab., 2004).

Intermitent accesul la zahăr, de asemenea, acționează prin intermediul opioidelor din creier. Există modificări ale sistemelor opioide, cum ar fi scăderea expresiei mRNA de enkefalină în accumbens (Spangler și colab., 2004). Semnele de retragere par a fi în mare parte datorate modificărilor opioide, deoarece retragerea poate fi obținută cu antagonistul opioid naloxonă. Alimentarea cu alimente este, de asemenea, suficientă pentru a precipita semnele de retragere asemănătoare opiaceelor ​​(Avena, Bocarsly, Rada, Kim și Hoebel, nepublicate, Colantuoni și colab., 2002). Această stare de retragere implică cel puțin două manifestări neurochimice. Prima este o scădere a DA extracelulară în accumbens, iar a doua este eliberarea acetilcolinei (ACh) de la internusurile accumbens. Aceste adaptări neurochimice ca răspuns la aportul intermitent de zahăr mimează efectele opiaceelor.

Teoria este formulată conform căreia aportul intermitent, excesiv de zahăr poate avea efecte dopaminergice, colinergice și opioide care sunt similare cu psihostimulanții și opiaceții, deși mai mici în amplitudine. Efectul general al acestor adaptări neurochimice este dependența ușoară, dar bine definită (Hoebel și colab., 1999, Leibowitz și Hoebel, 2004, Rada și colab., 2005a). Această revizuire compilează studii din laboratorul nostru și integrează rezultatele obținute de alții folosind modele animale, conturi clinice și imagistica creierului pentru a răspunde la întrebarea: poate zahărul, în anumite condiții, să fie "dependent"?

2. DEFINIREA ADĂNIRII

În timpul acestei revizuiri folosim mai mulți termeni cu definiții pentru care nu există un acord universal. Studiul dependenței se concentrează în mod tradițional asupra drogurilor de abuz, cum ar fi morfina, cocaina, nicotina și alcoolul. Cu toate acestea, au fost investigate recent o varietate de "dependențe" față de entitățile non-droguri, inclusiv jocurile de noroc, sexul și în această revizuire, produsele alimentare (Bancroft și Vukadinovic, 2004, Comings și colab., 2001, Petry, 2006). Termenul "dependență" implică dependență psihologică și, prin urmare, este o problemă mentală sau cognitivă, nu doar o boală fizică. "Addiction" este adesea folosit sinonim cu termenul "dependență" (Nelson și colab., 1982) așa cum este definită de DSM-IV-TR (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000). Vom folosi termenul dependență în sensul său cuprinzător pentru a descrie rezultatele unei baterii de studii pe animale care modelează dependența de droguri umane în fiecare din fazele sale majore (Koob și Le Moal, 2005).

Dependența de droguri este caracterizată de comportamente compulsive, uneori incontrolabile, care apar în detrimentul altor activități și se intensifică cu acces repetat. Dependența este dificil de demonstrat convingător la animalele de laborator, dar au fost sugerate criterii folosind modele animale. Am folosit modele dezvoltate cu șobolani pentru a studia dependența de droguri și le-am adaptat pentru a testa semnele dependenței de zahăr.

bingeing

Criteriile de diagnosticare pentru dependență pot fi grupate în trei etape (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000, Koob și Le Moal, 1997). Primul, bingeing, este definit ca escaladarea aportului cu un procent ridicat de aport la un moment dat, de obicei după o perioadă de abstinență voluntară sau privare forțată. Consumul sporit sub formă de bingi poate să rezulte atât din sensibilizare, cât și din toleranța la proprietățile senzoriale ale unei substanțe a abuzului care apare la eliberarea repetată. sensibilizare, care este descris mai detaliat mai jos, este o creștere a capacității de reacție la un stimul prezentat în mod repetat. Toleranță este o scădere treptată a reacției, astfel încât mai multă substanță este necesară pentru a produce același efect (McSweeney și colab., 2005). Ambele se consideră că influențează efectele puternice și acute de întărire ale medicamentelor de abuz și sunt importante la începutul ciclului de dependență, deoarece ambele pot crește răspunsul și aportul (Koob și Le Moal, 2005).

Retragere

Semnele de retragere devin vizibile atunci când substanța abuzată nu mai este disponibilă sau blocată chimic. Vom discuta despre retragere în ceea ce privește retragerea de opiacee, care are un set clar de simptome (Martin și colab., 1963, Way și colab., 1969). Anxietatea poate fi definită și măsurată din punct de vedere operațional la animale, folosind labirintul plus plus, în care animalele nerăbdătoare vor evita să petreacă timp pe brațele deschise ale labirintului (File și colab., 2004). Acest test a fost validat pe scară largă atât pentru anxietatea generală (Pellow și colab., 1985) și anxietatea indusă de retragerea de droguri (File și Andrews, 1991). Depresia comportamentală la animale poate fi de asemenea dedusă, fără a se face referire la emoție, folosind testul de înot forțat, care măsoară eforturile de evadare în scăpare împotriva plutirii pasive (Porsolt și colab., 1978). Atunci când semnele de retragere de opiacee sunt precipitate cu naloxonă, sugerează că inactivarea receptorilor opioizi este cauza. Când aceleași semne sunt produse spontan în timpul abstinenței, se poate presupune că se datorează lipsei de stimulare a unui anumit sistem opioid.

Sete

A treia etapă a dependenței, dorința, apare atunci când motivația este sporită, de obicei după o perioadă de abstinență (Vanderschuren și Everitt, 2005, Weiss, 2005). "Cravingul" rămâne un termen defectuos, des utilizat adesea pentru a descrie dorința intensă de autoadministrare a medicamentelor la om (Înțelept, 1988). Pentru lipsa unui cuvânt mai bun, vom folosi termenul "poftă", așa cum este definit de eforturile sporite de a obține o substanță a abuzului sau a indiciilor asociate ca urmare a dependenței și a abstinenței. "Cravingul" are adesea referire la o motivație extremă, care poate fi măsurată folosind condiționarea operantului. Dacă abstinența face ca animalul să mărească în mod semnificativ presarea pârghiei, se poate lua acest lucru ca un semn al unei motivații sporite.

sensibilizare

Pe lângă criteriile de diagnosticare de mai sus, se consideră că sensibilizarea comportamentală subliniază anumite aspecte ale dependenței de droguri (Vanderschuren și Kalivas, 2000). Sensibilizarea comportamentală este de obicei măsurată ca locomoție crescută ca răspuns la administrarea repetată a unui medicament. De exemplu, după doze repetate de amfetamină urmate de abstinență, o doză de provocare, care are un efect puțin sau deloc asupra animalelor naive, cauzează hiperactivitate marcată (Antelman și Caggiula, 1996, Glick și colab., 1986). Animalele sensibilizate la o substanță prezintă deseori sensibilizare încrucișată, care este definită ca un răspuns locomotor crescut la un alt medicament sau substanță. Sensibilizarea încrucișată poate fi, de asemenea, manifestată în comportamentul consumator (Piazza și colab., 1989). Animalele sensibilizate la un medicament pot prezenta un aport crescut de medicament diferit. Cu alte cuvinte, un medicament acționează ca o "poartă" la altul. De exemplu, animalele sensibilizate la amfetamină arată o creștere accelerată a consumului de cocaină (Ferrario și Robinson, 2007), iar animalele sensibilizate la nicotină consumă mai mult alcool în comparație cu animalele care nu au fost sensibilizate (Blomqvist și colab., 1996). Acest comportament se crede că apare atunci când diferite medicamente activează aceleași circuite neuronale și acesta este motivul pentru care mulți medici au nevoie de abținerea completă a medicamentelor ca o condiție de tratament pentru persoanele dependente (Înțelept, 1988).

Prima întrebare abordată de această revizuire este dacă oricare dintre aceste caracteristici comportamentale definite de funcționare a dependenței de substanțe poate fi găsită cu acces intermitent la zahăr. A doua întrebare explorează sistemele neuronale pentru a descoperi cum zahărul ar putea avea efecte ca un drog de abuz.

3. DROGURI DE ABUZUL ȘI ALIMENTELE PALATABILE ACTIVEAZĂ UN SUBSET COMUN DE SISTEME NEURALE

Suprapunerile din circuitul creierului activate de aportul de alimente și de droguri sugerează că diferite tipuri de întăriri (naturale și artificiale) stimulează unele dintre aceleași sisteme neuronale (Hoebel, 1985, Hernandez și Hoebel, 1988, Kelley și colab., 2002, Le Magnen, 1990, Volkow și înțelept, 2005, Înțelept, 1988, 1989). Există mai multe regiuni ale creierului implicate în întărirea atât a hrănirii cât și a consumului de droguri (Hernandez și Hoebel, 1988, Kalivas și Volkow, 2005, Kelley și colab., 2005, Koob și Le Moal, 2005, Mogenson și Yang, 1991, Înțelept, 1997, Yeomans, 1995) și mulți neurotransmițători, precum și hormoni, au fost studiați în aceste regiuni ale creierului și în cele legate de acestea (Harris și colab., 2005, Kalivas, 2004, Leibowitz și Hoebel, 2004, Schoffelmeer și colab., 2001, Stein și Belluzzi, 1979). Această revizuire se va concentra pe DA, opioidele și ACh în coaja NAc, care până acum sunt neurotransmițătorii pe care am descoperit că le implicăm cu efectele de întărire a aportului de zahăr intermitent.

3.A. Dopamina

Este bine stabilit că medicamentele aditive activează DA care conțin neuroni în zonele creierului care procesează comportamentul de întărire. Acest lucru a fost demonstrat pentru medicamentele eliberate sistemic (Di Chiara și Imperato, 1988, Radhakishun și colab., 1983) și pentru medicamentele microinjecționate sau perfuzate local (Hernandez și Hoebel, 1988, Mifsud și colab., 1989). Proiecția mesolimbică DA din zona tegmentală ventrală (VTA) la NAc este frecvent implicată în funcțiile de întărire (Wise și Bozarth, 1984). NAC este important pentru mai multe componente ale "recompensării", inclusiv căutarea de alimente și consolidarea învățării, motivația stimulentelor, stimularea stimulării și semnalarea unei schimbări de stimul (Bassareo și Di Chiara, 1999, Berridge și Robinson, 1998, Salamone, 1992, Schultz și colab., 1997, Înțelept, 1988). Orice neurotransmițător care stimulează direct sau indirect corpurile de celule DA din VTA întărește administrarea autoadministrării locale, inclusiv opioidele, cum ar fi enkefalina (Glimcher și colab., 1984), peptide non-opioide cum ar fi neurotensina (Glimcher și colab., 1987) și multe medicamente de abuz (Bozarth și Wise, 1981, Gessa și colab., 1985, McBride și colab., 1999). Unele medicamente dependente de asemenea acționează la terminalele DA (Cheer și colab., 2004, Mifsud și colab., 1989, Nisell și colab., 1994, Westerink și colab., 1987, Yoshimoto și colab., 1992). Astfel, orice substanță care determină în mod repetat eliberarea DA sau reduce recuperarea DA la terminale prin intermediul acestor circuite poate fi un candidat pentru abuz.

O varietate de alimente pot elibera DA în NAc, incluzând băutura de laborator, zahărul, zaharina și uleiul de porumb (Bassareo și Di Chiara, 1997, Hajnal și colab., 2004, Liang și colab., 2006, Mark și colab., 1991, Rada și colab., 2005b). Creșterea DA extracelulară poate depăși masa la șobolani lipsiți de alimente (Hernandez și Hoebel, 1988). Cu toate acestea, în cazul animalelor săturate, această eliberare a DA pare să fie condiționată de noutate, deoarece aceasta scade cu acces repetat, chiar dacă mâncarea este gustoasă (Bassareo și Di Chiara, 1997, Rada și colab., 2005b). O excepție, descrisă mai jos (Secțiunea 5.C), este atunci când animalele sunt hrană lipsită și hrănite în mod intermitent de zahăr.

DA-ul extracelular scade în reacție la retragerea medicamentului (Acquas și colab., 1991, Acquas și Di Chiara, 1992, Rada și colab., 2004, Rossetti și colab., 1992). Simptomele de retragere a medicamentelor dopaminergice sunt mai puțin bine definite decât cele observate în timpul retragerii din opiacee. Prin urmare, poate fi mai ușor să se identifice semnele de întrerupere atunci când se utilizează alimente care eliberează DA și opioide. Zaharul este un astfel de aliment.

3.B. opioidele

Peptidele opioide sunt puternic exprimate în întregul sistem limbic și legate de sistemele DA în multe părți ale creierului anterior (Haber și Lu, 1995, Levine și Billington, 2004, Miller și Pickel, 1980). Sistemele endogene de opiacee exercită unele dintre efectele lor asupra procesării armăturii prin interacțiunea cu sistemele DA (Bozarth și Wise, 1986, Di Chiara și Imperato, 1986, Leibowitz și Hoebel, 2004). Pepelul opioid enkefalină din NAc a fost legat de recompensă (Bals-Kubik și colab., 1989, Bozarth și Wise, 1981, Olds, 1982, Spanagel și colab., 1990) și poate activa atât mu și receptorii delta pentru a crește eliberarea DA (Spanagel și colab., 1990). Morfina modifică expresia genică a peptidelor opioide endogene în timp ce crește producția de peptide opioide în NAc (Przewlocka și colab., 1996, Spangler și colab., 2003,Turchan și colab., 1997). Opioidele sunt, de asemenea, componente importante ale acestui sistem ca cotransmițători cu GABA în unele ieșiri accumbens și striatal dorsal (Kelley și colab., 2005).

Utilizarea repetată a opiaceelor ​​sau chiar a unor medicamente non-opiacee poate determina sensibilizarea receptorilor mu-opioizi în mai multe regiuni, incluzând NAc (Koob și colab., 1992, Unterwald, 2001). Un antagonist al receptorilor mu injectat în NAc va atenua efectele benefice ale heroinei (Vaccarino și colab., 1985) și sistemic astfel de medicamente au fost utilizate ca un tratament pentru alcoolism și dependența de heroină (Deas și colab., 2005, Foster și colab., 2003, Martin, 1975, O'Brien, 2005, Volpicelli și colab., 1992).

