Stimularea erotică a stimulilor sub amisulprid și reboxetină: un studiu fMRI controlat cu placebo la subiecți sănătoși (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H1, Wiegers M2, CD Metzger2, Walter M2, Grön G2, Abler B2.

Abstract

FUNDAL:

Funcția sexuală afectată este din ce în ce mai recunoscută ca efect secundar al tratamentului psihofarmacologic. Cu toate acestea, mecanismele de acțiune subiacente ale diferitelor medicamente asupra procesării sexuale sunt încă de explorat. Folosind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională, am investigat anterior efectele antidepresivelor serotoninergice (paroxetină) și dopaminergice (bupropion) asupra funcționării sexuale (Abler și colab., 2011). Aici, am studiat impactul medicamentelor noradrenergice și antidopaminergice asupra corelaților neuronali ai stimulării sexuale vizuale într-un nou eșantion de subiecți.

METODE:

Nouăsprezece bărbați heterosexuali sănătoși (vârsta medie de 24 de ani, SD 3.1) sub administrare subcronică (7 zile) de agent noradrenergic reboxetină (4 mg / zi), agentul antidopaminergic amisulpridă (200 mg / zi) și placebo au fost incluși și studiați cu funcțional imagistica prin rezonanță magnetică într-un design randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în interiorul subiecților, în timpul unei sarcini video erotice stabilite. Funcționarea sexuală subiectivă a fost evaluată folosind Chestionarul de funcționare sexuală a spitalului general din Massachusetts.

REZULTATE:

În raport cu placebo, funcționarea sexuală subiectivă a fost atenuată sub reboxetină, împreună cu activări neuronale diminuate în nucleul caudat. Activările neuronale modificate s-au corelat cu scăderea interesului sexual. Sub amisulpride, activările neuronale și funcționarea sexuală subiectivă au rămas neschimbate.

CONCLUZII:

În conformitate cu interpretările anterioare ale rolului nucleului caudat în contextul procesării primare a recompensei, activarea caudatului atenuat poate reflecta efecte dăunătoare asupra aspectelor motivaționale ale procesării stimulului erotic sub agenți noradrenergici.

CUVINTE CHEIE:

amisulpride; procesarea stimulului erotic; RMN; funcția sexuală afectată; reboxetină

Introducere

Funcționarea sexuală afectată este din ce în ce mai recunoscută ca efect secundar al tratamentelor psihofarmacologice care afectează calitatea vieții și respectarea schemelor de tratament (; ; ; ) cu un interes tot mai mare pentru mecanismele de bază. Deoarece disfuncția sexuală este, de asemenea, un simptom comun al tulburărilor psihiatrice, cum ar fi depresia majoră, în sine, efectele pur legate de tratament sunt greu de investigat la pacienții afectați (), care necesită investigarea efectelor tratamentului în controalele sănătoase ().

Funcționarea sexuală intactă se bazează pe o interacțiune complexă a centrilor cerebrali și spinali, precum și a funcțiilor hormonale, periferice și autonome. Influența diferiților neurotransmițători și a principiilor farmacologice asupra acestor interacțiuni este încă în mare măsură neclară. Am investigat deja corelații neuronali ai stimulării sexuale la subiecți sănătoși utilizând imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (IRMF) sub tratament subcronic (7 zile) cu inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei (ISRS), paroxetină și cu bupropion, o dopamină selectivă și noradrenalină ( NA) inhibitor de recaptare. Am demonstrat că funcționarea sexuală afectată subiectiv sub SSRI a fost însoțită de activări neuronale diminuate în zonele cerebrale limbice și legate de recompensă (), potențial legată de creșterea interacțiunilor reciproce între cortexul orbitofrontal și striatul ventral (). După cum era de așteptat din observațiile clinice (; ), funcționarea sexuală afectată nu a fost evidentă sub bupropion, ceea ce a dus la creșterea activărilor neuronale în regiunile creierului legate de procesarea stimulilor salienti și emoționali (adică amigdala extinsă sublenticulară). În timp ce aceste efecte opuse ale SSRI și dopaminei și tratamentelor cu inhibitori ai recaptării NA au fost prezentate pentru stimularea erotică directă, scăderea activării în rețelele de atenție fronto-parietală și cingulo-operculară a fost evidentă atât pentru bupropion cât și pentru paroxetină în perioadele de așteptare premergătoare imaginilor erotice (). Astfel, medicamentele serotoninergice și noradrenergice / dopaminergice au prezentat efecte divergente și concordante în funcție de aspectele de procesare a stimulului erotic investigate. În conformitate cu ipotezele anterioare (), componenta dopaminergică a bupropionului a fost considerată responsabilă pentru activarea crescută la stimularea erotică vizuală directă (), iar componenta noradrenergică a fost interpretată pentru a media efectele asupra așteptării stimulării erotice (). În completarea investigației noastre anterioare cu un nou eșantion de subiecți, ne-am propus să separăm efectele neuronale ale medicamentelor monoaminergice, aplicând acum un tratament noradrenergic selectiv și un tratament antidopaminergic.

Inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei (SNRI), reboxetina, este un antidepresiv cu selectivitate ridicată față de transportorul de noradrenalină și o afinitate relativ scăzută pentru receptorii transportorului de serotonină, monoamină, histamină și acetilcolină (). Prin urmare, prezintă un vehicul adecvat pentru a investiga impactul NA asupra corelaților neuronali ai stimulării sexuale. Efectele reboxetinei asupra unor aspecte ale funcționării sexuale au fost deja raportate la pacienți (), cu efecte mai puțin dăunătoare în comparație cu ISRS (), în special în ceea ce privește satisfacția sexuală, capacitatea de a deveni excitat sexual (), și atingerea orgasmului (). Cu toate acestea, în conformitate cu rapoartele de caz (; ; ), informațiile profesionale ale produsului raportează un risc frecvent crescut de a dezvolta efecte secundare sexuale în ceea ce privește disfuncția erectilă și ejaculare prelungită / întârziată și dureroasă pentru până la 10% din cazurile tratate, cu o rată crescută a acestor reacții adverse sub doze mai mari în depresie pacienți ().

Medicamentul antipsihotic atipic amisulpridă are o afinitate mare și selectivă față de D postsinaptic2 și D3 receptorilor (; ; ). Cea mai comună ipoteză pentru a explica disfuncția sexuală sub antipsihotice (a se vedea pentru revizuire) este blocada dopaminei D.2 receptorilor () în calea tuberoinfundibulară, cu creșteri secundare ale nivelurilor de prolactină (). În consecință, ne-am așteptat la scăderea activării corelaților neuronici dopaminergici ai stimulării sexuale, în special sub acest medicament specific.

Investigând corelațiile neuronale ale procesării stimulilor sexuali sub medicație noradrenergică (reboxetină) și antidopaminergică (amisulpridă) la subiecți sănătoși, ne-am propus să completăm rezultatele din investigațiile noastre anterioare privind impactul neuronal al principiilor serotoninergice și dopaminergice în funcționarea sexuală () și să caracterizeze în continuare mecanismele monoaminergice privind funcționarea sexuală și procesarea stimulilor într-un nou eșantion de bărbați sănătoși.

materiale si metode

Participanții

Am investigat 20 de subiecți sănătoși, heterosexuali, de sex masculin, cu mâna dreaptă, sub medicație subcronică cu amisulpridă (AMS), reboxetină (REB) și placebo (PLA) într-o ordine randomizată, contrabalansată. Excluderea unui subiect din analize ulterioare din cauza patologiei cerebrale (leziuni gliotice) conduce la un eșantion final de 1 participanți (vârsta medie 19 ani, SD 24.0; interval 3.1-20). Participanții au fost recrutați prin comunicare personală sau reclame scrise la campusul Universității Ulm. Înainte de studiu, fiecare participant a primit o evaluare medicală completă, incluzând istoricul medical, examenul fizic și un interviu clinic structurat pentru tulburările psihiatrice DSM-IV Axis I. Participanții cu orice tulburare psihiatrică actuală sau anterioară observată în explorarea psihiatrică cu întrebări deschise de către unul dintre medicii de studiu (HG sau BA) sau cu simptome codificate ca „prezente” sau „sub prag” în oricare dintre modulele DSM-IV Axia I Tulburări psihiatrice ar fi fost exclus din studiu. Au fost efectuate teste de sânge de laborator și electrocardiograme pentru a exclude patologia renală, hepatică sau cardiacă. Alte criterii de excludere au fost orice afecțiune medicală generală gravă, boli neurologice actuale sau trecute, disfuncții sexuale relevante de bază sau tulburări sexuale, consumul de droguri ilegale și consumul excesiv de cofeină sau alcool. La recrutare, simptomele depresive de bază au fost evaluate de versiunea germană () al Centrului pentru Studii Epidemiologice Scala Depresiei (). Chestionarul privind funcționarea sexuală a spitalului general din Massachusetts (MGH-SFQ; ) a fost administrat pentru a evalua interesul sexual de bază, excitarea sexuală, capacitatea de a atinge orgasmul, capacitatea de a realiza și menține o erecție și satisfacția sexuală generală înainte de studiu. Conform protocolului de studiu, chestionarul a fost modificat pentru a evalua modificările funcționării sexuale subiective numai în ultima săptămână de medicamente (). La includere, subiecții au prezentat scoruri totale ale acestui chestionar specific în jur de 10 (medie 10.7; SD 1.7), indicând o funcționare sexuală subiectivă neîndeplinită.

Studiul a fost aprobat de comitetul etic local al Universității Ulm și toți participanții au dat consimțământul scris în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Proiectarea și procedurile de studiu

În cadrul unui design aleatoriu, dublu-orb, controlat placebo, încrucișat în cadrul subiectului, subiecții au primit 200 mg AMS (100 mg de două ori pe zi), 4 mg REB (2 mg de două ori pe zi) și PLA (de două ori pe zi) timp de 7 zile fiecare, separat printr-o fază de spălare de cel puțin 2 săptămâni. Ca și în cazul protocolului nostru de studiu anterior (), acest nou eșantion de subiecți a fost investigat în 3 ocazii diferite, iar scanările IRMF au avut loc în a șaptea zi de medicație, la 2 ore după administrarea ultimei capsule. Subiecții au fost rugați să se abțină de la alcool în paralel cu medicația din studiu și mai ales timp de 3 zile înainte de RMN. De asemenea, li s-a cerut să se abțină de la cafea în ziua scanărilor. Pentru a garanta expunerea și aderența la medicamente, probele de sânge au fost obținute după fiecare scanare (aproximativ 3 ore după administrarea medicamentului) și analizate după finalizarea întregului studiu. Nivelul mediu de amisulpridă plasmatică a fost de 137.7ng / mL (SD 54.8), iar nivelul mediu de reboxetină plasmatică a fost de 75.7ng / mL (SD 28.9). Nivelurile de sânge în intervalul așteptat au fost detectate la fiecare dintre cei 19 subiecți pentru ambele medicamente, indicând faptul că aderența la consumul de medicamente a fost consecventă între subiecți.

