Avantajele de droguri: Sensibilizarea comportamentală și recidiva la comportamentul care solicită consumul de droguri (2011)

Publicat online înainte de imprimare Aprilie 13, 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Recomandări farmacologice vol. 63 nr. 2 348-365

Jeffery D. Steketee și

Peter W. Kalivas

Departamentul de Farmacologie, Universitatea din Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee (JDS); si Departamentul de Neurosciences, Universitatea de Medicina din Carolina de Sud, Charleston, Carolina de Sud (PWK)

David R. Sibley, EDITOR ASOCIAT

+ Autoritățile afiliate

  1. Corespondența adresei către:
    Jeff Steketee, Departamentul de Farmacologie, Universitatea din Tennessee Health Science Center, 874 Union Avenue, Memphis, TN 38163. E-mail: [e-mail protejat]
- Navigați la acest articol

Abstract

Expunerea repetată la medicamentele de abuz îmbunătățește reacția motorului stimulant la aceste medicamente, un fenomen numit sensibilizare comportamentală. Animalele care sunt stinse din antrenamentul de autoadministrare recidivă ușor la medicamente, tactul condiționat sau stresul. Implicarea sensibilizării în comportamentul reclamat de droguri este încă controversat. Această revizuire descrie sensibilizarea și căutarea de droguri reintroduse ca evenimente comportamentale, iar circuitele neuronale, neurochimie și neurofarmacologie care stă la baza ambelor modele comportamentale vor fi descrise, comparate și contrastează. Se pare că, deși sensibilizarea și reintegrarea implică sisteme de suprapunere și sisteme de neurotransmițători și receptori, rolul sensibilizării în reintegrare rămâne insuficient definit. Cu toate acestea, se susține că sensibilizarea rămâne un model util pentru determinarea bazei neuronale a dependenței și se oferă un exemplu în care datele provenite din studiile de sensibilizare au condus la posibilele farmacoterapii care au fost testate pe modele de recădere la animale și la dependenți umani.

I. Introducere

Abuzul de substanțe este un fenomen cronic și durabil. Investigații extinse privind mecanismele neuronale care stau la baza dependenței au fost în curs de desfășurare pentru ultimele decenii 3. În ciuda acestor eforturi, puține opțiuni de tratament eficiente sunt disponibile pentru a trata dependența de droguri. Modelele animale de abuz de substanțe includ atât administrarea noncontingentelor (administrată de experimenter), cât și administrarea contingentă (auto-administrată). Până la sfârșitul 1990-urilor, studiile privind neuroplasticitatea indusă de medicamente s-au axat în principal pe examinarea efectelor tratamentelor repetate de tratament noncontingente (adică sensibilizare) asupra sistemelor de dopamină și glutamat (Kalivas și Stewart, 1991; Vanderschuren și Kalivas, 2000). Deși administrarea de droguri necondiționată a oferit o multitudine de date privind modul în care expunerea repetată la medicament modifică funcția neuronală, nu este întotdeauna acceptat faptul că aceste date prezic neuroplasticitatea asociată cu administrarea contingentă a medicamentului. Prin urmare, studii recente s-au axat pe autoadministrarea contingentă a drogurilor și, în special, pe reintegrarea comportamentului de căutare a drogurilor. Alegerea acestui model se bazează pe ideea că tratamentele de dependență vor interveni pentru a preveni recidiva, pe care comportamentul de reintegrare se intenționează să o modeleze (Epstein și colab., 2006). Ambele modele de sensibilizare și de reintegrare evaluează impactul expunerii repetate la medicament asupra funcției neurale, diferența primară fiind modul în care se administrează medicamentul. Astfel, prezenta revizuire va compara și va contraface consecințele neurale ale tratamentului medicamentos în modele dependente de comportament contingente și noncontingente utilizate pentru studierea consecințelor neuronale ale administrării medicamentului. Apoi examinăm întrebări cu privire la interschimbabilitatea și validitatea fiecărui model cu scopul de a determina măsura valabilității predictive conform căreia sensibilizarea comportamentală rezultată din administrarea repetată de droguri necontingente asigură neuroplasticitatea care stă la baza reinstituției autoadministrării contingente de droguri stingate. În plus, va fi luată în considerare și dacă sensibilizarea comportamentală este o componentă a reintegrării comportamentului de căutare a drogurilor.

II. Definiții

A. Sensibilizarea

Răspunsul îmbunătățit la un stimul, după expunerea repetată la acest stimul, se numește sensibilizare (Robinson și Becker, 1986; Kalivas și Stewart, 1991). În ceea ce privește medicamentele de abuz, sensibilizarea comportamentală este definită de răspunsul stimulant motor-stimulant care apare la expunerea repetată, intermitentă la un medicament specific. Sensibilizarea comportamentală este un fenomen de lungă durată; răspunsul comportamental sporit a fost raportat că persistă cel puțin un an (Paulson și colab., 1991). Un număr de factori, inclusiv numărul de tratamente, intervalul dintre tratamente, doză, sex, vârstă și genetică, pot afecta puterea sensibilizării comportamentale (Post și Contel, 1983). Sensibilizarea comportamentală a fost raportată ca reacție la cocaina, amfetamina, morfina, etanolul, nicotina și Δ9-tetrahidrocanabinol (Joyce și Iversen, 1979; Robinson și Becker, 1986; Benwell și Balfour, 1992; Cunningham și Noble, 1992; Post și colab., 1992; Cadoni și colab., 2001). În plus, sa demonstrat eco-sensibilizarea între medicamente. De exemplu, animale expuse în mod repetat la Δ9-tetrahidrocanabinol a prezentat un răspuns comportamental sensibilizat la morfină (Cadoni și colab., 2001), în timp ce animale expuse în mod repetat la etanol au fost sensibilizate la cocaină și invers (Itzhak și Martin, 1999) și animale expuse în mod repetat la amfetamină au fost sensibilizate la morfină (Lett, 1989; Vezina și colab., 1989; Vezina și Stewart, 1990). În plus, animalele cu antecedente de expunere repetată la toluen, prin inhalare, au prezentat un răspuns sensibilizat comportamental la cocaină (Beyer și colab., 2001). Acest lucru sugerează că mecanismele comune stau la baza dezvoltării sensibilizării comportamentale, în ciuda faptului că diferite clase de medicamente au site-uri distincte de legare în creier.

Dezvoltarea sensibilizării comportamentale poate fi împărțită în două faze: inițierea și exprimarea. Inițierea reprezintă evenimentele neuronale imediate care induc sensibilizarea comportamentală, iar expresia reprezintă consecințele pe termen lung ale acestor evenimente inițiale (Kalivas și Stewart, 1991). Inițiația este frecvent legată de zona tegmentală ventrală (VTA1), iar expresia este asociată nucleului accumbens. Mediul poate influența atât inițierea, cât și exprimarea sensibilizării comportamentale. Astfel, animalele expuse în mod repetat la medicamente cum ar fi cocaină, amfetamină sau morfină în timpul fazei de inițiere au exprimat o sensibilizare mai robustă atunci când au fost expuse la medicament în același mediu (asociat) ca expunerea anterioară la medicament în timpul fazei de expresie, comparativ cu animalele testate în un mediu diferit (nepărsat) de cel utilizat în faza de inițiere (Vezina și colab., 1989; Anagnostaras și Robinson, 1996; Wang și Hsiao, 2003; Mattson și colab., 2008; Vezina și Leyton, 2009). Sensibilizarea comportamentală în mediul asociat este în mod obișnuit denumită sensibilizare dependentă de context, spre deosebire de sensibilizarea independentă de context, care apare într-o paradigmă neparticipată. De asemenea, sa raportat o reacție de sensibilizare încrucișată dependentă de context (Vezina și colab., 1989).

Sensibilizarea comportamentală este frecvent evaluată prin monitorizarea activității motorii. Când se monitorizează activitatea motrică, expunerea repetată la medicamente conduce la un răspuns motorizant stimulat. Sensibilizarea față de amfetamine asemănătoare cu psihostimulanții poate să se manifeste ca un comportament stereotip intensificat, care concurează cu locomoția. De exemplu, atunci când șobolanii sunt sensibilizați la doze mai mari de amfetamină (de exemplu, 2.0 mg / kg ip), ele arată o reducere inițială a activității ca răspuns la provocarea cu amfetamină, urmată de o creștere întârziată a activității locomotoriiLeith și Kuczenski, 1982). Sensibilizarea comportamentală poate fi, de asemenea, evaluată prin preferința locului condiționat (CPP) sau prin autoadministrarea medicamentului. În paradigma CPP, sensibilizarea se manifestă ca un timp sporit petrecut în camera pereche de medicamente. Astfel, CPP indusă de cocaină, amfetamină și morfină a fost crescută la animalele cu antecedente de expunere repetată la aceste medicamente (Lett, 1989; Shippenberg și colab., 1996). Implicarea potențială a sensibilizării în autoadministrarea medicamentului este determinată, de obicei, de capacitatea expunerii repetate a medicamentelor repetate pentru a spori dobândirea auto-administrării medicamentului, utilizând doze de medicament scăzute sau prin auto-administrare care induce sensibilizarea locomotorie ca răspuns la o noncontingent injectarea de droguri (Vezina, 2004). Sa demonstrat inițial că animalele cu antecedente de amfetamină administrate de experți, care au indus sensibilizarea locomotorie, au prezentat ulterior o achiziție augmentată a auto-administrării amfetaminei (Piazza și colab., 1990). Mai mult, pre-expunerea la amfetamină, 3,4-metilendioxi metamfetamină sau nicotină a sporit vulnerabilitatea la autoadministrarea cocainei (Horger și colab., 1992; Fletcher și colab., 2001). Studiile ulterioare au demonstrat că animalele cu antecedente de administrare intravenoasă de cocaină sau de heroină autoadministrează un răspuns motor sensibilizat la o injecție cu provocare sistemică a medicamentului administrat de sine (Hooks și colab., 1994; Phillips și Di Ciano, 1996; De Vries și colab., 1998b; Zapata și colab., 2003). În plus, sa demonstrat că, atunci când activitatea motorie a fost monitorizată în timpul administrării de sine, sa dezvoltat sensibilizarea la proprietățile stimulative ale heroineiMarinelli și colab., 1998). Animalele care au administrat heroină de asemenea au prezentat o sensibilizare încrucișată la locomoția indusă de amfetamină necontingentă (De Vries și colab., 1998b). În cele din urmă, sa raportat că administrarea repetată, necontingentă a amfetaminei mărește proprietățile de consolidare a amfetaminei și a cocainei, așa cum este evaluată printr-un program progresiv de creștere a armăturii (Mendrek și colab., 1998; Suto și colab., 2002; Vezina și colab., 2002). Mai mult, studiile au demonstrat că expunerea la autoadministrarea cocainei binare, urmată de abstinență, sensibilizează, de asemenea, proprietățile de întărire ale cocainei (Morgan și Roberts, 2004; Morgan și colab., 2006).

