Indicații cu caracter condiționat și expresia sensibilizării stimulatoare la animale și la oameni (2009)

Neuropharmacology. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 Jan 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC2635339

NIHMSID: NIHMS86826

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neuropharmacology

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Expunerea intermitentă repetată la psihostimulanți poate duce la o sensibilizare de lungă durată a efectelor comportamentale și biochimice ale medicamentelor. Astfel de descoperiri au apărut în mod important în recentele teorii ale dependenței de droguri, propunând că excesul de dopamină (NAcc) sensibilizat la nucleul accumbens (NAcc) se revarsă, în special, în colaborare cu alte modificări ale neurochimiei acestui nucleu pentru a promova căutarea de droguri și autoadministrarea. Cu toate acestea, experimentele la rozătoare, primate neumane și oameni nu au detectat întotdeauna sensibilizarea comportamentală sau biochimică după expunerea la medicamente, aducând la îndoială utilitatea acestui model. Într-un efort de a concilia discrepanțele aparente din literatură, această revizuire evaluează condițiile care ar putea afecta expresia sensibilizării în timpul testării. Mai exact, este revizuit rolul jucat de indicii condiționați. O serie de rapoarte susțin cu tărie un rol puternic și critic pentru stimulii condiționați în exprimarea sensibilizării. Rezultatele sugerează că stimulii asociați fie cu prezența, fie cu absența medicamentului pot facilita sau inhiba răspunsul sensibilizat. Se concluzionează că prezența sau absența unor astfel de stimuli în timpul testării sensibilizării în studiile pe animale și pe oameni ar putea afecta semnificativ rezultatele obținute. Este necesar să se ia în considerare această posibilitate mai ales atunci când se interpretează rezultatele studiilor care nu reușesc să observe răspunsul sensibilizat.

Cuvinte cheie: condiționarea, dopamina, dependența de droguri, autoadministrarea medicamentului, condiționarea excitativă Pavloviană, facilitarea, stabilirea ocaziilor, sensibilizarea

1. Sensibilizarea la animale și la oameni

Există un acord general că șobolanii expuși în mod repetat la psihostimulanți, cum ar fi amfetamina, vor prezenta un răspuns locomotor îmbunătățit - sensibilizat - atunci când vor fi tratați ulterior cu medicamentul după ceva timp. La aceste animale, reactivitatea neuronilor mesoaccumbens dopaminici (DA) la provocarea medicamentului este, de asemenea, îmbunătățită (pentru recenzii critice ale literaturii preclinice, vezi Kalivas și Stewart, 1991; Vanderschuren și Kalivas, 2000; Vezina, 2004). Acestea sunt efecte de lungă durată la șobolan. S-a raportat o reacție locomotorie sensibilă de până la un an (Paulson și colab., 1991) și creșterea accentuată a nucleului accumbens (NAcc) DA până la trei luni după expunerea la medicament (Hamamura și colab., 1991). În mod deosebit, mărimea preaplinului de DA provocat de amfetamină în NAcc crește odată cu expunerea la medicament (Vezina, 2007).

Având în vedere importanța căilor DA mezocorticolimbice în generarea comportamentelor apetisante, inclusiv căutarea și consumul drogurilor abuzate, rezultă că îmbunătățirile pe termen lung ale reactivității acestor căi ar putea conduce la îmbunătățiri pe termen lung ale comportamentului apetitual. Această posibilitate a fost importantă în formularea unei viziuni teoretice influențate de dependență, sugerând că preaplinul sensibilizat NAcc DA acționează în concert cu alte modificări ale neurochimiei acestui nucleu pentru a spori efectele apetitului medicamentelor și pentru a-și promova urmărirea și autoadministrareaRobinson și Berridge, 1993). În consecință, un număr mare de sisteme, investigațiile nivelului biologic celular și molecular s-au axat pe mecanismele care ar putea sta la baza reactivității modificate la neuronii DA midbrain și la acele sisteme cu care interacționează (Hyman și colab., 2006).

Rămâne, totuși, că cea mai mare parte a suportului experimental pentru depășirea DA mai mare decurge din experimentele efectuate la rozătoare, în timp ce rezultatele obținute în primatele neumane și în oameni au fost echivoce. De exemplu, studiile neuroimagistice funcționale sugerează un profil în regiunile limbic ale răspunsurilor DA induse de medicamente, mai degrabă decât amplificate, la pacienții dependenți de cocaină comparativ cu martorii (de exemplu, Volkow și colab., 1997). Acest lucru a dus la argumente că sensibilizarea răspunsului la NAcc DA ca mecanism pentru abuzul de droguri și alte forme de patologie are o valoare limitată, deoarece nu se extinde la starea umană. Cu toate acestea, au apărut dovezi recente, care demonstrează că eliberarea DA provocată de amfetamină din striatum ventral poate fi, de fapt, sensibilizată la subiecții umani (Boileau și colab., 2006).

Mai jos, analizăm mai întâi dovezile privind sensibilizarea comportamentală și dopaminergică la animale și la oameni, deoarece se referă la căutarea de droguri și luarea de droguri. Dovada că expresia sensibilizării poate fi reglată de indicii condiționate este apoi revizuită. Revizuirea literaturii de animale este limitată la rapoartele experimentelor efectuate la șobolani, deoarece acestea au furnizat majoritatea dovezilor preclinice din aceste domenii. Într-un efort de a reconcilia discrepanțele aparente din literatură, analizăm în mod special posibilitatea ca expresia sensibilizării să poată fi facilitată în unele cazuri și inhibată în altele. Se susține că astfel de efecte trebuie luate în considerare la interpretarea rezultatelor studiilor care nu respectă răspunsul sensibilizat.

1.1. Sensibilizarea la animale

Amfetamina crește nivelele extracelulare de DA în regiunile terminale și celulare ale celulelor neuronilor DA mesoaccumbeni prin inversarea transportului DA și prevenirea absorbției sale prin intermediul transportorului DA (Seiden și colab., 1993). În NAcc, acest efect a fost asociat cu capacitatea sa de a produce activitate locomotorie și de a sprijini autoadministrarea (Hoebel și colab., 1983; Vezina și Stewart, 1990). Ambele efecte sunt blocate de antagoniștii receptorilor DA sau de leziunile 6-OHDA ale terminalelor nervoase DA în NAcc (Joyce și Koob, 1981; Lyness și colab., 1979; Phillips și colab., 1994; Vezina, 1996).

La șobolanii expuși anterior unor injecții psihostimulante intermitente repetate, aceste efecte sunt amplificate (a se vedea Caseta 1). S-au raportat reacții locomotorii sensibile la lungime și DAcc DA (Kalivas și Stewart, 1991; Vanderschuren și Kalivas, 2000; Vezina, 2004). În cel de-al doilea caz, capacitatea sporită a medicamentelor ca amfetamina de a crește nivelele extracelulare ale DA în NAcc reprezintă neuroadaptația asociată cel mai consecvent cu expresia sensibilizării comportamentale. Aceasta crește odată cu trecerea timpului și a fost observat in vitro și in vivo săptămâni sau luni după expunerea la medicament (Hamamura și colab., 1991; Kolta și colab., 1989; Paulson și Robinson, 1995; Robinson, 1988, 1991; Segal și Kuczenski, 1992; Wolf și colab., 1994; Vezina, 2007; cf, Kuczenski și colab., 1997). Invenția de sensibilizare de către psiștimulanți, pe de altă parte, sa constatat că apare în zona tegmentală ventrală (VTA), locul corpurilor celulare ale neuronilor DA mesoaccumbens. Atât sensibilizarea locomotor cât și NAcc DA sunt produse de amfetamină în VTA într-o manieră dependentă de receptorul D1 DA (Bjijou și colab., 1996; Cador și colab., 1995; Dougherty și Ellinwood, 1981; Hooks și colab., 1992; Kalivas și Weber, 1988; Perugini și Vezina, 1994; Vezina, 1993, 1996; Vezina și Stewart, 1990). Este posibil ca ambele tipuri de sensibilizare să fie produse de o cascadă de evenimente neuronale inițiate de creșterea nivelurilor extracelulare de DA în VTA (Kalivas și Duffy, 1991). Acestea implică cu siguranță interacțiuni glutamat-DA, deoarece activarea tuturor celor trei subtipuri de receptori de glutamat (NMDA, AMPA și metabotrop) este necesară pentru inducerea sensibilizării locomotorii prin amfetamină (Vanderschuren și Kalivas, 2000; Vezina și Suto, 2003; Wolf, 1998).