Ingestia de alimente gustoase are efecte prin intermediul opioidelor endogene într-o varietate de situri (Dum și colab., 1983, Mercer și Holder, 1997, Tanda și Di Chiara, 1998) și injectarea de agoniști mu-opioizi în NAc mărește aportul de alimente gustoase bogate în grăsimi sau zahăr (Zhang și colab., 1998, Zhang și Kelley, 2002). Antagoniștii opioidelor, pe de altă parte, diminuează ingestia de alimente dulci și scurtează mesele de alimente gustoase, preferate, chiar și la doze care nu au niciun efect asupra consumului standard de hrană (Glass și colab., 1999). Această legătură de opioid-palatabilitate este caracterizată în continuare de teorii în care efectul de armare este disociat într-un sistem dopaminergic pentru motivația stimulentelor și un sistem de "plăcere" sau "plăcere" de opiacee pentru răspunsuri hedoniceBerridge, 1996, Robinson și Berridge, 1993, Stein, 1978). Dovezile că opioidele din NAc influențează reacțiile hedonice provine din datele care arată că morfina sporește reactivitatea pozitivă a gustului facial al șobolanilor pentru o soluție dulce în gură (Pecina și Berridge, 1995). Disocierea dintre sistemele "dorite" și "plăcut" este sugerată, de asemenea, de studii la om (Finlayson și colab., 2007).

3.C. acetilcolina

Mai multe sisteme colinergice din creier au fost implicate atât în ​​aportul de alimente și de droguri, cât și în cazul DA și al opiaceelor ​​(Kelley și colab., 2005, Rada și colab., 2000, Yeomans, 1995). Concentrându-se pe interneuronii ACh în NAc, administrarea sistemică a morfinei scade cifra de afaceri ACh (Smith și colab., 1984), o constatare confirmată de in vivo microdialysis la șobolanii care se comportă liber (Fiserova și colab., 1999, Rada și colab., 1991a, 1996). Interneuronii cholinergici din NAc pot modula selectiv expresia genei enkefalinei și eliberarea peptidelor (Kelley și colab., 2005). În timpul retragerii morfinei, ACh extracelular crește în NAc în timp ce DA este scăzut, sugerând că această stare neurochimică ar putea fi implicată în aspectele aversive ale retragerii (Pothos și colab., 1991, Rada și colab., 1991b, 1996). De asemenea, atât retragerea de nicotină, cât și cea de alcool cresc ACh extracelular, în timp ce scăderea DA în NAc (De Witte și colab., 2003, Rada și colab., 2001, 2004). Această stare de întrerupere poate implica depresie comportamentală, deoarece agoniștii receptorului M1 injectați în NAc pot provoca depresie în testul de înot forțat (Chau și colab., 1999). Rolul ACh în retragerea de droguri a fost demonstrat în continuare cu inhibitori de acetilcolinesterază administrați sistemic, care pot precipita semnele de întrerupere la animalele care nu sunt dependente (Katz și Valentino, 1984, Turski și colab., 1984).

ACh în NAc a fost, de asemenea, implicat în aportul de alimente. Noi considerăm că efectul său muscarinic global este de a inhiba hrănirea la receptorii M1 deoarece injectarea locală a ischolinei agoniste muscarinice va inhiba hrănirea și acest efect poate fi blocat de pirenzapina antagonistă relativ specifică (Rada și Hoebel, nepublicată). Alimentarea cu sânge crește ACh extracelular în NAc (Avena și colab., 2006, Mark și colab., 1992). O aversiune condiționată de gust crește, de asemenea, ACh în NAc și simultan scade DA (Mark și colab., 1991, 1995). D-fenfluramină combinată cu fentermină (Fen-Phen) mărește ACh extracelular în NAc la o doză care inhibă atât administrarea de cocaină cât și consumul de cocaină (Glowa și colab., 1997, Rada și Hoebel, 2000). Șobolanii cu leziuni induse de toxine ACh acumulate sunt hiperfage în raport cu șobolanii ne-leziuni (Hajnal și colab., 2000).

Soldul DA / ACh este controlat parțial de sistemele hipotalamice pentru hrănire și sațietate. Norepinefrina și galanina, care induc consumul de alimente atunci când sunt injectate în nucleul paraventricular (PVN), accumbens inferiori ACh (Hajnal și colab., 1997, Rada și colab., 1998). O excepție este neuropeptida-Y, care favorizează consumul de alimente atunci când este injectată în PVN, dar nu crește eliberarea DA și nici nu scade ACh (Rada și colab., 1998). În conformitate cu teoria, combinația producătoare de sațietate de injecție serotonină plus CCK în PVN mărește accumbens ACh (Helm și colab., 2003).

Este foarte interesant faptul că atunci când DA este scăzut și ACh extracelular este ridicat, acest lucru nu creează aparent saturație, ci o stare aversivă (Hoebel și colab., 1999), ca în timpul depresiei comportamentale (Zangen și colab., 2001, Rada și colab., 2006), retragerea de droguri (Rada și colab., 1991b, 1996, 2001, 2004) și aversiunea condiționată a gustului (Mark și colab., 1995). Concluzionăm că atunci când ACh acționează ca un agonist post-sinaptic M1, acesta are efecte opuse față de DA, și astfel poate acționa ca o "frână" asupra funcțiilor dopaminergice (Hoebel și colab., 1999, Rada și colab., 2007) cauzand satietate atunci cand DA este mare si depresie comportamentala atunci cand DA este relativ scazut.

4. COMPONENȚIILE COMPORTAMENTE ÎNTRE ADMINISTRAȚIA DE ADMINISTRAȚIE A DROGURILOR ȘI INTERMITTENȚA, INCARCAREA EXCESIVĂ A ZAHĂRULUI

Conceptul de "dependență de zahăr" a fost lansat de mulți ani. Conturile clinice ale "dependenței de zahăr" au fost subiectul multor cărți cele mai bine vândute și accentul pus pe programele populare de dietă (Appleton, 1996, DesMaisons, 2001, Katherine, 1996, Rufus, 2004). În aceste conturi, oamenii descriu simptomele de retragere atunci când se lipsește de alimente bogate în zahăr. Ele descriu, de asemenea, pofta de mâncare, în special pentru carbohidrați, ciocolată și zahăr, care pot declanșa recidivă și mâncare impulsivă. Acest lucru duce la un ciclu vicios de auto-medicamente cu alimente dulci, care pot duce la obezitate sau o tulburare de alimentatie.

Deși dependența de alimente a fost populară în mass-media și sa propus să se bazeze pe neurochimie creierului (Hoebel și colab., 1989, Le Magnen, 1990), acest fenomen a fost recent studiat sistematic în laborator.

Așa cum am subliniat în secțiunea 1, folosim o schemă de alimentație care induce șobolanilor să se aplece asupra unei soluții de zahăr, apoi aplică criteriile pentru dependența de droguri prezentate în Secțiunea 2 și testele pentru comportamentele și comportamentele neurochimice date în secțiunea 3. Șobolanii primesc acces zilnic 12-h la o soluție apoasă 10% de zaharoză (25% glucoză în unele experimente) și la laborator, urmată de 12 h de deprivare timp de trei sau mai multe săptămâni (de exemplu, zahăr zilnic intermitent și Chow). Acești șobolani sunt comparați cu grupurile de control, cum ar fi Ad libitum Sugar și Chow, Ad libitum Chow sau Chimie zilnică intermitentă (deprivarea 12-h urmată de accesul 12-h la chow la laborator). Pentru grupurile de acces intermitente, disponibilitatea este întârziată 4 h în perioada activă a animalului pentru a stimula hrănirea, care în mod normal survine la începutul ciclului întunecat. Șobolanii menținute pe regimul Zilnic Intermitent de Zahăr și Chow intră într-o stare care seamănă cu dependența de droguri din mai multe dimensiuni. Acestea sunt împărțite în similitudini comportamentale (Secțiunea 4) și neurochimice (Secțiunea 5) cu dependența de droguri.

4.A. "Bingeing": Escaladarea consumului de zahăr zilnic și mese mari

Escaladarea consumului este o caracteristică a medicamentelor de abuz. Aceasta poate fi o combinație de toleranță, în care mai multă substanță abuzată este necesară pentru a produce aceleași efecte euforice (Koob și Le Moal, 2005) și sensibilizare, cum ar fi sensibilizarea locomotorie, în care substanța produce o activare comportamentală îmbunătățită (Vezina și colab., 1989). Studiile care utilizează autoadministrarea medicamentului limitează de obicei accesul la câteva ore pe zi, în timpul cărora animalele se vor auto-administra la intervale regulate care variază în funcție de doza primită (Gerber și înțelept, 1989) și într-o manieră care menține DA extracelulară ridicată deasupra unei linii de bază sau "punct de declanșare" în NAc (Ranaldi și colab., 1999, Wise și colab., 1995). Lungimea accesului zilnic sa dovedit a afecta în mod critic comportamentul ulterior al autoadministrării. De exemplu, cea mai mare parte a cocainei este administrată de sine în timpul primului 10 min dintr-o sesiune atunci când accesul este de cel puțin 6 h pe zi (Ahmed și Koob, 1998). Perioadele limitate de acces, pentru a crea "binges", au fost utile, deoarece modelul comportamentului de autoadministrare care apare este similar cu cel al unui consumator de droguri "compulsiv" (Markou și colab., 1993, Mutschler și Miczek, 1998, O'Brien și colab., 1998). Chiar și atunci când droguri, cum ar fi cocaina, sunt date cu acces nelimitat, oamenii sau animalele de laborator le vor autoadministra în episoade repetitive sau "binges" (Bozarth și Wise, 1985, Deneau și colab., 1969). Cu toate acestea, accesul intermitent impus de experți este mai bun decât ad libitum accesul în scopuri experimentale, deoarece devine foarte probabil ca animalul să ia cel puțin o blandă mare la începutul perioadei de disponibilitate a medicamentului. Mai mult, o perioadă de restricționare a alimentelor poate crește consumul de droguri (Carr, 2006, Carroll, 1985) și sa demonstrat că produce nereguli compensatorii în sistemul DA mesoaccumbens (Pan și colab., 2006).

Constatările comportamentale cu zahăr sunt similare celor observate cu medicamentele de abuz. Sobolanii hraniti zilnic cu zahar intermitente si cu mancaruri cresc aportul lor de zahar si cresc aportul lor in prima ora a accesului zilnic, pe care o definim ca o "binge" (Colantuoni și colab., 2001). Animalele cu ad libitum accesul la o soluție de zahăr tind să-l bea pe tot parcursul zilei, inclusiv perioada inactivă a acestora. Ambele grupuri își măresc aportul global, dar animalele cu acces limitat consumă cât mai mult zahăr în 12 h as ad libitum- animalele de hrană fac în 24 h. Analiza detaliată a modelului de masă utilizând condiționarea operatorului (raportul fix 1) arată că animalele limitate consumă o masă mare de zahăr la debutul accesului și mâncăruri mai mari și mai mici de zahăr pe parcursul perioadei de acces, în comparație cu animalele care consumă zahăr ad libitum (Fig. 1; Avena și Hoebel, nepublicate). Șobolanii hrăniți cu Zahăr și Chow intermitent zilnic își reglează aportul caloric prin scăderea consumului de alimente pentru a compensa caloriile suplimentare obținute din zahăr, ceea ce are ca rezultat o greutate corporală normală (Avena, Bocarsly, Rada, Kim și Hoebel, nepublicate, Avena și colab., 2003b, Colantuoni și colab., 2002).

Figura 1 

Analiza mesei a doi șobolani reprezentativi care trăiesc în camere operante. Cel menținut pe baza zahărului zilnic intermitent și Chow (linii negre) a avut un aport crescut de zahăr comparativ cu o dată Ad libitum Sucrose și Chow (linii gri). Ora 0 este 4 ...

4.B. "Retragere": Anxietatea și depresia comportamentală indusă de un antagonist opioid sau de lipsa alimentelor

După cum este descris în secțiunea 2, animalele pot prezenta semne de retragere la opiacee după expunerea repetată atunci când substanța abuzului este îndepărtată sau receptorul sinaptic adecvat este blocat. De exemplu, un antagonist opioid poate fi utilizat pentru a precipita retragerea în cazul dependenței de opiacee (Espejo și colab., 1994, Koob și colab., 1992). La șobolani, retragerea opiacee provoacă semne somatice severe (Martin și colab., 1963, Way și colab., 1969), scăderi ale temperaturii corporale (Ary și colab., 1976), agresivitate (Kantak și Miczek, 1986) și anxietate (Schulteis și colab., 1998), precum și un sindrom motivațional caracterizat prin disfuncție și depresie (De Vries și Shippenberg, 2002, Koob și Le Moal, 1997).

Aceste semne de retragere a opioidelor au fost observate după accesul intermitent la zahăr atunci când retragerea este precipitată cu un antagonist opioid, sau atunci când alimentele și zahărul sunt îndepărtate. Atunci când se administrează o doză relativ mare de naloxonă antagonist opioid (3 mg / kg, sc), se observă semne somatice de întrerupere, cum ar fi tremuratul dinților, tremurul din față și șuieratul capului (Colantuoni și colab., 2002). Aceste animale sunt de asemenea anxioase, măsurate prin timpul redus petrecut pe brațul expus al unui labirint plus plus (Colantuoni și colab., 2002) (Fig. 2).

Figura 2 

Timpul petrecut pe brațele deschise ale unui labirint plus. Patru grupe de șobolani au fost menținute pe dietele respective timp de o lună și apoi au primit naloxonă (3 mg / kg, sc). Grupul zilnic de glucoză intermitentă și Chow a petrecut mai puțin timp pe brațele deschise ...

Comprimarea comportamentală a fost de asemenea descoperită în timpul retragerii precipitate cu naloxonă la șobolani cu hrănire intermitentă cu zahăr. În acest experiment, șobolanilor li sa dat un test 5-min inițial în timpul căruia s-au măsurat comportamentele de evadare (înot și alpinism) și pasiv (plutitoare). Apoi șobolanii au fost împărțiți în patru grupe care au fost hrănite cu zahăr zilnic intermitent și chow, zilnic intermitent, ad libitum sucrose și Chow sau Ad libitum Chow pentru zile 21. În ziua 22, în momentul în care șobolanii hrăniți intermitent ar primi în mod obișnuit zahărul și / sau vaca, toți șobolanii au fost injectați cu naloxonă (3 mg / kg, sc) pentru a precipita retragerea și apoi au fost plasați în apă din nou pentru un alt test. În grupul care fusese alimentat cu zahăr zilnic intermitent și Chow, comportamentele de evacuare au fost suprimate în mod semnificativ în comparație cu Ad libitum Sucrose și Chow și Ad libitum Chow controale (Fig. 3; Kim, Avena și Hoebel, nepublicate). Această scădere a eforturilor de evadare care au fost înlocuite de flotarea pasivă sugerează că șobolanii se confruntau cu depresie comportamentală în timpul retragerii.

