Studiu bun despre personalitatea care caută noutăți și autoreceptorii de dopamină. Auto-receptorii ajută la controlul cantității de dopamină eliberată. Nivelurile scăzute de auto-receptori înseamnă că este eliberată mai multă dopamină pentru anumiți stimuli. Dopamina ridicată face *orice* nou mai interesant sau stimulator pentru circuitul de recompense.
Disponibilitatea receptorilor de dopamină din creierul mediu este invers asociată cu trăsăturile de căutare a noutății la oameni David H. Zald,1,2 Ronald L. Cowan,2,3 Patrizia Riccardi,4 Ronald M. Baldwin,3 M. Sib Ansari,3 Rui Li,3 Evan S. Shelby,1 Clarence E. Smith,3 Maureen McHugo ,1 și Robert M. Kessler3 The Journal of Neuroscience, 31 decembrie 2008, 28(53):14372-14378; doi:10.1523/JNEUROSCI.2423-08.2008 Departamentele de 1Psihologie, 2Psihiatrie și 3Științe radiologice, Universitatea Vanderbilt Nashville, Tennessee 37240 și 4Departamentul de Medicină Nucleară, Colegiul de Medicină Albert Einstein, New York, 10461
Abstract
Trăsăturile de personalitate care caută noutăți sunt un factor de risc major pentru dezvoltarea abuzului de droguri și a altor comportamente nesigure. Modelele de temperament de rozătoare indică faptul că răspunsul la noutate ridicată este asociat cu scăderea controlului autoreceptor inhibitor al neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu. S-a speculat că diferențele individuale în funcționarea dopaminei stau la baza trăsăturii de personalitate a căutării de noutate la oameni. Cu toate acestea, diferențele în sistemul dopaminer al rozătoarelor și al oamenilor, precum și metodele de evaluare a răspunsului/căutării de noutate între specii nu este clar în ce măsură modelele animale ne informează înțelegerea personalității umane. În studiul de față am examinat corelația dintre trăsăturile de căutare a noutății la oameni și disponibilitatea receptorilor asemănătoare D2 (D2/D3) în zona substanței negre/tegmentale ventrale.
Pe baza literaturii despre rozătoare, am prezis că căutarea de noutăți va fi caracterizată prin niveluri scăzute de disponibilitate (auto)receptoare asemănătoare D2 la nivelul creierului mediu. Treizeci și patru de adulți sănătoși (18 bărbați, 16 femei) au completat Chestionarul de personalitate tridimensional - Scala de căutare a noutății și scanarea PET cu ligandul D2/D3 [18F]fallypride. Trăsăturile de personalitate care caută noutăți au fost invers asociate cu disponibilitatea receptorilor asemănători D2 la nivelul creierului mijlociu ventral, un efect care a rămas semnificativ după controlul vârstei. Noi speculăm că disponibilitatea (auto)receptorului inferior al creierului mijlociu observată la solicitanții de noutăți ridicat duce la răspunsuri dopaminergice accentuate la noutate și la alte condiții care induc eliberarea de dopamină.
Cuvinte cheie: autoreceptor; dopamină; D2; zona tegmentala ventral, substantia nigra; emoţie; motivare; Răsplată; personalitate
Introducere
Trăsătura de personalitate a căutării noutății atinge măsura în care o persoană răspunde la stimuli sau situații noi cu activitate de explorare și entuziasm pozitiv (Cloninger, 1986). Trăsătura este printre cei mai buni predictori ai consumului de droguri și a altor comportamente riscante (Howard et al., 1997). Studiile asupra rozătoarelor oferă o paralelă cu căutarea de noutăți umane, prin aceea că rozătoarele care prezintă răspunsuri motorii mai mari la medii noi sunt mai vulnerabile la dezvoltarea autoadministrarii de psihostimulanți (Piazza și colab., 1989).
Studiile neurofarmacologice indică faptul că rozătoarele cu răspunsuri la noutate înaltă posedă niveluri bazale și extracelulare (DA) mai ridicate de dopamină (DA) în nucleul accumbens în comparație cu persoanele cu răspuns scăzut la noutate (Bradberry și colab., 1991; Piazza și colab., 1991a; Hooks și colab., 1992). . Această eliberare crescută de DA pare să fie cel puțin parțial o consecință a controlului autoreceptor slăbit al neuronilor producători de DA din creierul mediu, prin aceea că rozătoarele care răspund la noutăți prezintă o inhibare redusă indusă de receptorul D2 (probabil mediată de autoreceptor) a declanșării DA (Marinelli și White, 2000) .
În interiorul creierului mediu DA, autoreceptorii somatodendritici de tip D2 asigură reglarea inhibitorie a declanșării neuronilor DA (Aghajanian și Bunney, 1977; White și Wang, 1984; Lacey și colab., 1987; Mercuri și colab., 1992). Autoreceptorii somatodendritici influențează atât eliberarea locală somatodendritică a DA, cât și eliberarea DA din regiunile terminale axonilor, puterea relativă a acestor efecte variind în funcție de grupul de celule DA și regiunea terminală (Maidment și Marsden, 1985; Westerink și colab., 1996). Cragg și Greenfield, 1997; Chen și Pan, 2000; Receptorii D2004-scurt sunt subtipul de autoreceptor cel mai abundent în mijlocul creierului (Sesack şi colab., 2; Khan şi colab., 1994) şi asigură o inhibare puternică a eliberării DA (Mercuri şi colab., 1998). S-a observat, de asemenea, că receptorii somatodendritici D1997 (Diaz și colab., 3) joacă o funcție de autoreceptor (Levant, 2000; Tepper și colab., 1997), dar sunt mai puțin abundenți (Tepper și colab., 1997; Gurevich și Joyce, 1997). ) și oferă o influență de reglementare mai limitată decât autoreceptorii D1999 (Millan și colab., 2; Sokoloff și colab., 2000). O fracțiune mai mică a receptorilor de tip D2006 se localizează, de asemenea, la intrările glutamatergice la neuronii DA (Pickel și colab., 2), oferind o cale suplimentară prin care receptorii de tip D2002 din creierul mijlociu pot aplica reglarea inhibitorie a celulelor DA (Koga și Momiyama, 2) .
S-a speculat că diferențele individuale în funcționarea DA pot sta la baza trăsăturii de personalitate a căutării de noutate la oameni (Dellu și colab., 1996). Cu toate acestea, există diferențe substanțiale de specii în sistemul DA al rozătoarelor și al oamenilor (Berger și colab., 1991; Frankle și colab., 2006). Mai mult, nu este clar dacă modelele animale care evaluează răspunsurile la noutatea inevitabil sunt omoloage cu căutarea de noutate auto-raportată la om. Pentru a determina capacitatea translațională a modelelor animale de a informa substraturile neurofarmacologice ale personalității umane, am testat dacă diferențele individuale în căutarea de noutăți auto-raportate sunt legate de potențialul de legare asemănător D2 (BPND; un indice al disponibilității receptorilor nedeplasabili) în creierul mediu al creierului. oameni sănătoși. Având în vedere că BPND asemănător D2 din creierul mijlociu reflectă puternic controlul autoreceptor al neuronilor DA, am speculat că trăsăturile care caută noutăți ar fi invers legate de BPND asemănătoare D2 din creierul mijlociu.