B. Recidiva / Reintroducerea

Studiile farmacologice expuse mai sus sunt compatibile cu administrarea repetată de droguri necontingente care produce sensibilizare la stimularea motorie indusă de medicamente, preferința locului condiționat și armarea medicamentului. Cu toate acestea, aspectul cel mai dificil al terapiei de dependență este probabil prevenirea recăderii (O'Brien, 1997). Recidiva a fost modelată în studiile pe animale, prin măsuri de recuperare a căutării de droguri la animale stinse din instruirea de autoadministrare a drogurilor (pentru revizuire, a se vedea Epstein și colab., 2006). Aceste studii implică în mod obișnuit stabilirea unui răspuns operator (de exemplu, apăsarea unei pârghii sau a nasului) pentru consumul de droguri, stingerea ulterioară a acestui operand și apoi restabilirea acestui comportament operant. Trei modele sunt utilizate în mod obișnuit în studiile de reintegrare. Acestea includ 1) modelul inter-sesiune, în care auto-administrarea, dispariția și repornirea apar în zile diferite; 2) modelul în cadrul sesiunii, în care autoadministrarea, stingerea și restabilirea apar în aceeași zi; și 3) modelul între interior, în care auto-administrarea are loc într-o zi separată de extincție și repornire (Shalev și colab., 2002). Folosind aceste modele, sa demonstrat că, după dispariția presării de pârghie întărită anterior cu cocaină, acest comportament operant poate fi restabilit prin injecții de prim ajutor de cocaină (de Wit și Stewart, 1981). Constatări similare au fost raportate pentru heroină, nicotină și amfetamină (de Wit și Stewart, 1983; Chiamulera și colab., 1996; Ranaldi și colab., 1999). În plus, ca și în cazul sensibilizării încrucișate, discutată în secțiunea II.A, reinstituirea presării de pârghie susținută anterior cu cocaină poate fi indusă de amfetamină și morfină (de Wit și Stewart, 1981). Cu toate acestea, amorsarea heroinei și a etanolului nu a reușit să reinstituie autoadministrarea cocainei (de Wit și Stewart, 1981). Pe lângă reintroducerea medicamentului, reexpunerea la mediul înconjurător asociată cu autoadministrarea medicamentului la animale care nu suferă de dispariție (context), indicii anterior legați cu perfuzia medicamentului sau stresul acut pot reintroduce comportamentul de căutare a drogurilor (de Wit și Stewart, 1981; Shaham și Stewart, 1995; Meil și vezi, 1996; Crombag și colab., 2002). Reintroducerea poate fi influențată de o serie de factori, printre care formarea în domeniul alimentației înainte de instruirea în domeniul medicamentelor, utilizarea primelor de droguri neconcordante în timpul formării, cantitatea de consum de droguri în timpul formării și durata retragerii înainte de testarea la reintegrareShalev și colab., 2002).

Pe lângă paradigma de autoadministrare a drogurilor, paradigma CPP a fost, de asemenea, utilizată pentru a studia reintegrarea. În cadrul procedurii CPP, animalele sunt expuse în mod repetat la un mediu distinct în prezența medicamentului și a unui mediu alternativ în prezența vehiculului. Când li se dă acces liber la ambele camere, animalele preferă în general mediul anterior asociat cu medicamentele. Cercetările anterioare au demonstrat că, după dispariție, această preferință poate fi reintrodusă prin injecții cu morfină, cocaină, metamfetamină, nicotină și etanol sau prin expunerea acută la stresul de mediu (Mueller și Stewart, 2000; Parker și McDonald, 2000; Wang și colab., 2000; Li și colab., 2002; Sanchez și colab., 2003; Biala și Budzynska, 2006). În plus, similar cu sensibilizarea, reintegrarea încrucișată cu injecții de cocaină sau amfetamină reinstituie CPP de morfină sau injecții cu morfină, restabilește nicotina CPP (Do Ribeiro Couto ș.a., 2005; Biala și Budzynska, 2006).

C. Relațiile comportamentale dintre sensibilizare și recădere

Printre ipotezele propuse pentru a explica recidiva de droguri, ipoteza motivației stimulente susține că consumul repetat de droguri conduce la o importanță mai mare a medicamentelor și a drogurilor asociate, sugerând că sensibilizarea ar putea juca un rol în restabilirea comportamentului de căutare a drogurilorRobinson și Berridge, 2003). Deși studiile prezentate mai sus par să sprijine în mare măsură această afirmație, testarea directă a acestei ipoteze a oferit rezultate mixte. Astfel, după dispariția autocompaniei de cocaină, injecțiile de primăvară de cocaină sau amfetamină, dar nu și heroină, au reluat cu succes căutarea de cocaină. Este demn de remarcat faptul că aceleași animale instruite cu cocaină au exprimat, de asemenea, o sensibilizare locomotorie a cocainei și a amfetaminei, dar nu a heroineiDe Vries și colab., 1998b). Animalele instruite pentru autoadministrarea cocainei în cadrul unei paradigme de acces lung (6 h / zi) au prezentat răspunsuri intensificate pentru căutarea cocainei și răspunsul locomotor la provocarea cu cocaină în comparație cu animalele cu acces scurt (1 h / zi) (Ferrario și colab., 2005). Spre deosebire de aceste constatări, rapoartele au demonstrat că atât animalele cu acces pe termen lung cât și cele cu acces scurt dezvoltă o sensibilizare comportamentală față de cocaină sau heroină, dar numai animalele cu acces lung prezintă reintroducerea comportamentului care caută consumul de droguri ca răspuns la injecțiile de prim ajutor de droguriAhmed și Cador, 2006; Lenoir și Ahmed, 2007). Cu toate acestea, aceste studii au implicat o paradigmă de reintegrare în cadrul unei sesiuni cu o perioadă de extincție 45-min, care ar putea fi problematică având în vedere faptul că animalele cu acces lung prezintă o rezistență crescută la dispariție (Ahmed și colab., 2000). În plus, Knackstedt și Kalivas (2007) au raportat că abilitatea de amorsare a cocainei de a restabili comportamentul care caută cocaină nu depinde de escaladarea comportamentului care caută consumul de droguri sau de sensibilizarea comportamentală. Luate impreuna, datele sugereaza ca sensibilizarea se dezvolta la expunerea repetata la medicament care apare in timpul auto-administrare de droguri, dar ca sensibilizarea locomotor nu intotdeauna se coreleaza cu reinstituirea consolidata a comportamentului de cautare de droguri.

Lipsa unei corelații clare între sensibilizarea locomotorie și refacerea comportamentului de căutare a drogurilor ar putea pune sub semnul întrebării validitatea modelului de sensibilizare. Când se ia în considerare valabilitatea feței, repunerea este în mod clar un model mai valabil decât sensibilizarea, dat fiind faptul că animalele se autoadministrează în primul medicament, în timp ce experimentatorul eliberează medicamentul în acest din urmă model. Cu toate acestea, validitatea construirii modelului de repornire a fost de asemenea pusă sub semnul întrebării (Epstein și colab., 2006). Astfel, motivele de încetare a consumului de droguri, situațiile neprevăzute asociate cu amortizarea reintegrării și timpul de vulnerabilitate la reintegrare diferă între animale și oameni (Epstein și colab., 2006). Mai mult, studiile de reintegrare includ, de obicei, proceduri de extincție care nu sunt comune cu utilizatorii de droguri umane (Fuchs și colab., 2006). Pe lângă diferențele de cale de administrare, reintegrarea și sensibilizarea diferă în cantitatea de medicament la care sunt expuse animalele, precum și rapiditatea cu care medicamentul intră în sistemul nervos central. Deși ambele modele prezintă deficiențe, după cum se va discuta mai jos, se pare că există o suprapunere remarcabilă între circuitele neurochimice ale sensibilizării comportamentale și comportamentul de căutare a drogurilor, sugerând că modelul de sensibilizare comportamentală are o validitate constructivă relativ la modelul de reintegrare. Prin urmare, s-ar putea argumenta că rezultatele obținute din studiile de sensibilizare ar fi, cel puțin, predictive ale impactului expunerii contingente repetate a medicamentului asupra funcției sistemului nervos central. În plus, există posibilitatea ca sensibilizarea să reprezinte un factor de reintegrare. În acest sens, un raport recent sugerează că stimulii interoceptivi ai cocainei pot dobândi proprietăți de stimulare discriminative, care ar facilita astfel căutarea de droguri reînnoite (Keiflin și colab., 2008). La examinarea discrepanțelor din literatura de specialitate, trebuie remarcat faptul că sensibilizarea motivației motivante, nu a locomoției, este importantă pentru dependență (Robinson și Berridge, 2008). Astfel, este posibil ca, deși circuitul motorului ar putea atinge un nivel maxim de sensibilizare, circuitul de motivare continuă să sensibilizeze. În acest caz, animalele cu acces lung ar prezenta niveluri similare de sensibilizare locomotorie, dar niveluri mai mari de reintegrare a comportamentului de căutare a drogurilor.