Figura 3 

Șobolanii care au fost menținuți pe zahărul zilnic intermitent și Chow sunt mai imobile decât grupurile de control într-un test de înot forțat în timpul retragerii precipitate cu naloxonă. * p <0.05 comparativ cu grupurile Ad libitum Sugar și Chow și Ad libitum Chow. ...

Semnele de retragere de opiacee apar, de asemenea, atunci când toate alimentele sunt eliminate pentru 24 h. Din nou, aceasta include semne somatice, cum ar fi tremuratul dinților, tremurul din spate și agitarea capului (Colantuoni și colab., 2002) și anxietate măsurate cu un labirint plus plus (Avena, Bocarsly, Rada, Kim și Hoebel, nepublicate). Retragerea spontană de la simpla eliminare a zahărului a fost raportată utilizând temperatura corporală scăzută ca criteriu (Wideman și colab., 2005). De asemenea, s-au constatat semne de comportament agresiv în timpul retragerii unei diete care implică accesul intermitent la zahăr (Galic și Persinger, 2002).

4.C. "Craving": răspuns sporit pentru zahăr după abstinență

După cum este descris în secțiunea 2, "dorința" la animalele de laborator poate fi definită ca o motivație sporită de a achiziționa o substanță abuzată (Koob și Le Moal, 2005). După ce se administrează droguri abuzive și apoi se forțează să se abțină, animalele persistă adesea în răspunsul operatorului neremedicat (adică rezistența la dispariția răspunsului) și măresc răspunsul pentru indiciile asociate anterior cu medicamentul care crește cu timpul (adică incubarea) (Bienkowski și colab., 2004, Grimm și colab., 2001, Lu și colab., 2004). În plus, dacă medicamentul devine din nou disponibil, animalele vor lua mai mult decât au făcut înainte de abstinență (adică "efectul de deprivare") (Sinclair și Senter, 1968). Această creștere a motivației de a procura o substanță a abuzului poate contribui la recadere. Puterea "poftei" este evidențiată de rezultate care arată că animalele se vor confrunta uneori cu consecințe negative pentru a obține o substanță de abuz cum ar fi cocaină sau alcool (Deroche-Gamonet și colab., 2004, Dickinson și colab., 2002, Vanderschuren și Everitt, 2004). Aceste semne la animalele de laborator mimează cele observate la oameni, în care prezentarea stimulilor asociate anterior cu un medicament de abuz mărește auto-rapoartele de poftă și probabilitatea de recădere (O'Brien și colab., 1977, 1998).

Am folosit paradigma efectului de deprivare pentru a investiga consumul de zahăr după abstinență la șobolani care au fost bingeing pe zahăr. După accesarea zilnică a 12-h la zahăr, pârghiile de șobolani presează pentru 23% mai mult zahăr într-un test după 2 wks de abstinență decât au făcut-o vreodată (Fig. 4; Avena și colab., 2005). Un grup cu acces zilnic 0.5-h la zaharoză nu a arătat efectul. Acest lucru oferă un grup de control convingător în care șobolanii sunt familiarizați cu gustul de zaharoză, dar nu l-au consumat într-un mod care duce la un efect de deprivare. Rezultatele sugerează o schimbare a impactului motivațional al zahărului, care persistă pe parcursul a două săptămâni de abstinență, ceea ce duce la un aport îmbunătățit.

Figura 4 

După zilele 14 de abstinență din zahăr, șobolanii care anterior aveau acces zilnic la 12-h au crescut în mod semnificativ apăsarea pungii pentru glucoză la 123% din răspunsul pre-abstinență, indicând o motivație sporită pentru zahăr. Grupul cu acces zilnic 0.5-h a făcut ...

În plus, ca și drogurile descrise mai sus, motivația de a obține zahăr pare să "se hrănească" sau să crească, cu durata abstinenței (Shalev și colab., 2001). Utilizând condiționarea condiționată, Grimm și colegii săi (2005) constata că căutarea de zaharoză (apăsarea de manevră în extincție și apoi pentru un tact asociat cu zaharoză) crește în timpul abstinenței la șobolani după accesarea zahărului intermitent pentru zilele 10. În mod remarcabil, răspunsul pentru tac a fost mai mare după zilele 30 de abstinență a zahărului comparativ cu săptămâna 1 sau ziua 1. Aceste rezultate sugerează apariția treptată a schimbărilor pe termen lung în circuitele neuronale care stau la baza motivației, ca rezultat al autoadministrației și abstinenței la zahăr.

4.D. "Cross-sensibilizare": răspunsul locomotor crescut la psihostimulante în timpul abstinenței la zahăr

Sensibilizarea indusă de medicamente poate juca un rol în îmbunătățirea autoadministrării și este implicată ca un factor care contribuie la dependența de droguri (Robinson și Berridge, 1993). Într-un experiment tipic de sensibilizare, animalul primește zilnic un medicament timp de aproximativ o săptămână, apoi procedura se oprește. Cu toate acestea, în creier există schimbări de durată, chiar în creștere, aparent săptămâna sau mai mult mai târziu, când o doză mică de provocare a medicamentului are ca rezultat hiperlocomoție (Kalivas și colab., 1992). În plus, sensibilizarea încrucișată de la un medicament la altul a fost demonstrată cu mai multe medicamente de abuz, inclusiv șobolani sensibilizați la amfetamină cu cocaină sau fencyclidină (Greenberg și Segal, 1985, Kalivas și Weber, 1988, Pierce și Kalivas, 1995, Schenk și colab., 1991), cocaina sensibilizată încrucișat cu alcoolul (Itzhak și Martin, 1999) și heroină cu canabis (Pontieri și colab., 2001). Alte studii au constatat acest efect cu substanțe non-medicamentoase. Sensibilitatea încrucișată încrucișată între cocaină și stres a fost demonstrată (Antelman și Caggiula, 1977, Covington și Miczek, 2001, Prasad și colab., 1998). De asemenea, creșterea consumului de alimente (Bakshi și Kelley, 1994) sau comportamente sexuale (Fiorino și Phillips, 1999, Nocjar și Panksepp, 2002) au fost observate la animale cu antecedente de sensibilizare la medicament.

Noi și ceilalți am constatat că aportul intermitent de zahăr încrucișează sensibil cu medicamente de abuz. Șobolanii sensibilizați cu injecții zilnice de amfetamină (3 mg / kg, ip) sunt hiperactive o săptămână mai târziu ca răspuns la degustarea 10% zaharoză (Avena și Hoebel, 2003a). În schimb, șobolanii hrăniți cu zahăr zilnic Intermittent și Chow prezintă sensibilizare încrucișată locomotoare la amfetamină. În mod specific, aceste animale sunt hiperactive ca răspuns la o doză mică de provocare de amfetamină (0.5 mg / kg, ip) care nu are nici un efect asupra animalelor naive, chiar și după zilele de abstinență 8 de zahăr (Fig. 5; Avena și Hoebel, 2003b). Șobolanii menținuți pe această schemă de alimentație, dar administrați cu soluție salină, nu au fost hiperactivi, nici șobolani în grupurile de control (Daily Intermittent Chow, Ad libitum Sugar și Chow, Ad libitum Chow) luând doza de provocare de amfetamină. Intermitent accesul la zaharoză, de asemenea, încrucișată cu cocaina (Gosnell, 2005) și facilitează dezvoltarea sensibilizării la quinpirolele de agonist DA (Foley și colab., 2006). Astfel, rezultatele cu trei agoniști DA diferiți de la trei laboratoare diferite susțin teoria că sistemul DA este sensibilizat prin accesul intermitent la zahăr, așa cum reiese din sensibilizarea încrucișată. Acest lucru este important deoarece neurotransmisia dopaminergică mesolimbică îmbunătățită joacă un rol major în efectele comportamentale ale sensibilizării, precum și în sensibilizarea încrucișată (Robinson și Berridge, 1993) și poate contribui la dependență și comorbiditate cu abuzul de substanțe polisante.

Figura 5 

Activitatea locomotoare într-o cușcă fotocelule reprezentată ca procent din pauzele de bază ale fasciculului în ziua 0. Șobolanii s-au menținut timp de 21 pe regimurile de diete specificate. Șobolanii care se mențin pe zahărul zilnic intermitent și Chow au fost hiperactivi după nouă zile ca răspuns ...

4.E. "Efectul Gateway": creșterea consumului de alcool în timpul abstinenței la zahăr

Numeroase studii au constatat că sensibilizarea la un medicament poate duce nu numai la hiperactivitate, ci și la creșterea ulterioară a consumului unui alt medicament sau substanță (Ellgren și colab., 2006, Henningfield și colab., 1990, Hubbell și colab., 1993, Liguori și colab., 1997, Nichols și colab., 1991, Piazza și colab., 1989, Vezina, 2004, Vezina și colab., 2002, Volpicelli și colab., 1991). Facem referire la acest fenomen ca "sensibilizare încrucișată consumatoare". În literatura clinică, atunci când un medicament duce la administrarea unui alt medicament, acesta este cunoscut ca un "efect de intrare". Este deosebit de important atunci când un drog legal (de ex. Nicotină) acționează ca o poartă spre un drog ilegal (de exemplu, cocaină) (Lai și colab., 2000).

Șobolanii au menținut accesul la zahăr intermitent și apoi au fost forțați să se abțină, prezentând ulterior un aport crescut de alcool 9% (Avena și colab., 2004). Acest lucru sugerează că accesul intermitent la zahăr poate fi o poartă de acces la consumul de alcool. Altele au arătat că animalele care preferă gustul dulce vor administra cocaina cu o rată mai mare (Carroll și colab., 2006). Ca și în ceea ce privește sensibilizarea încrucișată locomotorie descrisă mai sus, comportamentul care stă la baza acestui comportament este, probabil, alterări neurochimice în creier, cum ar fi adaptările la DA și, probabil, la funcțiile opioide.

5. SIMILARITĂȚI NEUROCHIMICE ÎNTRE ADMINISTRAREA ADMINISTRAȚIEI DE DROGURI ȘI ÎNTRERUPEREA CU ZAHĂRUL INTERMITTANT

Studiile descrise mai sus sugerează că accesul la zahăr intermitent poate produce numeroase comportamente care sunt similare cu cele observate la șobolanii dependenți de droguri. În această secțiune, descriem rezultatele neurochimice care pot sta la baza dependenței de zahăr. În măsura în care aceste modificări ale creierului se potrivesc cu efectele drogurilor de abuz, aceasta întărește cazul în care zahărul poate să semene cu o substanță de abuz.

5.A. Intermitentul de admisie a zahărului modifică D1D2 și legarea receptorului mu-opioid și expresia mRNA

Drogurile de abuz pot modifica DA și receptorii opioizi în regiunile mezolimbice ale creierului. Studii farmacologice cu D1D2 și D3 antagoniștii receptorilor și studiile cu privire la eliminarea genelor au arătat că toate cele trei subtipuri ale receptorului mediază medicamentele de efecte de consolidare a abuzului. Există o reglementare în sus a lui D1 receptorilor (Unterwald și colab., 1994) și creșterea în D1 receptorului (Alburges și colab., 1993, Unterwald și colab., 2001) ca răspuns la cocaină. Dimpotrivă, D2 densitatea receptorilor este mai scăzută în NAc a maimuțelor care au o istorie de consum de cocaină (Moore și colab., 1998). Medicamentele de abuz pot produce, de asemenea, schimbări în expresia genică a receptorilor DA. S-a arătat că morfina și cocaina scad accumbens D2 receptorul mRNA (Georges și colab., 1999, Turchan și colab., 1997), și o creștere a D3 receptorul mRNA (Spangler și colab., 2003). Aceste constatări cu animale de laborator susțin studii clinice, care au arătat că D2 receptorilor sunt sub-reglementați în dependenții de cocaină (Volkow și colab., 1996a, 1996b, 2006).

Au fost raportate schimbări similare cu accesul intermitent la zahăr. Autoradiografia relevă creșterea D1 în NAc și scăderea D2 receptorului în striat (Fig. 6; Colantuoni și colab., 2001). Acest lucru a fost relativ la șobolani hrăniți, deci nu se știe dacă ad libitum zahărul ar arăta și acest efect. Alții au raportat o scădere a D2 receptorul de legare la NAc al șobolanilor cu acces restrâns la zaharoză și vaca comparativ cu șobolanii hrăniți doar cu hrană restricționată (Bello și colab., 2002). Șobolanii cu acces intermitent la zahăr și hrană au, de asemenea, scăderi în D2 receptorul mRNA în NAc comparativ cu ad libitum chow controale (Spangler și colab., 2004). nivelurile mRNA de D3 receptorul mRNA în NAc sunt crescute în NAc și caudate-putamen.

Figura 6 

Intermitent accesul la zahăr modifică legarea receptorului DA la nivelul striatumului. D1 legarea receptorului (panoul superior) crește în nucleul NAc și în cochilia animalelor expuse la glucoză intermitentă zilnică și Chow (bare negre) pentru zilele 30 comparativ cu controlul ...

În ceea ce privește receptorii opioizi, legarea mu-receptor este crescută ca răspuns la cocaină și morfină (Bailey și colab., 2005, Unterwald și colab., 2001, Vigano și colab., 2003). Mu-legarea receptorilor opioizi este, de asemenea, semnificativ îmbunătățită după trei săptămâni pe dieta intermitentă de zahăr, în comparație cu ad libitum mâncare. Acest efect a fost observat în cochilia accumbens, cingulate, hipocampus și locus coeruleus (Colantuoni și colab., 2001).

5.B. Intrarea intermitentă în zahăr modifică expresia mRNA a enkefalinei

Encefalina mRNA în striat și NAc este scăzută ca răspuns la injecțiile repetate de morfină (Georges și colab., 1999, Turchan și colab., 1997, Uhl și colab., 1988). Aceste modificări în cadrul sistemelor opioide sunt similare cu cele observate la subiecții umani dependenți de cocaină (Zubieta și colab., 1996).