Materiale și metode
Participanții. Treizeci și patru de participanți adulți dreptaci sănătoși din punct de vedere neurologic și psihiatric (vârsta medie = 23.4, interval 18-38; 18 bărbați, 16 femei) au finalizat studiul. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris, aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Universității Vanderbilt. Înainte de admiterea în faza PET a studiului, toți participanții au primit un examen fizic pentru a evalua contraindicațiile pentru participarea la studiu. Subiecții au finalizat un interviu psihiatric (Interviu clinic structurat pentru DSM-IV) (First și colab., 1997) pentru a exclude istoricul psihiatric din Axa I. De asemenea, participanții au fost excluși dacă au luat psihostimulanți de mai mult de două ori. Participanții au fost, de asemenea, excluși dacă au îndeplinit criteriile pentru dependența de nicotină sau dacă erau fumători de țigări zilnic.
Scară de căutare a noutății. Toți participanții au completat Scala de căutare a noutății din Chestionarul de personalitate tridimensională (Cloninger, 1987a). Cloninger a dezvoltat Scala de căutare a noutății pentru a evalua o „tendință ereditară către o exaltare intensă sau emoție ca răspuns la stimuli noi sau indicii pentru recompense potențiale sau potențiala ameliorare a pedepsei, ceea ce duce la o activitate exploratorie frecventă în căutarea unor recompense potențiale, precum și a unei activități active. evitarea monotoniei și a potențialei pedepse” (Cloninger, 1987b). Scala conține 34 de întrebări adevărat-fals, distribuite pe patru subscale: NS1: excitabilitate exploratorie (vs rigiditate stoică), care exploatează preferința și răspunsul la noutate; NS2: impulsivitatea (vs reflecție), care atinge viteza de luare a deciziilor; NS3: extravaganță (vs rezerva), care exploatează disponibilitatea persoanelor de a cheltui liber bani; și NS4: dezordine (vs. regimentare), care exploatează măsura în care persoana este spontană și neconstrânsă de reguli și reglementări. Chestionarul este punctat astfel încât scorurile mai mari să reflecte o mai mare căutare a noutății.
Scanare prin rezonanță magnetică. Scanările prin rezonanță magnetică (RMN) ale creierului au fost efectuate utilizând secvențe rechemate de gradient alterat ponderate T1, pregătite cu inversare în secțiune subțire [IR SPGR, timp ecou (TE) = 3.6, timp de repetiție (TR) = 19, TI = 400, 24 cm câmp de vedere] în planul sagital (grosimea feliei 1.2 mm) și coronal (grosimea feliei 1.4 mm). În plus, au fost obținute felii ponderate cu densitatea axială de spin ecou rapid de spin (TE = 19, TR = 5000, 3 mm grosime) și T2 (TE = 106, TR = 5000, 3 mm grosime) pentru a se asigura că participanții nu au avut orice anomalii structurale.
Scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni. Disponibilitatea receptorului asemănător D2 a fost măsurată cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și radioligand D2/D3 de mare afinitate [18F]fallypride. Imaginile PET au fost finalizate pe un scaner PET GE Discovery LS (General Electric). Subiecții au fost poziționați în scaner pentru a permite colectarea axială a bucăților paralele cu planul orbitomedial, cu atât marginea superioară a cingulului, cât și cortexele temporale inferioare în câmpul vizual. [18F]Fallypride (5 mCi, activitate specifică > 2000 Ci/mmol) a fost apoi injectată pe o perioadă de 30 s printr-un cateter permanent. Au fost efectuate scanări în serie de durată crescândă în prima oră după injectarea radiotrasorului. După o pauză de 15-20 de minute, un al doilea set de scanări a fost colectat în următoarele 50 de minute. A fost acordată o a doua pauză de 20-30 de minute, urmată de un al treilea set de scanări cu durata de 50 de minute. Timpul extins de scanare a permis modelului cinetic stabil se potrivește atât în regiunile extrastriatale, cât și în cele ale creierului striat. O corecție măsurată a atenuării a fost efectuată folosind tije rotative de 68G/68Ga înainte de fiecare set de scanări.
Scanerul GE Discovery LS utilizat în acest studiu are o rezoluție axială de 4 mm și o rezoluție plană de 4.5–5.5 mm la jumătatea maximă a lățimii (FWHM) în centrul câmpului vizual. Această rezoluție permite vizualizarea [18F]fallypride BPND în substanța nigra (SN)/zona tegmentală ventrală (VTA) [vezi Kessler și colab. (1984) , pentru o discuție a cerințelor de rezoluție spațială pentru detectarea activității în SN]. Figura 1 prezintă un exemplu de legare asemănătoare creierului mediu D2 la un singur participant. La toți participanții, vârfurile BPND [18F]fallypride pot fi văzute în SN. Cu toate acestea, FWHM nu oferă o capacitate de a distinge în mod clar între diferitele populații de celule DA, prevenind o parcelare clară a VTA din SN vecin, care posedă niveluri mai mari de receptori asemănătoare D2. Studiile anterioare au demonstrat o bună fiabilitate intersubiecți și intratest-retest pentru măsurarea [18F]fallypride BPND pentru nivelul creierului mediu DA la această rezoluție a scanerului (Mukherjee și colab., 2002; Riccardi și colab., 2006). [18F]fallypride se leagă cu afinitate ridicată atât la receptorii de tip D2 presinaptici cât și postsinaptici (Mukherjee și colab., 1999). Cu toate acestea, deoarece expresia receptorului DA în mezencefal este dominată de subtipul receptorului D2-short (Khan și colab., 1998), se presupune că variația [18F]fallypride BP în cadrul creierului mediu este determinată de diferențele individuale în D2-short. autoreceptori.
Figura 1. [18F]Fallypride BPND în DA midencefalul unui subiect individual. A, Cele două vârfuri (marcate cu săgeți) corespund SN. Niveluri mai mari de BPND pot fi observate și în lobul temporal medial și în creierul anterior bazal. B, O explozie a regiunii DA midencefal la același subiect. Niveluri semnificative de BPND pot fi observate și în coliculul din partea de jos a figurii. Scala de culori trece de la violet (scăzut: BPND 0.50) la galben (mare: BPND > 4.0).