III. Neurocircuitry

A. Neuroni versus Circuite

Când studiază rolul diferitelor regiuni ale creierului în sensibilizarea sau reintegrarea comportamentală, experimentele se bazează pe leziuni temporare sau permanente sau pe injectarea de agoniști sau antagoniști ai receptorilor. Rezultatele din aceste studii pot fi interpretate pentru a indica implicarea neuronilor în aceste regiuni în comportamentele examinate. Cu toate acestea, trebuie să ne amintim că regiunile creierului discutate mai jos lucrează în mod concertat ca un circuit pentru a controla răspunsurile comportamentale la medicamente. Astfel, după prezentarea datelor care susțin sau resping implicarea anumitor regiuni ale creierului în sensibilizare sau restabilire, este prevăzută o discuție a interacțiunilor diferitelor regiuni ale creierului, pe baza conexiunilor anatomice cunoscute.

B. Sensibilizarea

Atunci când se discută circuitele neuronale care stau la baza sensibilizării, trebuie să se considere că răspunsul motorizant stimulat are două faze distincte: inițierea și exprimarea. Pe baza injecțiilor cu amfetamină intracraniană, sa stabilit inițial că acțiunile medicamentelor pe VTA au fost responsabile pentru inițierea sensibilizării, în timp ce acțiunile din nucleul accumbens au fost responsabile pentru exprimarea sensibilizării (Kalivas și Weber, 1988). Studiile de leziune au implicat, de asemenea, cortexul prefrontal medial (mPFC) în dezvoltarea sensibilizării comportamentale. De exemplu, leziunile ibotente ale mPFC, care cuprind atât regiunile prelimbice cât și cele infralimbice, au perturbat inducerea sensibilizării la cocaină și amfetamină (Wolf și colab., 1995; Cador și colab., 1999; Li și colab., 1999). Mai mult, leziunile discrete ale regiunii prelimbice a mPFC cu acidul chinolinic excitotoxin au blocat, de asemenea, inducerea sensibilizării induse de cocaină (Tzschentke și Schmidt, 1998, 2000). Cu toate acestea, aceiași autori au raportat că nici leziunile de acid chinolinic mPFC mari sau discrete nu au modificat inducerea sensibilizării la amfetamină, sugerând că există diferențe între sensibilizarea indusă de cocaină și amfetamină (Tzschentke și Schmidt, 2000).

În plus față de sistemul mezocorticolimbic (adică VTA, nucleus accumbens și mPFC) sa sugerat că pallidum ventral, hipocampus, amigdală, laterodorsal tegmentum (LDT) și nucleul paraventricular (PVN) al talamusului joacă un rol în dezvoltarea sensibilizării. Astfel, studiile privind leziunile au demonstrat că LDT și PVN, dar nu și hipocampul, joacă un rol în dezvoltarea sensibilizării (Wolf și colab., 1995; Tânăr și Deutch, 1998; Nelson și colab., 2007). Cu toate acestea, alte experimente au arătat că inactivarea hipocampului ventricular dorsal, dar nu a blocat expresia sensibilizării amfetaminei (Degoulet și colab., 2008). Spre deosebire de această constatare, un studiu recent a demonstrat că sensibilizarea amfetaminei depinde de activitatea sporită a neuronilor hipocampali ventrali care crește activitatea neuronilor dopaminergici VTA (Lodge și Grace, 2008). Leziunile ibotente ale amigdalelor au fost raportate fie că blochează, fie că nu au niciun efect asupra dezvoltării sensibilizării amfetaminei (Wolf și colab., 1995; Cador și colab., 1999). În cele din urmă, studiile cu agoniști și antagoniști ai opioidului sugerează că paladiul ventral este implicat atât în ​​inițierea și exprimarea sensibilizării comportamentale la morfină (Mickiewicz și colab., 2009). Așa cum se va discuta în cele ce urmează, este probabil ca fiecare din aceste regiuni ale creierului să afecteze dezvoltarea sensibilizării prin influențarea sistemului dopaminic mezocorticolimbic.

Circuitele comune pentru sensibilizarea comportamentală includ proiecțiile de dopamină de la VTA la proiecțiile nucleului accumbens și glutamat de la mPFC la nucleul accumbens (Pierce și Kalivas, 1997a). În plus față de dopamină, neuronii GABAergici provin de la VTA la nucleul accumbens și mPFC, în timp ce terminalele dopaminei situate în nucleul accumbens eliberează de asemenea glutamat (Van Bockstaele și Pickel, 1995; Tecuapetla și colab., 2010). În plus, acest circuit poate fi activat prin proiecții de la mPFC la VTA (Li și colab., 1999), probabil prin LDT (Omelchenko și Sesack, 2005, 2007). În plus față de conexiunile directe, VTA influențează indirect nucleul accumbens și mPFC prin proiecții la amigdala bazolaterală și PVN (Oades și Halliday, 1987; Kita și Kitai, 1990; Takada și colab., 1990; Shinonaga și colab., 1994; Moga și colab., 1995). În cele din urmă, hipocampul poate influența sistemul dopaminic mezolimbic prin intrări la VTA (Lodge și Grace, 2008). Astfel, așa cum este ilustrat în Fig. 1A, mPFC furnizează intrare excitator, direct sau indirect prin LDT, la VTA, care asigură influența dopaminergică asupra nucleului accumbens, direct sau indirect prin amigdala bazală și PVN. Acest circuit poate fi, de asemenea, influențat de intrarea hipocampală directă la intrarea VTA și mPFC către nucleul accumbens. Neurochimia și neurofarmacologia acestui circuit vor fi discutate mai jos.

Fig 1. 

Fig 1. 

Comparația dintre neurocircuitul implicat în comportamentele de sensibilizare și reintegrare. Nucleus accumbens (NAc) servește ca ieșire la circuitele motorului. A, în cazul sensibilizării, nucleul accumbens este modulat prin intrarea de dopamină din VTA care fie inervază direct această țintă, fie face indirect prin intermediul PVN și amigdala bazolaterală (BLA). Nucleus accumbens primește, de asemenea, intrări directe de glutamat din mPFC, precum și proiecții indirecte prin LDT / PPT și VTA. În cele din urmă, VTA primește și intrarea glutamatului din hipocamp (Hip). B, circuitele care stau la baza revenirii sunt aproape identice cu cele ale sensibilizării, cu excepția faptului că Hip afectează circuitul prin NAc mai degrabă decât prin VTA.

C. Recidiva / Reintroducerea

Studiile care explorează neurocircuitul reintegrării comportamentului de căutare a medicamentelor au implicat în mod obișnuit măsurarea sintezei Fos ca răspuns la administrarea de droguri, tac sau stres sau au utilizat leziuni sau inactivarea reversibilă a țintelor selectate pentru a modifica reintegrarea. Amestecul de cocaină mărește sinteza Fos în nucleul călărit al VTA, nucleul caudat și nucleul central al amigdalei, în timp ce amorsa tau produce o creștere a Fos în nucleul accumbens, amigdala basolaterală și hipocampus, iar amorsarea cocainei și a tau a crescut Fos în cingula anterioară cortex (Neisewander și colab., 2000). Inactivarea VTA, a nucleului nucleului accumbens, a ventralului pallidum și a mPFC dorsal împiedică restabilirea cu cocaină (McFarland și Kalivas, 2001; Capriles și colab., 2003). Mai mult, injectarea de cocaină în mPFC dorsal sau morfină în VTA reintroduce comportamentul căutării de droguri (Stewart, 1984; Park și colab., 2002). În plus față de structurile discutate cu reintegrarea cu medicament inițial (Capriles și colab., 2003; McLaughlin și See, 2003; Fuchs și colab., 2004; McFarland și colab., 2004; Chaudhri și colab., 2008), amigdala bazalaterală este implicată în reintroducerea comportamentului care caută cocaina și heroina indusă de tac (Meil și vezi, 1997; Kruzich și See, 2001; Fuchs și vezi, 2002; Kantak și colab., 2002; McLaughlin și See, 2003), în timp ce hipocampul dorsal și ventral au fost implicați în reintegrarea dependentă de context și respectiv de dependență (Sun și Rebec, 2003; Fuchs și colab., 2005). În cele din urmă, PVN a fost implicată în restabilirea dependentă de context a căutării de bere (Hamlin și colab., 2009). Regiunile creierului care se dovedesc a fi implicate în restabilirea primară cu stres includ coaja nucleului accumbens, amigdala centrală, nucleul patului terminalului stria și nucleele tegmentale laterale în plus față de acele regiuni discutate anterior pentru reintegrarea primară cu medicamenteShaham și colab., 2000a,b; McFarland și colab., 2004). În plus față de regiunile discutate anterior, sa demonstrat recent că LDT și tegumentul pedunculopontin (PPT) au fost implicați în reintegrarea cu medicamente, deși rolul lor în restabilirea indusă de stres și de întârziere nu a fost încă exploratăSchmidt și colab., 2009). Astfel, deși există un circuit comun de bază pentru reintroducere, stresul, indicii și contextul afectează această circuite prin intrări suplimentare.

Studiile anterioare sugerează că circuitul de reintegrare include un subcircuit al motorului și subcircuitul limbic (Kalivas și McFarland, 2003). Subcircuitul motorului este proiecția de la mPFC dorsală la nucleul nucleului accumbens, care se propune a fi o cale finală comună pentru reintroducere. Așa cum este ilustrat în Fig. 1B, subcircuitul limbic constă în VTA, amigdala basolaterală, LDT / PPT, hipocampul și amigdala extinsă, care include nucleul nucleului accumbens, nucleul central al amigdalei și nucleul patului stria terminalis. Așa cum a fost descris mai devreme, reintroducerea căutării de droguri implică, în general, primirea animalelor cu medicamente, indiciu sau stres, iar regiunile neuroanatomice specifice ale subcircuitului limbic subzistă fiecare dintre aceste forme de reintegrare. Astfel, proiectele mPFC se adresează VTA direct sau prin LDT / PPT și, în cazul stresului, prin amigdala extinsă (Shaham și colab., 2000b; Kalivas și McFarland, 2003; McFarland și colab., 2004; Schmidt și colab., 2009). VTA proiectează înapoi la mCPC-ul dorsal fie direct, fie în cazul reperelor, prin amigdala basolaterală (Kalivas și McFarland, 2003). În cele din urmă, hipocampul dorsal și PVN furnizează informații contextuale circuitului limbic prin impingerea amigdalei bazolaterale și a cochiliei nucleului accumbens respectiv (Fuchs și colab., 2007; Hamlin și colab., 2009). Trebuie remarcat totuși că o mare parte din literatura de specialitate privind neurocirculația reintegrării se bazează pe studii cu cocaină. Un raport recent de explorare a circuitelor neuronale ale comportamentului care caută heroină a confirmat în mare măsură rezultatele cu cocaina, dar a indicat o extindere a circuitelor pentru reinstituirea auto-administrării de heroinăRogers și colab., 2008). Ca și în ceea ce privește sensibilizarea, o discuție privind neurochimia și neurofarmacologia de reintegrare este prezentată în secțiunea IV.