Caseta 1 

Termeni și definiții

Există, de asemenea, dovezi convingătoare că expunerea repetată la psihostimulante conduce la o autoadministrare îmbunătățită a acestora. Ca interfață limbic-motor (Mogenson, 1987) care primesc proiecții bogate de codificare senzorială din regiunile VTA și anterioare ale creierului, cum ar fi cortexul prefrontal, hipocampul și amigdala bazolaterală, NAcc este bine poziționată pentru a juca un rol central în generarea răspunsurilor motorii adaptive la stimulii relevanți din punct de vedere comportamental. Deoarece activitatea neuronilor DA mesoaccumbeni este legată nu numai de locomoția produsă dar și față de autoadministrarea susținută de medicamente cum ar fi amfetamina, este rezonabil să se aștepte ca reactivitatea sensibilizată în acești neuroni să afecteze căutarea de droguri și auto-administrarea medicamentului. Sa susținut că activitatea în neuronii DA mesoaccumbeni codifică valența stimulativă a efectului de medicament (Robinson și Berridge, 1993; Stewart și colab., 1984; Vezina și colab., 1999). Dacă s-ar întâmpla acest lucru, sensibilizarea acestor neuroni ar trebui să sporească în mod similar stimularea de a urmări drogul și acei stimuli asociați cu acesta. Multe rapoarte care susțin această viziune au stabilit că expunerea anterioară la un număr de medicamente conduce la o preferință sporită a locului condiționat (Gaiardi și colab., 1991; Lett, 1989; Shippenberg și Heidbreder, 1995), precum și facilitarea achiziției de autoadministrare a drogurilor (Horger și colab., 1990, 1992; Piazza și colab., 1989, 1991; Pierre și Vezina, 1997; Valadez și Schenk, 1994) și, odată ce comportamentul este dobândit, o motivație sporită pentru obținerea medicamentului (Lorrain și colab., 2000; Mendrek și colab., 1998; Vezina și colab., 2002). Așa cum s-a observat în cazul locomoției sensibilizate și a preaplinului NAcc DA, dezvoltarea acestor efecte asupra autoadministrării medicamentului necesită, de asemenea, activarea receptorilor D1 DA și glutamatergici în VTA (Pierre și Vezina, 1998; Suto și colab., 2002, 2003).

1.2. Sensibilizarea la om

În ultimii ani 10-15, s-au dezvoltat tehnici de neuroimagizare funcțională, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), care utilizează liganzi benzamidici marcați radioactiv pentru receptorii D2 / 3 DA și pot fi cuplați la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). Acestea au permis studiile privind efectele medicamentelor abuzate asupra reactivității DA în creierul uman anterior, care au obținut recent o rezoluție spațială suficientă pentru a permite evaluarea diferitelor subregiuni striatale. După cum sa stabilit la rozătoare, aceste studii indică faptul că nivelurile extracelulară de DA sunt, de asemenea, crescute în striat uman (în special subregiuni ventrale) după administrarea acută a diferitelor medicamente abuzate, inclusiv amfetaminaVolkow și colab., 1994, 1997, 1999, 2001; Laruelle și colab., 1995; Breier și colab., 1997; Drevets și colab., 2001; Leyton și colab., 2002; Martinez și colab., 2003, 2007; Abi-Dargham și colab., 2003; Oswald și colab., 2005; Riccardi și colab., 2006a; Boileau și colab., 2006, 2007; Munro și colab., 2006; Casey și colab., 2007) și cocaină (Schlaepfer și colab., 1997; Cox și colab., 2006). Aceste creșteri induse de medicament în DA extracelulare s-au dovedit a se corela cu stările pozitive ale dispoziției și cu pofta, precum și cu noutatea și căutarea de senzații.

Deși studiile la om sunt în mod evident mai complexe decât cele desfășurate la rozătoare, s-au raportat dovezi că se poate produce o sensibilizare a efectelor comportamentale ale medicamentelor, deși nu fără unele inconsecvențe aparente (pentru o revizuire critică a literaturii umane, vezi Leyton, 2007). Atunci când s-au administrat concentrații suficient de mari de amfetamină subiecților dependenți de droguri (a se vedea Caseta 2), a fost observată o sensibilizare la un număr de efecte medicamentoase, incluzând indicii potențiali de intensitate a energiei și a energiei, precum și reacții potențiale de clipiri ale ochiului și de creștere a stării de spirit (Strakowski și colab., 1996, 2001; Strakowski și Sax, 1998; Boileau și colab., 2006). Într-un studiu (Sax și Strakowski, 1998), creșterea sensibilizată a consumului de droguri corelată pozitiv cu caracterul de personalitate al căutării de noutăți. În cel mai lung studiu, au fost observate creșteri ale vigilenței induse de amfetamină într-un an întreg (Boileau și colab., 2006). Sensibilizarea la cât de mult se plăcea subiecții amfetaminei nu a fost observată în mod obișnuit în aceste studii, o concluzie conformă cu dovezile care sugerează că NAcc DA este legat mai mult de importanța motivantă a medicamentelor și de indicii cu care sunt asociați decât față de plăcerea care decurge din consumul lor (Stewart și colab., 1984; Stewart, 1992; Blackburn și colab., 1992; Robinson și Berridge, 1993; Berridge și Robinson, 1998; Ikemoto și Panksepp, 1999; Leyton, 2008). Interesant este faptul că toleranța la efectele euforice ale medicamentelor psihostimulante a fost raportată în cazul abuzatorilor dependenți de cocaină,Volkow și colab., 1997; Mendelson și colab., 1998). De asemenea, acești indivizi au raportat că nu au prezentat răspunsuri subiective sau fiziologice sensibilizate după administrarea zilnică de cocaină 2-4 (Nagoshi și colab., 1992; Rothman și colab., 1994; Gorelick și Rothman, 1997).

Caseta 2 

Dezvoltarea dependentă de doză a sensibilizării până la repetarea acesteia d-amfetamina la subiecții sănătoși

Studiile care evaluează sensibilizarea efectelor DA striatale ale psiștimulantului sunt considerabil mai mici, dar rezultatele lor sunt oarecum în concordanță cu rezultatele comportamentale analizate mai sus. Când s-a efectuat la subiecți care nu consumă medicamente, a fost observată o creștere semnificativ mai mare a eliberării DA striatale DA indusă semnificativ de amfetamină, timp de două săptămâni și încă un an după administrarea a trei doze de medicament pe o perioadă de o săptămânăBoileau și colab., 2006). Gradul de sensibilizare a DA sa corelat pozitiv cu sensibilizarea nivelului de energie și a ratei de clipire oculară, precum și cu trăsăturile de personalitate ale căutării de noutăți. Cu toate acestea, atunci când a fost efectuat la pacienți detoxifiați cu antecedente de dependență de cocaină, s-a observat mai puțin mai mult decât eliberarea DA striatală ca răspuns la o provocare psihostimulantă (Volkow și colab., 1997; Martinez și colab., 2007). Foarte important, acest răspuns DA redus nu a putut fi explicat ca un eșec al sistemului DA de a răspunde, deoarece acești indivizi sunt capabili să manifeste creșteri induse de eliberarea DA (raportate selectiv în striatul dorsal; Volkow și colab., 2006; Wong și colab., 2006).