Șobolanii cu acces intermitent la zahăr prezintă, de asemenea, o scădere semnificativă a ARN-ului enkefalinei, deși este dificil să se judece semnificația sa funcțională (Spangler și colab., 2004). Această scădere a mARN-ului de enkefalină este în concordanță cu constatările observate la șobolani cu acces zilnic limitat la o dietă lichidă dulce-dulce (Kelley și colab., 2003). Presupunând că această scădere a ARNm duce la sinteza și eliberarea peptidei de enkefalină mai puțin, s-ar putea explica o creștere compensatorie a receptorilor mu-opioizi, așa cum s-a menționat mai sus.

5.C. Administrarea zilnică intermitentă de zahăr eliberează în mod repetat dopamină în adulți

Una dintre cele mai puternice comunități neurochimice dintre accesul intermitent la zahăr și drogurile de abuz a fost găsită folosind in vivo microdializa pentru măsurarea DA extracelulară. Creșterea repetată a DA extracelulare este un semn distinctiv al drogurilor care sunt abuzate. DA extracelulară crește în NAc ca răspuns la ambele medicamente dependente (De Vries și Shippenberg, 2002, Di Chiara și Imperato, 1988, Everitt și Wolf, 2002, Hernandez și Hoebel, 1988, Hurd și colab., 1988, Picciotto și Corrigall, 2002, Pothos și colab., 1991, Rada și colab., 1991a) și stimuli asociate drogurilor (Ito și colab., 2000). Spre deosebire de drogurile de abuz, care exercită efectele asupra eliberării DA de fiecare dată când sunt administrate (Pothos și colab., 1991, Wise și colab., 1995), efectul de a mânca alimente gustoase pe eliberarea DA scade cu acces repetat atunci când alimentele nu mai sunt noi, cu excepția cazului în care animalul este lipsit de alimente (Bassareo și Di Chiara, 1999, Di Chiara și Tanda, 1997, Rada și colab., 2005b). Astfel, hrănirea în mod normal este foarte diferită de cea a consumului de droguri, deoarece răspunsul DA în timpul alimentației este eliminat.

Cu toate acestea, și acest lucru este foarte important, șobolanii hrăniți zahăr zilnic intermitent și chow aparent eliberează DA în fiecare zi măsurată în zilele 1, 2 și 21 de acces (Fig. 7; Rada și colab., 2005b). Ca controale, șobolani hrăniți cu zahăr sau cu mâncare ad libitum, șobolanii cu acces intermitent la vaca doar sau șobolanii care au gust de zahăr numai de două ori, dezvoltă un răspuns DA blunt, așa cum este tipic pentru un aliment care îl pierde. Aceste rezultate sunt susținute de constatările de modificări ale cifrei de afaceri accumbens DA și ale transportorului DA la șobolani menținute pe o schemă intermitentă de hrănire a zahărului (Bello și colab., 2003, Hajnal și Norgren, 2002). Împreună, aceste rezultate sugerează că accesul intermitent la zahăr și hrană provoacă creșteri recurente ale DA extracelulare într-un mod care este mai mult ca un drog de abuz decât un aliment.

Figura 7 

Șobolani cu acces intermitent la eliberarea zahărului DA ca răspuns la consumul de sucroză pentru 60 min în ziua 21. Dopamina, măsurată prin in vivo microdializă, crește pentru șobolanii zilnici de zahăr intermitent și șobolani (cercuri deschise) în zilele 1, 2 și 21; in contrast, ...

O întrebare interesantă este dacă efectele neurochimice observate cu acces intermitent la zahăr se datorează proprietăților sale postingestive sau dacă gustul zahărului poate fi suficient. Pentru a investiga efectele orosenzoriale ale zahărului, am folosit preparatul de hrănire falsă. Șobolanii care se hrănesc cu o fistulă gastrică deschisă pot ingera alimente, dar nu le pot digera pe deplin (Smith, 1998). Alimentația înșelătoare nu elimină complet efectele post-ingerare (Berthoud și Jeanrenaud, 1982, Sclafani și Nissenbaum, 1985), însă permite animalelor să guste zahăr, păstrând aproape fără calorii.

Rezultatele obținute în timpul primei ore de accesare a zahărului pentru prima oră de acces în fiecare zi arată că DA este eliberat în NAc, chiar și după trei săptămâni de bingeing zilnic, pur și simplu din cauza gustului de zaharozăAvena și colab., 2006). Ritmul de hrănire nu îmbunătățește în continuare eliberarea tipică indusă de zahăr. Acest lucru susține alte lucrări care arată că cantitatea de eliberare DA în NAc este proporțională cu concentrația de zaharoză, nu cu volumul consumat (Hajnal și colab., 2004).

5.D. Accumenția eliberării acetilcolinei este întârziată în timpul perioadei de zahăr și este eliminată în timpul hrănirii înșelătoare

Hrănirea cu hrănire a dezvăluit rezultate interesante cu ACh. După cum este descris în secțiunea 3.C., Accumbens ACh crește în mijlocul unei mese atunci când hrănirea încetinește și apoi se oprește (Mark și colab., 1992). S-ar putea anticipa că, atunci când un animal ia o masă foarte mare, la fel ca prima masă a unei soluții de zahăr și a unei băuturi, eliberarea ACh ar trebui amânată până la începerea procesului de satirare, așa cum se reflectă în terminarea treptată a mesei. Aceasta este ceea ce a fost observat; Eliberarea ACh a apărut atunci când această masă inițială "binge" se apropia (Rada și colab., 2005b).

Apoi am măsurat eliberarea ACh atunci când animalul putea să ia o masă mare de zahăr în timp ce hrăni fals. Îndepărtarea conținutului de stomac a redus drastic eliberarea ACh (Avena și colab., 2006). Acest lucru este previzibil pe baza teoriei că ACh este în mod normal important pentru procesul de satializare (Hoebel și colab., 1999, Mark și colab., 1992). De asemenea, sugerează că, prin purjare, se elimină răspunsul ACh care se opune DA. Astfel, atunci când "bingeing" pe zahăr este însoțită de purjare, comportamentul este întărit de DA fără ACh, care este mai mult ca un medicament și mai puțin ca manca normală.

5.E. Recuperarea zahărului afectează echilibrul dopaminei / acetilcolinei în accumbens

Semnele comportamentale de retragere a medicamentelor sunt însoțite, de obicei, de modificări ale echilibrului DA / ACh în NAc. În timpul retragerii, DA scade în timp ce ACh crește. Acest dezechilibru a fost demonstrat în timpul retragerii induse chimic cu mai multe medicamente de abuz, inclusiv morfină, nicotină și alcool (Rada și colab., 1996, 2001, 2004). Simpla abstinență de la o substanță abuzată este, de asemenea, suficientă pentru a determina semne neurochimice de retragere. De exemplu, șobolanii care sunt forțați să se abțină de la morfină sau alcool au scăzut DA extracelular în NAc (Acquas și Di Chiara, 1992, Rossetti și colab., 1992) și ACh crește în timpul retragerii morfinei spontane (Fiserova și colab., 1999). În timp ce retragerea dintr-un medicament anxiolitic (diazepam) precipitat de un antagonist al receptorului de bendodiazepină nu reduce DA extracelulară, acesta prezintă eliberarea de accumbens ACh, care poate contribui la dependența de benzodiazepine (Rada și Hoebel, 2005)

Șobolanii care au acces intermitent la zahăr și la băutură prezintă dezechilibrul neurochimic asemănător morfinei la DA / ACh în timpul retragerii. Acest lucru a fost produs în două moduri. Așa cum se arată în Fig. 8, atunci când li se administrează naloxonă pentru a precipita retragerea opioidului, există o scădere a eliberării DA accumbens cuplată cu o creștere a eliberării ACh (Colantuoni și colab., 2002). Același lucru apare și după ce 36 h a privării alimentare (Avena, Bocarsly, Rada, Kim, Hoebel, nepublicată). O modalitate de a interpreta retragerea indusă de deprivare este aceea de a sugera că fără alimente pentru eliberarea opioidelor, animalul suferă același tip de întrerupere observată atunci când receptorii mu-opioizi crescuți sunt blocați cu naloxonă.

Figura 8 

DA extracelular (grafic superior) a scăzut la 81% din valoarea inițială după injectarea de naloxonă (3 mg / kg, sc) la șobolani cu antecedente de zaharoză intermitentă zilnică și Chow. Acetilcolina (graficul inferior) a crescut la 157% la aceleași șobolani intermitenți cu acces la zahăr. ...

6. DISCUȚII ȘI IMPLICAȚII CLINICE

Alimentele nu sunt, de obicei, ca o substanță a abuzului, dar bingeingul intermitent și privarea schimbă acest lucru. Bazându-ne pe similaritățile comportamentale și neurochimice observate între efectele accesului la zahăr intermitent și drogurile de abuz, sugerăm că zahărul, la fel de răspândit, îndeplinește totuși criteriile pentru o substanță de abuz și poate fi "dependent" consumate într-o manieră "asemănătoare". Această concluzie este întărită de modificările neurochimiei sistemului limbic care sunt similare pentru medicamente și pentru zahăr. Efectele pe care le observăm sunt mai mici în mărime decât cele produse de droguri de abuz, cum ar fi cocaina sau morfina; cu toate acestea, este interesant faptul că aceste comportamente și schimbări neurochimice pot fi provocate cu un întăritor natural. Nu este clar din acest model animal dacă accesul intermitent la zahăr poate duce la neglijarea activităților sociale, așa cum este impus de definiția dependenței în DSM-IV-TR (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000). Nu se știe dacă șobolanii vor continua să-și administreze zahărul în ciuda obstacolelor fizice, cum ar fi durerea durabilă pentru obținerea zahărului, așa cum unii șobolani fac pentru cocaină (Deroche-Gamonet și colab., 2004). Cu toate acestea, seria extinsă de experimente care dezvăluie asemănările dintre comportamentul indus de zahăr și indusul de droguri și neurochimia, așa cum este prezentat în secțiunile 4 și 5, dă credibilitate conceptului de "dependență de zahăr", ​​dă o precizie definiției sale și oferă o testare model.

6.A. Bulimia nervosa

Regimul de hrănire al zilnic intermitent de zahăr și Chow împărtășește unele aspecte ale modelului de comportament al persoanelor diagnosticate cu tulburare de tulburare a alimentării cu binge sau bulimie. Bulimica restricționează adesea aportul la începutul zilei și apoi se agită mai târziu seara, de obicei pe alimente gustoase (Drewnowski și colab., 1992, Gendall și colab., 1997). Acești pacienți ulterior purifică alimentele, fie prin vărsături sau folosirea laxativă, fie, în unele cazuri, prin exerciții fizice intense (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000). Pacienții cu bulimic au nivele scăzute de endorfină (Brewerton și colab., 1992, Waller și colab., 1986), care ar putea favoriza consumul de alimente cu o preferință sau dorință pentru dulciuri. Ei au, de asemenea, scăderea legării receptorului mu-opioid în insulă comparativ cu martorii, care se corelează cu comportamentul recent de post (Bencherif și colab., 2005). Acest lucru contrastează cu creșterea observată la șobolani după o cheag. Interceptarea ciclică și privarea alimentară pot produce modificări ale receptorilor mu-opioizi, care contribuie la perpetuarea comportamentului binge.

Am folosit preparatul de hrănire pentru a imita purificarea asociată cu bulimia. Constatarea descrisă în secțiunea 5.C., Că accesul la zahăr intermitent eliberează în mod repetat DA ca răspuns la gustul zahărului, poate fi important pentru înțelegerea comportamentelor bingeing asociate cu bulimia. DA a fost implicat în bulimia prin compararea cu auto-stimularea hipotalamică, care eliberează DA fără calorii (Hoebel și colab., 1992). Pacienții cu bulimie au o activitate DA scăzută, așa cum se reflectă în analiza metaboliților DA în lichidul spinal, ceea ce indică, de asemenea, un rol pentru DA în răspunsurile lor anormale la alimente (Jimerson și colab., 1992).

Analiștii de ansamblu asemănători în comportamentul și adaptarea creierului cu hrănirea zahărului și consumul de droguri descris mai sus susțin teoria că obezitatea și tulburările de alimentație, cum ar fi bulimia și anorexia, pot avea proprietăți ale unei "dependențe" la unele persoaneDavis și Claridge, 1998, Gillman și Lichtigfeld, 1986, Marrazzi și Luby, 1986, Mercer și Holder, 1997, Riva și colab., 2006). Teoria dependenței auto a sugerat că unele tulburări de alimentație pot fi o dependență de opioide endogene (Heubner, 1993, Marrazzi și Luby, 1986, 1990). În susținere, disfuncțiile de apetit în formă de hrănire și de auto-foame pot stimula activitatea opioidă endogenă (Aravich și colab., 1993).

Pacienții bulimici se vor aplauda pe cantități excesive de îndulcitori necalorici (Klein și colab., 2006), sugerând că acestea beneficiază de o stimulare dulos orosenzorie. Am arătat că epurarea frunzelor DA neimpozată de ACh asociată cu sațietate în accumbens (Secțiunea 5.D.). Această stare neurochimică poate conduce la consumul excesiv de alcool. Mai mult, constatările că admisia intermitentă de zahăr încrucișează cu amfetamina și încurajează consumul de alcool (Secțiunile 4.D și 4.E) poate fi legată de comorbiditatea dintre bulimia și abuzul de substanțe (Holderness și colab., 1994).

6.B. obezitatea

Zahăr și obezitate

Obezitatea este una dintre principalele cauze de deces care pot fi prevenite în SUA (Mokdad și colab., 2004). Mai multe studii au corelat creșterea incidenței obezității cu creșterea consumului de zahăr (Bray și colab., 1992, Elliott și colab., 2002, Howard și Wylie-Rosett, 2002, Ludwig și colab., 2001). Departamentul Agriculturii al Statelor Unite a raportat că consumul de băuturi răcoritoare pe cap de locuitor a crescut cu aproape 500% în ultimii ani 50 (Putnam și Allhouse, 1999). Aportul zaharului poate duce la un număr crescut de afinitate și / sau la afinitate pentru receptorii opioizi, ceea ce duce, la rândul său, la ingerarea în continuare a zahărului și poate contribui la obezitate (Fullerton și colab., 1985). Într-adevăr, șobolanii care au menținut dieta de acces intermitent la zahăr prezintă modificări ale receptorilor opioizi (Secțiunea 5.A.); totuși, după o lună privind regimul alimentar cu 10% zaharoză sau 25% glucoză, aceste animale nu devin excesive (Colantuoni și colab., 2001, Avena și Hoebel, 2003b), deși alții au raportat un sindrom metabolic (Toida și colab., 1996), o scădere a eficienței consumului de combustibil (Levine și colab., 2003) și o creștere a greutății corporale la șobolani hrăniți cu zaharoză (Bock și colab., 1995, Kawasaki și colab., 2005) și glucoză (Wideman și colab., 2005). Majoritatea studiilor privind aportul de zahăr și greutatea corporală nu utilizează o dietă care provoacă exces de alcool, iar traducerea în obezitatea umană este complexă (Levine și colab., 2003). După cum este descris în secțiunea 4.A., Se pare că șobolanii din modelul nostru compensează calorii cu zahăr sau glucoză prin scăderea consumului de hrană (Avena, Bocarsly, Rada, Kim și Hoebel, nepublicate). Ele cresc greutate la o rată normală (Colantuoni și colab., 2002). Aceasta poate să nu fie valabilă pentru toate zaharurile.