D. Relațiile de circulație neuronală dintre sensibilizare și recădere

Este evident în Fig. 1 că există o suprapunere semnificativă în circuitele implicate în comportamentele de sensibilizare și reintegrare. Sistemul dopaminergic mezocorticolimbic pare a fi circuitul primar, mPFC proiectându-se la VTA prin LDT / PPT, care apoi proiectează la nucleul accumbens. Proiecțiile de la mPFC direct la nucleul accumbens sunt, de asemenea, comune pentru reintegrare și sensibilizare. PVN și amigdala bazolaterală pot servi drept destinație intermediară între VTA și nucleul accumbens. Implicarea hipocampului pare să difere în cazul celor două modele, cu importanță pentru coaja nucleului accumbens fiind importantă pentru reintegrare și intrarea în VTA fiind importantă pentru sensibilizare. Câteva puncte importante ar trebui remarcate în ceea ce privește studiile care determină circuitele implicate în comportamentul evocat de droguri. În primul rând, majoritatea studiilor privind sensibilizarea comportamentală au implicat leziuni înainte de expunerea inițială la medicament (adică, în timpul inițierii neuroplasticității induse de medicamente), în timp ce studiile privind reintegrarea implică intervenții care au apărut după un istoric de consum de droguri (adică, neuroadaptations). În al doilea rând, studiile privind sensibilizarea nu au izolat subcircuitele care ar putea contribui la sensibilizarea dependenței de context sau la sensibilizarea încrucișată la stres între medicamentele de abuz. Cu toate acestea, există o suprapunere remarcabilă în circuitele neuronale despre care se crede că se află la baza sensibilizării comportamentale și a reluării comportamentului de căutare a drogurilor. Aceste date oferă o valabilitate constructivă suplimentară pentru modelul de sensibilizare prin faptul că par să prezică cu exactitate circuitul neural al abuzului de substanțe. Astfel, este posibil ca expunerea repetată a circuitelor descrise mai sus la medicament, fie ea contingentă sau necontingentă, să producă adaptări care pot promova recidiva la căutarea de droguri.

IV. Neurochimiei / Neuropharmacology

A. Sensibilizarea

1. Dopamina.

Studiile inițiale sugerează că o îmbunătățire a transmiterii dopaminei în sistemul mesoaccumbens a susținut sensibilizarea locomotorie. Astfel, rapoartele au demonstrat că eliberarea dopaminei provocată de cocaină a fost fie sporită, fie nealterată în VTA a animalelor sensibilizate (Kalivas și Duffy, 1993; Parsons și Justiție, 1993). Cu toate acestea, excitabilitatea neuronului dopaminic este sporită în VTA la animalele cu antecedente de expunere repetată la amfetamină, cocaină sau etanol (White și Wang, 1984; Henry și colab., 1989; Brodie, 2002). Animale sensibilizate comportamental la cocaină, amfetamină, nicotină sau morfină (Robinson și colab., 1988; Kalivas și Duffy, 1990; Johnson și Glick, 1993; Parsons și Justiție, 1993; Shoaib și colab., 1994), dar nu etanol (Zapata și colab., 2006), arată o eliberare sporită a dopaminei în nucleul accumbens ca răspuns la expunerea la medicament provocată. În plus față de circuitul mesoaccumbens, studii mai recente s-au axat pe sistemul mezocortic al dopaminei. Majoritatea studiilor au fost efectuate cu cocaină și au demonstrat că administrarea repetată de cocaină produce modificări dependente de timp în transmisia dopaminei mPFC, retragerea timpurie fiind asociată cu o scădere a transmiterii dopaminei mediate de cocaină și o retragere prelungită asociată cu o transmisie îmbunătățită a dopamineiSorg și colab., 1997; Chefer și colab., 2000; Wu și colab., 2003; Williams și Steketee, 2005). S-a constatat că sensibilizarea indusă de amfetamină nu a fost asociată cu modificări ale transmisiei dopaminei mPFC după o scurtă retragere, dar nu a fost efectuată testarea la retrageri mai mari (Peleg-Raibstein și Feldon, 2008). Spre deosebire de aceste constatări, administrarea repetată de nicotină intensifică eliberarea de dopamină evocată de nicotină în mPFC 24 h după tratamentul zilnic (Nisell și colab., 1996). Luate împreună, aceste date sugerează că, în general, sensibilizarea comportamentală este asociată cu o creștere a transmiterii dopaminei în sistemul dopamină mezocorticolimbic. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că studiile efectuate atât la primatele umane, cât și la cele primare non-umane indică o sensibilizare minimă sau absentă a eliberării dopaminei la indivizii dependenți de cocaină sau la maimuțele antrenate pentru autoadministrarea cocainei (pentru revizuire, a se vedea Bradberry, 2007). Acest lucru poate evidenția o diferență în ceea ce privește dozarea, deoarece atât oamenii, cât și modelele primate au tendința de a implica un consum substanțial mai mare de cocaină decât experimentele de rozătoare prezentate mai sus. În plus, în timp ce studiile privind primatele și cele umane implică consumul de droguri contingente, studiile privind rozătoarele sunt în mare parte cu consum de droguri neconcordante, cu toate că un studiu care examinează o provocare de cocaină la șobolanii instruiți pentru autoadministrarea cocainei a constatat o eliberare a dopaminei sensibilizată în paralel cu comportamentul locomotorHooks și colab., 1994). Spre deosebire de aceste constatări, voluntarii umani care au primit trei injecții necontingente de amfetamină într-o poziție de laborator au prezentat o eliberare sporită a dopaminei în nucleul accumbens ca răspuns la o injecție provocată de amfetamină săptămâni 2 și 1 an mai târziu, măsurată prin scăderea [11C] legarea de raclopridă (Boileau și colab., 2006). În plus, un raport recent a demonstrat că, în cazul consumatorilor independenți de cocaină umană, administrarea de cocaină intranazală a crescut eliberarea de dopamină în striatul ventral (Cox și colab., 2009). Spre deosebire de studiile anterioare efectuate la oameni și primate neumane, eliberarea de dopamină evocată de cocaină a fost efectuată în prezența testelor asociate consumului de droguri (Cox și colab., 2009). Este de remarcat că gradul de eliberare a dopaminei a fost corelat pozitiv cu istoricul utilizării psihostimulante, sugerând un răspuns sporit al dopaminei cu utilizarea repetată a drogurilor (Cox și colab., 2009).

2. Dopamine.

În plus față de schimbările în eliberarea neurotransmițătorilor, legarea dopaminei la receptorii săi joacă un rol-cheie în sensibilizarea comportamentală. De exemplu, excitabilitatea sporită a neuronilor dopaminei VTA care apare cu cocaina repetată este asociată cu scăderea senzitivității autoreceptorului dopaminei D2 (White și Wang, 1984; Henry și colab., 1989). În plus, injecțiile intra-VTA repetate cu doze mici de etiloprid antagonist D2, care sunt probabil autoreceptor-selective, au mărit răspunsurile stimulente ulterioare la amfetamină (Tanabe și colab., 2004). Blocarea receptorilor de dopamină D1 în VTA în timpul fazei de inițiere împiedică dezvoltarea sensibilizării amfetaminei, dar nu a cocainei (Stewart și Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). În plus, injecțiile repetate de 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-1-fenil-1H-3-benzazepina (SKF38393), un agonist al receptorului D1, în sensibilizarea indusă de VTA la cocaină (Pierce și colab., 1996b). Luate împreună, aceste date sugerează că inhibarea autoreceptorului redus a neuronilor dopaminergici în VTA permite o stimulare sporită a dopaminei a receptorilor D1 în această regiune care este capabilă să mărească eliberarea de glutamat și astfel activarea în continuare a neuronilor proiecției dopamineiKalivas și Duffy, 1995; Wolf și Xue, 1998).

În nucleul accumbens, cocaina repetată sa dovedit a crește sensibilitatea la receptorul D1 al dopaminei (Henry și White, 1991). În plus, injecțiile de (±) -6-clor-7,8-dihidroxi-3-alil-1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzazepina (SKF82958), un agonist al receptorilor de dopamină D1, în nucleul accumbens în combinație cu cocaina sistemică, a îmbunătățit dezvoltarea sensibilizării cocainei (De Vries și colab., 1998a). Studiile anterioare au demonstrat că injecțiile de (±) -6-clor-7,8-dihidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-Hidrobromura de xNUMX-benzazepină (SKF3) sau SKF81297 în mPFC a blocat expresia sensibilizării cocainei sau a amfetaminei (Sorg și colab., 2001; Moro și colab., 2007), în timp ce alte studii nu au găsit un efect (Beyer și Steketee, 2002). Capacitatea quinpirole-ului intra-mPFC, un agonist D2, de a inhiba activitatea motorie indusă de cocaină a fost redusă la animale sensibilizate, în timp ce injecțiile repetate ale sulpiridei antagoniste D2 în mPFC induse de sensibilizare la cocainăBeyer și Steketee, 2002; Steketee și Walsh, 2005). Deși rolul receptorilor dopaminergici D1 ai mPFC în sensibilizare rămâne să fie clarificat, datele de mai sus sugerează că funcția receptorului D2 al dopaminei în mPFC este redusă, care este susținută de alte studii (Bowers și colab., 2004).