Chestionare suplimentare

Funcționarea sexuală în cursul săptămânii trecute cu consum de droguri sau placebo a fost evaluată utilizând MGH-SFQ după fiecare scanare. MGH-SFQ constă din 5 întrebări cu evaluări de la 1 la 6. Evaluările cumulative variază de la 5 (valoare minimă: îmbunătățirea funcționării sexuale) peste 10 (funcționare sexuală neschimbată comparativ cu normalul) la 30 (valoare maximă: funcționare sexuală puternic afectată comparativ cu normal). Evaluările <2 pentru întrebări unice sau un scor cumulativ> 10 indică o afectare subiectivă a funcționării sexuale (pentru detalii, a se vedea ; ). Efectele secundare ale medicamentelor au fost evaluate de unul dintre medicii studiului (HG sau BA) în cadrul unui interviu medical cu întrebări deschise și o parte structurată (scala efectelor secundare UKU, ) la fiecare sesiune. Efectele sedative ale medicamentului au fost evaluate cu Stanford Sleepiness Scale (SSS); ). Analiza de varianță a măsurilor repetate (ANOVA) și testele post-hoc Newman Keuls au fost calculate pentru a analiza rezultatele chestionarului.

Stimuli fMRI

Videoclipurile erotice și neutre au fost utilizate pentru stimularea vizuală prelungită într-un design standard de blocuri ca în experimentul nostru anterior (). Videoclipurile erotice au fost extrase din filme comerciale pentru adulți și au descris interacțiunea sexuală (mângâiere, sex oral, act vaginal) între 1 bărbat și 1 sau 2 femei. Videoclipurile neutre au arătat bărbați și femei în interacțiuni neutre din punct de vedere emoțional, neerotice. Stimulii erotici și neutri s-au potrivit pentru culoare, numărul și sexul subiecților care interacționează, durata interacțiunii și dacă subiecții descriși erau îmbrăcați sau goi. Nouă clipuri video din fiecare dintre cele 2 condiții au fost prezentate timp de 20 de secunde fiecare, separate printr-o perioadă de fixare de 20 de secunde, rezultând o lungime totală de paradigmă de 720 de secunde. Videoclipurile au fost prezentate de ochelari video compatibili cu rezonanța magnetică într-o ordine pseudo-randomizată cu maximum 2 clipuri consecutive din aceeași stare. Ordinea acelorași segmente video a fost contrabalansată între subiecți și medicamente.

Achiziție fMRI

Imaginile de volum anatomic T1 (voxeli de 1x1x1-mm) și imaginile de rezonanță magnetică funcționale au fost achiziționate folosind un sistem de imagistică prin rezonanță magnetică 3T numai pentru cap (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Germania). Douăzeci și trei de felii transversale au fost achiziționate cu o dimensiune a imaginii de 64 × 64 pixeli și un câmp vizual de 192 mm. Grosimea feliei a fost de 3 mm cu un spațiu de 0.75 mm, rezultând o dimensiune a voxelului de 3x3x3.75mm.

Feliile au fost orientate mai abrupt decât linia bicomisurală la un unghi de -15 ° între planurile transversale și coronale pentru a minimiza riscul de susceptibilitate în structurile bazale ale creierului, inclusiv regiunile subcorticale de interes (amigdala, ganglionii bazali și regiunile prefrontale inferioare). Din cauza numărului redus de felii ca o consecință a timpului de repetare destul de scurt (TR) de 1.5 secunde, nu a existat o acoperire completă a creierului. Imaginile funcționale au fost înregistrate folosind imagistica echo-plan echo-gradient sensibil T2 * care măsoară modificările contrastului BOLD. Un total de 487 de volume au fost obținute în timpul vizionării videoclipurilor la un TR de 1500 milisecunde (TE 35 milisecunde, unghi de rotație 90 °). Primele 7 imagini au fost achiziționate pentru a permite efecte de saturație T1 și ulterior aruncate. Două achiziții de imagini suplimentare la începutul fiecărei secvențe și nu salvate pe disc adăugate la timpul de echilibrare T1 (3 secunde). La sfârșitul scanării, a fost obținută o imagine structurală ponderată T1 de înaltă rezoluție prin administrarea unei secvențe de ecou gradient de achiziție rapidă pregătită de magnetizare (TR = 2300 milisecunde, TE = 3.93 milisecunde, timp de inversiune = 1100 milisecunde, unghi de rotație = 12 °, FoV = 256mm, dimensiunea matricei: 256 x 256, volumul voxel = 1mm3, orientare felie: sagital; timp de scanare = 517 secunde).

Analiza fMRI

Preprocesarea imaginilor și analizele statistice au fost efectuate folosind Cartarea Parametrică Statistică (Departamentul Wellcome, Londra, Marea Britanie) cu un model de efecte aleatorii pentru analizele de grup. Datele din fiecare sesiune au fost preprocesate, incluzând sincronizarea tranșei, realinierea și normalizarea într-un șablon standard (Institutul Neurologic din Montreal) cu o rezoluție spațială de 2x2x2mm3. Netezirea a fost aplicată cu un miez gaotian izotrop FWHM de 8 mm. Autocorelațiile intrinseci au fost luate în considerare de AR (1), iar derivațiile de joasă frecvență au fost îndepărtate prin filtrare cu trecere înaltă.