Există numeroase diferențe semnificative între studiile efectuate la subiecții sănătoși și pacienții care abuzează de medicamente care ar putea explica diferitele rezultate raportate. În ultimul caz, subiecții au fost expuși unor cantități substanțiale de medicament și este posibil ca și în cazul pacienților detoxifiați intensitatea acestei expuneri să interfereze cu expresia ulterioară a sensibilizării. La șobolan, depășirea NAcc DA indusă de medicamente nu a fost observată în zilele următoare expunerii, ci mai degrabă săptămâni până la luni mai târziu (Hamamura și colab., 1991; Hurd și colab., 1989; Segal și Kuczenski, 1992; Paulson și Robinson, 1995). Perioada de așteptare necesară pentru a observa sensibilizarea poate fi mai lungă la om și mai mult după o expunere prelungită intensă a medicamentului (a se vedea Dalia și colab., 1998; Vezina și colab., 2007). O altă diferență critică între studiile efectuate la subiecții sănătoși și cei care abuzează de droguri poate implica diferiți stimuli de mediu din jurul consumului de droguri și cei care constituie condițiile de testare. Comenzile asociate cu droguri și cele necorespunzătoare pot influența în mod diferențiat reactivitatea indusă de medicamente DA în aceste două grupuri. Constelația de stimuli oferită de mediul de testare PET, de exemplu, ar fi de așteptat să aibă efecte diferite asupra persoanelor care au primit droguri numai în prezența lor, în comparație cu alte persoane care au asociat aceste indicii cu absența medicamentului. Dovezile care susțin această posibilitate sunt prezentate mai jos.

2. Indicații condiționate și expresia sensibilizării

De ceva timp a fost cunoscut faptul că expresia sensibilizării comportamentale poate fi supusă unui control puternic stimulat al stimulării mediului. Dovezile primare pentru acest lucru provin din experimente care arată că șobolanii expuși anterior la medicament într-un mediu (asociat) prezintă un răspuns locomotor mai mare la medicament pe un test de sensibilizare efectuat în acest mediu comparativ cu șobolanii expuși anterior la medicament în altă parte ) sau șobolani de control expuși anterior la soluție salină în ambele medii. Într-adevăr, în aceste condiții, șobolanii neparticipați nu reușesc să arate dovezi de sensibilizare locomotorie atunci când au fost testați cu medicamentul, chiar dacă aceștia au primit în prealabil aceeași expunere farmacologică la medicament ca șobolanii Paired. O astfel de expresie a sensibilizării locomotorii specifică mediului a fost raportată cu medicamente diferite, incluzând morfină, amfetamină și cocaină (Vezina și Stewart, 1984; Stewart și Vezina, 1987; Vezina și colab., 1989; Pert și colab., 1990; Stewart și Vezina, 1991; Anagonstaras și Robinson, 1996; Anagnostaras și colab., 2002; Wang și Hsiao, 2003; Mattson și colab., 2008; pentru comentarii, vezi Stewart și Vezina, 1988; Stewart, 1992). Recent, această abordare a fost utilizată pentru a demonstra sensibilizarea specifică mediului amfetaminic indusă NAcc DA overflow (Guillory și colab., 2006).

În aceste experimente, se folosește adesea o procedură de discriminare pentru a expune simultan animalele la un medicament și pentru a permite formarea asociațiilor între stimulul necondiționat al medicamentului (UCS) și complexul stimulat condiționat (CS)Figura 1). În experimentele de activitate locomotorie, șobolanii dintr-un grup asociat primesc droguri în camere de monitorizare a activității într-o zi și soluție salină într-un alt mediu (adesea casă) în ziua următoare. Șobolanii dintr-un grup neparticipat primesc același număr de injecții de droguri, dar în celălalt mediu și salină în camerele de activitate; acești șobolani sunt astfel expuși la medicament dar neparticipați la camerele de activitate. În sfârșit, un al treilea grup de animale de control este expus în mod egal ambelor medii, dar niciodată nu este drogat. Această procedură permite testarea ulterioară a reacției condiționate când șobolanilor din toate grupurile li se administrează soluție salină înainte de testare și se răspunde sensibil atunci când tuturor șobolanilor li se administrează o injecție de droguri provocată înainte de testare (Figura 1). În mod inevitabil, se observă un răspuns sporit la animalele asociate în ambele teste: locomoție condiționată pe testul de condiționare și de sensibilizare specifică mediului pe testul de sensibilizare (Figura 2).

Figura 1 

Schița procedurilor de condiționare discriminatorii utilizate adesea în experimentele de condiționare și sensibilizare a medicamentelor. În timpul fazei de condiționare / expunere, animalele pot fi supuse mai multor blocuri de injecții, fiecare bloc constând din două injecții, ...
Figura 2 

Rezultatele obținute la testele de condiționare (A) și sensibilizare (B) la șobolanii expuși anterior la soluție salină (Control) sau la amfetamină (1.0 mg / kg, IP), fie cuplate, fie nepartizați cu camerele de monitorizare a activității locomotorii. Datele sunt afișate în total 2-hr ...

2.1. Condiționarea excitantă Pavlovian și expresia sensibilizării

Nu este surprinzător că încercările timpurii de a ține cont de controlul stimulării mediului în ceea ce privește expresia sensibilizării au sugerat că aceasta se datorează pur și simplu sumării UCS de droguri și răspunsului condiționat condiționat la CS (Hinson și Poulos, 1981; Pert și colab., 1990). La șobolan, s-au demonstrat un număr de răspunsuri condiționate provocate de CS după legăturile medicament-CS, incluzând activitatea locomotorie, stereotipia și comportamentul de rotație (Beninger și Hahn, 1983; Vezina și Stewart, 1984; Carey, 1986; Drew și Glick, 1987; Hiroi și White, 1989; Pert și colab., 1990; Stewart și Vezina, 1991; Anagnostaras și Robinson, 1996), precum și depășirea NAcc DA (Fontana și colab., 1993; Gratton și Wise, 1994; Di Ciano și colab., 1998; Ito și colab., 2000). În mod similar, au fost raportate un număr de răspunsuri condiționate provocate de CS la om, incluzând pofta, precum și euforia, energia, consumul de droguri, dorința de droguri, ritmul cardiac și tensiunea arterială sistolică (Foltin și Haney, 2000; Panlilio și colab., 2005; Berger și colab., 1996, Leyton și colab., 2005; Boileau și colab., 2007). A fost raportată, de asemenea, eliberarea DA striatală DA eliberată la om (Volkow și colab., 2006; Wong și colab., 2006; Boileau și colab., 2007). Cu toate acestea, în timp ce efectele asupra drogurilor condiționate au fost propuse pentru a juca roluri potențial importante în motivarea căutării de droguri la animale și la oameni (Stewart și colab., 1984; Childress și colab., 1988; Stewart, 2004), contribuția acestora la sensibilizarea specifică mediului este mai puțin clară. De exemplu, combinația simplă a unui răspuns condiționat și a medicamentului UCS nu întotdeauna sintetizează răspunsul sensibilizat perceput (Anagnostaras și Robinson, 1996). În plus, anumite regimuri de expunere, cum ar fi infuzarea amfetaminei în VTA, produc sensibilizare locomotoră și NAcc DA, dar nu generează un răspuns necondiționat sau conduc la dezvoltarea unui răspuns condiționat, astfel încât expresia sensibilizării să fie independentă de context (Vezina și Stewart, 1990; Perugini și Vezina, 1994; Vezina, 1996; Scott-Railton și colab., 2006). În mod similar, experimentele de felie striat in vitro care prezintă eliberare DA sensibilizată fac în mod necesar acest lucru în absența stimulilor contextuali (Castaneda și colab., 1988; Robinson și Becker, 1982), ceea ce face necesar să se ia în considerare explicații alternative pentru modul în care indicii de mediu asociate drogurilor reglează expresia sensibilizării. Aceste constatări arată clar că sensibilizarea este un fenomen neasociativ care poate totuși să fie supus controlului asupra mediului.