Fructoza este un îndulcitor unic care are diferite efecte metabolice asupra corpului decât glucoza sau sucroza. Fructoza este absorbită mai jos în intestin și întrucât glucoza circulantă eliberează insulina din pancreas (Sato și colab., 1996, Vilsboll și colab., 2003), fructoza stimulează sinteza insulinei, dar nu o eliberează (Curry, 1989, Le și Tappy, 2006, Sato și colab., 1996). Insulina modifică aportul alimentar prin inhibarea consumului de alimente (Schwartz și colab., 2000) și prin creșterea eliberării leptinei (Saad și colab., 1998), care, de asemenea, pot inhiba aportul alimentar. Mâncile de sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză pot reduce concentrațiile de insulină și leptină circulante (Teff și colab., 2004), contribuind la creșterea greutății corporale. Astfel, aportul de fructoză nu poate determina gradul de sațietate care ar urma în mod obișnuit cu o masă la fel de calorică de glucoză sau sucroză. Deoarece siropul de porumb cu fructoză a devenit un constituent major în dieta americană (Bray și colab., 2004) și nu are anumite efecte asupra insulinei și leptinei, poate fi un agent potențial pentru producerea obezității atunci când este administrat intermitent șobolanilor. Indiferent dacă sunt sau nu semne de dependență de fructoză atunci când este oferită intermitent, nu trebuie încă să fie determinată. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor noastre care arată că gustul dulce este suficient pentru a determina eliberarea repetată de DA în NAc (vezi Secțiunea 5.C.), Putem presupune că orice gust dulce consumat într-o manieră asemănătoare este un candidat pentru producerea de semne de dependență.

Grăsime și obezitate

În timp ce am ales să ne concentrăm asupra zahărului, se pune întrebarea dacă alimentele dulci, gustoase ar putea produce semne sau dependență. Dovezile sunt amestecate. Se pare că unele semne de dependență sunt evidente cu grăsime, în timp ce altele nu au fost demonstrate. În cazul șobolanilor, apariția de grăsime are loc cu acces intermitent la cookie-urile cu conținut scăzut de grăsimi (scurgere vegetală), dulciuri (Boggiano și colab., 2005, Corwin, 2006), sau de mâncare dulce (Berner, Avena și Hoebel, nepublicată). Accesul repetat, intermitent la ulei eliberează DA în NAc (Liang și colab., 2006). Ca și zahărul, bingeing pe o dietă bogată în grăsimi este cunoscută pentru a afecta sistemul opioid în accumbens prin scăderea mRNA de enkefalină, un efect care nu este observat în cazul accesului acut (Kelley și colab., 2003). De asemenea, tratamentul cu baclofen (agonist GABA-B), care reduce consumul de droguri, reduce de asemenea consumul de grăsime (Buda-Levin și colab., 2005).

Toate acestea implică faptul că dependența de grăsime este o posibilitate reală, dar retragerea de pe urma lipsei de grăsime nu este la fel de evidentă ca și în cazul zahărului. Le Magnen (1990) remarcat faptul că naloxona ar putea precipita retragerea la șobolani printr-o dietă tip bufet, care conține o varietate de alimente bogate în grăsimi și zahăr (de exemplu, brânză, biscuiți, ciocolată). Cu toate acestea, nu am observat semne de retragere precipitată sau spontană la naloxonă la șobolani hrăniți cu grăsime pură (scurtare vegetală) sau cu o combinație de zahăr-grăsime și nici un alt rezultat nu a fost publicat de alții. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege pe deplin diferențele dintre hrănirea zahărului și a grăsimii și efectele ulterioare asupra comportamentului. La fel cum diferite clase de medicamente (de exemplu, agoniștii dopaminei vs. opiacee) au semne specifice de comportament și fiziologic de retragere, este posibil ca diferite macronutriente să producă, de asemenea, semne de retragere specifice. Deoarece nu este încă documentată animalele animalele, zahărul este în prezent singura substanță gustoasă pentru care s-au demonstrat toate aspectele legate de bingeing, retragerea, motivația sporită indusă de abstinență și sensibilizarea încrucișată ( Secțiunile 4 și 5).

Creierul imagistic

Constatările recente care utilizează tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) la om au susținut ideea că comportamentele aberante de alimentație, inclusiv cele observate în obezitate, pot avea asemănări cu dependența de droguri. Modificările legate de aluzie în semnalul fMRI au fost identificate ca răspuns la alimentele gustoase, similare cu pofta de droguri. Această suprapunere a apărut în hipocampus, insulă și caudat (Pelchat și colab., 2004). În mod similar, scanările PET arată că subiecții obezi prezintă o reducere a D striatal2 care este asociat cu greutatea corporală a subiectului (Wang și colab., 2004b). Această scădere în D2 receptorilor la subiecții obezi este similară în mărime cu reducerile raportate la subiecții dependenți de droguri (Wang și colab., 2001). Implicarea sistemului DA în recompensă și întărire a condus la ipoteza că modificările activității DA la subiecții obezi le elimină la utilizarea excesivă a alimentelor. Expunerea la alimente deosebit de gustoase, cum ar fi prăjitura și înghețata, activează câteva regiuni ale creierului, inclusiv insula anterioară și cortexul orbitofrontal drept (Wang și colab., 2004a), care pot sta la baza motivației de a procura alimente (Rolls, 2006).

7. CONCLUZIE

Din perspectiva evoluționistă, este în interesul oamenilor să aibă o dorință inerentă de alimentație pentru supraviețuire. Cu toate acestea, această dorință poate fi înrăutățită, iar anumiți oameni, inclusiv anumiți pacienți obezi și bulimici, pot dezvolta o dependență nesănătoasă de alimente gustoase care interferează cu bunăstarea. Conceptul de "dependență alimentară" sa materializat în industria dietei pe baza rapoartelor subiective, a conturilor clinice și a studiilor de caz descrise în cărțile de auto-ajutorare. Creșterea obezității, împreună cu apariția unor descoperiri științifice de paralele între droguri de abuz și alimente gustoase, au dat credibilitate acestei idei. Dovezile recenzate susțin teoria că, în anumite circumstanțe, accesul intermitent la zahăr poate duce la comportamente și schimbări neurochimice care seamănă cu efectele unei substanțe a abuzului. Conform datelor obținute la șobolani, accesul intermitent la zahăr și hrană este capabil să producă o "dependență". Acest lucru a fost definit din punct de vedere operațional prin teste de bingeing, retragere, poftă și sensibilizare încrucișată la amfetamină și alcool. Corespondența cu unii oameni care suferă de tulburare de alimentație sau bulimie este izbitoare, dar dacă este sau nu o idee bună să se numească aceasta "dependență alimentară" în rândul oamenilor este atât o problemă științifică, cât și o societate, care încă nu trebuie să răspundă. Ceea ce demonstrează această revizuire este că șobolanii cu acces intermitent la alimente și o soluție de zahăr pot prezenta atât o constelație de comportamente și schimbări cerebrale paralele, caracteristice șobolanilor, care autoadministrează în mod voluntar droguri dependente. În agregat, aceasta este o dovadă că zahărul poate fi dependent.

recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de grantul USPHHS MH-65024 (BGH), DA-10608 (BGH), DA-16458 (părtășie la NMA) și Fundația Lane.