Similar cu au fost efectuate analize de primul nivel pentru fiecare subiect. Conform modelului liniar general, am definit 2 regresori pentru a analiza fiecare dintre cele 2 tipuri de stimuli video (erotici, neerotici). Blocurile video au fost modelate ca evenimente extinse în timp util de 20 de secunde și implicate cu funcția de răspuns hemodinamic. Cei 6 parametri de realiniere care modelează mișcarea reziduală au fost, de asemenea, incluși în modele individuale. Niciuna dintre seriile de timp nu conținea mișcări de 1 mm sau mai mult în orice direcție sau rotații> 1 grad între volume consecutive. Imaginile de contrast individuale pentru afecțiuni erotice și neerotice au fost apoi incluse într-o analiză de grup de nivel secundar utilizând un model ANOVA cu condiția (erotică / nonerotică) ca prim factor. Tratamentul (PLA / AMS / REB) a fost adăugat ca un al doilea factor cu 3 niveluri pentru a testa efectele interacțiunii semnificative ale tratamentului asupra contrastului dintre stimulii erotici și nonerotici. Un al treilea factor a modelat varianța legată de subiect.

Efectele tratamentului au fost analizate prin calculul interacțiunilor cu o coadă condiție-după-tratament pentru a explica 1 compus activ și 1 afecțiune activă versus 1 placebo și 1 afecțiune de control (erotic, neerotic; placebo, verum). Luând în considerare unilateralitatea contrastelor t, efectele au fost considerate semnificative la un prag statistic de P<0.0025, necorectat la nivelul voxelului și o întindere a clusterului de cel puțin 419 voxeli semnificativ contigu corespunzător unui nivel de P<0.05, eroare familială (FWE) corectată la nivel de cluster.

Pentru a investiga corelații semnificative între efectele tratamentului fMRI și funcționarea sexuală subiectivă individuală, am calculat în continuare o analiză de regresie multiplă care încorporează fiecare dintre cele 5 subscale MHG-SFQ în masca interacțiunii semnificative condiție-după-tratament. Variabilele dependente au fost estimările parametrilor individuali ai interacțiunii condiție-după-tratament de la placebo contrastant față de reboxetină. Regresorii au fost scorul de diferență al fiecărui individ între placebo și reboxetină pentru fiecare dintre cele 5 subscale. T-contrastele cu o coadă au fost utilizate pentru a testa efectele de regresie semnificative. Efectele au fost considerate semnificative la un nivel de P<0.0025 la nivelul voxelului și o întindere a clusterului de cel puțin 16 voxeli în mască semnificative în mod contiguu, corespunzător unui nivel de P<0.05, FWE corectat la nivelul clusterului.

REZULTATE

chestionare

Un scor mediu al Centrului pentru Studii Epidemiologice de Scală Depresivă de 8.0 (SD 6.04) nu a indicat simptome depresive relevante la participanți.

Efectele secundare evaluate de scara efectelor secundare ale UKU nu au apărut pentru următoarele variabile: durată crescută a somnului, creșterea activității visului, distonie, rigiditate, hipokinezie / akinezie, logică hiperkinezie, tremor, acatizie, convulsii epileptice, parestezii, salivare crescută, diaree, tulburări de micțiune, poliurie / polidipsie, amețeli ortostatice, palpitații / tahicardie, tendință crescută la transpirație, erupție cutanată, prurit, fotosensibilitate, pigmentare crescută, creștere în greutate, scădere în greutate, galactoree și ginecomastie. Cel puțin o indicație a efectului secundar sub oricare dintre medicamente a fost dată pentru următoarele elemente, în timp ce diferențele dintre tratament nu au fost semnificative: dificultăți de concentrație (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astenie / lasabilitate / fatigabilitate crescută (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), somnolență / sedare (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), memorie defectuoasă (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresie (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), indiferență emoțională (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), tulburări de cazare (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), greață / vărsături (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), constipație (F2,36) = 0.08; P= 0.924) și (tensiune) cefalee (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Au fost observate diferențe semnificative între tratamente pentru cele 3 efecte secundare: salivație redusă (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), tulburări interioare (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) și durata redusă a somnului (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Testarea post-hoc a arătat scăderea salivației sub reboxetină (REB) comparativ cu placebo (P= 0.033) și amisulpridă (P= 0.013), în timp ce amisulprida (AMS) nu a diferit de placebo (P> 0.05). Tulburările interioare au fost, de asemenea, mai evidente în cadrul REB în comparație cu AMS (P= 0.032) dar nu relativ la placebo (P= 0.067); din nou, AMS și placebo nu au diferit (P> 0.05). Durata redusă a somnului a fost raportată sub REB comparativ cu placebo (P= 0.006) și AMS (P= 0.004), în timp ce durata somnului nu a fost semnificativ diferită în AMS în comparație cu placebo (P> 0.05). Este de remarcat, în acest context, că un ANOVA pentru măsurători repetate nu a arătat niciun efect semnificativ al tratamentului asupra sedării sau somnolenței imediat după scanarea IRMF (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; pentru detalii vezi Tabelul S1).