2.2. Facilitarea și inhibarea condiționată pot regla expresia sensibilizării

Anagnostaras și Robinson (1996) au raportat concluzii convingătoare care susțin ideea că stimulii care acționează ca facilitatori (numiți și factori de stabilire a ocaziilor) pot determina o sensibilizare specifică mediului. Proprietățile de facilitare sunt acordate stimulilor supuși unor situații neprevăzute care le permit să prezică cu fiabilitate apariția unui alt stimul. Odată stabilite, acești stimuli pot apoi să funcționeze ca setteri de ocazie prin modularea puterii excitației altor stimuli. Spre deosebire de excitatorii condiționați, facilitatorii nu dau neapărat răspunsuri condiționate, ci mai degrabă controlează capacitatea altor stimuli de a face acest lucru (Rescorla, 1985; Olanda, 1992). În cazul sensibilizării, Anagnostaras și Robinson (1996) arată că un complex de stimulare a mediului care vine să prezică prezența unui medicament poate, de asemenea, să dobândească capacitatea de a stabili ocazia pentru răspunsul sensibilizat în ziua testului, fără a fi nevoie să provoace un răspuns condiționat condiționat. Astfel, reacția sensibilizată a fost observată numai la animale testate în prezența complexului de stimulare facilitat (animalele asociate în Figura 1). Trebuie remarcat faptul că rezultatele Anagnostaras și Robinson (1996) indică faptul că facilitatorii nu numai că au stabilit ocazia pentru CS, dar pot, de asemenea, să facă acest lucru și pentru UCS-urile de droguri (a se vedea Caseta 1).

Oarecum trecuta a fost o posibilitate suplimentară ca indicii care nu au legătură cu medicamentul să poată veni să acționeze ca inhibitori condiționați (Rescorla, 1969; LoLordo și Fairless, 1985) pentru a împiedica exprimarea răspunsului sensibilizat. Diferite rânduri de dovezi susțin această posibilitate, propusă de Stewart și Vezina (1988, 1991; Stewart, 1992). În primul rând, procedura de condiționare discriminatorie descrisă în Figura 1 și utilizat în studiile de condiționare și sensibilizare a medicamentelor, este cunoscută stabilirea unor stimuli explicit nepartizați cu UCS ca inhibitori condiționați (Mackintosh, 1974). În al doilea rând, când se utilizează într-o procedură de sumare, inhibitorii condiționați reduc răspunsul nu numai la excitatorii condiționați, ci și la stimulii necondiționați (Rescorla, 1969; Thomas, 1972). Astfel, așa cum se propune Anagnostaras și Robinson (1996) pentru facilitatori, inhibitorii condiționați ar putea modula, în același mod, reacția la efectele necondiționate ale unui medicament (Stewart, 1992). În al treilea rând, procedurile cunoscute de stingere a inhibării condiționate (Lysle și Fowler, 1985; Kasprow și colab., 1987; Hallam și colab., 1990; Fowler și colab., 1991) poate dezinhiba selectiv expresia sensibilizării locomotorii și NAcc DA prin amfetamină pentru a descoperi răspunsul sensibilizat la animalele nepăscute (Guillory și colab., 2006, A se vedea, de asemenea, Stewart și Vezina, 1991). In cele din urma, Anagnostaras și colab. (2002) a arătat că utilizarea șocului electroconvulsiv pentru a induce amnezia retrogradă dezinhibată, răspunzând selectiv la șobolani neparticipați pe un test de sensibilizare, sugerând că aceste animale au fost, în mod normal, într-adevăr sensibilizate, dar au fost inhibate să exprime răspunsul îmbunătățit. În plus față de inhibiția condiționată a expresiei sensibilizării, dovezi pentru inhibarea condiționată a dezvoltării toleranței la analgezic (Siegel și colab., 1981), sedativ (Fanselow și germană, 1982) și hipotermă (Hinson și Siegel, 1986) au fost raportate și alte efecte ale altor medicamente.

Împreună, constatările de mai sus demonstrează că expresia sensibilizării poate fi supusă unui control puternic al stimulării mediului. Astfel, expresia răspunsului sensibilizat poate fi stimulată de stimuli care au ajuns să prevadă prezența medicamentului și sunt inhibați de stimuli care au ajuns să semnaleze absența acestuia. În plus, nu există niciun motiv să se suspecteze că astfel de procese se exclud reciproc. Deși, cu siguranță, mult mai complexe, se așteaptă ca asemenea stimulente de facilitare și inhibare să exercite un control puternic asupra expresiei sensibilizării la om.

2.3. Implicații pentru exprimarea sensibilizării la om

Este interesant să revedem câteva dintre constatările raportate în studiile de sensibilizare la medicamente în lumina constatărilor de mai sus. Deși nu este singura distincție, una dintre cele mai importante diferențe dintre experimentele efectuate la subiecții sănătoși și cei care abuzează de droguri privește stimulii care înconjoară administrarea medicamentului în timpul expunerii și acelea care constituie condiții în timpul testării. În măsura în care stimulentele asociate cu consumul de droguri care abuzează persoanele cu achiziții și consum de droguri diferă cel mai probabil de cele prezente la momentul testării, oportunitatea fie de inhibare, fie de lipsa de facilitare a răspunsului sensibil la comportament și a DA striatal ar putea interfera cu expresia de sensibilizare la test (de exemplu, Nagoshi și colab., 1992; Rothman și colab., 1994; Gorelick și Rothman, 1997; Volkow și colab., 1997; Mendelson și colab., 1998). În schimb, atunci când persoanele care nu primesc medicamente sunt administrate exclusiv în prezența testelor, condițiile de facilitare a răspunsului sensibilizat la comportament și răspunsul la DA pot promova expresia sensibilizării la test (de exemplu, Strakowski și colab., 1996, 2001; Strakowski și Sax, 1998; Boileau și colab., 2006). În concordanță cu această interpretare, atunci când au fost puse la dispoziție stimuli relevanți pentru subiecții care consumă droguri în timpul testării (oglindă, lamă de ras, paie și pudră de cocaină), subiecții au fost lăsați să prepare pudra în una sau două linii și să o ingereze intra-nazal moda uzuală, consumul de droguri psihostimulante trecut a fost corelat pozitiv cu răspunsul striatal DA (Cox și colab., 2006). Experimentele similare, în care aceste indicii nu au fost prezente (provocarea medicamentului a fost administrată non-contingent printr-o capsulă nedescripționată descrisă ca medicament, nu au fost prezente nici un fel de medicamente sau legături asociate medicamentului), utilizarea medicamentului psihostimulant anterior a prezis un răspuns DA striat mai micCasey și colab., 2007). În mod interesant, un studiu recent a raportat că stimulii legați de droguri care - spre deosebire de cei din Cox și colab. (2006) - nu a condus la consumul de droguri, nu a reușit să obțină eliberare DA striatală îmbunătățită la subiecții care consumă droguriVolkow și colab., 2008). Aceste constatări confirmă din nou importanța stimulilor de mediu în ceea ce privește consumul de droguri, în care se constată că reținerea unui agent de întărire preconizat diminuează răspunsul DA (Schultz și colab., 1997).

3. concluzii

O literatură despre animale acumulate indică faptul că expresia sensibilizării este susceptibilă la o gamă mai largă de factori decât este de obicei luată în considerare. Deosebit de relevante sunt trăsăturile regimului de expunere la medicament înainte de testare (de exemplu, intensitatea expunerii la medicament și durata retragerii), precum și prezența sau absența indiciilor legate de consumul de droguri în timpul testării (pentru revizuiri, a se vedea Leyton, 2007; Vezina și colab., 2007). În această revizuire, sunt prezentate dovezi care arată că expresia sensibilizării la medicamentele de abuz poate fi supusă unui control puternic al stimulării mediului. Stimulatoarele care prezic disponibilitatea medicamentului (facilitatori, setteri de ocazie) promovează răspunsul sensibil, în timp ce stimulii care prezică absența acestuia (inhibitori condiționați) inhibă expresia sensibilizării. Deși inițial s-au limitat la răspunsul locomotor la rozătoare, aceste rezultate au fost recent extinse pentru a include inhibarea condiționată a răspunsurilor neurochimice sensibilizate.