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

  • Acquas E, Carboni E, Di Chiara G. Depresia profundă a eliberării dopaminei mezolimbice după retragerea morfinei la șobolanii dependenți. Eur J Pharmacol. 1991; 193: 133-134. [PubMed]
  • Acquas E, Di Chiara G. Depresia transmiterii mezolimbice a dopaminei și sensibilizarea la morfină în timpul abstinenței la opiacee. J Neurochem. 1992; 58: 1620-1625. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Modificări ale sistemului receptorilor dopaminergici după administrarea cronică de cocaină. Synapse. 1993; 14: 314-323. [PubMed]
  • Asociația Americană de Psihiatrie. Manual de Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale Fouth Edition Revizia Textului (DSM-IV-TR) Asociația Americană de Psihiatrie; Washington, DC: 2000.
  • Antelman SM, Caggiula AR. Interacțiunile și comportamentul norepinefrină-dopamină. Ştiinţă. 1977; 195: 646-653. [PubMed]
  • Antelman SM, Caggiula AR. Oscilația urmărește sensibilizarea medicamentului: implicații. Crit Rev Neurobiol. 1996; 10: 101-117. [PubMed]
  • Appleton N. Linge obiceiul de zahăr. Nancy Appleton; Santa Monica: 1996.
  • Aravich PF, Rieg TS, Lauterio TJ, Doerries LE. Anomalii beta-endorfine și dynorfinice la șobolani supuși exercitării și hrănirii restricționate: relația cu anorexia nervoasă? Brain Res. 1993; 622: 1-8. [PubMed]
  • Ary M, Chesarek W, Sorensen SM, hipotermie indusă de Lomax P. indusă de naltrexonă la șobolan. Eur J Pharmacol. 1976; 39: 215-220. [PubMed]
  • Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Zahării dependenți de zahăr prezintă un aport îmbunătățit de etanol neîndulcit. Alcool. 2004; 34: 203-209. [PubMed]
  • Avena NM, Hoebel BG. Șobolanii sensibili la amfetamină prezintă hiperactivitate indusă de zahăr (sensibilizare încrucișată) și hiperfagie de zahăr. Pharmacol Biochem Behav. 2003a; 74: 635-639. [PubMed]
  • Avena NM, Hoebel BG. O dietă care promovează dependența de zahăr determină sensibilizarea încrucișată comportamentală la o doză mică de amfetamină. Neuroscience. 2003b; 122: 17-20. [PubMed]
  • Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Sugarii dependenți de zahăr prezintă o reacție sporită la zahăr după abstinență: dovada efectului de deprivare a zahărului. Physiol Behav. 2005; 84: 359-362. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucroza înșelătoare care hrănește pe o schemă de blazuri eliberează în mod repetat accumbens dopamina și elimină răspunsul la saturația acetilcolinei. Neuroscience. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
  • Bailey A, Gianotti R, Ho A, Kreek MJ. Reglarea susținută în sus a receptorilor mu-opioizi, dar nu adenozinici, în creierele de șobolani tratați cu cocaină tratați pe cale îndelungată, care au fost retrași pe termen lung. Synapse. 2005; 57: 160-166. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kelley AE. Sensibilizarea și condiționarea hrănirii după microinjecții multiple de morfină în nucleul accumbens. Brain Res. 1994; 648: 342-346. [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Herz A, Shippenberg TS. Dovada faptului că efectele aversive ale antagoniștilor opioizi și ale agonistului kappa sunt mediate central. Psihofarmacologie (Berl) 1989; 98: 203-206. [PubMed]
  • Bancroft J, Vukadinovic Z. Dependența sexuală, compulsivitatea sexuală, impulsivitatea sexuală sau ce? Către un model teoretic. J Sex Res. 2004; 41: 225-234. [PubMed]
  • Bassareo V, Di Chiara G. Influența diferențială a mecanismelor de învățare asociative și nonassociative asupra răspunsului transmiterii prefrontale și acumulate a dopaminei la stimulii alimentari la șobolani hrăniți ad libitum. J Neurosci. 1997; 17: 851-861. [PubMed]
  • Bassareo V, Di Chiara G. Modularea activării induse de hrănire a transmiterii mezolimbice a dopaminei prin stimulentele apetisante și relația acesteia cu starea motivațională. Eur J Neurosci. 1999; 11: 4389-4397. [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorilor de dopamină D2 în striatum. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Hrănirea restricționată cu accesul regulat la zaharoză are ca rezultat o creștere a reglementării transporterului dopaminei de șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2003; 284: R1260-1268. [PubMed]
  • Bencherif B, Guarda AS, Colantuoni C, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Receptorul receptorilor mu-opioizi regionali în cortexul insular este scăzut în bulimia nervoasă și se corelează invers cu comportamentul postului. J Nucl Med. 2005; 46: 1349-1351. [PubMed]
  • Berridge KC. Recompensă alimentară: substraturile creierului care doresc și îi plac. Neurosci Biobehav Rev. 1996; 20: 1-25. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  • Berthoud HR, Jeanrenaud B. Sham eliberare de insulină în fază cefalică indusă de hrană la șobolan. Am J Physiol. 1982; 242: E280-285. [PubMed]
  • Bienkowski P, Rogowski A, Korkosz A, Mierzejewski P, Radwanska K, Kaczmarek L, Bogucka-Bonikowska A, Kostowski W. Schimbări dependente de timp în comportamentul de alcool în timpul abstinenței. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14: 355-360. [PubMed]
  • Blomqvist O, Ericson M, Johnson DH, Engel JA, Soderpalm B. Consumul de etanol voluntar la șobolan: efectele blocării receptorului nicotinic de acetilcolină sau tratamentul sub nicotină subcronică. Eur J Pharmacol. 1996; 314: 257-267. [PubMed]
  • Bock BC, Kanarek RB, Aprille JR. Conținutul mineral al alimentației modifică obezitatea indusă de zaharoză la șobolani. Physiol Behav. 1995; 57: 659-668. [PubMed]
  • Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Dieta combinată și stresul evocă răspunsuri exagerate la opiacee la șobolanii care consumă bruște. Behav Neurosci. 2005; 119: 1207-1214. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Administrarea intracraniană a morfinei în zona tegmentală ventrală la șobolani. Life Sci. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Toxicitatea asociată cu autoadministrarea heroină intravenoasă pe termen lung și cocaina la șobolan. JAMA. 1985; 254: 81-83. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Implicarea sistemului dopaminic ventral tegmental în armarea stimulatoarelor opioide și psihomotorii. NIDA Res Monogr. 1986; 67: 190-196. [PubMed]
  • Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumul de sirop de porumb cu fructoză în băuturi poate juca un rol în epidemia de obezitate. Am J Clin Nutr. 2004; 79: 537-543. [PubMed]
  • Bray GA, York B, DeLany J. Un studiu al opiniilor experților în obezitate privind cauzele și tratamentul obezității. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 151S-154S. [PubMed]
  • Brewerton TD, Lydiard RB, Laraia MT, Shook JE, Ballenger JC. CSF beta-endorfină și dinorfin în bulimia nervoasă. Am J Psihiatrie. 1992; 149: 1086-1090. [PubMed]
  • Buda-Levin A, Wojnicki FH, Corwin RL. Baclofenul reduce aportul de grăsime în condițiile de tip binge. Physiol Behav. 2005; 86: 176-184. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Carr KD. Restricție cronică a alimentelor: Îmbunătățirea efectelor asupra recompensării medicamentului și semnalizării celulelor striate. Physiol Behav 2006 [PubMed]
  • Carroll ME. Rolul degradării alimentare în menținerea și reintroducerea comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. Alcoolul de droguri depinde. 1985; 16: 95-109. [PubMed]
  • Carroll ME, Anderson MM, Morgan AD. Reglarea administrării intravenoase de cocaină la șobolani crescuți selectiv pentru aportul de zaharină ridicat (HiS) și scăzut (LoS). Psihofarmacologie (Berl) 2006 [PubMed]
  • Chau D, Rada PV, Kosloff RA, Hoebel BG. Receptorii colinergici, M1 din nucleul accumbens, mediază depresia comportamentală. O posibilă țintă în aval pentru fluoxetină. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 769-774. [PubMed]
  • Cheer JF, Wassum KM, Heien ML, Phillips PE, Wightman RM. Canabinoizii sporesc eliberarea de dopamină secundară în nucleul accumbens al șobolanilor treji. J Neurosci. 2004; 24: 4393-4400. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dovezi că consumul intermitent, excesiv de zahăr determină dependența endogenă a opioidelor. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Consumul excesiv de zahăr modifică legarea la receptorii dopaminici și mu-opioizi din creier. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N, Wu S, Muhleman D, Chen C, Koh P, Farwell K, Blake H, Dietz G, MacMurray JP, Lesieur HR, Rugle LJ, Rosenthal RJ. Efectul aditiv al genelor neurotransmitatorilor în jocurile de noroc patologice. Clin Genet. 2001; 60: 107-116. [PubMed]
  • Corwin RL. Șobolanii cu șobolani: un model de comportament excesiv intermitent? Apetit. 2006; 46: 11-15. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Covington HE, Miczek KA. Repetarea stresului social-înfrânt, cocaina sau morfina. Efectele asupra sensibilizării comportamentale și a autoadministrării cocainei intravenoase "binges" Psihofarmacologie (Berl) 2001; 158: 388-398. [PubMed]
  • Curry DL. Efectele manozelor și fructozei asupra sintezei și secreției de insulină. Pancreas. 1989; 4: 2-9. [PubMed]
  • Davis C, Claridge G. Tulburările de alimentație ca dependență: o perspectivă psiho-biologică. Addict Behav. 1998; 23: 463-475. [PubMed]
  • De Vries TJ, Shippenberg TS. Sisteme neurale care stau la baza dependenței de opiacee. J Neurosci. 2002; 22: 3321-3325. [PubMed]
  • De Witte P, Pinto E, Ansseau M, Verbanck P. Alcoolul și retragerea: de la cercetarea pe animale la problemele clinice. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 189-197. [PubMed]
  • Deas D, May MP, Randall C, Johnson N, Anton R. Naltrexone tratamentul alcoolicilor adolescenți: un studiu pilot deschis. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005; 15: 723-728. [PubMed]
  • Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Auto-administrarea de către maimuță a substanțelor psihoactive. Psychopharmacologia. 1969; 16: 30-48. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • DesMaisons K. Ultimul tău regim alimentar: Planul de pierdere în greutate al dependentului de zahăr. Casa aleatorie; Toronto: 2001.
  • Di Chiara G, Imperato A. Stimularea preferențială a eliberării dopaminei în nucleul accumbens de către opiacee, alcool și barbiturice: studii cu dializă transcerebrală la șobolani în mișcare liberă. Ann NY Acad Sci. 1986; 473: 367-381. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1988; 85: 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G. Blocarea reactivității transmisiei dopaminei la alimentele gustoase: un marker biochimic al anhedoniei în modelul CMS? Psihofarmacologie (Berl) 1997; 134: 351-353. [PubMed]
  • Dickinson A, Wood N, Smith JW. Alcoolul căutând de șobolani: acțiune sau obiceiul? QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331-348. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Gust răspunsuri și preferințe pentru alimente dulci cu conținut ridicat de grăsimi: dovada implicării opioide. Physiol Behav. 1992; 51: 371-379. [PubMed]
  • Dum J, Gramsch C, Herz A. Activarea bazinelor hipotalamice beta-endorfine prin recompensa indusă de alimentele foarte gustoase. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 18: 443-447. [PubMed]
  • Ellgren M, Spano SM, Hurd YL. Expunerea adolescentă la canabis modifică aportul de opiacee și populațiile neuronale limbice opioide la șobolanii adulți. Neuropsychopharmacology. 2006 Epub înainte de imprimare. [PubMed]
  • Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fructoza, creșterea în greutate și sindromul de rezistență la insulină. Am J Clin Nutr. 2002; 76: 911-922. [PubMed]
  • Espejo EF, Stinus L, Cador M, Mir D. Efectele morfinei și naloxonei asupra comportamentului în testul cu placă fierbinte: un studiu ethofarmacologic la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1994; 113: 500-510. [PubMed]
  • Everitt BJ, Wolf ME. Addiction stimulator psihomotor: o perspectivă a sistemelor neuronale. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. [PubMed]
  • Ferrario CR, Robinson TE. Pre-tratamentul cu amfetamine accelerează escaladarea ulterioară a comportamentului de autoadministrare a cocainei. Eur Neuropsychopharmacol. 2007; 17: 352-357. [PubMed]
  • Dosar SE, Andrews N. Reducerea, dar nu a dozei mari de buspironă, reduce efectele anxiogene ale retragerii diazepamului. Psihofarmacologie (Berl) 1991; 105: 578-582. [PubMed]
  • Dosar SE, Lippa AS, Bere B, Lippa MT. Unitatea 8.4 Testele de anxietate pe animale. În: Crawley JN și colab., Editori. Protocoale actuale în Neuroștiințe. John Wiley & Sons, Inc .; Indianapolis: 2004.
  • Finlayson G, Regele N, Blundell JE. Este posibil să se disocieze "plăcerea" și "dorința" pentru alimente la om? O nouă procedură experimentală. Physiol Behav. 2007; 90: 36-42. [PubMed]
  • Fiorino DF, Phillips AG. Facilitarea comportamentului sexual și îmbunătățirea efluxului de dopamină în nucleul accumbens al șobolanilor masculi după sensibilizarea comportamentală indusă de D-amfetamină. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  • Fiserova M, Consolo S, Krsiak M. Morfina cronică induce modificări de durată în eliberarea acetilcolinei în nucleul nucleului accumbens de șobolan și în coajă: un studiu in vitro privind microdializa. Psihofarmacologie (Berl) 1999; 142: 85-94. [PubMed]
  • Foley KA, Fudge MA, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Sensibilizarea comportamentală indusă de quinpirole este îmbunătățită prin expunerea prealabilă la zaharoză: o examinare multivariabilă a activității locomotorii. Behav Brain Res. 2006; 167: 49-56. [PubMed]
  • Foster J, Brewer C, implanturile Steele T. Naltrexone pot preveni complet recidiva timpurie (1-lună) după detoxifierea opiaceelor: un studiu pilot al a două cohorte în totalul pacienților cu 101 cu o notă privind nivelele de naltrexonă din sânge. Addict Biol. 2003; 8: 211-217. [PubMed]
  • Fullerton DT, Getto CJ, Swift WJ, Carlson IH. Zaharul, opioidele și consumul de alcool. Brain Res Bull. 1985; 14: 673-680. [PubMed]
  • Licențiat în MA, Persinger MA. Consumul consumat de sucroză la șobolanii femele: o creștere a "nippiness" în timpul perioadelor de eliminare a zaharoză și periodicitatea posibil estra. Psiholog 2002; 90: 58-60. [PubMed]
  • Gendall KA, Sullivan PE, Joyce PR, Carter FA, Bulik CM. Aportul nutritiv al femeilor cu bulimia nervosa. Int J Mananca disconfort. 1997; 21: 115-127. [PubMed]
  • Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Expunerea morfină cronică și retragerea spontană sunt asociate cu modificări ale expresiei genei receptorului dopamină și neuropeptidei în striatum de șobolan. Eur J Neurosci. 1999; 11: 481-490. [PubMed]
  • Gerber GJ, Wise RA. Reglementarea farmacologică a administrării intravenoase de cocaină și heroină la șobolani: o paradigmă variabilă a dozei. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 527-531. [PubMed]
  • Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Dozele mici de etanol activează neuronii dopaminergici în zona tegmentală ventrală. Brain Res. 1985; 348: 201-203. [PubMed]
  • Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioidele, dopamina, colecistocinina și tulburările de alimentație. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 91-97. [PubMed]
  • Sticlă MJ, Billington CJ, Levine AS. Opioidele și consumul de alimente: căi neuronale funcționale distribuite? Neuropeptide. 1999; 33: 360-368. [PubMed]
  • Glick SD, Shapiro RM, Drew KL, Hinds PA, Carlson JN. Diferențe în comportamentul rotativ indus spontan și amfetaminic și în sensibilizarea la amfetamină, în rândul șobolanilor proveniți din Sprague-Dawley din diferite surse. Physiol Behav. 1986; 38: 67-70. [PubMed]
  • Glimcher PW, Giovino AA, Hoebel BG. Neutrotensină autoinjectabilă în zona tegmentală ventrală. Brain Res. 1987; 403: 147-150. [PubMed]
  • Glimcher PW, Giovino AA, Margolin DH, Hoebel BG. Răsplata endogenă de opiacee indusă de un inhibitor de encefalinază, tiorphan, injectat în midbrainul ventral. Behav Neurosci. 1984; 98: 262-268. [PubMed]
  • Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB. Phentermina / fenfluramină scade administrarea de cocaină în maimuțele rhesus. Neuroreport. 1997; 8: 1347-1351. [PubMed]
  • Gosnell BA. Introducerea de zaharoză mărește sensibilizarea comportamentală produsă de cocaină. Brain Res. 2005; 1031: 194-201. [PubMed]