Scorul general mediu în MHG-SFQ la înscriere a fost de 10.7 (SD 1.70) și 11.7 (SD 2.50) sub placebo. Testarea t asociată nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între scorurile placebo și scorurile de înscriere (t (18) = - 1.55; P= 0.138) și datele MGH-SFQ la înscriere nu au fost luate în considerare în continuare. Efectele tratamentului asupra scorurilor sumare în MHG-SFQ au fost semnificative (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Testele post-hoc (Newman Keuls) au confirmat funcționarea sexuală mai afectată sub reboxetina SNRI comparativ cu ambele placebo (P= 0.002) și amisulpridă (P= 0.003). Funcționarea sexuală sub medicamentul antidopaminergic amisulprid nu a diferit de placebo (P= 0.850). Luând în considerare diferitele subscale (Tabelul 1), reboxetina a avut efecte dăunătoare față de placebo sau amisulpridă pentru excitare sexuală, orgasm și capacitatea de a realiza / menține o erecție. Satisfacția sexuală redusă a fost observată, de asemenea, la reboxetină în raport cu amisulprida, dar nu în comparație cu placebo. Comparațiile între amisulpridă și placebo nu au evidențiat diferențe semnificative în niciuna dintre subscale (Figura 1A-B).

Tabelul 1. 

Rezultate de la ANOVA cu factorul „Tratament” (Reboxetină / Amisulpridă / Placebo) privind evaluările medii de grup pentru fiecare subscală a MGH-SFQ.
Figura 1. 

A, scorurile medii totale (SD) în chestionarul de funcționare sexuală a spitalului general din Massachusetts (MGH-SFQ). În general, funcționarea sexuală subiectivă a fost semnificativ (P<0.05) afectată de reboxetină în comparație cu placebo și amisulpridă. Sexual ...

Rezultate fMRI

Efectele principale

Replicarea rezultatelor anterioare (), principalele efecte ale stimulării vizuale erotice sub placebo (erotic minus videoclipuri neerotice) în eșantionul prezent au arătat semnificativ (P<0.05 Nivelul clusterului FWE corectat) activări neuronale crescute în girul temporal superior și inferior, girul occipital mijlociu, lobulul parietal inferior, girul frontal inferior, girul precentral, insula, hipocampul, creierul mediu (cuprinzând părți din substantia nigra), putamen și nucleu caudat.

Efecte de tratament

S-au găsit interacțiuni semnificative condiție-după-tratament pentru un grup cuprinzând nucleul caudat drept și părți ale putamenului anterior drept și nucleul lentiform. Testele post-hoc au confirmat că aceste efecte au fost legate de activările neuronale atenuate sub reboxetină în comparație cu placebo (vezi Tabelul 2; Figura 2A-B). Testarea inversată a contrastului t asupra activării neuronale crescute sub reboxetină împotriva placebo nu a evidențiat efecte semnificative. Mai mult, nu s-au obținut rezultate semnificative la contrastul cu placebo față de amisulpridă sau amisulpridă față de reboxetină, chiar și la un prag statistic mai P<0.025 și fără corecții de cluster.

Tabelul 2. 

Interacțiune semnificativă tratament-condiție la contrastul placebo minus reboxetină pentru contrastul eroticului minus stimularea non-erotică (ANOVA; P <0.0025, necorectat la nivelul Voxel și extinderea clusterului de cel puțin 419 în mod contiguu ...
Figura 2. 

A, Interacțiune semnificativă placebo-prin-reboxetină în nucleul caudat drept prezentată în felii sagittale și transversale la vârful voxelului (P<0.0025, necorectat la nivelul voxelului și extinderea clusterului de cel puțin 419 semnificativ în mod contiguu ...

Analiza corelațiilor

O analiză de regresie multiplă a fost calculată pentru a testa relațiile cu modificările subiectiv experimentate în funcționarea sexuală și activările diferențiale fMRI sub reboxetina SNRI împotriva placebo. Am relevat o corelație parțială semnificativă în partea ventrală a nucleului caudat drept (coeficientul mediu de corelație parțială r= 0.709, P = 0.05 FWE corectate la nivel de cluster; numărul de voxeli: 22; valoarea de vârf Z: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) cu subscala MGH-SFQ „interes sexual” indicând faptul că scăderea activării neuronale a fost însoțită de scăderea interesului sexual (Figura 3). Niciuna dintre celelalte subscale MGH-SFQ nu s-a corelat semnificativ cu diferențele de activare fMRI.

Figura 3. 

Rezultatele analizei de regresie multiplă a datelor fMRI și a subscalelor MGH-SFQ ca regresori într-o mască cuprinzând voxeli cu o interacțiune semnificativă placebo-prin-reboxetină (dimensiunea efectivă a clusterului: 565). O corelație semnificativă (corelație parțială medie ...

Discuție

Extinderea anchetei noastre anterioare () asupra corelaților neuronali ai stimulării sexuale sub medicamente serotoninergice și dopaminergice, în studiul de față ne-am concentrat asupra efectelor medicamentelor noradrenergice și antidopaminergice într-un nou eșantion de subiecți. În cadrul unui design încrucișat dublu-orb, controlat cu placebo, am investigat 19 voluntari bărbați sănătoși folosind o sarcină video erotică stabilită sub administrarea reboxetinei medicament noradrenergic, agentul antidopaminergic amisulprid și placebo. Reboxetina a redus evaluările subiective ale funcționării sexuale comparativ cu placebo și amisulprida, în timp ce evaluările funcționării sexuale nu s-au modificat sub amisulpridă. În mod specific, excitația sexuală și capacitatea de a atinge orgasmul și de a realiza și menține o erecție au fost afectate de reboxetină față de placebo și amisulpridă.