Se susține aici că efecte similare apar la om. Rezultatele unui număr de experimente la om sugerează că prezența indicațiilor care prezic disponibilitatea medicamentului este asociată cu răspunsul sensibilizat, în timp ce absența acestor indicii sau prezența stimulilor care prezică absența medicamentului este asociată cu absența răspunsului sensibilizat. Astfel de indicii capabile să afecteze expresia sensibilizării pot influența astfel vulnerabilitatea la dependență, ceara și scăderea susceptibilității recidivei și semnificația exagerată atașată de indicii de droguri. Studiile care nu controlează acești factori ar putea să nu detecteze sensibilizarea chiar și atunci când au apărut neuroadaptările relevante și este prezentă potențialul lor de a altera semnificativ comportamentul.

Mulţumiri

Această revizuire a fost posibilă prin intermediul granturilor de la Institutele Naționale de Sănătate (DA09397, PV) și Institutele Canadiene pentru Cercetare în Sănătate (MOP-36429 și MOP-64426, ML).

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

  • Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Medierea dopaminei a efectelor pozitive de întărire ale amfetaminei în voluntari sănătoși naivi stimulatori: rezultate dintr-o cohorta mare. European Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 459-468. [PubMed]
  • Anagnostaras SG, Robinson TE. Sensibilizarea la efectele stimulative psihomotorii ale amfetaminei: modularea prin învățarea asociativă. Neuroștiințe comportamentale. 1996; 110: 1397-1414. [PubMed]
  • Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE. Procese de memorie care reglementează sensibilizarea psihomotorie indusă de amfetamină. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 703-715. [PubMed]
  • Beninger RJ, Hahn BL. Formarea de blocuri de pimozidă, dar nu expresia condiționării specifice mediului amfetaminic. Ştiinţă. 1983; 220: 1304-1306. [PubMed]
  • Berger SP, Hall S, Mickalian JD, Reid MS, Crawford CA, Delucchi K, și colab. Antagonismul cu haloperidol al poftei de cocaină provocată de tacut. The Lancet. 1996; 347: 504-508. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Cercetarea creierului Brain Research Reviews. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  • Bindra D. Cum se produce comportamentul adaptiv: O alternativă perceptual-motivațională la întărirea răspunsului. Științele comportamentale și ale creierului. 1978; 1: 41-52.
  • Studiul demonstrează implicarea selectivă a receptorilor D1 ai dopaminei în zona tegmentală ventrală în sensibilizarea comportamentală indusă de injecțiile intra-ventrale ale zonei tegmentale ale d-amfetaminei. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1996; 277: 1177-1187. [PubMed]
  • Blackburn JR, Pfaus JG, Phillips AG. Funcțiile dopaminei în comportamentul aprig și defensiv. Progrese în neurobiologie. 1992; 39: 247-279. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Sensibilizarea modelarea stimulentelor la om: Un studiu [11C] racloprid / PET la voluntari sănătoși. Arhivele de psihiatrie generală. 2006; 63: 1386-1395. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Eliminarea condiționată a dopaminei la om: Studiu PET [11C] de racloprid cu amfetamină. Revista de Neuroștiințe. 2007; 27: 3998-4003. [PubMed]
  • Breat A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizofrenia este asociat cu concentrații de dopamină sinaptice induse de amfetamină: cu tomografie cu emisie de pozitroni. Proceedings of the Academy of Science. 1997; 94: 2569-2574. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Cador M, Bjijou Y, Stinus L. Dovada unei independențe complete a substraturilor neurobiologice ale inducției și expresiei sensibilizării comportamentale la amfetamină. Neuroscience. 1995; 65: 385-395. [PubMed]
  • Carey RJ. Condiționarea comportamentului de rotație la șobolani cu leziuni unilaterale 6-hidroxidopamină ale substanței nigra. Cercetarea creierului. 1986; 365: 379-382. [PubMed]
  • Casey KF, Benkelfat C, Dagher A, Baker GB, Leyton M. Expunerea stimulantă la medicament și mediul familial prevăd răspunsul striatal al dopaminei la d-amfetamina: Un studiu de PET [11C] de raclopridă. Colegiul Canadian de Neuropsychopharmacology Banff; Canada: 2007. p. 15.
  • Castaneda E, Becker JB, Robinson TE. Efectele pe termen lung ale tratamentului repetat cu amfetamină in vivo asupra amfetaminei, KCI și stimulării electrice au provocat eliberarea dopaminei striate în vitro. Științele vieții. 1988; 42: 2447-2456. [PubMed]
  • Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. Răspunsuri condiționate clasic în dependența de cocaină și opioide: un rol în recidivă? În: Ray BA, editor. Factori de învățare în abuzul de substanțe. Monografia de cercetare NIDA, NIDA; Washington, DC: 1988. pp. 25–43. [PubMed]
  • Cox SML, Benkelfat C, Dagher A, Delaney JS, McKenzie SA, Kolivakis T, Casey KF, Leyton M. Autoadministrarea cocainei la om: Un studiu PET al interacțiunilor serotonină-dopamină. Colegiul American de Neuropsihofarmacologie Hollywood; Florida: 2006. 3 - 7 decembrie 2006.
  • Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB. Ameliorarea tranzitorie a sensibilizării comportamentelor induse de cocaină la șobolani prin inducerea toleranței. Cercetarea creierului. 1998; 797: 29-34. [PubMed]
  • Di Ciano P, CD Blaha, Phillips AG. Modificări condiționate în curenții de oxidare a dopaminei în nucleul accumbens al șobolanilor prin stimuze asociate cu administrarea de sine sau administrarea joked a d-amfetaminei. European Journal of Neuroscience. 1998; 10: 1121-1127. [PubMed]
  • Dougherty GG, Jr., Ellinwood EH., Jr. D-amfetamina cronică în nucleul accumbens: Lipsa toleranței sau a toleranței inverse a activității locomotorii. Științele vieții. 1981; 28: 2295-2298. [PubMed]
  • Drevets WC, Gautier CH, Preț JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Prețul JL, Mathis CA. Amfetamina indusă de eliberare a dopaminei în striatum ventral uman se corelează cu euforia. Biologie psihiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  • Drew KL, Glick SD. Condiționarea clasică a activității ameliorate și netratate indusă de amfetamină la șobolani. Psychopharmacology. 1987; 92: 52-57. [PubMed]
  • Eikelboom R, Stewart J. Condiționarea răspunsurilor fiziologice induse de medicamente. Revizuirea psihologică. 1982; 89: 507-528. [PubMed]
  • Fanselow MS, germană C. Livrarea explicită de neparticipare a morfinei și situația testului: Extincția și întârzierea toleranței la efectele supresoare ale morfinei în activitatea locomotorie. Biologie comportamentală și neuronală. 1982; 35: 231-241. [PubMed]
  • Foltin RW, Haney M. Efectele conditionate ale stimulilor de mediu cuplați cu cocaina afumată la om. Psychopharmacology. 2000; 149: 24-33. [PubMed]
  • Fontana DJ, Post RM, Pert A. Creșterea condiționată a fluxului de dopamină mezolimbic asociat cocainei. Cercetarea creierului. 1993; 629: 31-39. [PubMed]
  • Fowler H, Lysle DT, DeVito PL. Excitație condiționată și inhibarea condiționată a fricii: procese asimetrice, așa cum se vede în extincție. În: Denny MR, redactor. Frica, evitarea și fobia: o analiză fundamentală. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1991. pp. 317-362.
  • Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. Rolul expunerii repetate la morfină în determinarea proprietăților sale afective: studii de condiție și gust condiționat la șobolani. Psychopharmacology. 1991; 103: 183-186. [PubMed]
  • Gorelick DA, Rothman RB. Stimularea sensibilizării la om. Biologie psihiatrie. 1997; 42: 230-231. [PubMed]
  • Gratton A, Wise RA. Schimbări asociate cu medicamentele și comportamentele în semnalele electrochimice legate de dopamină în timpul administrării intravenoase de cocaină. Revista de Neuroștiințe. 1994; 14: 4130-4146. [PubMed]