  • Greenberg BD, Segal DS. Interacțiuni acute și cronice comportamentale între fencyclidină (PCP) și amfetamină: dovezi pentru rolul dopaminergic în anumite comportamente induse de PCP. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23: 99-105. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Incubarea poftei de zaharoză: efectele reducerii antrenamentului și pre-încărcarea cu zaharoză. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptarea. Incubarea poftei de cocaina dupa retragere. Natură. 2001; 412: 141-142. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Haber SN, Lu W. Distribuția ARN-ului messenger preproenkefalinei în ganglionii bazali și regiuni limbice asociate cu telencephalon de maimuță. Neuroscience. 1995; 65: 417-429. [PubMed]
  • Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Microinjecțiile cu norepinefrină în nucleul paraventricular hipotalamic cresc dopamina extracelulară și scad acetilcolina în nucleul accumbens: relevanța pentru alimentarea armăturii. J Neurochem. 1997; 68: 667-674. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Accesul repetat la zaharoză mărește cifra de afaceri a dopaminei în nucleul accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Stimularea orală a zahărului crește accumbens dopamina la șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2004; 286: R31-R37. [PubMed]
  • Hajnal A, Szekely M, Galosi R, Lenard L. Interacțiunile colinergice accumbene joacă un rol în reglarea greutății corporale și metabolismului. Physiol Behav. 2000; 70: 95-103. [PubMed]
  • Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rol pentru neuronii hipotalamici laterali de orexin în căutare de recompense. Natură. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
  • Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokininul combinat cu serotonina în hipotalamus limitează eliberarea dopumbinei accumbens în timp ce creșterea acetilcolinei: un posibil mecanism de satializare. Brain Res. 2003; 963: 290-297. [PubMed]
  • Henningfield JE, Clayton R, Pollin W. Implicarea tutunului în alcoolism și consum ilicit de droguri. Br J Addict. 1990; 85: 279-291. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Recompensa alimentară și cocaina măresc dopamina extracelulară în nucleul accumbens măsurată prin microdializă. Life Sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
  • Heubner H. Endorfine, tulburări de alimentație și alte comportamente de dependență. WW Norton; New York: 1993.
  • Hoebel BG. Brain neurotransmițători în recompense alimentare și de droguri. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
  • Hoebel BG, Hernandez L, Schwartz DH, Mark GP, Hunter GA. Studiile de microdializă a creșterii norepinefrinei, a serotoninei și a eliberării dopaminei în timpul comportamentului ingerator: implicații teoretice și clinice. În: Schneider LH, ș.a., editori. Psihobiologia tulburărilor de alimentatie umană: Perspective preclinice și clinice. Voi. 575. Analele Academiei de Științe din New York; New York: 1989. pp. 171-193. [PubMed]
  • Hoebel BG, Leibowitz SF, Hernandez L. Neurochimie anorexie și bulimie. În: Anderson H, redactor. Biologia sărbătorii și a foametei: relevanța pentru tulburările de alimentație. Academic Press; New York: 1992. pp. 21-45.
  • Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Sisteme neurale pentru întărirea și inhibarea comportamentului: Relevanța față de consum, dependență și depresie. În: Kahneman D, și colab., Editori. Bunăstarea: Fundamentele Psihologiei Hedonice. Fundația Russell Sage; New York: 1999. pp. 558-572.
  • Titular CC, Brooks-Gunn J, Warren MP. Comorbiditatea tulburărilor de alimentație și revizuirea abuzului de substanțe a literaturii. Int J Mananca disconfort. 1994; 16: 1-34. [PubMed]
  • Howard BV, Wylie-Rosett J. Zahăr și boli cardiovasculare: O declarație pentru profesioniștii din domeniul sănătății din cadrul Comitetului pentru Nutriție al Consiliului pentru Nutriție, Activitate Fizică și Metabolism al Asociației Americane a Inimii. Circulaţie. 2002; 106: 523-527. [PubMed]
  • Hubbell CL, Mankes RF, Reid LD. O doză mică de morfină determină șobolani să bea mai mult alcool și să obțină concentrații mai mari de alcool din sânge. Alcool Clin Exp Res. 1993; 17: 1040-1043. [PubMed]
  • Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. Microdializa in vivo ca tehnică de monitorizare a transportului de droguri: corelarea nivelurilor extracelulare de cocaină și depășirea dopaminei în creierul de șobolan. J Neurochem. 1988; 51: 1314-1316. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disocierea în eliberarea condiționată de dopamină din nucleul nucleului accumbens și coajă ca răspuns la semnalele de cocaină și în timpul comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
  • Itzhak Y, Martin JL. Efectele cocainei, nicotinei, dizolvizinelor și alcoolului asupra activității locomotorii a șoarecilor: sensibilizarea încrucișată cu alcoolul cocainic implică o reglare a siturilor de legare a transportatorului de dopamină striatală. Brain Res. 1999; 818: 204-211. [PubMed]
  • Jimerson DC, MD Lesem, Kaye WH, Brewerton TD. Concentrațiile scăzute ale serotoninei și ale metabolitului dopaminei în lichidul cefalorahidian de la pacienți bulimici cu episoade frecvente de binge. Arch Gen Psihiatrie. 1992; 49: 132-138. [PubMed]
  • Kalivas PW. Sisteme de glutamat în dependența de cocaină. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Striplin CD, Steketee JD, Klitenick MA, Duffy P. Mecanismele celulare ale sensibilizării comportamentale la medicamentele de abuz. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 128-135. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, Weber B. Injectarea de amfetamină în mesencephalon ventralul sensibilizează șobolanii la amfetamină periferică și cocaină. J. Pharmacol Exp Ther. 1988; 245: 1095-1102. [PubMed]
  • Kantak KM, Miczek KA. Agresia în timpul retragerii morfinei: efectele metodei de retragere, experiența de luptă și rolul social. Psihofarmacologie (Berl) 1986; 90: 451-456. [PubMed]
  • Katherine A. Anatomia unei dependențe alimentare: un program eficient de depășire a consumului compulsiv. Cărți Gurze; Carlsbad: 1996.
  • Katz JL, Valentino RJ. Sindromul quasi-sever al opiaceei la maimuțele rhesus: comparația între retragerea precipitată de naloxonă și efectele agenților colinergici. Psihofarmacologie (Berl) 1984; 84: 12-15. [PubMed]
  • Kawasaki T, Kashiwabara A, Sakai T, Igarashi K, Ogata N, Watanabe H, Ichiyanagi K, Yamanouchi T. Consumul de sucroză pe termen lung determină creșterea greutății corporale și a intoleranței la glucoză la șobolanii normali de sex masculin. Br J Nutr. 2005; 93: 613-618. [PubMed]
  • Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Modularea opioidă a hedonicii gustului în striatum ventral. Physiol Behav. 2002; 76: 365-377. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. O axă hipotalamică-talamo-striatală propusă pentru integrarea balanței energetice, excitației și recompensării alimentare. J. Comp. Neurol. 2005; 493: 72-85. [PubMed]
  • Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. Consumul zilnic restricționat al unei alimente foarte gustoase (ciocolată Ensure®) modifică expresia genei enkefalinei striate. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2592-2598. [PubMed]
  • Klein DA, Boudreau GS, Devlin MJ, Walsh BT. Folosirea îndulcitorului artificial în rândul persoanelor cu tulburări de alimentație. Int J Mananca disconfort. 2006; 39: 341-345. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Ştiinţă. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Neurobiologia dependenței. Academic Press; San Diego: 2005.
  • Koob GF, Maldonado R, Stinus L. Substraturi neurale de retragere a opiaceei. Tendințe Neurosci. 1992; 15: 186-191. [PubMed]
  • Lai S, Lai H, Page JB, McCoy CB. Asocierea dintre fumatul țigărilor și consumul de droguri în Statele Unite. J Addict Dis. 2000; 19: 11-24. [PubMed]
  • Le KA, Tappy L. Efectele metabolice ale fructozei. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2006; 9: 469-475. [PubMed]
  • Le Magnen J. Un rol pentru opiacee în recompensele alimentare și dependența de alimente. În: Capaldi PT, editor. Gust, experiență și hrănire. Asociația psihologica americană; Washington, DC: 1990. pp. 241-252.
  • Leibowitz SF, Hoebel BG. Neuroștiințe comportamentale și obezitate. În: Bray G și colab., Editori. Manualul de obezitate. Marcel Dekker; New York: 2004. pp. 301-371.
  • Levine AS, Billington CJ. Opioidele ca agenți ai hranei legate de recompense: o analiză a probelor. Physiol Behav. 2004; 82: 57-61. [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. Zaharuri: aspecte hedonice, neuroregulare și echilibru energetic. Am J Clin Nutr. 2003; 78: 834S-842S. [PubMed]
  • Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham de hrănire a uleiului de porumb crește accumbens dopamina la șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2006; 291: R1236-R1239. [PubMed]
  • Liguori A, Hughes JR, Goldberg K, Callas P. Efectele subiective ale cofeinei pe cale orală la foștii oameni dependenți de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 1997; 49: 17-24. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubarea poftei de cocaină după retragere: o analiză a datelor preclinice. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
  • Ludwig DS, Peterson KE, Gortmaker SL. Relația dintre consumul de băuturi îndulcite în zahăr și obezitatea copiilor: o analiză prospectivă, observațională. Lancet. 2001; 357: 505-508. [PubMed]
  • Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. Un stimulent condiționat scade dopamina extracelulară în nucleul accumbens după dezvoltarea unei atitudini învățate de gust. Brain Res. 1991; 551: 308-310. [PubMed]
  • Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efectele hrănirii și consumului de alcool asupra eliberării acetilcolinei în nucleul accumbens, striatum și hipocampul de șobolani care se comportă liber. Jurnalul de Neurochimie. 1992; 58: 2269-2274. [PubMed]
  • Mark GP, Weinberg JB, Rada PV, Hoebel BG. Acetilcolina extracelulară este crescută în nucleul accumbens după prezentarea unui stimulent stimulant pentru gust. Brain Res. 1995; 688: 184-188. [PubMed]
  • Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Modele animale de poftă de droguri. Psihofarmacologie (Berl) 1993; 112: 163-182. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Luby ED. Un model opioid cu auto-dependență de anorexie nervoasă cronică. Int J Mananca disconfort. 1986; 5: 191-208.
  • Marrazzi MA, Luby ED. Neurobiologia anorexiei nervoase: o auto-dependență? In: Cohen M, Foa P, editori. Brainul ca organ endocrin. Springer-Verlag; New York: 1990. pp. 46-95.
  • Martin WR. Tratamentul dependenței de heroină cu naltrexonă. Curr Psychiatr Ther. 1975; 15: 157-161. [PubMed]
  • Martin WR, Wikler A, Eades CG, Pescor FT. Toleranța și dependența fizică de morfină la șobolani. Psychopharmacologia. 1963; 4: 247-260. [PubMed]
  • McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localizarea mecanismelor de întărire a creierului: studii de auto-administrare intracraniană și studii de condiție intracraniană. Behav Brain Res. 1999; 101: 129-152. [PubMed]
  • McSweeney FK, Murphy ES, Kowal BP. Reglementarea consumului de droguri prin sensibilizare și obișnuință. Exp Clin Psychopharmacol. 2005; 13: 163-184. [PubMed]
  • Mercer ME, dr. MD. Alimentația alimentară, peptidele endogene opioide și consumul de alimente: o revizuire. Apetit. 1997; 29: 325-352. [PubMed]
  • Mifsud JC, Hernandez L., Hoebel BG. Nicotina infuzată în nucleul accumbens crește dopamina sinaptică măsurată prin microdializa in vivo. Brain Res. 1989; 478: 365-367. [PubMed]
  • Miller RJ, Pickel VM. Distribuția imunohistochimică a enkefalinelor: interacțiuni cu sistemele care conțin catecholamină. Adv Biochem Psychopharmacol. 1980; 25: 349-359. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Yang CR. Contribuția creierului bazal la integrarea limbic-motor și medierea motivației la acțiune. Adv Exp Med Biol. 1991; 295: 267-290. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Cauzele actuale de deces în Statele Unite, 2000. Jama. 2004; 291: 1238-1245. [PubMed]
  • Moore RJ, Vinsant SL, Nadar MA, Poorino LJ, Friedman DP. Efectul autoadministrării cocainei asupra dopaminei D2 receptori la maimuțele rhesus. Synapse. 1998; 30: 88-96. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Retragerea de la o cocaină autoadministrată sau non-contingentă: diferențe în vocalizările de distres ultrasonic la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Nelson JE, Pearson HW, Sayers M, Glynn TJ, editori. Ghid pentru terminologia de cercetare privind abuzul de droguri. Institutul Național pentru Abuzul de Droguri; Rockville: 1982.
  • Nichols ML, Hubbell CL, Kalsher MJ, Reid LD. Morfina crește aportul de bere la șobolani. Alcool. 1991; 8: 237-240. [PubMed]
  • Nisell M, Nomikos GG, Svensson TH. Eliberarea sistemică de nicotină indusă de dopamină în nucleul accumbens de șobolan este reglementată de receptorii nicotinici în zona tegmentală ventrală. Synapse. 1994; 16: 36-44. [PubMed]
  • Nocjar C, Panksepp J. Pretreatrarea intermitentă cronică a amfetaminei îmbunătățește comportamentul apetitual viitor pentru ratele de droguri și cele naturale: interacțiunea cu variabilele de mediu. Behav Brain Res. 2002; 128: 189-203. [PubMed]
  • O'Brien CP. Medicamente anticoncurențiale pentru prevenirea recidivelor: o posibilă nouă clasă de medicamente psihoactive. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1423-1431. [PubMed]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Factorii de condiționare a consumului de droguri: pot explica compulsiunea? J Psychopharmacol. 1998; 12: 15-22. [PubMed]
  • O'Brien CP, Testa T, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Eliminarea condiționată a narcoticelor la om. Ştiinţă. 1977; 195: 1000-1002. [PubMed]
  • Olds ME. Efectele de întărire a morfinei în nucleul accumbens. Brain Res. 1982; 237: 429-440. [PubMed]
  • Pan Y, Berman Y, Haberny S, Meller E, Carr KD. Starea de sinteză, nivelurile de proteine, starea de activitate și starea de fosforilare a hidroxilazei tirozinei în mesoaccumbeni și căile de dopamină nigrostriatală ale șobolanilor cu restricție cronică la hrană. Brain Res. 2006; 1122: 135-142. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Pecina S, Berridge KC. Îmbunătățirea centrală a plăcerii gustului prin morfină intraventriculară. Neurobiologie (Bp) 1995; 3: 269-280. [PubMed]
  • Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Imagini ale dorinței: activarea alimentelor în timpul fMRI. Neuroimage. 2004; 23: 1486-1493. [PubMed]
  • Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Validarea deschiderilor: intrări de brațe închise într-un labirint plus plus ca măsură a anxietății la șobolan. Metode J Neurosci. 1985; 14: 149-167. [PubMed]
  • Petry NM. Ar trebui extins domeniul de aplicare a comportamentelor de dependență pentru a include jocurile patologice? Dependenta. 2006; 101 (Suppl 1): 152-160. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Factorii care prezic vulnerabilitatea individuală la administrarea de amfetamine. Ştiinţă. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  • Picciotto MR, Corrigall WA. Sistemele neuronale care stau la baza comportamentelor legate de dependența de nicotină: circuitele neuronale și genetica moleculară. J Neurosci. 2002; 22: 3338-3341. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamina produce creșteri sensibilizate în locomoție și dopamină extracelulară, preferențial în carcasa nucleului accumbens a șobolanilor cărora li sa administrat cocaina repetată. J. Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pontieri FE, Monnazzi P, Scontrini A, Buttarelli FR, Patacchioli FR. Sensibilizarea comportamentală la heroină prin pretratamentul canabinoid la șobolan. Eur J Pharmacol. 2001; 421: R1-R3. [PubMed]
  • Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Disperarea comportamentală la șobolani: un nou model sensibil la tratamente antidepresive. Eur J Pharmacol. 1978; 47: 379-391. [PubMed]
  • Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Microdializa dopaminei în nucleul accumbens în timpul morfinei acute și cronice, retragerea precipitată de naloxonă și tratamentul cu clonidină. Brain Res. 1991; 566: 348-350. [PubMed]