Analiza datelor. Pentru a minimiza potențialele erori de modelare datorate mișcării capului, scanările PET în serie au fost coreregistrate folosind un algoritm de corp rigid bazat pe informații reciproce (Wells și colab., 1996; Maes și colab., 1997). Imaginile parametrice ale BPND au fost calculate utilizând metoda regiunii de referință completă (Lammertsma și colab., 1996), cerebelul servind ca regiune de referință. Deși cerebelul are niveluri scăzute de receptori D2 (Hurley și colab., 2003), aceștia au un impact minim asupra estimărilor [18F]fallypride BPND (Kessler și colab., 2000). Mai important, corespondența dintre estimările BPND derivate din regiunea de referință cerebeloasă și diagramele Logan (folosind o funcție de intrare în plasmă corectată cu metaboliți) indică o corelație extrem de ridicată (r > 0.99) în mai multe regiuni ale creierului (Kessler și colab., 2000), indicând faptul că utilizarea regiunii de referință cerebeloasă nu introduce nicio eroare semnificativă în nivelurile relative de BPND ale diferitelor regiuni ale creierului.
Imaginea BPND a fiecărui participant a fost aliniată cu RMN-ul lor ponderat T1 pe baza co-înregistrării mediei ponderate a scanărilor dinamice PET la RMN folosind un algoritm de corp rigid bazat pe informații reciproce (Wells și colab., 1996; Maes și colab., 1997). ), Imaginea RMN structurală și BPND a fiecărui subiect a fost deformată într-un spațiu stereotactic comun bazat pe o co-înregistrare corporală nerigidă a unei imagini compozite PET/IRM la un șablon PET/IRM (Rohde și colab., 2003). Pentru a determina succesul co-înregistrării la nivelul creierului mediu, am etichetat manual mai multe repere în jurul creierului mediu, inclusiv marginea posterioară a coliculului inferior drept și stâng, punctul cel mai anterior al pedunculului cerebral drept și stâng și fosa interpedunculară la z. = –10, iar punctul cel mai inferior al comisurii supramamilare. Dintre cei 34 de subiecți, 33 au prezentat o co-înregistrare excelentă a creierului mediu, fără nicio etichetă variind cu > 2 mm în orice direcție față de coordonatele medii a etichetei (la acești 33 de subiecți, distanța medie în orice direcție față de eticheta medie a fost <1 mm pentru fiecare etichetă examinată). Având în vedere rezoluția spațială a imaginilor PET, acest grad de înregistrare greșită este la nivel de subvoxel și va avea un impact neglijabil asupra rezultatelor. Participantul final a arătat dovezi mai mari de înregistrare greșită, în special în ceea ce privește etichetele coliculului. Am încercat să corectăm acest lucru utilizând programul FSL-FLIRT (Jenkinson și colab. 2002) cu ponderare plasată pe o mască a creierului mediu, dar imaginea realiniată a arătat încă dovezi de înregistrare greșită. Având în vedere că o înregistrare liniară specifică trunchiului cerebral nu a putut corecta problemele de aliniere, am exclus acest subiect din analiza finală. Prin urmare, toate analizele primare sunt raportate pe baza a 33 de participanți, deși toate rezultatele raportate au rămas semnificative statistic atunci când acest participant a fost inclus.
Atât corelațiile simple (momentul produsului Pearson) cât și cele parțiale au fost calculate independent pentru fiecare voxel al imaginilor BPND normalizate spațial folosind un software personalizat care a implementat analizele conform formulelor furnizate de Zar (1999) . Deoarece imaginile BPND sunt în mod inerent netede în raport cu dimensiunea structurii de interes, nu a fost efectuată nicio filtrare spațială suplimentară înainte de analiză. Dimensiunile clusterelor au fost calculate ca toți voxelii contigui depășind un prag de magnitudine de p < 0.05 (necorectat). Pentru regiunea midencefalului DA, am avut nevoie de un prag de extindere de 15 voxeli. Acest prag de întindere s-a bazat pe maximul FWHM măsurat (din reziduurile imaginilor BPND) în regiunea medianului DA și o regiune de căutare de 30 x 18 x 14 mm (zona de căutare a urmat contururile mezencefalului). Pragul de extindere de 15 voxeli atinge un prag de semnificație a mărimii clusterului de p < 0.05, calculat prin simularea Monte Carlo (1000 de iterații) folosind AlphaSim (http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/manual/AlphaSim .pdf). Pentru analiza exploratorie a restului creierului, a fost necesar un prag de întindere de 72 de voxeli pentru semnificație, pe baza calculelor AlphaSim cu p = 0.05, FWHM medie în tot creierul și includerea tuturor voxelilor cu un BPND mediu de 0.40. Studiile care examinează corelațiile voxelwise dintre trăsăturile de personalitate și datele neuroimagistice trebuie să efectueze o corecție pentru a rezolva problema comparațiilor multiple. După cum s-a descris mai sus, pentru analizele noastre primare am subliniat criteriul extinderii spațiale pentru a limita riscul de rezultate fals pozitive. Această abordare permite clemență în ceea ce privește dimensiunea efectului (conform cu dimensiunea de obicei modestă până la moderată a corelațiilor dintre scalele de personalitate și alte măsuri), dar limitează capacitatea de a detecta asociații de volum mic. O abordare alternativă a corectării pentru comparații multiple este de a ajusta valoarea p asociată cu magnitudinea efectului. Pentru a obține valori p corectate, am convertit valorile r în scoruri Z și am determinat nivelurile de semnificație utilizând scriptul ptoz în FSL (Smith și colab. 2004) după ce am determinat că regiunea de căutare a creierului mediu avea 23 de elemente de rezoluție. Cu excepția cazurilor în care este menționat în mod specific, sunt raportate valori p necorectate.
REZULTATE
Analiza de corelație Voxelwise a evidențiat o asociere inversă semnificativă între Scorurile totale de căutare a noutății și BPND [18F]fallypride în mijlocul creierului DA bilateral (extindere totală = 89 voxeli, corelație medie pentru întreg cluster, r = –0.44, p <0.01). Focalizarea corelațională de vârf localizată în regiunea dreaptă SN/VTA la coordonatele Talairach x = 4.5, y = –22, z = –14.5, r = –0.68, p < 0.00005 (Fig. 2), cu un vârf mai mic care apare în SN stânga (x = –13, y = –25, z = –11 r = –0.53, p < 0.005). Deoarece atât nivelurile receptorilor DA, cât și trăsăturile de căutare de noutate scad odată cu vârsta, am efectuat o analiză a corelației parțiale controlând vârsta. Controlul vârstei a avut un efect minim asupra rezultatelor (întindere totală = 71 voxeli, corelație medie pentru întreg cluster, r = –0.43, p < 0.05). Corelațiile de vârf au apărut la coordonate identice și au rămas foarte semnificative (dreapta, r = –0.64, p = 0.0001, stânga r = –0.51, p <0.005). Dacă se aplică un criteriu mai strict pentru mărimea mărimii efectului, cu valorile p corectate pentru numărul de elemente de rezoluție din regiunea de căutare, focalizarea SN/VTA din dreapta de vârf rămâne semnificativă atât în analiza inițială (p (corectat) < 0.005), cât și în date corectate în funcție de vârstă (p(corectat) < 0.01), în timp ce SN/VTA din stânga arată o tendință semnificativă statistic.