  • Guillory AM, Suto N, You ZB, Vezina P. Efectele inhibiției condiționate asupra preaplinului neurotransmițător în nucleul accumbens. Societatea pentru Rezumatele Neuroștiințelor. 2006; 32: 483.3. Manuscris în prezentare.
  • Hallam SC, Matzel LD, Sloat J, Miller RR. Excitare și inhibiție ca o funcție de extincție posttraining a tacului excitator folosit în antrenamentul de inhibiție Pavlovian. Învățare și motivație. 1990; 21: 59-84.
  • Hamamura T, Akiyama K, Akimoto K, Kashihara K, Okumura K, Ujike H, Otsuki S. Administrarea concomitentă a unui antagonist selectiv D1 sau D2 dopamină cu metamfetamina previne sensibilizarea comportamentală indusă de metamfetamină și modificările neurochimice studiate prin in vivo intracerebrală dializă. Cercetarea creierului. 1991; 546: 40-6. [PubMed]
  • Hinson RE, Poulos CX. Sensibilizarea față de efectele comportamentale ale cocainei: Modificarea prin condiționarea Pavlovian. Farmacologie Biochimie și comportament. 1981; 15: 559-562. [PubMed]
  • Hinson RE, Siegel S. Pavlovian și toleranța la hipotermia indusă de pentobarbital la șobolani. Jurnalul de Psihologie Experimentală: Procesele de comportament animală. 1986; 12: 363-370. [PubMed]
  • Hiroi N, alb NM. Stereotipia condiționată: specificarea comportamentală a UCS și investigarea farmacologică a schimbării neuronale. Farmacologie Biochimie și comportament. 1989; 32: 249-258. [PubMed]
  • Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Auto-injectarea de amfetamine direct în creier. Psychopharmacology. 1983; 81: 158-163. [PubMed]
  • Holland PC. Ocazie în condiționarea Pavlovian. În: Medin DL, redactor. Psihologia învățării și a motivației. Academic Press; San Diego, CA: 1992. pp. 69-125.
  • Cârlige MS, Jones GH, Liem BJ, Justiție JB., Jr. Sensibilizarea și diferențele individuale față de amfetamină intraperitoneală, cocaină sau cafeină după perfuzii repetate de amfetamină intracraniană. Farmacologie Biochimie și comportament. 1992; 43: 815-823. [PubMed]
  • Horger BA, Giles MK, Schenk S. Preexpunerea la amfetamină și nicotină predispune șobolanii la auto-administrarea unei doze scăzute de cocaină. Psychopharmacology. 1992; 107: 271-276. [PubMed]
  • Horger BA, Shelton K, Schenk S. Înainte de expunere, șobolanii sensibilizează efectele benefice ale cocainei. Farmacologie Biochimie și comportament. 1990; 37: 707-711. [PubMed]
  • Hurd YL, Weiss F, Koob GF, Anden NE, Ungerstedt U. Ameliorarea cocainei și excesul de dopamină extracelulară în nucleul accumbens de șobolan: Un studiu in vitro privind microdializa. Cercetarea creierului. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: Rolul învățării și memoriei legate de recompense. Revizuirea anuală a neuroștiinței. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S, Panksepp J. Rolul nucleului accumbens dopamină în comportamentul motivat: o interpretare unificatoare, cu referire specială la căutarea de recompense. Brain Research Brain Research Review. 1999; 31: 6-41. [PubMed]
  • Ito R, Dailey JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Disocierea în eliberarea condiționată de dopamină din nucleul nucleului accumbens și coajă ca răspuns la semnalele de cocaină și în timpul comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. Revista de Neuroștiințe. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
  • Johanson CE, Uhlenhuth EH. Preferința și starea de spirit la om: Evaluarea repetată a d-amfetaminei. Farmacologie Biochimie și comportament. 1981; 14: 159-163. [PubMed]
  • Joyce EM, Koob GF. Activitatea locomotorie indusă de amfetamină, scopolamină și cofeină după leziunile 6-hidroxidopamină ale sistemului mezolimbic de dopamină. Psychopharmacology. 1981; 73: 311-313. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy PA. O comparație a eliberării axonale și somatodendritice a dopaminei utilizând microdializa in vivo. Jurnalul de Neurochimie. 1991; 56: 961-967. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Transmiterea de dopamină în inițierea și exprimarea sensibilizării induse de medicament și de stres a activității motorii. Cercetarea creierului Brain Research Reviews. 1991; 16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Weber B. Amfetamina injectată în mesencefalona ventrală sensibilizează șobolanii către amfetamină periferică și cocaină. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1988; 245: 1095-1102. [PubMed]
  • Kasprow WJ, Schachtman TR, Miller RR. Ipoteza de comparare a generării răspunsului condiționat: Manifestarea excitației condiționate și a inhibării ca o funcție a rezistențelor excitatorii relative ale CS și contextul condiționării la momentul testării. Jurnalul de Psihologie Experimentală: Procesele de comportament animală. 1987; 13: 395-406. [PubMed]
  • Kelly TH, Foltin RW, Fischman MW. Efectele expunerii repetate la amfetamină asupra măsurilor multiple de comportament uman. Farmacologie Biochimie și comportament. 1991; 38: 417-426. [PubMed]
  • Kolta MG, Shreve P, Uretsky NJ. Efectul pretratamentului cu amfetamina asupra interactiunii dintre neuronii de amfetamina si dopamina din nucleul accumbens. Neuropharmacology. 1989; 28: 9-14. [PubMed]
  • Kuczenski R, Segal D, Todd PK. Sensibilizarea comportamentală și reacțiile extracelulare ale dopaminei la amfetamină după diferite tratamente. Psychopharmacology. 1997; 134: 221-229. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Imagistica SPECT a eliberării dopaminei striate după provocarea cu amfetamină. Jurnalul de Medicină Nucleară. 1995; 36: 1182-1190. [PubMed]
  • Lett RT. Expunerile repetate se intensifică mai degrabă decât diminuează efectele satisfacatoare ale amfetaminei, morfinei și cocainei. Psychopharmacology. 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  • Leyton M. Răspunsuri condiționate și sensibilizate la medicamentele stimulante la om. Progrese în neuro-psihofarmacologie și psihiatrie biologică. 2007; 31: 1601-1613. [PubMed]
  • Leyton M. Neurobiologia dorinței: dopamina și reglarea stărilor de stare și motivațională la om. In: Kringelbach ML, Berridge KC, editori. Plecări ale creierului. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2008. in presa.
  • Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker GB, Dagher A. Creșterea indusă de amfetamină a dopaminei extracelulare, a medicamentului care dorește și a noutății: Un studiu PET / 11C cu racloprid la bărbații sănătoși. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1027-1035. [PubMed]
  • Leyton M, Casey KF, Delaney JS, Kolivakis T, Benkelfat C. Cravă de cocaină, euforie și autoadministrare: Un studiu preliminar al efectului epuizării precursorilor de catecholamină. Neuroștiințe comportamentale. 2005; 119: 1619-1627. [PubMed]
  • LoLordo VM, Fairless JL. Implicarea condusă de Pavlovian: literatura de la 1969. În: Miller RR, Spear NE, editori. Prelucrarea informațiilor la animale: Inhibarea condiționată. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1985. pp. 1-49.
  • Lorrain DS, Arnold GM, Vezina P. Expunerea anterioară la amfetamină mărește stimulentele pentru obținerea medicamentului: Efectele de lungă durată relevate de programul progresiv al raportului. Cercetarea creierului comportamental. 2000; 107: 9-19. [PubMed]
  • Lyness WH, Friedle NM, Moore KE. Distrugerea terminalelor nervoase dopaminergice în nucleul accumbens: Efectul asupra autoadministrării d-amfetaminei. Farmacologie Biochimie și comportament. 1979; 11: 553-556. [PubMed]
  • Lysle DT, Fowler H. Inhibarea ca proces "slave": Dezactivarea inhibiției condiționate prin extincția excitației condiționate. Jurnalul de Psihologie Experimentală. Procesele de comportament la animale. 1985; 11: 71-94. [PubMed]
  • Mackintosh NJ. Psihologia învățării animalelor. Academic Press; New York, NY: 1974.