  • Prasad BM, Ulibarri C, Sorg BA. Sensibilizarea încrucișată indusă de stres la cocaină: efectul adrenalectomiei și corticosteronului după retragerea pe termen scurt și lung. Psihofarmacologie (Berl) 1998; 136: 24-33. [PubMed]
  • Przewlocka B, Turchan J, Lason W, Przewlocki R. Efectul administrării morfinei singulare și repetate asupra activității sistemului prodynorphin în nucleul accumbens și striatum al șobolanului. Neuroscience. 1996; 70: 749-754. [PubMed]
  • Putnam J, Allhouse JE. Consumul de alimente, prețuri și cheltuieli, 1970-1997. Direcția Economie și Consumatori Economie, Serviciul de Cercetare Economică, Departamentul Agriculturii din SUA; Washington, DC: 1999.
  • Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Adicción al azúcar: ¿Mito ó realidad? Revizuire. Rev Venez Endocrinol Metab. 2005a; 3: 2-12.
  • Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Zgomotul zilnic pe zahăr eliberează în mod repetat dopamină în cochilia accumbens. Neuroscience. 2005b; 134: 737-744. [PubMed]
  • R, P, Colasante C, Skirzewski M, Hernandez L, Hoebel B. Depresia comportamentală în testul de înot provoacă o schimbare bifazică, de lungă durată a eliberării de accumbens acetilcolină, cu compensare parțială de acetilcholinesterază și receptori muscarinici-1. Neuroscience. 2006; 141: 67-76. [PubMed]
  • Rada P, Hoebel BG. Acetilcolina din accumbens este scăzută prin diazepam și crescută prin retragerea benzodiazepinei: un posibil mecanism de dependență. Eur J Pharmacol. 2005; 508: 131-138. [PubMed]
  • Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Efectele retragerii induse de nicotină și mecamilamina asupra dopaminei extraceluloase și acetilcolinei în nucleul accumbens de șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 2001; 157: 105-110. [PubMed]
  • Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. La șobolanii tratați cu alcool, naloxona scade dopamina extracelulară și crește acetilcolina în nucleul accumbens: evidențierea retragerii opiaceelor. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 599-605. [PubMed]
  • Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanina din hipotalamus ridică dopamina și scade eliberarea acetilcolinei în nucleul accumbens: un posibil mecanism pentru inițierea hipotalamică a comportamentului alimentar. Brain Res. 1998; 798: 1-6. [PubMed]
  • Rada P, Mark GP, Pothos E, Hoebel BG. Morfina sistemică scade simultan acetilcolina extracelulară și crește dopamina în nucleul accumbens al șobolanilor în mișcare liberă. Neuropharmacology. 1991a; 30: 1133-1136. [PubMed]
  • Rada P, Paez X, Hernandez L., Avena NM, Hoebel BG. Microdializa în studiul de întărire și inhibare a comportamentului. În: Westerink BH, Creamers T, editori. Manual de microdializă: metode, aplicații și perspective. Academic Press; New York: 2007. pp. 351-375.
  • Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Dovezi de microdializă că acetilcolina din nucleul accumbens este implicată în retragerea morfinei și tratamentul acesteia cu clonidină. Brain Res. 1991b; 561: 354-356. [PubMed]
  • Rada PV, Hoebel BG. Efectul supradimensional al d-fenfluraminei plus fentermina asupra acetilcolinei extracelulare în nucleul accumbens: mecanism posibil de inhibare a hrănirii excesive și a abuzului de droguri. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 369-373. [PubMed]
  • Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfina și naloxona, ip sau local, afectează acetilcolina extracelulară în accumbens și cortexul prefrontal. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 53: 809-816. [PubMed]
  • Rada PV, Mark GP, Yeomans JJ, Hoebel BG. Eliberarea acetilcolinei în zona tegmentală ventrală prin auto-stimulare, mâncare și băutură hipotalamică. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 375-379. [PubMed]
  • Radhakishun FS, Korf J, Venema K, Westerink BH. Eliberarea dopaminei endogene și a metaboliților săi din striatum de șobolan, detectată în perfuzările push-pull: efectele medicamentelor administrate sistematic. Pharm Weekbl Sci. 1983; 5: 153-158. [PubMed]
  • Ranaldi R, Pococ D, Zereik R, Wise RA. Fluctuațiile dopaminei în nucleul accumbens în timpul întreținerii, extincției și reintroducerii administrării intravenoase de D-amfetamină. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  • Riva G, Bacchetta M, Cesa G, Conti S, Castelnuovo G, Mantovani F, Molinari E. Este o obezitate severă o formă de dependență? Argumentare, abordare clinică și studiu clinic controlat. Cyberpsychol Behav. 2006; 9: 457-479. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
  • Rolls ET. Mecanismele creierului care stau la baza aromei si apetitului. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2006; 361: 1123-1136. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Inhibarea marcată a eliberării mezolimbic de dopamină: o caracteristică comună a abstinenței la etanol, morfină, cocaină și amfetamină la șobolani. Eur J Pharmacol. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
  • Rufus E. Sugar addiction: un pas-cu-pas ghid pentru a depasi dependenta de zahar. Elizabeth Brown Rufus; Bloomington, IN: 2004.
  • Saad MF, Khan A, Sharma A, Michael R, Riad Gabriel MG, Boyadjian R, Jinagouda SD, Steil GM, Kamdar V. Insulinemia fiziologică modulează leptina în plasma. Diabet. 1998; 47: 544-549. [PubMed]
  • Salamone JD. Funcțiile complexe motor și senzorimotor ale dopaminei striatal și accumbens: implicarea în procesele de comportament instrumental. Psihofarmacologie (Berl) 1992; 107: 160-174. [PubMed]
  • Sato Y, Ito T, Udaka N, Kanisawa M, Noguchi Y, Cushman SW, Satoh S. Localizarea imunohistochimică a transportorilor de glucoză cu difuzie ușoară și difuzie în insulele pancreatice de șobolan. Celule țesutului. 1996; 28: 637-643. [PubMed]
  • Schenk S, Snow S, Horger BA. Preexpunerea la amfetamină, dar nu la nicotină, sensibilizează șobolanii la efectul de activare a cocainei asupra motorului. Psihofarmacologie (Berl) 1991; 103: 62-66. [PubMed]
  • Schoffelmeer AN, Wardeh G, Vanderschuren LJ. Morfina atenuează acute și persistente eliberarea GABA nonvesiculară în nucleul accumbens de șobolan. Synapse. 2001; 42: 87-94. [PubMed]
  • Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Efectele asemănătoare anxiogene ale retragerii de opiacee spontane și naloxone precipitate în labirintul plus plus. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague PR. Un substrat neural de predicție și recompensă. Ştiinţă. 1997; 275: 1593-1599. [PubMed]
  • Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Controlul sistemului nervos central asupra aportului alimentar. Natură. 2000; 404: 661-671. [PubMed]
  • Sclafani A, Nissenbaum JW. Este hrănirea gastrică care se hrănește cu adevărat? Am J Physiol. 1985; 248: R387-390. [PubMed]
  • Shalev U, Morales M, Hope B, Yap J, Shaham Y. Schimbările dependente de timp în comportamentul de extincție și refacerea indusă de stres a solicitării de droguri după retragerea din heroină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2001; 156: 98-107. [PubMed]
  • Sinclair JD, Senter RJ. Dezvoltarea unui efect de deprivare a alcoolului la șobolani. QJ Stud Alcool. 1968; 29: 863-867. [PubMed]
  • Smith GP. Ritmul de hrănire la șobolani cu fistule gastrice cronice, reversibile. În: Crawley JN, și colab., Editori. Protocoalele actuale în Nerooscience. Voi. 8.6. John Wiley și Sons, Inc .; New York: 1998. pp. D.1-D.6.
  • Smith JE, Co C, Lane JD. Ratele de fluctuație a acetilcolinei limitate au fost corelate cu comportamentele de căutare a morfinei la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 429-442. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Efectele peptidelor opioide asupra eliberării dopaminei în nucleul accumbens: un studiu de microdializă in vivo. J Neurochem. 1990; 55: 1734-1740. [PubMed]
  • Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. A crescut ARNm receptorul de dopamină D3 în regiunile dopaminergice și dopaminoceptive ale creierului de șobolan ca răspuns la morfină. Brain Res Mol Brain Res. 2003; 111: 74-83. [PubMed]
  • Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efectele asemănătoare opiacee ale zahărului asupra expresiei genei în zonele de recompensă ale creierului de șobolan. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134-142. [PubMed]
  • Stein L. Endorfinele creierului: mediatori posibili ai plăcerii și recompensei. Programul Neurosci Res Bull. 1978; 16: 556-563. [PubMed]
  • Stein L, Belluzzi JD. Brain endorphins: rol posibil în recompensă și formarea memoriei. Fed Proc. 1979; 38: 2468-2472. [PubMed]
  • Tanda G, Di Chiara G. O legătură opioidă dopamină-mu1 în tegmentul ventral de șobolan împărtășită de alimente gustoase (Fonzies) și medicamente non-psihostimulante de abuz. Eur J Neurosci. 1998; 10: 1179-1187. [PubMed]
  • Teff KL, Elliott SS, Tschop M, Kieffer TJ, Rader D, Heiman M, Townsend RR, Keim NL, D'Alessio D, Havel PJ. Fructoza dietei reduce insulina circulantă și leptina, atenuează suprimarea postprandială a ghrelinului și crește trigliceridele la femei. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2963-2972. [PubMed]
  • Toido S, Takahashi M, Shimizu H, Sato N, Shimomura Y, Kobayashi I. Efectul alimentării cu zaharoză ridicată asupra acumulării de grăsimi la șobolanul mascul Wistar. Obes Res. 1996; 4: 561-568. [PubMed]
  • Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efectele administrării morfinei singulare și repetate asupra expresiei genei receptorului prodynephin, proenkephalin și dopamina D2 în creierul de șoarece. Neuropeptide. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
  • Turski WA, Czuczwar SJ, Turski L, Sieklucka-Dziuba M, Kleinrok Z. Studii privind mecanismul de scuturi umede de câine produse de carbachol la șobolani. Farmacologie. 1984; 28: 112-120. [PubMed]
  • Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfina modifică expresia genei preproenkefalinei. Brain Res. 1988; 459: 391-397. [PubMed]
  • Unterwald EM. Reglementarea receptorilor opioizi prin cocaină. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 74-92. [PubMed]
  • Unterwald EM, Ho A, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Etapa de timp a dezvoltării sensibilizării comportamentale și a reglării receptorilor dopaminergici în timpul administrării de cocaină. J. Pharmacol Exp Ther. 1994; 270: 1387-1396. [PubMed]
  • Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frecvența administrării de cocaină influențează alterarea receptorilor indusă de cocaină. Brain Res. 2001; 900: 103-109. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blocarea receptorilor de opiacee nucleu accumbens atenuează recompensa heroină intravenoasă la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1985; 86: 37-42. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Mecanisme comportamentale și neuronale de căutare a drogurilor compulsive. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterarea transmiterii dopaminergice și glutamatergice în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o analiză critică a studiilor preclinice. Psihofarmacologie (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  • Vezina P. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbrain și autoadministrarea medicamentelor stimulante psihomotorii. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 827-839. [PubMed]
  • Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Sensibilizarea încrucișată specifică mediilor între efectele locomotorii de activare a morfinei și a amfetaminei. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 581-584. [PubMed]
  • Vezina P, Lorrain DS, Arnold GM, Austin JD, Suto N. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbraine promovează urmărirea amfetaminei. J Neurosci. 2002; 22: 4654-4662. [PubMed]
  • Vigano D, Rubino T, Di Chiara G, Ascari I, Massi P, Parolaro D. Mu, receptorul opioid care semnalizează sensibilizarea morfinei. Neuroscience. 2003; 117: 921-929. [PubMed]
  • Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Atât GLP-1 cât și GIP sunt insulinotropice la nivelurile de glucoză bazală și postprandială și contribuie aproape în mod egal la efectul incretin al unei mese la subiecții sănătoși. Pept. 2003; 114: 115-121. [PubMed]
  • Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ. Dependența de cocaină: ipoteza derivată din studiile imagistice cu PET. J Addict Dis. 1996a; 15: 55-71. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N, Shea C, Piscani K. Reducerea receptorilor de dopamină dar nu și a transportatorilor de dopamină la alcoolici. Alcool Clin Exp Res. 1996b; 20: 1594-1598. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Indici de cocaină și dopamină în striat dorsal: mecanism de poftă în dependența de cocaină. J Neurosci. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexona în tratamentul dependenței de alcool. Arch Gen Psihiatrie. 1992; 49: 876-880. [PubMed]
  • Volpicelli JR, Ulm RR, Hopson N. Alcoolul se bea la șobolani în timpul și după injectarea de morfină. Alcool. 1991; 8: 289-292. [PubMed]
  • Waller DA, Kiser RS, Hardy BW, Fuchs I, Feigenbaum LP, Uauy R. Comportamentul de alimentație și beta-endorfina plasmatică în bulimia. Am J Clin Nutr. 1986; 44: 20-23. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M, Zhu W, Wong CT, Pappas NR, Geliebter A, Fowler JS. Expunerea la stimuli alimentari apetitoare activează în mod semnificativ creierul uman. Neuroimage. 2004a; 21: 1790-1797. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Similaritatea dintre obezitate și dependența de droguri, evaluată prin imagistica neurofuncțională: o revizuire a conceptului. J Addict Dis. 2004b; 23: 39-53. [PubMed]
  • Way EL, Loh HH, Shen FH. Evaluarea cantitativă simultană a toleranței la morfină și a dependenței fizice. J. Pharmacol Exp Ther. 1969; 167: 1-8. [PubMed]
  • Weiss F. Neurobiologie de poftă, recompensă condiționată și recadere. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9-19. [PubMed]
  • Westerink BH, Tuntler J, Damsma G, Rollema H, de Vries JB. Utilizarea tetrodotoxinei pentru caracterizarea eliberării medicamentului îmbunătățită a dopaminei la șobolanii conștienți studiați prin dializă cerebrală. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987; 336: 502-507. [PubMed]
  • Wideman CH, Nadzam GR, Murphy HM. Implicațiile unui model animal de dependență de zahăr, retragere și recadere pentru sănătatea umană. Nutr Neurosci. 2005; 8: 269-276. [PubMed]
  • Wise RA. Neurobiologia poftei: implicații pentru înțelegerea și tratamentul dependenței. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
  • Wise RA. Răsplată pentru opiacee: site-uri și substraturi. Neurosci Biobehav Rev. 1989; 13: 129-133. [PubMed]
  • Wise RA. Drogurile de autoadministrare privite ca comportament ingerator. Apetit. 1997; 28: 1-5. [PubMed]
  • Wise RA, Bozarth MA. Recipientul pentru recompensarea creierului: patru elemente de circuit "cablate" în serie aparentă. Brain Res Bull. 1984; 12: 203-208. [PubMed]
  • Wut RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, JB., Jr Fluctuațiile concentrației de dopamină a nucleului accumbens în timpul administrării intravenoase de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1995; 120: 10-20. [PubMed]
  • Yeomans JS. Rolul neuronilor colinergici tegmentali în activarea dopaminergică, psihoza antimuscarinică și schizofrenia. Neuropsychopharmacology. 1995; 12: 3-16. [PubMed]
  • Yoshimoto K, McBride WJ, Lumeng L, Li TK. Alcoolul stimulează eliberarea de dopamină și serotonină în nucleul accumbens. Alcool. 1992; 9: 17-22. [PubMed]
  • Zangen A, Nakash R, Overstreet DH, Yadid G. Asocierea dintre comportamentul depresiv și absența interacțiunii serotonin-dopamină în nucleul accumbens. Psihofarmacologie (Berl) 2001; 155: 434-439. [PubMed]
  • Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Aportul de alimente bogate în grăsimi este sporit selectiv prin stimularea mu receptorilor opioizi în nucleul accumbens. J. Pharmacol Exp Ther. 1998; 285: 908-914. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Admisia soluțiilor de zaharină, sare și etanol este crescută prin perfuzarea unui agonist mu opioid în nucleul accumbens. Psihofarmacologie (Berl) 2002; 159: 415-423. [PubMed]
  • Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Creșterea legării la receptorii opioizi mu detectată de PET la bărbații dependenți de cocaină este asociată cu pofta de cocaină. Nat Med. 1996; 2: 1225-1229. [PubMed]