Figura 2. Corelația inversă între [18F]fallypride BPND în nivelul creierului mediu DA și scorul total de căutare a noutății. A arată o secțiune sagitală prin SN din dreapta. B furnizează o diagramă de dispersie a scorului total de noutate al fiecărui participant și [18F]fallypride BPND la coordonatele de vârf. C afișează o serie de felii axiale prin mijlocencefalul variind de la az de la –10 la –19. În A și C, hărțile parametrice au fost pragizate pentru a afișa doar voxelii cu corelații care depășesc nivelul p < 0.05 (necorectat) pentru magnitudine, cu zonele în roșu depășind r = –0.50. R, dreapta; L, stânga.
În plus, am analizat dacă genul a influențat asocierea dintre BPND midbrain DA și căutarea noutății (așa cum a fost evaluat prin interacțiunea dintre gen și BPND midbrain în prezicerea scorului de noutate). Aceste analize au indicat că nu a existat nicio influență a genului asupra relației dintre căutarea de noutăți și BPND mezencefal. Modelul de corelații care a apărut din analiza Scalei de căutare a noutății totale a fost destul de specific și nu a reflectat un model global de niveluri scăzute de receptori asemănătoare D2 în tot creierul. Nicio altă zonă a creierului nu a arătat corelații ale mărimii sau extinderii mezencefalului. Într-adevăr, doar alte trei zone ale creierului au atins pragul a priori de 15 voxeli după corecția pentru vârstă (o corelație parțială inversă în talamusul drept, centrată la x = 22, y = –25 z = 12, vârf r = –0.51, p < 0.005, o asociere pozitivă în girusul parahipocampal drept, x = 33, y = –18, z = –26, vârf r = 0.54, p < 0.005 și o asociere pozitivă în cingulatul anterior bilateral, vârf x = – 4, y = 7, z = 28.5 r = 0.48, p < 0.05), dar niciunul nu a supraviețuit unei corectii întregi a creierului pentru amploare.
Pentru a determina dacă subscalele individuale de căutare a noutății au fost legate de [18F]fallypride BPND în mijlocul creierului, am efectuat analize corelaționale post hoc voxelwise cu fiecare subscală. Toate cele 4 subscale ale Scalei de căutare a noutății au arătat corelații negative cel puțin moderate cu regiunea medianului DA, dar niciuna nu a depășit amploarea sau amploarea produsă de analiza scorului total de căutare a noutății. Cel puțin 15 voxeli care prezintă semnificație la p < 0.05 au fost prezenți pentru fiecare subscală (analize exploratorii suplimentare ale subscalelor de căutare a noutății sunt descrise în materiale suplimentare online, disponibile la www.jneurosci.org).
Discuție
Datele prezente indică faptul că trăsăturile de personalitate care caută noutăți la oameni sunt asociate cu o disponibilitate redusă a receptorilor de tip D2 în SN/VTA. Deoarece receptorii de tip D2 al creierului mediu sunt dominați de autoreceptorii somatodendritici, aceste rezultate sugerează o relație inversă specifică între trăsăturile de căutare a noutății și disponibilitatea autoreceptorilor. Această observație converge cu constatările de autoinhibiție redusă la rozătoarele cu răspunsuri ridicate la noutate (Marinelli și White, 2000).
Deoarece autoreceptorul DA este un regulator puternic al capacității celulelor DA de a declanșa (Aghajanian și Bunney, 1977; Lacey și colab., 1987; Mercuri și colab., 1992, 1997; Adell și Artigas, 2004) diferențele individuale în acest autoinhibitor mecanismul de control ar fi de așteptat să conducă la diferențe substanțiale în proprietățile de impuls ale neuronilor DA și, prin urmare, eliberarea DA. Într-adevăr, la rozătoare există o corelație inversă între ratele de ardere a celulelor DA și măsura în care această activitate poate fi suprimată prin aplicarea locală a DA (White și Wang, 1984; Marinelli și White, 2000). Rozatoarele sensibile la noutate inalta prezinta o activitate de spargere a DA mult mai frecventa si de durata mai indelungata decat rozatoarele cu reactie scazuta (Marinelli si White, 2000), ceea ce poate explica, la randul sau, nivelurile mai mari de eliberare de DA striatala bazala observate la rozatoarele sensibile la noutate. (Bradberry şi colab., 1991; Piazza şi colab., 1991a; Hooks şi colab., 1992; Rougé-Pont şi colab., 1993, 1998) (Fig. 3). În plus față de furnizarea de feedback negativ acut asupra declanșării stimulate, studii recente asupra neuronilor DA de rozătoare de cultură sugerează că autoreceptorii asemănători D2 influențează activitatea stimulatorului cardiac a celulelor DA pe cursuri de timp mai lungi, astfel încât persoanele cu control autoreceptor mai scăzut pot avea un raport mai mare de explozie. tragerea la activitatea tonica (Hahn et al., 2006).
Figura 3. Model de control autoreceptor și diferențe individuale în căutarea noutății. Datorită numărului lor mai mic de autoreceptori somatodendritici disponibili, eliberarea locală de DA somatodendritică în SN/VTA produce mai puțină autoinhibare a declanșării celulelor DA la solicitanții de noutate ridicată în comparație cu cei care caută noutate scăzută.
În consecință, cei care caută o noutate ridicată eliberează mai mult DA în regiunile țintă axonilor atunci când sunt stimulați de noutate sau de alte condiții care provoacă arderea celulelor DA din creierul mediu.
Rolul specific al reglării autoreceptorului DA în influențarea comportamentului de căutare a noutății reflectă probabil capacitatea privilegiată a stimulilor noi de a declanșa declanșarea SN/VTA (Ljungberg și colab., 1992). Trei studii RMN funcționale recente au observat răspunsuri dependente de nivelul de oxigen din sânge (BOLD) în regiunea SN/VTA atunci când oamenii sănătoși au anticipat sau au văzut imagini sau asocieri noi (Schott și colab., 2004; Bunzeck și Düzel, 2006; Wittmann și colab., 2007). Probabil că aceasta reflectă o explozie de ardere a celulelor DA ca răspuns la noutate. Kakade și Dayan (2002) sugerează că acest tip de declanșare fazică indusă de noutate a neuronilor DA oferă un „bonus de explorare” motivant care încurajează explorarea stimulilor sau a mediilor. Pe baza datelor noastre actuale, indivizii cu niveluri mai mici de autoreceptori ar fi prezis că vor avea un „bonus de explorare” mai mare decât cei cu niveluri mai mari de autoreceptori.