  • Martinez D, Narendran R, Folin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamina indusă de eliberarea de dopamină: marcată în dependență de cocaină și predictivă alegerii auto-administrează cocaina. Jurnalul American de Psihiatrie. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  • Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang T, Kegeles L, Zarahn E, Abi-Darghan A, Haber SN, Laruelle M. Transmiterea transmisiei mesolimbice a dopaminei umane cu PET: II. Eliberarea dopaminei induse de amfetamină în subdiviziunile funcționale ale striatumului. Jurnalul fluxului sanguin cerebral și metabolismului. 2003; 23: 285-230. [PubMed]
  • Mattson BJ, Koya E, Simmons DE, Mitchell TB, Berkow A, Crombag HS, Hope BT. Sensibilizarea contextuală specifică a activității locomotorii induse de cocaină și ansamblurilor neuronale asociate în nucleul accumbens de șobolan. European Journal of Neuroscience. 2008; 27: 202-212. [PubMed]
  • Mendolson JH, Sholar M, Mello NK, Teoh SK, Sholar JW. Toleranța la consumul de cocaină: funcția comportamentală, cardiovasculară și neuroendocrină la bărbați. Neuropsychopharmacology. 1998; 18: 263-27. [PubMed]
  • Mendrek A, Blaha C, Phillips AG. Pre-expunerea la amfetamină sensibilizează șobolanii la proprietățile sale de recompensare măsurate printr-o schemă progresivă a raportului. Psychopharmacology. 1998; 135: 416-422. [PubMed]
  • Mogenson GJ. Integrarea limbo-motorie - cu accent pe inițierea locomoției exploratorii și orientate spre scopuri. Progres în psihobiologie și psihologie fiziologică. 1987; 12: 117-170.
  • Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Anil Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Diferențele sexuale în eliberarea dopaminei striate la adulții sănătoși. Biologie psihiatrie. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
  • Nagoshi C, Kumor KM, Muntaner C. Testul-retest stabilitatea răspunsurilor cardiovasculare și subiective la cocaina intravenoasă la om. British Journal of Addiction. 1992; 87: 591-599. [PubMed]
  • Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Relațiile dintre eliberarea ventrală a dopaminei striate, secreția de cortizol și răspunsurile subiective la amfetamină. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 821-832. [PubMed]
  • Panlilio LV, Yasar S, Nemeth-Coslett R, Katz JL, Henningfield JE, Solinas M, și colab. Comportamentul uman care caută cocaină și controlul acestuia prin stimulente asociate consumului de droguri în laborator. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 433-443. [PubMed]
  • Paulson PE, Camp DM, Robinson TE. Timp de depresie comportamentală tranzitorie și sensibilizare comportamentală persistentă în raport cu concentrațiile regionale de monoamină ale creierului în timpul retragerii amfetaminei la șobolani. Psychopharmacology. 1991; 103: 480-92. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Paulson PE, Robinson TE. Sensibilizarea dependentă de amfetamină, dependentă de timp, a neurotransmisiei dopaminei în striatul dorsal și ventral: un studiu de microdializă la șobolanii care se comportă. Synapse. 1995; 19: 56-65. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Pert A, Post R, Weiss SR. Condiționarea ca determinant critic al sensibilizării induse de stimulatorii psihomotori. Monografii de cercetare NIDA. 1990; 97: 208-241. [PubMed]
  • Perugini M, Vezina P. Amfetamina administrată în zona tegmentală ventrală sensibilizează șobolanii la efectele locomotorii ale nucleului accumbens amfetamină. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1994; 270: 690-696. [PubMed]
  • Phillips GD, Robbins TW, Everitt BJ. Administrare intraabdominala intraabsumabila a d-amfetaminei: Antagonism cu intra-accumbens SCH-23390 si sulpiride. Psychopharmacology. 1994; 114: 477-485. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminiere J, Le Moal M, Simon H. Factorii care prezic vulnerabilitatea individuală față de administrarea de amfetamină. Ştiinţă. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminière JM, Le Moal M, Mormède P, Simon H. Nivelurile de corticosteron determină vulnerabilitatea individuală față de administrarea de amfetamină. Proceedings of the Academy of Science. 1991; 88: 2088-2092. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Pierre PJ, Vezina P. Predispoziția la autoadministrarea amfetaminei: contribuția răspunsului la noutate și expunerea prealabilă la medicament. Psychopharmacology. 1997; 129: 277-284. [PubMed]
  • Pierre PJ, Vezina P. Blocarea receptorilor dopaminergici D1 previne facilitarea administrării de sine a amfetaminei indusă de expunerea prealabilă la medicament. Psychopharmacology. 1998; 138: 159-166. [PubMed]
  • Rescorla RA. Pavlovian condiționată de inhibiție. Buletinul psihologic. 1969; 72: 77-94.
  • Rescorla RA. Inhibarea și facilitarea condiționată. În: Miller RR, Spear NE, editori. Prelucrarea informațiilor la animale: inhibarea condiționată. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1985. pp. 299-326.
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Wodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Deplasarea indusă de amfetamină a fularpridei [18F] în striatum și regiuni extrasteriale la om. Neuropsychopharmacology. 2006a; 31: 1016-1026. [PubMed]
  • Robinson TE. Stimulente și stres: factori care influențează diferențele individuale în susceptibilitatea la sensibilizare. În: Kalivas PW, Barnes CD, editori. Sensibilizarea sistemului nervos. Telford Press; Caldwell, NJ: 1988. pp. 145-173.
  • Robinson TE. Neurobiologia psihozei amfetaminice: Dovezi din studii cu un model animal. În: Nakazawa T, redactor. Baza biologică a schizofreniei. Științele societăților științifice; Tokyo, Japonia: 1991. pp. 185-201.
  • Robinson TE, Becker JB. Sensibilizarea comportamentală este însoțită de o creștere a eliberării dopaminei stimulată de amfetamină din țesutul striatal in vitro. European Journal of Pharmacology. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Recenzii creier de cercetare. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Dependenta. Revizuirea anuală a psihologiei. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
  • Rothman RB, Gorelick DA, Baumann MH, Guo XY, Herning RI, Pickworth WB, Gendron TM, Koeppl B, Thomson LE, Henningfield JE. Lipsa dovezilor pentru sensibilizarea indusă de contextul dependent de cocaină la om: studii preliminare. Farmacologie Biochimie și comportament. 1994; 49: 583-588. [PubMed]
  • Sax KW, Strakowski SM. Îmbunătățirea răspunsului comportamental la d-amfetamină repetate și trăsături de personalitate la om. Biologie psihiatrie. 1998; 44: 1192-1195. [PubMed]
  • Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. Studiul PET al competiției între cocaina intravenoasă și racloprida [11C] la receptorii dopaminergici la subiecții umani. Jurnalul American de Psihiatrie. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague PR. Un substrat neural de predicție și recompensă. Ştiinţă. 1997; 275: 1593-1599. [PubMed]
  • Scott-Railton J, Arnold G, Vezina P. Sensibilizarea apetitului de către amfetamină nu-i reduce capacitatea de a produce aversiunea condiționată a gustului la zaharină. Cercetarea creierului comportamental. 2006; 175: 305-314. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Microdializa in vivo dezvăluie un răspuns DA amputat diminuat, corespunzător sensibilizării comportamentale produsă de pre-tratamentul repetat cu amfetamină. Cercetarea creierului. 1992; 571: 330-337. [PubMed]
  • Seiden LS, Sabol KE, Ricaurte GA. Amfetamina: efecte asupra sistemelor și comportamentelor de catecolamină. Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei. 1993; 32: 639-677. [PubMed]
  • Shippenberg TS, Heidbreder CA. Sensibilizarea la efectele condiționate ale cocainei: Caracteristicile farmacologice și temporale. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  • Siegel S, Hinson RE, MD Krank. Morfina indusă de atenuarea toleranței la morfină. Ştiinţă. 1981; 212: 1533-1534. [PubMed]