RMN în timpul stimulării erotice a reprodus activări semnificative ale regiunilor creierului care au fost deja raportate în studiile anterioare (; ; ; ; ; ; ), susținând astfel fiabilitatea provocării funcționale. Interacțiunile semnificative tratament-condiție au fost legate exclusiv de reboxetină (SNRI) în ceea ce privește activarea scăzută a nucleului caudat drept comparativ cu placebo și amisulpridă. Mai mult, modificările activării în partea ventrală a nucleului caudat au fost corelate cu modificările evaluărilor subiective de interes sexual. Împreună cu datele comportamentale neschimbate, nu au fost observate efecte semnificative ale tratamentului asupra activării neuronale la stimularea erotică pentru AMS în raport cu PLA.

Având în vedere rolul dopaminei în procesarea stimulilor sexuali (; ) și proprietățile antidopaminergice (; ) de amisulpridă, s-au așteptat efecte mai pronunțate decât s-au observat (Figura 2B). Această absență a efectelor mai mari se poate asocia cel mai probabil cu proprietățile farmacologice dependente de doză ale medicamentului (). Efectele antipsihotice ale amisulpridei au fost raportate pentru doze mari de la aproximativ 400 până la 600 mg / zi, rezultând D2 ocuparea receptorilor (). Cu toate acestea, rapoartele au sugerat eficacitatea antidepresive la doze mai mici de 50 până la 200 mg / zi (așa cum s-a utilizat în studiul nostru) prin blocarea autoreceptorilor presinaptici de dopamină (; ; ). Aceste efecte prodopaminergice ușoare pot explica lipsa funcționării sexuale afectate în eșantionul nostru. Ca o altă posibilă explicație, doza actuală de amisulpridă poate să nu aibă niveluri suficient de crescute de prolactină plasmatică, care sunt în mod obișnuit corelate cu disfuncția sexuală legată de amisulpridă () și își pot exercita efectele prin căi dopaminergice periferice, mai degrabă decât centrale.

Deoarece agentul noradrenergic reboxetina a fost raportat favorabil în ceea ce privește disfuncția sexuală asociată cu medicația antidepresivă (; ), ne-am așteptat mai degrabă la efecte mai puțin dăunătoare ale acestui medicament decât la cele observate. Cu toate acestea, rapoartele anterioare de orgasm prelungit (), disfuncție erectilă și ejaculare spontană (; ) precum și anorgasmie () sub reboxetină sunt în concordanță cu rezultatele actuale. Presupunând o relație inversă a curbei u, o creștere a neurotransmisiei noradrenergice dincolo de optimul unui sistem NA deja echilibrat și sănătos se poate lega de scăderea funcționării sexuale, similar cu rezultatele anterioare în care supraestimularea NA a afectat negativ funcționarea cognitivă la subiecții sănătoși ().

Funcțional, efectele semnificative ale tratamentului asupra activărilor neuronale au fost limitate la nucleul caudat drept cu activări neuronale atenuate sub SNRI reboxetină, comparativ cu placebo sau amisulpridă. Activarea nucleului caudat a fost implicată în mod constant în aspecte ale comportamentului social, dragostei romantice și procesării stimulului erotic (; ; ; ) cu o lateralizare spre dreapta ca în studiul nostru (; ). Mai mult, în studiile anterioare, măsurile de creștere a turgescenței și erecției penisului au fost asociate cu activări neuronale crescute ale nucleului caudat (; ). În timpul stimulării erotice, activarea nucleului caudat a fost legată de comportamentul și recompensa orientate către obiective (). Deși activitatea din cele mai ventrale părți ale striatului, în special cele care cuprind nucleul accumbens, sunt asociate în mod obișnuit cu așteptarea și primirea stimulentelor, o investigație recentă la subiecții sănătoși () ar putea asocia diferitele aspecte ale recompensei vs procesării motivaționale cu activarea diferențială de-a lungul caudatului. Activarea striatală dorsală a crescut odată cu motivația, în timp ce activarea crescută a mai multor părți ventrale ale nucleului a crescut odată cu recompensa. Prin urmare, constatarea noastră de scădere a activării caudatului sub reboxetină și corelația activării scăzute cu interes sexual redus pot exprima aspecte predominant motivaționale ale stimulării erotice. În conformitate cu această interpretare, un studiu recent asupra efectelor reboxetinei la doze similare și, de asemenea, la subiecți sănătoși a relevat activitate ventrală striatală neafectată la procesarea stimulilor alimentari recompensați ().

Deoarece striatul la om nu este inervat semnificativ de neuronii noradrenergici (), activările neuronale atenuate în cadrul caudatului sub SNRI reflectă cel mai probabil un efect indirect al nivelurilor crescute de NA. Interacțiuni reciproce între dopamină și sistemul NA () și acțiunea inhibitoare a NA asupra neuronilor dopaminergici () poate oferi o explicație aici.