Creșterea datelor atât la primatele umane, cât și la cele non-umane indică faptul că neuronii DA din creierul mijlociu se declanșează ca răspuns la indiciile predictive de recompensă și recompense neprevăzute sau subestimate (Schultz și Dickinson, 2000; O'Doherty și colab., 2002; Bayer și Glimcher, 2005; D). „Ardenne și colab., 2008; Murray și colab., 2008). Ca țintă majoră a proiecțiilor VTA, striatul ventral arată în mod similar o activitate crescută în combinație cu indicii de recompensă și erori pozitive de predicție (Berns și colab., 2001; O'Doherty și colab., 2002; Pagnoni și colab., 2002; Knutson și Adcock, 2005 Abler şi colab., 2006; Yacubian şi colab., 2006). Într-adevăr, amploarea răspunsurilor striatale BOLD legate de erorile de predicție este modulată de manipulări statale ale DA (Pessiglione și colab., 2006). Având în vedere datele actuale privind căutarea noutății și autoreglementarea DA, rezultă că solicitanții de noutate ridicate vor avea răspunsuri striatale îmbunătățite în timpul condițiilor care eliberează DA. În concordanță cu această ipoteză, Abler și colab. (2006) au demonstrat recent că indivizii cu scoruri ridicate la subscala de excitabilitate exploratorie (NS1) prezintă răspunsuri BOLD striatale ventrale mai mari decât cei cu scoruri mici atunci când sunt expuși la erori de predicție pozitive. Astfel, diferențele de autoreglare pot duce nu numai la răspunsuri diferențiate la noutate, ci și la o gamă largă de procese motivaționale și de învățare care depind de DA.
Corelația dintre trăsăturile de personalitate care caută noutăți și funcționarea autoreceptorilor poate contribui, de asemenea, la creșterea vulnerabilității la dependență a persoanelor care caută noutăți mari. La rozătoare, respondenții cu noutate ridicată prezintă o eliberare crescută de DA ca răspuns la psihostimulanți (Hooks și colab., 1991, 1992). În timp ce relația dintre DA midbrain BPND pentru [18F]fallypride și receptivitatea la psihostimulanți la oameni este în prezent necunoscută, mai multe studii au raportat o relație între căutarea de noutate și răspunsurile la amfetamină, cu cei care caută noutăți mari arătând un răspuns subiectiv și psihofiziologic îmbunătățit la D-amfetamină. (Sax şi Strakowski, 1998; Hutchison şi colab., 1999). În mod similar, Leyton și colab. (2002) au raportat o corelație între Căutarea noutății și cantitatea de eliberare de DA indusă de amfetamine (măsurată prin deplasarea [11C]raclopridei) în striatul ventral la un eșantion mic de subiecți umani sănătoși. Boileau et al. (2006) indică în continuare că căutarea de noutăți prezice gradul în care se dezvoltă sensibilizarea cu doze repetate de amfetamină. Ambele aceste constatări pot fi o consecință directă a controlului autoreceptor scăzut asociat cu căutarea de noutate.
Datele prezente lasă deschisă întrebarea de ce există o disponibilitate mai scăzută a receptorilor de tip D2 al creierului mediu la persoanele care caută noutăți. Răspunsul la această întrebare are o legătură directă cu interpretarea noastră a consecințelor funcționale ale BPND de tip D2 scăzut. O posibilitate este că există un raport mai scăzut între autoreceptori și neuroni DA, astfel încât să existe un control mai puțin al autoreceptorilor pentru fiecare neuron DA. Acest lucru ar fi direct în concordanță cu modelele animale. Cu toate acestea, există alte două explicații posibile care ar fi incompatibile cu datele despre animale, dar care merită totuși luate în considerare. În primul rând, scăderea disponibilității autoreceptorilor ar putea apărea dacă raportul dintre autoreceptori și neuroni DA este normal, dar cei care caută noutăți mari au mai puțini neuroni DA. Acest lucru ar duce la o scădere generală a funcționării DA, mai degrabă decât la reducerea controlului autoreceptorului. Cu toate acestea, acest lucru este în contradicție cu datele care indică faptul că pacienții cu Parkinson (care suferă de reduceri ale neuronilor DA) au scăderea trăsăturilor de personalitate care caută noutăți (Menza și colab., 1993; Fujii și colab., 2000). Mai mult decât atât, o ipoteză a densității neuronilor DA scăzute este în contradicție cu literatura despre rozătoare care indică faptul că respondenții cu noutate ridicată au niveluri crescute de DA extracelular în striat (Bradberry și colab., 1991; Piazza și colab., 1991a; Hooks și colab., 1992). ). O a doua posibilitate este că disponibilitatea redusă a autoreceptorilor la solicitanții de noutăți ridicate rezultă din diferențele individuale ale nivelurilor de DA endogene. [18F]Fallypride BP în mijlocul creierului este influențată de nivelurile endogene de DA, astfel încât creșterea nivelurilor extracelulare de DA duce la BPND mai scăzută [18F]fallypride, iar scăderea nivelurilor extracelulare de DA crește [18F]fallypride BPND (Riccardi și colab., 2006). , 2008). Ar putea solicitanții de noutăți ridicate să scadă disponibilitatea autoreceptorilor, deoarece au crescut nivelurile de DA extracelulare endogene la nivelul creierului mediu, ceea ce duce la o ocupare mai mare a autoreceptorilor lor? Deși este posibil, acest lucru pare puțin probabil ca o explicație singulară. Variabilitatea BPND a SN între subiecți este mai mare decât cantitatea de modificare a BPND indusă de manipulările farmacologice care modifică substanțial nivelurile extrasinaptice de DA (Riccardi și colab., 2006, 2008). Mai mult, în ciuda sensibilității lor la nivelurile endogene de DA, cea mai mare parte a variației nivelurilor BPND de la indivizi rămâne constantă în timpul acestor manipulări farmacologice. De exemplu, reanalizarea datelor din regiunea de interes din studiul lui Riccardi et al. (2008) , în care nivelurile endogene de DA au fost scăzute cu -metil-para-tirozină, indică faptul că >75% din variația SN BPND în starea epuizată a fost explicată de BPND în starea nedepletă. Aceasta înseamnă că, cel puțin la participanții sănătoși din punct de vedere psihiatric, nivelurile relative ale autoreceptorilor mezencefal disponibili rămân rezonabil constante chiar și în fața manipulărilor farmacologice care modifică nivelurile extrasinaptice de DA. Astfel, pare puțin probabil ca variabilitatea mare a BPND [18F]fallypride între subiecți să poată fi explicată exclusiv pe baza nivelurilor extracelulare tonice de DA.