  • Stewart J. In: Neurobiologia condiționării drogurilor de abuz. Kalivas PW, Samson HH, editori. Neurobiologia dependenței de droguri și alcool; New York, NY: 1992. pp. 335-346. [PubMed]
  • Stewart J. Căi de recidivă: factori care controlează reinitierea solicitării de droguri după abstinență. In: Bevins RA, Bardo MT, editori. Simpozionul Nebraska privind motivația: factorii motivaționali în etiologia abuzului de droguri. Universitatea din Nebraska Press; Lincoln, NE: 2004. pp. 197-234. [PubMed]
  • Stewart J, deWit H, Eikelboom R. Rolul efectelor necondiționate și condiționate ale medicamentului în autoadministrarea opiaceelor ​​și stimulanților. Revizuirea psihologică. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
  • Stewart J, Vezina P. Îmbunătățirea specifică a mediului a hiperactivității induse de injecții morfină sistemice sau intra-VTA la șobolanii pre-expuși la amfetamină. Psihobiologie. 1987; 15: 144-153.
  • Stewart J, Vezina P. Sensibilizarea condiționată și comportamentală. În: Kalivas PW, Barnes CD, editori. Sensibilizarea sistemului nervos. Telford Press; Caldwell, NJ: 1988. pp. 207-224.
  • Stewart J, Vezina P. Procedurile de extincție elimină controlul condiționat al stimulentelor, dar riscă să fie sensibilizați, răspunzând la amfetamină. Farmacologie comportamentală. 1991; 2: 65-71. [PubMed]
  • Strakowski SM, Sax KW. Progresiv răspuns comportamental la provocarea repetată a d-amfetaminei: dovezi suplimentare pentru sensibilizarea la om. Biologie psihiatrie. 1998; 44: 1171-1177. [PubMed]
  • Strakowski SM, Sax KW, Rosenberg HL, DelBello MP, Adler CM. Răspunsul uman la d-amfetamină repetată cu doze reduse: dovezi pentru îmbunătățirea comportamentului și toleranța. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 548-554. [PubMed]
  • Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE., Jr. Răspuns îmbunătățit la provocarea repetată a d-amfetaminei: dovezi pentru sensibilizarea comportamentală la om. Biologie psihiatrie. 1996; 40: 872-880. [PubMed]
  • Suto N, Austin JD, Tanabe L, Kramer M, Wright D, Vezina P. Expunerea anterioară la amfetamina VTA sporește autoadministrarea cocainei într-o manieră dependentă de receptorul dopaminei D1. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 970-979. [PubMed]
  • Suto N, Tanabe LM, Austin JD, Creekmore E, Vezina P. Expunerea anterioară la amfetaminele VTA îmbunătățește administrarea de cocaină într-un mod dependent de receptorul NMDA, AMPA / kainat și metabotropic al receptorilor de glutamat. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 629-639. [PubMed]
  • Thomas E. Procese de stimulare și inhibiție în condiționarea hipotalamică. În: Boakes RA, Halliday MS, editori. Inhibarea și învățarea. Academic Press; New York, NY: 1972. pp. 359-380.
  • Valadez A, Schenk S. Persistența capacității pre-expunerii la amfetamine pentru a facilita achiziția de cocaină de autoadministrare. Farmacologie Biochimie și comportament. 1994; 47: 203-205. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterarea transmiterii dopaminergice și glutamatergice în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o analiză critică a studiilor preclinice. Psychopharmacology. 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  • Vezina P. Amfetamina injectată în zona tegmentală ventrală sensibilizează răspunsul nucleic accumbens dopaminergic la amfetamină sistemică: Un studiu de microdializă in vivo la șobolan. Cercetarea creierului. 1993; 605: 332-337. [PubMed]
  • Vezina P. D1 activarea receptorilor de dopamină este necesară pentru inducerea sensibilizării de către amfetamină în zona tegmentală ventrală. Revista de Neuroștiințe. 1996; 16: 2411-2420. [PubMed]
  • Vezina P. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbrain și autoadministrarea medicamentelor stimulante psihomotorii. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
  • Vezina P. Sensibilizare, dependență de droguri și psihopatologie la animale și oameni. Progrese în neuro-psihofarmacologie și psihiatrie biologică. 2007; 31: 1553-1555. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Sensibilizarea încrucișată specifică mediilor între efectele locomotorii de activare a morfinei și a amfetaminei. Farmacologie Biochimie și comportament. 1989; 32: 581-584. [PubMed]
  • Vezina P, Lorrain DS, Arnold GM, Austin JD, Suto N. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbraine promovează urmărirea amfetaminei. Revista de Neuroștiințe. 2002; 22: 4654-4662. [PubMed]
  • Vezina P, McGehee DS, Green WN. Expunerea la nicotină și sensibilizarea comportamentelor induse de nicotină. Progrese în neuro-psihofarmacologie și psihiatrie biologică. 2007; 31: 1625–1638. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Pierre PJ, Lorrain DS. Efectul expunerii anterioare la amfetamină asupra locomoției induse de medicament și a auto-administrării unei doze mici de medicament. Psychopharmacology. 1999; 147: 125-134. [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. Condiționarea și sensibilizarea locului specifică a creșterii activității induse de morfină în VTA. Farmacologie Biochimie și comportament. 1984; 20: 925-934. [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. Amfetamina administrată în zona tegmentală ventrală dar nu la nucleul accumbens sensibilizează șobolanii la morfină sistemică: lipsa efectelor condiționate. Cercetarea creierului. 1990; 516: 99-106. [PubMed]
  • Vezina P, Suto N. Glutamat și autoadministrarea medicamentelor stimulatoare psihomotorii. În: Herman BH, redactor. Glutamatul și dependența. Humana Press; Totowa, NJ: 2003. pp. 183-220.
  • Vokow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Creșterea dopaminei în striatum nu dă naștere la consumatorii de cocaină decât dacă sunt cuplați cu indicii de cocaină. NeuroImage. 2008; 39: 1266-1273. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, Ding Y, Gatley SJ, Gifford A, Francheschi D. Dozele terapeutice de metilfenidat oral cresc semnificativ dopamina extracelulară în creierul uman. Journal of Neuroscience 21. 2001; RC121: 1-5. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Reducerea reacției dopaminergice striate la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Efectele de întărire ale psihostimulanților la om sunt asociate cu creșterea dopaminei cerebrale și a ocupării receptorilor D2. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1999; 291: 409-415. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schyler D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R și colab. Imagistica de concurență endogenă a dopaminei cu racloprida [11C] în creierul uman. Synapse. 1994; 16: 255-262. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Indici de cocaină și dopamină în striat dorsal: mecanism de poftă în dependența de cocaină. Revista de Neuroștiințe. 2006; 26: 6583-6588. [PubMed]
  • Wachtel SR, de Wit H. Efectele subiective și comportamentale ale d-amfetaminei repetate la om. Farmacologie comportamentală. 1999; 10: 271-281. [PubMed]
  • Wang YC, Hsiao S. Sensibilizarea amfetaminei: componente neasociative și asociative. Neuroștiințe comportamentale. 2003; 117: 961-969. [PubMed]
  • Wolf ME. Rolul aminoacizilor excitatori în sensibilizarea comportamentală la stimulanții psihomotori. Progrese în neurobiologie. 1998; 54: 679-720. [PubMed]
  • Wolf ME, White FJ, Hu XT. MK-801 previne modificarea sistemului de dopamină mesoaccumbens asociat sensibilizării comportamentale la amfetamină. Revista de Neuroștiințe. 1994; 14: 1735-1745. [PubMed]
  • Wong DF, Kuwabara H, Schoutien DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A, Brasic JR, Kimes AS, Maris MA, Kumar A, Contoreggi C, Linkuri J, Ernst M, Rousset O, Zukin S, Grace AA, Rohde C , Jasinski DR, Gjedde A, Londra ED. Creșterea gradului de ocupare a receptorilor dopaminergici în striatum uman în timpul poftei de cocaină provocată de către consumatori. Neuropsychopharmacology. 2006; 231: 2716-2727. [PubMed]