Limitări

În prezentul studiu, doar subiecții de sex masculin au fost investigați pentru a evita rezultatele de părtinire din cauza variațiilor hormonale legate de ciclul menstrual la femei (de exemplu, ). Prin urmare, rezultatele actuale nu pot fi transferate cu ușurință către un eșantion feminin, ceea ce ar necesita un studiu suplimentar care să controleze în mod explicit starea hormonală. Durata redusă a somnului sub reboxetină ca efect secundar așteptat al unui agent noradrenergic ar putea constitui un posibil factor care să interfereze cu achiziția de date în cadrul unei provocări funcționale. Cu toate acestea, rezultatele SSS obținute imediat după scanarea IRMF nu au indicat că somnolența sau sedarea ar fi jucat un rol semnificativ. În comparație cu evaluările subiective la înscriere, am observat o ușoară, deși nesemnificativă creștere a scorurilor sumelor MGH-SFQ deja sub placebo, ceea ce poate indica faptul că informațiile despre efectele secundare putative ar fi putut declanșa o anumită formă de efecte de așteptare chiar și sub placebo. Astfel de efecte de așteptare, totuși, ar fi influențat oportunist diferențele dintre verum și placebo, numai dacă aceste efecte ar fi redus scorul MGH-SFQ sub placebo ducând la o creștere părtinitoare între verum și placebo. Creșterea ușoară a scorului MGH-SFQ se opune acestei posibilități.

Deși datele chestionarului pot informa bine despre experiențele subiective cu funcționarea sexuală, măsurările obiective ale aspectelor răspunsului sexual, de exemplu, turgescența penisului, ar trebui luate în considerare suplimentar în studiile viitoare pe același subiect. Într-un mod similar, o măsurare obiectivă a consumului de alcool ar putea fi utilă pentru a completa rapoartele verbale privind aderarea la protocolul de studiu, în special într-o investigație la tineri și studenți sănătoși. În cele din urmă, investigațiile ulterioare ar putea lua în considerare diferite doze ale aceluiași medicament într-un experiment pentru a investiga efectele dependente de doză care ar putea explica absența unui efect de interacțiune sub doza relativ mică de amisulpridă.

Concluzie

În cadrul unui design încrucișat dublu-orb, controlat cu placebo, am investigat corelațiile neuronale ale procesării stimulului erotic la subiecți sănătoși sub antidepresiv noradrenergic reboxetină și antagonistul dopaminei amisulpridă pentru a examina efectele medicamentelor independent de alterările altfel legate de boli ale funcționării sexuale sub aceste medicamente. Doza mică de amisulprid nu a modificat evaluările subiective ale funcționării sexuale și, în consecință, activările neuronale au rămas neafectate, care pot fi legate de posibile efecte prodopaminergice în cazul dozelor mici de acest medicament. Pentru agentul noradrenergic reboxetină, am observat afectarea subiectivă a funcționării sexuale la subiecți sănătoși, însoțită de activări neuronale atenuate în nucleul caudat, care pot reflecta aspecte motivaționale diminuate ale procesării stimulilor erotici sub agenți noradrenergici.

Material suplimentar

Pentru materiale suplimentare care însoțesc această lucrare, vizitați http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Declarație de interes

Toți autorii declară că nu există interese financiare sau finanțări concurente în legătură cu lucrarea descrisă. C. Metzger și M. Walter au fost susținuți de SFB-779.

recunoasteri

Mulțumim prof. Dr. C. Hiemke și personalului său de la Universitatea din Mainz (Germania), Departamentul de Psihiatrie și Psihoterapie, pentru măsurarea nivelului seric al medicamentelor.