Două probleme metodologice suplimentare merită atenție în considerarea rezultatelor prezente. În primul rând, studiile PET la oameni sunt limitate de rezoluția spațială, ceea ce face dificilă specificarea gradului de implicare a VTA față de SN. Accentul literaturii animale a fost în mod firesc pe VTA, având în vedere proiecțiile sale către striatul ventral. Cu toate acestea, diferențele individuale în factorii de autoreglare pot afecta atât VTA, cât și SN (vezi discuția în materialele online suplimentare, disponibile la www.jneurosci.org). Astfel, chiar și cu o rezoluție spațială mai mare, nu este clar dacă regiunea corelată ar fi limitată la VTA. În al doilea rând, măsura în care rezultatele reflectă D2, D3 sau ambele subtipuri de receptor este necunoscută. Deși receptorii D3 sunt mai puțin răspândiți decât receptorii D2, un studiu recent a constatat o funcționare redusă a receptorului D3 în creierul mijlociu al rozătoarelor care răspund la noutate (Pritchard și colab., 2006). Din păcate, ar fi necesari radioliganzi mai specifici pentru a distinge contribuțiile relative ale receptorilor D2 și D3 la căutarea de noutăți la oameni.
Pe scurt, datele prezente arată o convergență izbitoare între rozătoare și oameni în relația dintre factorii de autoreglare a creierului mijlociu și trăsăturile temperamentale legate de noutate. Această convergență a apărut în ciuda faptului că am evaluat căutarea noutății printr-o măsură de auto-raportare care exploatează preferințele pentru noutate, în timp ce studiile cu rozătoare măsoară de obicei răspunsurile la medii noi inevitabile. Aceasta este o diferență critică prin faptul că răspunsurile la noutatea inevitabil nu sunt foarte corelate cu preferințele reale pentru noutate la rozătoare (Klebaur și colab., 2001; Cain și colab., 2004; Zhu și colab., 2007) și pot avea legătură cu un corticosteron. -răspunsul la stres mediat (Piazza şi colab., 1991b; Rougé-Pont şi colab., 1998). Noi speculăm că factorii de autoreglare DA influențează mai multe aspecte ale modului în care organismele răspund la noutate și recompensă și că diferențele individuale între acești factori se manifestă prin trăsături temperamentale suprapuse, deși neidentice, între specii.
Note de subsol
Primit 28 mai 2008; revizuit la 14 octombrie 2008; acceptat la 5 noiembrie 2008.
Această lucrare a fost susținută de National Institutes of Health Grant 1R01 DA019670-02.
Corespondența trebuie adresată Dr. David H. Zald, Departamentul de Psihologie, PMB 407817, 2301 Vanderbilt Place, Nashville, TN 37240. E-mail: [e-mail protejat]
Copyright © 2008 Societatea pentru Neuroștiințe 0270-6474 / 08 / 2814372-07 $ 15.00 / 0
Referinte
Abler B, Walter H, Erk S, Kammerer H, Spitzer M (2006) Eroarea de predicție ca funcție liniară a probabilității recompensei este codificată în nucleul accumbens uman. Neuroimage 31:790–795.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Adell A, Artigas F (2004) Eliberarea somatodendritică a dopaminei în zona tegmentală ventrală și reglarea acesteia de către sistemele transmițătoare aferente. Neurosci Biobehav Rev 28:415–431.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Aghajanian GK, Bunney BS (1977) „Autoreceptori” de dopamină: caracterizare farmacologică prin studii de înregistrare microiontoforetică a celulelor unice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 297:1–7.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Bayer HM, Glimcher PW (2005) Neuronii dopaminergici midbrain codifică un semnal de eroare cantitativ de predicție a recompensei. Neuron 47:129–141.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Berger B, Gaspar P, Verney C (1991) Inervația dopaminergică a cortexului cerebral: diferențe neașteptate între rozătoare și primate. Trends Neurosci 14:21–27.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR (2001) Predictibilitatea modulează răspunsul creierului uman la recompensă. J Neurosci 21:2793–2798.[Rezumat/Text complet gratuit]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C (2006) Modelarea sensibilizării la stimuli la oameni: un studiu de tomografie cu emisie de [11C]raclopridă/pozitroni la bărbați sănătoși. Arch Gen Psychiatry 63:1386–1395.[Rezumat/Text complet gratuit]
Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH (1991) Diferențele individuale în măsurile comportamentale: corelații cu dopamina nucleus-accumbens măsurată prin microdializă. Pharmacol Biochem Behav 39:877–882.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Bunzeck N, Düzel E (2006) Codificarea absolută a noutății stimulului în substanța nigra umană/VTA. Neuron 51:369–379.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Cain ME, Smith CM, Bardo MT (2004) Efectul noutății asupra auto-administrarii amfetaminei la șobolani clasificați ca respondenți înalți și scăzuti. Psihofarmacologie 176:129–138.[CrossRef][Medline]
Chen NN, Pan WH (2000) Efectele de reglementare ale receptorilor D2 în zona tegmentală ventrală asupra căii dopaminergice mezocorticolimbic. J Neurochem 74:2576–2582.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Cloninger CR (1986) O teorie biosocială unificată a personalității și rolul acesteia în dezvoltarea stărilor de anxietate. Psychiatr Dev 4:167–226.[Web of Science][Medline]
Cloninger CR (1987a) Chestionarul de personalitate tridimensional. St. Louis, MO: Departamentul de Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității din Washington, Versiunea IV.
Cloninger CR (1987b) O metodă sistematică pentru descrierea clinică și clasificarea variantelor de personalitate. O propunere. Arch Gen Psychiatry 44:573–588.[Rezumat/Text complet gratuit]
Cragg SJ, Greenfield SA (1997) Controlul autoreceptor diferențial al eliberării de dopamină somatodendritică și axonală terminală în substanța nigra, zona tegmentală ventrală și striatul. J Neurosci 17:5738–5746.[Rezumat/Text complet gratuit]
D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD (2008) Răspunsuri îndrăznețe care reflectă semnalele dopaminergice în zona tegmentală ventrală umană. Science 319:1264–1267.[Rezumat/Text complet gratuit]
Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Căutarea noutății la șobolani – caracteristici biocomportamentale și posibilă relație cu trăsătura de căutare a senzației la om. Neuropsychobiology 34:136–145.[Web of Science][Medline]
Diaz J, Pilon C, Le Foll B, Gros C, Triller A, Schwartz JC, Sokoloff P (2000) Receptorii dopaminergici D3 exprimați de toți neuronii dopaminergici mezencefalici. J Neurosci 20:8677–8684.[Rezumat/Text complet gratuit]
First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JB (1997) Interviul clinic structurat pentru DMS-IV (SCID-I). Washington, DC: American Psychiatric.