3. Glutamatul.

Rapoartele inițiale au demonstrat că la animalele sensibile la amfetamină sau cocaină, neuronii dopaminei din VTA au fost mai receptivi la glutamat, ceea ce a implicat sensibilitate crescută la receptorul α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionat (AMPA)White și colab., 1995b; Zhang și colab., 1997). Studiile de microdializă au arătat că administrarea amfetaminei pe termen scurt produce o creștere întârziată a nivelurilor de glutamat în VTA, care nu este intensificată prin expunerea repetată, în timp ce cocaina mărește concentrațiile de glutamat numai în VTA de animale sensibilizate (Kalivas și Duffy, 1998; Wolf și Xue, 1998). Ibonezicele leziuni ale mPFC împiedică amfetamina din creșterea nivelurilor de glutamat VTA (Wolf și Xue, 1999). În plus, injecțiile repetate ale inhibitorului de absorbție a glutamatului l-trans-pirolidină-2,4-dicarboxilic în sensibilizarea comportamentală indusă de VTA la amfetamină, un efect blocat de N-metil-d-aspartat (NMDA) 3- (2-carboxi-piperazin-4-il) -propil-1-fosfonicAked și colab., 2005). Astfel, creșteri repetate ale nivelurilor de glutamat în VTA par să fie capabile să inducă un răspuns comportamental sensibilizat la amfetamină sau cocaină. Aceste rezultate sunt în concordanță cu constatările că injecțiile repetate de amfetamină sau morfină în VTA determină de asemenea sensibilizare (Vezina și colab., 1987; Kalivas și Weber, 1988).

Studiile electrofiziologice recente au demonstrat că expunerea individuală sau repetată necontingentă la medicamente de abuz, incluzând cocaină, amfetamină, etanol, morfină și nicotină, induce o potențare pe termen lung indusă de receptorul APMA dependent de receptorul APMA (VTP) a neuronilor dopaminergici VTAUngless și colab., 2001; Saal și colab., 2003; Borgland și colab., 2004). Acest LTP, care depinde de activarea receptorilor de dopamină D1, are o durată scurtă după administrarea de cocaină necondiționată, dar durează cel puțin 3 luni după auto-administrarea contingentă de cocaină (Saal și colab., 2003; Schilström și colab., 2006; Chen și colab., 2008). Studiile suplimentare au arătat că LTP indusă de cocaină în VTA rezultă din inserția receptorilor AMPA lipsiți de subunitatea GluR2, ceea ce conferă creșterea Ca2+ permeabilitate la acești receptori (Bellone și Lüscher, 2005; Mameli și colab., 2007; Argilli și colab., 2008). Stresul, despre care se știe că are încrucișare cu medicamentele de abuz (Kalivas și Stewart, 1991), induce, de asemenea, LTP în neuronii dopaminei VTA (Saal și colab., 2003). Factorul de eliberare a corticotropinei (CRF), care este eliberat în VTA ca răspuns la stres (Wang și colab., 2005), potențează transmisia mediată de receptorul NMDA și această potențare este sporită la șoareci cu o istorie a expunerii repetate la cocaină (Hahn și colab., 2009). Este de remarcat faptul că CRF potențează transmisia receptorilor AMPA la animale expuse în mod repetat la cocaina, dar nu și la animalele care nu au primit cocaină (Hahn și colab., 2009). Se presupune că răspunsul îmbunătățit al receptorilor AMPA la CRF produce o îmbunătățire a transmiterii dopaminei în sistemul dopaminic mezocorticolimbic (Ungless și colab., 2010). În cele din urmă, modularea excitațională a neuronilor dopaminergici VTA poate fi îmbunătățită suplimentar prin atenuarea indusă de CRF a modulației inhibitoare produsă de receptorii dopaminergici D2 și GABA-B (Beckstead și colab., 2009). Luate împreună, aceste date oferă o bază fiziologică pentru o transmisie îmbunătățită a dopaminei mesocorticolimbice asociată cu exprimarea sensibilizării comportamentale la medicamentele de abuz și stres.

Spre deosebire de VTA, cocaina repetată scade, mai degrabă decât crește, răspunsul neuronal la glutamat în nucleul accumbens (White și colab., 1995a). Sensibilizarea comportamentală la cocaină este asociată cu niveluri bazale reduse ale glutamatului în nucleul accumbens, în timp ce provocările de injectare a cocainei sau a amfetaminei produc o creștere a eliberării de glutamat în această regiunePierce și colab., 1996a; Reid și Berger, 1996; Baker și colab., 2002; Kim și colab., 2005). Este de remarcat faptul că un raport a demonstrat că creșteri induse de cocaină în eliberarea nucleului accumbens glutamat au apărut numai la animalele care au dezvoltat sensibilizare (Pierce și colab., 1996a). În plus, restabilirea nivelurilor bazale de glutamat cu N-acetilcisteina a împiedicat exprimarea sensibilizării comportamentale (Madayag și colab., 2007). Astfel, nivelurile bazale reduse ale glutamatului observate la animalele sensibilizate pare să permită eliberarea crescută a glutamatului ca răspuns la provocarea medicamentului și, astfel, expresia sensibilizării (Xi și colab., 2002). Studiile suplimentare au demonstrat că animalele extrase din cocaina repetată prezintă un raport crescut al receptorilor AMPA / NMDA în nucleul accumbens, ceea ce indică LTP (Kourrich și colab., 2007). Este de remarcat faptul că la provocarea cu cocaina pentru a testa expresia sensibilizării, animalele prezintă o scădere a raportului AMPA / NMDA 24 h mai târziu, sugerând o stare de depresie pe termen lung a neuronilor nucleului accumbensThomas și colab., 2001; Kourrich și colab., 2007). Luate împreună, aceste date sugerează posibilitatea ca nivelurile bazale reduse ale glutamatului să producă o stare compensatorie a LTP care este inversată de eliberarea îmbunătățită a glutamatului care apare ca răspuns la cocaină (Thomas și colab., 2008).

Ca și VTA, neuronii din mPFC prezintă o reacție crescută la glutamat după expunerea repetată la amfetamină (Peterson și colab., 2000). Mai mult, K+- fluxul de glutamat stimulat în mPFC a fost sporit la animale după expunerea repetată la metamfetamină (Stephans și Yamamoto, 1995). Cocaina repetată sa dovedit a produce creșteri dependente de timp în revărsarea glutamatului mPFC mediată de cocaină, scurgerile scurte (dar nu lungi) ale expunerii repetate la cocaină fiind asociate cu creșterile induse de cocaină în concentrațiile de glutamat extracelular în mPFCWilliams și Steketee, 2004). Este demn de remarcat faptul că, după cum sa văzut anterior în nucleul accumbens (Pierce și colab., 1996a), cocaina a crescut numai nivelurile mPFC de glutamat la animale care au exprimat sensibilizarea comportamentală la cocaină (Williams și Steketee, 2004). Aceste date contrastează cu cele dintr-un studiu anterior, în care o injectare provocată de cocaină nu a reușit să producă nivele de glutamat de mPFC la animale sensibilizate (Hotsenpiller și Wolf, 2002). În cele din urmă, studiile fiziologice demonstrează că expunerile repetate de cocaină induc LTP în mPFC care depinde de receptorii dopaminergici D1 și rezultă dintr-o reducere a inhibării mediate de receptorul GABA-A a neuronilor piramidaliHuang și colab., 2007a). În general, datele susțin ideea că transmisia îmbunătățită a glutamatului în mPFC este asociată cu sensibilizarea comportamentală.

4. Receptori de glutamat.

Așa cum s-a menționat mai sus, excitabilitatea indusă de glutamat îmbunătățită a neuronilor dopaminei VTA observată la animalele sensibilizate comportamental implică receptorii AMPAZhang și colab., 1997). În sprijinul acestui fapt, injecțiile repetate de AMPA în sensibilizarea cocainei indusă de VTA (Dunn și colab., 2005), în timp ce injecțiile intra-VTA AMPA la animale sensibilizate au sporit eliberarea de dopamină și glutamat în nucleul accumbens și eliberarea de glutamat în VTA (Giorgetti și colab., 2001). Studiile privind efectele expunerii repetate la medicament asupra exprimării subunităților receptorului AMPA în VTA au fost amestecate cu niveluri crescute de GluR1 sau fără modificări în GluR (Fitzgerald și colab., 1996; Churchill și colab., 1999; Bardo și colab., 2001; Lu și colab., 2002). Pe de altă parte, studii mai recente au arătat că cocaina repetată promovează o inserție crescută a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în neuronii dopaminei VTA, ceea ce duce la creșterea raportului AMPA / NMDA asociat cu LTPBellone și Lüscher, 2005; Mameli și colab., 2007; Argilli și colab., 2008). În ceea ce privește receptorii NMDA, administrarea concomitentă a antagonistului competitiv al receptorului NMDA 3- (2-carboxi-piperazin-4-il) -propil-1-fosfonic în VTA cu cocaină sistemică sau amfetamină VTA previne dezvoltarea sensibilizării comportamentaleKalivas și Alesdatter, 1993; Cador și colab., 1999). Injectarea sistemică a antagoniștilor NMDA selectivi pentru receptorii NMDA care conțin subunități NR2 previne, de asemenea, dezvoltarea sensibilizării cocainei, precum și creșterea indusă de cocaină în rapoartele receptorilor AMPA / NMDA observate în VTASchumann și colab., 2009). În plus, sensibilizarea la cocaină sau morfină este asociată cu creșterea expresiei subunităților NMDA NR1 (Fitzgerald și colab., 1996; Churchill și colab., 1999). În cele din urmă, injectarea unui antagonist neselectiv de receptor glutamat metabotrop (mGluR) în VTA previne sensibilizarea amfetaminei, în timp ce administrarea repetată a unui agonist mGluR neselectiv induce sensibilizarea la cocaină (Kim și Vezina, 1998; Dunn și colab., 2005).