Referinte

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Corelate neuronale ale disfuncției sexuale legate de antidepresive: un studiu FMRI controlat cu placebo la bărbați sănătoși sub paroxetină subcronică și bupropion. Neuropsihofarmacologie 36: 1837–1847. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modularea interacțiunii frontostriatale se aliniază la procesarea primară a recompensei reduse sub medicamente serotoninergice. J Neurosci 32: 1329-1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Corelații neuronali ai stimulării erotice sub diferite niveluri de hormoni sexuali feminini. PLoS One 8: e54447. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Doză mică de amisulpridă și creșterea prolactinei serice. J Clin Psychiatry 74: e558-560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Activarea creierului și excitare sexuală la bărbați sănătoși, heterosexuali. Creierul 125: 1014-1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Sisteme de recompensă, motivație și emoție asociate cu o iubire romantică intensă în faza incipientă. J Neurofiziol 94: 327–337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30–36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Efecte secundare sexuale ale medicamentelor antidepresive și antipsihotice. Adv Psychiatr Treat 0: 202–210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Rezolvarea disfuncției sexuale în timpul tratamentului dublu-orb al depresiei majore cu reboxetină sau paroxetină. J Psychopharmacol 20: 91–96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Tratamentul redus - disfuncția sexuală emergentă ca potențială țintă în dezvoltarea de noi antidepresive. Depress Res Treat 2013: 256841. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Corelatele neuronale ale iubirii materne și romantice. Neuroimaginea 21: 1155–1166. [PubMed]
  • MP Castelli, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulprida se leagă cu afinitate mare la receptorii dopamina D (3) și D (2) clonați. Eur J Pharmacol 432: 143-147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Lipsa disfuncției sexuale cu inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei reboxetină în timpul tratamentului pentru tulburarea depresivă majoră. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Lipsa disfuncției sexuale cu inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei reboxetină în timpul tratamentului pentru tulburarea depresivă majoră. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
  • Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). O comparație controlată cu placebo a efectelor asupra funcționării sexuale a eliberării susținute de bupropion și a fluoxetinei. Clin Ther 23: 1040–1058. [PubMed]
  • El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Relevanța interacțiunilor norepinefrină-dopamină în tratamentul tulburării depresive majore. CNS Neurosci Ther 16: e1-17. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Ciclul de răspuns sexual uman: dovezi imagistice ale creierului care leagă sexul de alte plăceri. Prog Neurobiol 98: 49-81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Corelații neurali ai monitorizării erorilor modulate de atomoxetină la voluntari sănătoși. Biol Psychiatry 69: 890–897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modularea activării rețelei de atenție sub agenți antidepresivi la subiecți sănătoși. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219–1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, CD Metzger, Abler B. (2014). Disfuncție sexuală legată de antidepresive: perspective din neuroimagistică. Pharmacol Biochem Behav 121: 138-145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Discuție încrucișată între sistemele dopaminergice și noradrenergice din zona tegmentală ventrală a șobolanului, locus ceruleus și hipocampul dorsal. Mol Pharmacol 74: 1463-1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). Disfuncție sexuală cauzată de reboxetină. Farmacopsihiatrie 35: 77–78. [PubMed]
  • Haddad PM, Sharma SG. (2007). Efectele adverse ale antipsihoticelor atipice risc diferențial și implicații clinice. CNS Drugs 21: 911-936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Reboxetina antidepresivă a inhibitorului selectiv al recaptării noradrenalinei: profil farmacologic și clinic. CNS Drug Rev 10: 23-44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Cum intră în creier amisulprida antipsihotică benzamidică? O abordare in vitro care compară amisulprida cu clozapina. Neuropsihofarmacologie 28: 1916-1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Germania.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Cuantificarea somnolenței: o nouă abordare. Psihofiziologie 10: 431–436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Disfuncția sexuală la pacienții psihiatrici de sex masculin: validitatea chestionarului de funcționare sexuală a spitalului general din Massachusetts. Psychother Psychosom 70: 221-225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Eficacitatea și tolerabilitatea reboxetinei în comparație cu citalopramul: un studiu dublu-orb la pacienții cu tulburare depresivă majoră. J Clin Psychopharmacol 26: 121-127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Disfuncția sexuală legată de medicamentele psihotrope: o revizuire critică partea II: antipsihotice. Farmacopsihiatrie 46: 201–208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Scala de evaluare a efectelor secundare UKU. O nouă scală cuprinzătoare de evaluare pentru medicamentele psihotrope și un studiu transversal al efectelor secundare la pacienții tratați cu neuroleptic. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1–100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Diminuarea procesării neuronale a stimulilor aversivi și recompensatori în timpul tratamentului selectiv cu inhibitori ai recaptării serotoninei. Biol Psychiatry 67: 439-445. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • CD Metzger, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). IRMF cu câmp ridicat relevă integrarea talamocorticală a procesării cognitive și emoționale segregate în nucleii talamici mediodorsali și intralaminari. Neuroanat frontal 1: 138 1–17. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Disocierea Motivației de recompensă în activitatea striatală umană. J Cogn Neurosci 26: 1075-1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Deficitul dopaminergic și rolul amisulpridei în tratamentul tulburărilor de dispoziție. Int Clin Psychopharmacol 17: S9-15; discuție S16–17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopamina modulează activitatea sistemului de recompensă în timpul procesării subconștiente a stimulilor sexuali. Neuropsihofarmacologie 37: 1729–1737. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • O'Flynn R, Michael A. (2000). Ejaculare spontană indusă de reboxetină. Br J Psychiatry 177: 567-568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Un nou potențial al RMN funcțional dependent de nivelul de oxigenare a sângelui (BOLD) pentru evaluarea centrelor cerebrale ale erecției penisului. Int J Impot Res 13: 73–81. [PubMed]
  • Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Disfuncția sexuală indusă de antipsihotice și gestionarea acesteia. World J Mens Health 30: 153–159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, DJ Sanger, Scatton B. (1997). Profilul psihofarmacologic al amisulpridei: un medicament antipsihotic cu activitate antagonistă a receptorilor dopaminergici presinaptici D2 / D3 și selectivitate limbică. J Pharmacol Exp Ther 280: 73-82. [PubMed]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Erorile de predicție dependente de dopamină stau la baza comportamentului de căutare a recompensei la oameni. Natura 442: 1042–1045. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Radloff L. (1977). Scara CES-D: o scară de auto-raportare a depresiei pentru cercetarea în populația generală. Appl Psychol Measurement 1: 385–401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Prelucrarea creierului a stimulilor sexuali vizuali la bărbații umani. Hum Brain Mapp 11: 162–177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboxetina a indus disfuncție erectilă și ejaculare spontană în timpul defecării și micțiunii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548-550. [PubMed]
  • Smeraldi E. (1998). Amisulprid versus fluoxetină la pacienții cu distimie sau depresie majoră în remisie parțială: un studiu comparativ dublu-orb. J Afectează tulburarea 48: 47-56. [PubMed]
  • Tanum L. (2000). Reboxetină: tolerabilitate și profil de siguranță la pacienții cu depresie majoră. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37–40. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategii pentru gestionarea disfuncției sexuale induse de antidepresive: revizuirea sistematică a studiilor controlate randomizate. J Afect Disord 88: 241-254. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategii pentru gestionarea disfuncției sexuale induse de medicația antidepresivă. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, Parent M. (2011). Inervația serotoninei ganglionilor bazali umani. Eur J Neurosci 33: 1519-1532. [PubMed]
  • Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). RMN de înaltă rezoluție a regiunilor subcorticale în timpul stimulării erotice vizuale la 7 T. MAGMA 21: 103-111. [PubMed]
  • Whisky E, Taylor D. (2013). O revizuire a efectelor adverse și a siguranței antidepresivelor noradrenergice. J Psychopharmacol 27: 732-739. [PubMed]