Frankle WG, Laruelle M, Haber SN (2006) Proiecții corticale prefrontale la mijlocul creierului la primate: dovezi pentru o conexiune rară. Neuropsychopharmacology 31:1627–1636.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Fujii C, Harada S, Ohkoshi N, Hayashi A, Yoshizawa K (2000) Trăsături interculturale pentru personalitatea pacienților cu boala Parkinson în Japonia. Am J Med Genet 96:1–3.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Gurevich EV, Joyce JN (1999) Distribuția neuronilor care exprimă receptorul D3 de dopamină în creierul anterior uman: comparație cu neuronii care exprimă receptorul D2. Neuropsihofarmacologie 20:60–80.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Hahn J, Kullmann PH, Horn JP, Levitan ES (2006) Autoreceptorii D2 îmbunătățesc în mod cronic activitatea stimulatorului cardiac al neuronului dopaminergic. J Neurosci 26:5240–5247.[Rezumat/Text complet gratuit]
Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Răspunsul la noutate prezice răspunsul locomotorului și al dopaminei nucleului accumbens la cocaină. Synapse 9:121–128.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Hooks MS, Colvin AC, Juncos JL, Justice JB Jr (1992) Diferențele individuale în dopamina extracelulară bazală și stimulată de cocaină în nucleul accumbens folosind microdializa cantitativă. Brain Res 587:306–312.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Howard MO, Kivlahan D, Walker RD (1997) Teoria tridimensională a personalității și psihopatologia a lui Cloninger: aplicații la tulburările legate de consumul de substanțe. J Stud Alcohol 58:48–66.[Web of Science][Medline]
Hurley MJ, Mash DC, Jenner P (2003) Markeri pentru neurotransmisia dopaminergică în cerebel la indivizi normali și la pacienții cu boala Parkinson examinați prin RT-PCR. Eur J Neurosci 18:2668–2672.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Hutchison KE, Wood MD, Swift R (1999) Factorii de personalitate moderată răspunsurile subiective și psihofiziologice la d-amfetamina la om. Exp Clin Psychopharmacol 7:493–501.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Jenkinson M, Bannister P, Brady M, Smith S (2002) Optimizare îmbunătățită pentru înregistrarea liniară robustă și precisă și corectarea mișcării imaginilor creierului. Neuroimage 17:825–841.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Kakade S, Dayan P (2002) Dopamina: generalizare și bonusuri. Neural Netw 15:549–559.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Kessler RM, Ellis JR Jr, Eden M (1984) Analiza datelor de scanare tomografică cu emisie: limitări impuse de rezoluție și fundal. J Comput Assist Tomogr 8:514–522.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Kessler RM, Mason NS, Jones C, Ansari MS, Manning RG, Price RR (2000) [18F]N-allyl-5-fluorproplepidepreid (Fallypride): dozimetria radiațiilor, cuantificarea receptorilor dopaminergici striatali și extrastriatali la om. Neuroimage 11:s32.[CrossRef]
Khan ZU, Mrzljak L, Gutierrez A, de la Calle A, Goldman-Rakic PS (1998) Proeminența izoformei scurte de dopamină D2 în căile dopaminergice. Proc Natl Acad Sci USA 95:7731–7736.[Rezumat/Text complet gratuit]
Klebaur JE, Bevins RA, Segar TM, Bardo MT (2001) Diferențele individuale în răspunsurile comportamentale la noutate și auto-administrarea amfetaminei la șobolani masculi și femele. Behav Pharmacol 12:267–275.[Web of Science][Medline]
Knutson B, Adcock RA (2005) Rememorarea recompenselor trecute. Neuron 45:331–332.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Koga E, Momiyama T (2000) Receptorii presinaptici de tip dopamină D2 inhibă transmiterea excitatoare pe neuronii dopaminergici tegmentali ventrali de șobolan. J Physiol 523:163–173.[Rezumat/Text complet gratuit]
Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987) Dopamina acționează asupra receptorilor D2 pentru a crește conductanța potasiului în neuronii zonei compacte de substanță nigra de șobolan. J Physiol 392:397–416.[Rezumat/Text complet gratuit]
Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS (1996) Comparația metodelor de analiză a studiilor clinice cu [11C]raclopridă. J Cereb Blood Flow Metab 16:42–52.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Levant B (1997) Receptorul de dopamină D3: neurobiologie și relevanță clinică potențială. Pharmacol Rev 49:231–252.[Rezumat/Text complet gratuit]
Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker HF, Dagher A (2002) Dopamina extracelulară, dorința de droguri și căutarea de noutăți. Un studiu PET/[11C]raclopridă la bărbați sănătoși. Neurofarmacologie 6:1027–1035.
Ljungberg T, Apicella P, Schultz W (1992) Răspunsurile neuronilor dopaminergici de maimuță în timpul învățării reacțiilor comportamentale. J Neurophysiol 67:145–163.[Rezumat/Text complet gratuit]
Maes F, Collignon A, Vandermeulen D, Marchal G, Suetens P (1997) Multimodality image recording by maximizing of mutual information. IEEE Trans Med Imaging 16:187–198.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Maidment NT, Marsden CA (1985) Dovezi voltametrice și comportamentale in vivo pentru controlul autoreceptorului somatodendritic al neuronilor dopaminergici mezolimbici. Brain Res 338:317–325.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Marinelli M, White FJ (2000) Vulnerabilitatea sporită la auto-administrarea cocainei este asociată cu o activitate de impuls crescută a neuronilor dopaminergici din creierul mediu. J Neurosci 20:8876–8885.[Rezumat/Text complet gratuit]
Menza MA, Golbe LI, Cody RA, Forman NE (1993) Trăsături de personalitate legate de dopamină în boala Parkinson. Neurologie 43:505–508.[Rezumat/Text complet gratuit]
Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G (1992) Acțiunile electrofiziologice ale dopaminei și medicamentelor dopaminergice asupra neuronilor substanței negre pars compacta și a zonei tegmentale ventrale. Life Sci 51:711–718.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E (1997) Loss of autoreceptor function in dopaminergic neurons from dopamine D2 receptor deficient mice. Neurosci 79:323–327.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Millan MJ, Gobert A, Newman-Tancredi A, Lejeune F, Cussac D, Rivet JM, Audinot V, Dubuffet T, Lavielle G (2000) S33084, un antagonist nou, puternic, selectiv și competitiv al dopaminei D(3)- receptori: I. Profil receptor, electrofiziologic și neurochimic comparativ cu GR218,231 și L741,626. J Pharmacol Exp Ther 293:1048–1062.[Rezumat/Text complet gratuit]
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M (1999) Evaluarea preliminară a legării receptorilor extrastriatali de dopamină D-2 în creierul rozătoarelor și primatelor non-umane folosind radioligand de mare afinitate, 18F-fallypride. Nucl Med Biol 26:519–527.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Mukherjee J, Christian BT, Dunigan KA, Shi B, Narayanan TK, Satter M, Mantil J (2002) Imagistica cerebrală a F-18-fallypride la voluntari normali: analiză sânge, distribuție, studii test-retest și evaluare preliminară a sensibilității la efectele îmbătrânirii asupra receptorilor dopaminergici D-2/D-3. Synapse 46:170–188.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Murray GK, Corlett PR, Clark L, Pessiglione M, Blackwell AD, Honey G, Jones PB, Bullmore ET, Robbins TW, Fletcher PC (2008) Perturbarea erorii de predicție a recompensei tegmentale de substanță nigra/ventral în psihoză. Mol Psychiatry 13:239, 267–276.