Injecțiile AMPA în nucleul accumbens au produs o activitate motorie mai mare la animale sensibile la cocaină comparativ cu martorii, în timp ce injectarea antagonistului AMPA 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo [f] chinoxalină-2,3- de sensibilizare a cocainei (Pierce și colab., 1996a; Ghasemzadeh și colab., 2003). Administrarea intra-accumbens a 2 - [(1S,2S) -2-carboxiciclopropil] -3- (9H-xanthen-9-il) -d-alanina (LY341495), un antagonist al grupului II mGluR, induce hiperactivitate la șobolani sensibili la amfetamină, dar nu la șobolani de control (Chi și colab., 2006). Expunerea repetată la cocaină, urmată de retragere, mărește expresia suprafeței receptorilor GluR1 și AMPA în nucleul accumbens după retragerea prelungită, în timp ce amfetamina repetată nu are niciun efect asupra expresiei suprafeței receptorului AMPA (Churchill și colab., 1999; Boudreau și Wolf, 2005; Boudreau și colab., 2007; Boudreau și colab., 2009; Ghasemzadeh și colab., 2009b; Nelson și colab., 2009; Schumann și Yaka, 2009). Pe de altă parte, subunitățile receptorilor NMDA au fost raportate ca fiind crescute sau scăzute la animale sensibilizate, iar expresia de suprafață este nemodificată (Yamaguchi și colab., 2002; Nelson și colab., 2009; Schumann și Yaka, 2009). Este demn de remarcat faptul că depresia pe termen lung indusă de o injecție provocată de cocaină la animale sensibilizate care a fost discutată în secțiunea IV.A.3 este paralelă cu o scădere a expresiei de suprafață a receptorilor AMPA în nucleul accumbensThomas și colab., 2001; Boudreau și colab., 2007; Kourrich și colab., 2007), care se întoarce înapoi la expresia suprafeței îmbunătățită indusă de cocaină după retragere (Ferrario și colab., 2010). Luate împreună, aceste date sugerează că sensibilizarea comportamentală este asociată cu o transmisie îmbunătățită a glutamatului prin intermediul receptorilor AMPA din nucleul accumbens care ar putea fi redus prin mGluRs de grup II. În sprijinul acestui ultim punct, administrarea repetată de cocaină a fost raportată pentru a reduce funcția și expresia grupului mGluR în nucleul accumbens, ceea ce permite o eliberare crescută de glutamat în această regiune (Xi și colab., 2002; Ghasemzadeh și colab., 2009b). În plus, administrarea sistemică a (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabiciclo [3.1.0] acidul hexan-4,6-dicarboxilic (LY379268), un agonist mGluR al grupului II, previne acumularea accentuată a glutamatului nucleului accumbens vazut ca răspuns la o provocare de amfetamină la animale sensibile la amfetamină îmbunătățirea auto-administrării cocainei observată la aceste animale (Kim și colab., 2005).

Studiile privind implicarea receptorilor de glutamat de mPFC au arătat că capacitatea agonistului mGluR al grupului II (2R,4R) -4-aminopirolidin-2,4-dicarboxilat la blocarea expresiei sensibilizării comportamentale atunci când este injectată în această regiune este redusă după retragerea prelungită de la cocaină (Xie și Steketee, 2009a). Mai mult, infuziile de LY341495, un antagonist al grupului II mGluR, au îmbunătățit transmisia glutamatului mezocorticolimbic la șobolanii control, dar nu la șobolanii sensibili la cocaină, ceea ce sugerează că administrarea repetată de cocaină reduce inhibarea tonică a transmisiei glutamatuluiXie și Steketee, 2009b). În sprijinul acestei acțiuni, administrarea repetată de cocaină nu a cuplat grupul mGluRs de la proteinele lor G în mPFC (Xi și colab., 2002; Bowers și colab., 2004). În plus, depresia repetată pe termen lung mediată de mGluR mediată de cocaină redusă în mPFC (Huang și colab., 2007b). Luate împreună, aceste date sugerează că sensibilizarea cocainei pe termen lung este asociată cu o reducere a funcției mGluR din grupul mPFC II. În cele din urmă, retragerea pe termen lung din cocaina repetată este asociată cu creșterea fosforilării subunităților GluR1 și localizarea sinaptică crescută a receptorilor AMPA și NMDA (Zhang și colab., 2007; Ghasemzadeh și colab., 2009a). Împreună, aceste schimbări în receptorii metabotropici și ionotropi ar fi de așteptat să crească excitabilitatea neuronilor de proiecție mPFC.

Implicarea glutamatului în alte regiuni ale creierului care formează circuitul de sensibilizare a primit o atenție limitată. Sensibilizarea la morfină este asociată cu scăderea expresiei GluR2 atât în ​​amigdala cât și în hipocampul dorsal, fără modificări ale nivelurilor de GluR1 din hipocampus (Grignaschi și colab., 2004; Sepehrizadeh și colab., 2008). Acest lucru ar putea duce la creșterea nivelurilor de receptori AMPA permeabili la calciu considerați a fi baza plasticității sinaptice. Injectarea de AMPA în LDT mărește glutamatul în VTA, care este crescută la animalele sensibile la amfetamină (Nelson și colab., 2007). Astfel, glutamatul, la diferite niveluri ale circuitelor neuronale descrise în secțiunea III, pare să fie implicat în dezvoltarea sensibilizării.

5. Rezumat.

Așa cum se arată în Fig. 2B și rezumate în Tabelul 1, expunerea repetată la medicamente de abuz produce creșteri tranzitorii ale eliberării somatodendritice a dopaminei în VTA (Kalivas și Duffy, 1993) ca urmare a scăderii sensibilității autoreceptorului (White și Wang, 1984; Henry și colab., 1989), care poate acționa asupra receptorilor D1 pentru a mări eliberarea de glutamat din neuronii care proiectează mPFC și pentru a induce LTP în neuronii dopaminergici (Kalivas și Duffy, 1995; Ungless și colab., 2001; Saal și colab., 2003). Creșterea glutamatului eliberat poate acționa apoi asupra receptorilor AMPA pentru a promova eliberarea dopaminei în nucleul accumbens (Karreman și colab., 1996; Ungless și colab., 2010). Datorită eliberării dopaminei de nucleu accumbens de lungă durată, apare ca urmare a plasticității sinaptice la nivelul nucleului accumbens, în special prin creșterea activității protein kinazei II dependentă de calciu / calmodulin (Pierce și Kalivas, 1997b). Îmbunătățirea eliberării dopaminei în nucleul accumbens poate acționa asupra receptorilor D1 pentru a promova sensibilizarea comportamentală (Giorgetti și colab., 2001). Proiecțiile mPFC către VTA sunt fie directe, fie indirecte prin intrările de glutamat din LDT (Omelchenko și Sesack, 2005, 2007; Nelson și colab., 2007). Mai mult, în cadrul funcției mPFC, D2 și grupul II mGluR sunt reduse (Beyer și Steketee, 2002; Bowers și colab., 2004), permițând creșterea excitabilității neuronilor de proiecție. În nucleul accumbens, nivelurile bazale ale glutamatului sunt reduse, reducând astfel autoreceptorul de reglare al eliberării care promovează eliberarea crescută de glutamat indusă de medicament din neuronii mPFC la animale sensibilizate (Pierce și colab., 1998; Baker și colab., 2002; Xi și colab., 2002). Se crede că nivelele reduse de glutamat bazal îmbunătățesc funcția receptorului AMPA (Boudreau și Wolf, 2005; Boudreau și colab., 2007; Kourrich și colab., 2007). Creșterea eliberării de glutamat în nucleul accumbens poate acționa asupra acestor receptori AMPA îmbunătățiți pentru a promova, de asemenea, sensibilizarea comportamentală (Pierce și colab., 1996a; Ghasemzadeh și colab., 2003). În cele din urmă, studiile care indică posibilitatea ca cocaina repetată să producă o creștere a receptorilor AMPA permeabil la calciu în hipocampus și amigdală sugerează că neurotransmisia în circuitul mezocorticolimbic poate fi sporită suplimentar prin intrarea glutamatului la VTA și nucleul accumbens de la hipocamp și respectiv amigdala (Shinonaga și colab., 1994; Lodge și Grace, 2008; Sepehrizadeh și colab., 2008).

Fig 2. 

Fig 2. 

A, neurochimia și neurofarmacologia circuitelor de sensibilizare și reintegrare în comparație cu circuitele normale. B, sensibilizarea este asociată cu o transmisie îmbunătățită a dopaminei de la VTA la nucleul accumbens care rezultă din reducerea funcției autoreceptorului D2 și funcția îmbunătățită a receptorului AMPA (A). Transmiterea intensificată a glutamatului de la mPFC la nucleul accumbens și VTA este de asemenea observată la animale sensibilizate și se crede că rezultă în parte din reducerea modulației inhibitoare produsă de receptorii D2 și mGluRs de grup II (mG2 / 3). În plus, funcția redusă a anticorpului cistin / glutamat (X) produce niveluri bazale inferioare ale glutamatului în nucleul accumbens care duce la creșterea funcției receptorului AMPA în această regiune. În final, nivelurile bazale reduse ale glutamatului ar produce activarea redusă a mGluR-urilor de grup II inhibitor în nucleul accumbens care ar permite o eliberare crescută de glutamat evocată în această regiune (nereprezentată). Ca și în cazul sensibilizării (C), reintroducerea este, de asemenea, asociată cu niveluri scăzute ale glutamatului bazal în nucleul accumbens și funcția îmbunătățită a receptorului AMPA în această regiune, împreună cu eliberarea crescută de glutamat provocată de medicament. Dacă alte modificări induse de medicament observate în sensibilizare sunt, de asemenea, evidente în timpul reintegrării, nu sunt cunoscute.

TABELUL 1 

Rezumatul modificărilor induse de medicamente asociate sensibilizării comportamentale și reintegrării

Vedeți textul pentru citatele relevante.

B. Reintroducerea

1. Dopamina.

Studiile privind rolul dopaminei în reintegrarea comportamentului de căutare a drogurilor s-au concentrat în primul rând asupra nucleului accumbens și au produs rezultate mixte. Astfel, refacerea cu cocaină sau amfetamină este asociată cu reducerea (Neisewander și colab., 1996) sau îmbunătățită (Ranaldi și colab., 1999; Di Ciano și colab., 2001) eliberarea dopaminei în nucleul accumbens. S-au raportat injecții intra-accumbens de amfetamină, care ar spori eliberarea de dopamină, pentru a restabili comportamentul de căutare a etanolului (Samson și colab., 1999). Reintroducerea indusă de cue a comportamentului de căutare a amfetaminei sau a etanolului este asociată fie cu nicio modificare, fie cu eliberarea redusă a dopaminei (Katner și Weiss, 1999; Di Ciano și colab., 2001). Atât receptorii D1 cât și cei D2 din nucleul accumbens par să joace un rol în comportamentul de reintegrare, deși rezultatele nu sunt întotdeauna coerente. Injectarea (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina (SCH23390) în nucleul accumbens reduce reintroducerea cocainei în primirea cocainei sau restabilirea inițială a căutării de etanol (Anderson și colab., 2003; Bachtell și colab., 2005; Chaudhri și colab., 2009; Madayag și colab., 2010). Spre deosebire de aceasta, SKF81297 intra-accumbens reintroduce comportamentul care caută cocaina (Bachtell și colab., 2005; Schmidt și colab., 2006). Constatări similare au fost raportate pentru receptorii D2. Astfel, chinpirole intra-accumbens sau 7-hidroxi-2-dipropilamineotetralina reintroduce comportamentul căutător de cocaină, în timp ce etioprida sau sulpiridul previne reintegrarea cu cocaină (Bachtell și colab., 2005; Anderson și colab., 2006; Schmidt și colab., 2006). Deși datele par să prezinte în mod constant un rol general pentru receptorii dopaminergici ai nucleului accumbens în momentul reintegrării, apariția discrepanțelor în ceea ce privește implicarea specifică a cochiliei (Anderson și colab., 2003, 2006; Schmidt și colab., 2006) față de miez (McFarland și Kalivas, 2001; Bachtell și colab., 2005; Madayag și colab., 2010). Astfel, deși microinjecția antagonistă D1 în cochilie inhibă recuperarea cocainei, tratamentul similar în miez este ineficient.

În plus față de nucleul accumbens, unele rapoarte au implicat și alte sisteme de dopamină în comportamentul de reintegrare. Injecțiile fluphenazinei antagoniste ale dopaminei neselective în mCPC dorsal au împiedicat reintroducerea cocainei sau a stresului, în timp ce injecțiile cu cocaină reinstituite cu dopamină (McFarland și Kalivas, 2001; McFarland și colab., 2004). SCH23390 din blocul mPFC dorsal blochează reluarea cocainei sau a heroinei primare a reintegrării de CPC care solicită consumul de droguri și a cocainei și a celor de stres (Sanchez și colab., 2003; Sun și Rebec, 2005; Vezi, 2009). Microinjecția intra-mPFC a agonistului D1 SKF81297 a determinat reintegrarea la căutarea de cocaină (Schmidt și colab., 2009). De asemenea, microinjecția intra-mPFC a etilopridului antagonist D2 a redus restabilirea cu cocaină (Sun și Rebec, 2005). Reintroducerea comportamentului căutător de cocaină este asociată cu eliberarea sporită a dopaminei mediată de cocaină în amigdală (Tran-Nguyen și colab., 1998). Injectarea amfetaminei în amigdala bazilaterală a determinat o reintroducere indusă de indiciu, în timp ce SCH23390 livrată în aceeași regiune a împiedicat reintroducerea cocainei indusă de către cueină și cocaină (Vezi et al., 2001; Ledford și colab., 2003; Alleweireldt și colab., 2006). Luate impreuna, datele sugereaza ca stimularea dopaminei a receptorilor D1 (in mPFC, coaja nucleului accumbens si amigdala) si receptorii D2 (in nucleul accumbens) poate modula restabilirea comportamentului de cautare de droguri.

2. Glutamatul.

Ca și în cazul dopaminei, majoritatea studiilor efectuate privind implicarea glutamatului în reintroducerea solicitării de droguri s-au axat pe nucleul accumbens. Expunerea repetată la cocaină reduce nivelurile de glutamat bazal în nucleul nucleus accumbens, care, atunci când este returnat la niveluri normale prin pretratarea cu N-acetilcisteina, împiedică reintegrarea cocainei (Baker și colab., 2003). Injectarea (S) -4-carboxifenilglicina, care inhibă anticorpul cistin / glutamat, în nucleul nucleului accumbens blochează acțiunile N-acetilcisteina (Kau și colab., 2008). Restabilirea cu primă de cocaină este asociată cu eliberarea crescută de glutamat în nucleul nucleului accumbens care poate fi prevenită prin inactivarea mPFC dorsală (McFarland și colab., 2003). Au fost raportate constatări similare atât pentru reintroducerea heroinei, cât și pentru indicele de revenire a comportamentului de căutare a heroinei (LaLumiere și Kalivas, 2008). Injecțiile de AMPA în miez sau în cochilia nucleului accumbens pot reintroduce cocaina, un efect care poate fi blocat prin injectarea antisens pentru subunitatea GluR1 în aceleași regiuni (Cornish și colab., 1999; Ping și colab., 2008). Administrarea de cocaină autoadministrează o creștere a expresiei de suprafață a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în neuronii nucleului accumbens, care sunt susceptibili de a produce o stare LTP, după cum au demonstrat studiile fiziologice (Conrad și colab., 2008; Mameli și colab., 2009; Moussawi și colab., 2009). 6-Cyano-7-nitrochinoxalină-2,3-dionă (CNQX) în miez sau în cochilie împiedică reintegrarea indusă de cocaină, heroină sau cue (Cornwall și Kalivas, 2000; Park și colab., 2002; Bäckström și Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; LaLumiere și Kalivas, 2008). Perturbarea traficului de subunități GluR2 pe membrana din miez sau cochilie împiedică, de asemenea, reintegrarea cu cocaină (Famous et al., 2008). Este demn de remarcat faptul că, ca și sensibilizarea, indicațiile condiționate reduc exprimarea suprafeței receptorului AMPA 24 h după expunerea la aceste indicii (Conrad și colab., 2008). Spre deosebire de constatările coerente referitoare la receptorii nucleului accumbens AMPA și repornire, injectarea agonistului NMDA 1-aminociclobutan-cis-1,3-acid dicarboxilic în miez reintroduce căutarea de cocaină, în timp ce injectarea acidului 2-amino-5-fosfonovaleric, un antagonist al NMDA, în miez sau în cochilie fie blochează, nu are nici un efect asupra,Cornish și colab., 1999; Cornwall și Kalivas, 2000; Bäckström și Hyytiä, 2007; Famous et al., 2007). În cele din urmă, injecțiile cu agonistul LY379268 al grupului II în nucleul accumbens blochează căutarea de heroină indusă de context 1 și căutarea de droguri 2 cu cocaină inițiată (Bossert și colab., 2006; Peters și Kalivas, 2006). Împreună, aceste date sugerează că administrarea de cocaină în sine reduce nivelul de glutamat bazal în nucleul accumbens care la rândul său reduce modulul mGluR al grupării II de eliberare a glutamatului (Moran și colab., 2005), permițând astfel eliberarea crescută a glutamatului și stimularea ulterioară a receptorilor AMPA care promovează reintegrarea. Nivelurile bazale reduse ale glutamatului sunt compensate de răspunsul crescut al receptorilor AMPA care poate fi inversat în timpul reintegrării (Conrad și colab., 2008; Mameli și colab., 2009; Moussawi și colab., 2009). Aceste efecte pot fi prevenite prin normalizarea glutamatului bazal, stimularea grupului mGluRs din grupul II sau blocarea receptorilor AMPA (Cornwall și Kalivas, 2000; Park și colab., 2002; Bossert și colab., 2006; Peters și Kalivas, 2006; Bäckström și Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; Kau și colab., 2008; LaLumiere și Kalivas, 2008).

În plus față de nucleul accumbens, studiile au arătat că blocarea receptorilor ionotropici cu acidul kynurenic sau CNQX în VTA blochează refacerea indusă de cocaină, în timp ce injecțiile cu LY379268 au împiedicat căutarea de heroină indusă de context (Bossert și colab., 2004; Sun și colab., 2005; Schmidt și colab., 2009). De asemenea, sa raportat că CNQX în LDT / PPT inhibă comportamentul care caută cocaina (Schmidt și colab., 2009). Agonistul mGluR1 (3,4-dihidro-2Hpirano [2,3-b] chinolin-7-il) - (cis-4-metoxiciclohexil) -metanonă (JNJ16259685) în hipocampul dorsal blochează restabilirea cocainei dependentă de contextXie și colab., 2010). În contrast, nici CNQX, nici acidul 2-amino-5-fosfonovaleric în amigdala bazolaterală nu perturbă căutarea indusă de cocaină (Vezi et al., 2001). Astfel, inhibarea transmisiei glutamatului în VTA sau în hipocampusul dorsal, dar nu amigdala bazolaterală, poate afecta căutarea de droguri reintrodusă. În cele din urmă, administrarea infarramică de AMPA suprimă căutarea cocainei prin activarea unui circuit de coajă infralimbică-cortex-nucleu-accumbens în timpul extincției (Peters și colab., 2008). Acest lucru sugerează că activarea acestui circuit joacă un rol în învățarea de a inhiba comportamentul de căutare a drogurilor atunci când medicamentul nu mai este disponibil.