O'Doherty JP, Deichmann R, Critchley HD, Dolan RJ (2002) Răspunsuri neuronale în timpul anticipării unei recompense gustative primare. Neuron 33:815–826.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS (2002) Activitatea în striatul ventral uman blocată la erori de predicție a recompensei. Nat Neurosci 5:97–98.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD (2006) Erorile de predicție dependente de dopamină stau la baza comportamentului de căutare a recompensei la oameni. Nature 442:1042–1045.[CrossRef][Medline]
Piazza P, Rougé-Pont F, Deminière JM, Kharoubi M, Le Moal M, Simon H (1991a) Activitatea dopaminei este redusă în cortexul prefrontal și crescută în nucleul acumbens al șobolanilor predispuși să dezvolte autoadministrarea amfetaminei. Brain Res 567:169–174.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H (1989) Factori care prezic vulnerabilitatea individuală la autoadministrarea amfetaminei. Science 245:1511–1513.[Rezumat/Text complet gratuit]
Piazza PV, Maccari S, Deminière JM, Le Moal M, Mormède P, Simon H (1991b) Nivelurile de corticosteron determină vulnerabilitatea individuală la autoadministrarea amfetaminei. Proc Natl Acad Sci USA 88:2088–2092.[Rezumat/Text complet gratuit]
Pickel VM, Chan J, Nirenberg MJ (2002) Direcția specifică regiunii a receptorilor de dopamină D2 și a transportorului 2 de monoamină vezicular somatodendritic (VMAT2) în subdiviziunile zonei tegmentale ventrale. Synapse 45:113–124.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Pritchard LM, Logue AD, Taylor BC, Ahlbrand R, Welge JA, Tang Y, Sharp FR, Richtand NM (2006). Brain Res Bull 3:3–70.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R (2006) Amphetamine-induced displacement of [18F] fallypride în striatul și regiunile extrastriatale la om. Neuropsychopharmacology 31:1016–1026.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Riccardi P, Baldwin R, Salomon R, Anderson S, Ansari MS, Li R, Dawant B, Bauernfeind A, Schmidt D, Kessler R (2008). cu [2F] fallypride. Biol Psychiatry 18:63–241.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Rohde GK, Aldroubi A, Dawant BM (2003) Algoritmul bazelor adaptive pentru înregistrarea imaginilor nerigide pe bază de intensitate. IEEE Trans Med Imaging 22:1470–1479.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Rougé-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H (1993) Creștere mai mare și mai lungă indusă de stres a concentrațiilor de dopamină în nucleul accumbens al animalelor predispuse la autoadministrarea amfetaminei. Un studiu de microdializă. Brain Res 602:169–174.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Rougé-Pont F, Deroche V, Le Moal M, Piazza PV (1998) Diferențele individuale în eliberarea de dopamină indusă de stres în nucleul accumbens sunt influențate de corticosteron. Eur J Neurosci 10:3903–3907.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Sax KW, Strakowski SM (1998) Răspuns comportamental îmbunătățit la d-amfetamina și trăsăturile de personalitate repetate la oameni. Biol Psychiatry 44:1192–1195.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Schott BH, Sellner DB, Lauer CJ, Habib R, Frey JU, Guderian S, Heinze HJ, Düzel E (2004) Activarea structurilor midbrain prin noutatea asociativă și formarea memoriei explicite la om. Learn Mem 11:383–387.[Rezumat/Text complet gratuit]
Schultz W, Dickinson A (2000) Codarea neuronală a erorilor de predicție. Annu Rev Neurosci 23:473–500.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Sesack SR, Aoki C, Pickel VM (1994) Localizarea ultrastructurală a imunoreactivității asemănătoare receptorului D2 în neuronii dopaminergici din creierul mijlociu și țintele lor striate. J Neurosci 14:88–106.[Rezumat]
Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, Bannister PR, De Luca M, Drobnjak I, Flitney DE, Niazy RK, Saunders J, Vickers J, Zhang Y, De Stefano N, Brady JM, Matthews PM (2004) Progrese în analiza și implementarea imaginii MR funcționale și structurale ca FSL. Neuroimage 23 [Supliment 1]:S208–S219.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Sokoloff P, Diaz J, Le Foll B, Guillin O, Leriche L, Bezard E, Gross C (2006) Receptorul de dopamină D3: o țintă terapeutică pentru tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice. Țintele medicamentului pentru tulburări neuronale ale SNC 5:25–43.[Medline]
Tepper JM, Sun BC, Martin LP, Creese I (1997) Rolurile funcționale ale autoreceptorilor de dopamină D2 și D3 pe neuronii nigrostriatali analizați prin deprimare antisens in vivo. J Neurosci 17:2519–2530.[Rezumat/Text complet gratuit]
Wells WM 3rd, Viola P, Atsumi H, Nakajima S, Kikinis R (1996) Multi-modal volume recording by maximizing of mutual information. Med Image Anal 1:35–51.[CrossRef][Medline]
Westerink BH, Kwint HF, deVries JB (1996) Farmacologia neuronilor dopaminergici mezolimbici: un studiu de microdializă cu sondă dublă în zona tegmentală ventrală și nucleul accumbens al creierului de șobolan. J Neurosci 16:2605–2611.[Rezumat/Text complet gratuit]
White FJ, Wang RY (1984) A10 neuroni dopaminergici: rolul autoreceptorilor în determinarea ratei de ardere și a sensibilității la agoniştii dopaminergici. Life Sci 34:1161–1170.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Wittmann BC, Bunzeck N, Dolan RJ, Düzel E (2007) Anticiparea noutății recrutează sistemul de recompensă și hipocampul în timp ce promovează rememorarea. Neuroimage 38:194–202.[CrossRef][Web of Science][Medline]
Yacubian J, Gläscher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Büchel C (2006) Sisteme disociabile pentru predicții de valoare legate de câștig și pierdere și erori de predicție în creierul uman. J Neurosci 26:9530–9537.[Rezumat/Text complet gratuit]
Zar JH (1999) Analiză biostatistică. Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall.
Zhu J, Bardo MT, Bruntz RC, Stairs DJ, Dwoskin LP (2007) Diferențele individuale ca răspuns la noutate prezic funcția de transportator de dopamină a cortexului prefrontal și expresia suprafeței celulare. Eur J Neurosci 26:717–728.[CrossRef][Web of Science][Medline]
;