3. Rezumat

Așa cum se vede în Fig. 2C și rezumate în Tabelul 1, reinstituirea implică în primul rând o transmisie îmbunătățită a glutamatului din mPFC dorsal la nucleul nucleului accumbens care rezultă din scăderea nivelurilor bazale ale glutamatului în nucleul accumbens care permite reducerea controlului autoreceptor al eliberării de glutamat și, prin urmare, creșterea eliberării de glutamat indusă de medicament care activează AMPA receptorilor (Cornish și colab., 1999; Cornwall și Kalivas, 2000; Baker și colab., 2003; McFarland și colab., 2003; Moran și colab., 2005; Bäckström și Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; LaLumiere și Kalivas, 2008). Acești receptori AMPA s-au dovedit a avea o funcție crescută care este redusă prin expunerea la indiciile anterior legate de medicamente (Conrad și colab., 2008). MCPFC afectează, de asemenea, reintroducerea prin proiecții glutamatergice la LDT / PPT și VTA care acționează asupra receptorilor AMPA în ambele situri (Schmidt și colab., 2009). Proiecțiile de dopamină de la VTA la nucleul accumbens, mPFC și amigdala bazolaterală par să fie implicate și în reintegrare. În mod specific, dopamina care acționează asupra receptorilor D1 ar fi capabilă să stimuleze neuronii de proiecție a glutamatului în amigdala și mPFC (Vezi et al., 2001; Sun și Rebec, 2005; Alleweireldt și colab., 2006; Schmidt și colab., 2009; Vezi, 2009), în timp ce dopamina acționând atât asupra receptorilor D1 cât și asupra receptorilor D2 din nucleul accumbens shell (Anderson și colab., 2003; Bachtell și colab., 2005; Anderson și colab., 2006; Schmidt și colab., 2006) ar putea acționa în mod concertat cu receptorii AMPA pentru a reduce transmisia GABAergic în pallidum ventral, care s-a dovedit a fi important în reintegrare (O'Connor, 2001; Torregrossa și colab., 2008).

C. Relațiile neurochimice / neurofarmacologice dintre sensibilizare și recădere

Multe asemănări se observă într-o comparație a neurochimiei și neurofarmacologiei sensibilizării și recăderii comportamentale. În ambele cazuri, concentrațiile de glutamat bazal în nucleul accumbens sunt reduse (Baker și colab., 2002, 2003), dar re-expunerea la medicamente mărește glutamatul în această regiune (Pierce și colab., 1996a; Moran și colab., 2005), care pot acționa apoi asupra receptorilor AMPA pentru a promova răspunsul comportamental (Pierce și colab., 1996a; Cornish și colab., 1999). Atât administrarea contingentă cât și necontingentă a medicamentului induc LTP în neuronii nucleului accumbens care implică inserarea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în membrană, care poate fi temporar inversată prin reexpunerea la indicii de droguri sau combinate cu medicamente (Thomas și colab., 2001; Boudreau și Wolf, 2005; Boudreau și colab., 2007; Kourrich și colab., 2007; Conrad și colab., 2008; Mameli și colab., 2009; Moussawi și colab., 2009; Ferrario și colab., 2010). Pierderea sau reducerea intrării de glutamat de la mPFC la nucleul accumbens împiedică exprimarea sensibilizării și reintegrării (Pierce și colab., 1998; McFarland și colab., 2003). În plus, proiecțiile de glutamat de la mPFC la VTA prin LDT / PPT care acționează asupra receptorilor AMPA s-au dovedit a fi importante atât pentru ambele răspunsuri comportamentale (Nelson și colab., 2007; Schmidt și colab., 2009). Deși rolul sistemelor de glutamat în reintegrare și sensibilizare pare să se reflecte reciproc, rolul sistemelor de dopamină nu este. De exemplu, sensibilizarea, dar nu reintegrarea, este asociată cu reduceri tranzitorii ale sensibilității autoreceptorului la VTA, care permite, parțial, creșterea excitabilității neuronilor dopaminergici (White și Wang, 1984; Henry și colab., 1989). Cu toate acestea, aceste răspunsuri la dopaminele VTA la expunerea repetată la cocaină sunt de obicei considerate a sublinia inițierea, mai degrabă, expresia sensibilizării. În plus, deși injecțiile unui agonist D1 în mPFC au reintrat la comportamentul cocainei, acesta nu a condus la exprimarea sensibilizării (Beyer și Steketee, 2002; Schmidt și colab., 2009). Luate impreuna, datele sugereaza ca circuitele de glutamat sunt jucatorul cheie in unirea sensibilizarii cu recadere. Mai mult, aceste date indică necesitatea utilizării modelului de reintegrare pentru a verifica importanța constatărilor din modelul de sensibilizare comportamentală în recidiva căutării de droguri.

V. Rolul sensibilizării în relația cu comportamentul căutător de droguri

Neurocircuitul care stă la baza sensibilizării comportamentale și a recăderii la comportamentul care caută droguri este similar, ca și mecanismele neurochimice și neurofarmacologice. Cu toate acestea, studiile au fost mai puțin convingătoare că sensibilizarea comportamentală joacă un rol în reintegrare. Astfel, medicamentele care pot reintroduce solicitarea de droguri la animalele stinse din administrarea de cocaină s-au dovedit, de asemenea, a produce un răspuns comportamental sensibilizat la aceleași animale, în timp ce medicamentele care nu induc recuperarea nu produc sensibilizareDe Vries și colab., 1998b, 2002). Alte studii au comparat impactul asupra reintegrării accesului de scurtă durată la administrarea de autoadministrare pe termen lung cu rezultate mixte (Ferrario și colab., 2005; Ahmed și Cador, 2006; Knackstedt și Kalivas, 2007; Lenoir și Ahmed, 2007). Prin urmare, animalele cu acces indelungat își escaladă aportul de cocaină și prezintă un răspuns mai robust de reintegrare în comparație cu animalele cu acces scurt, dar diferențele de sensibilizare a comportamentului nu sunt întotdeauna evidente. Este posibil ca lipsa diferenței de sensibilizare comportamentală să poată rezulta dintr-un efect de plafon. Astfel, utilizarea unui regim de antrenament care minimizează cantitatea de expunere la medicament înainte de testarea pentru sensibilizare sau reintegrare ar permite, probabil, să se determine dacă sensibilizarea joacă un rol în restabilirea. În acest sens, un studiu anterior a demonstrat că amfetamina administrată anterior experimental care a produs sensibilizare comportamentală a îmbunătățit nu numai efectele de întărire ale cocainei, ci și reintegrarea indusă de administrarea intra-accumbens a AMPA (Suto și colab., 2004). În același studiu, sa demonstrat că, odată cu retragerea extinsă de la autoadministrarea cocainei, diferențele dintre animalele prescrise cu amfetamină și controalele nu mai erau vizibile. Luate împreună, aceste date sugerează că persoanele presensibilizate [o asemenea presensibilizare ar putea să apară ca rezultat al geneticii sau al expunerii la stresorii de mediu (Altman și colab., 1996) sau cu o istorie limitată a consumului de droguri] ar fi mai vulnerabil la recidivarea la droguri. Astfel, este posibil ca sensibilizarea să joace un rol în restabilirea în stadiile incipiente ale abuzului de substanțe. Cu o expunere mai lungă a medicamentului, indiferent dacă se folosește paradigma accesului scurt sau lung, alți factori, cum ar fi stimulii interoceptivi ai cocainei, devin stimuli de discriminare, ar putea facilita comportamentul de reintegrare deasupra și dincolo de cel produs de sensibilizareKeiflin și colab., 2008).

VI. Implicații terapeutice

Prezenta recenzie descrie eforturile de cercetare care au dezvăluit o neurocircuitare care pare a se baza la sensibilizarea comportamentală și la reinstituirea comportamentului de căutare a drogurilor, cel puțin în modelele de rozătoare. Mai mult, datele imagistice recent analizate în studiile la om, deși limitate, sunt în mare măsură în acord cu cercetarea pe animale (Koob și Volkow, 2010). Astfel, pofta indusă de metilfenidat, care apare în cazul abuzatorilor de cocaină în prezența semnelor, activează regiunile corticale prefrontale, incluzând cortexul prefrontal orbital și medial (Volkow și colab., 2005). În plus, cercetarea imagistică a demonstrat că indicii activează atât hipocampul cât și amigdala la utilizatorii experimentați de droguri (Grant și colab., 1996; Childress și colab., 1999; Kilts și colab., 2001; Volkow și colab., 2004). Având în vedere importanța modificărilor sistemelor de glutamat în comportamentele de sensibilizare și reintegrare (a se vedea mai sus), explorarea ulterioară a recidivei neurocircuitare care se află la baza abuzului de droguri umani așteaptă dezvoltarea unor liganzi adecvați pentru sistemele de glutamatKoob și Volkow, 2010).

Deși studiile comportamentale nu au stabilit ferm un rol de sensibilizare în recidiva comportamentului care caută consumul de droguri, experimentele au demonstrat o suprapunere remarcabilă în neurocircuit. Astfel, prin asigurarea unei tranziții experimentale mai eficiente, sensibilizarea ar putea servi drept un model util pentru a determina mecanismele prin care expunerea repetată la medicament modifică funcția creierului pentru a spori răspunsurile comportamentale la medicamentele de abuz. Rezultatele pozitive pentru aceste studii vor fi apoi confirmate în studii de restaurare mai consumatoare de timp și mai dificile din punct de vedere tehnic. De exemplu, studiile de sensibilizare au evidențiat un deficit al nivelurilor bazale de glutamat în nucleul accumbens, care a fost confirmat la animale cu antecedente de autoadministrare a cocainei. Acest lucru a condus la experimente care demonstrează că restabilirea nivelurilor bazale de glutamat în nucleul accumbens ar putea reduce recaderea la comportamentul de căutare a drogurilor la modelele animale și la oameni (Baker și colab., 2003; Mardikian și colab., 2007; Zhou și Kalivas, 2008; Knackstedt și colab., 2009, 2010; Sari și colab., 2009). Acest tip de progresie de la studii cu sensibilizare comportamentală la validare folosind modele de căutare a medicamentelor și studii clinice este utilă în special pentru luarea în considerare a unor obiective farmacoterapeutice potențiale identificate din ecrane genomice și proteomice, care nu oferă dovezi a priori pentru implicarea unui dependenta de droguri.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de Institutul Național de Sănătate al Institutului Național de Sănătate privind abuzul de droguri [Grant DA023215] (către JDS) [Granturi DA015369, DA012513, DA003906] (către PWK).

Contribuțiile autorilor

A scris sau a contribuit la scrierea manuscrisului: Steketee și Kalivas.

Note de subsol

  • Acest articol este disponibil online la http://pharmrev.aspetjournals.org.

    doi: 10.1124 / pr.109.001933.

  • ↵1 Abrevieri:

    • AMPA
    • α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionat
    • CNQX
    • 6-ciano-7-nitrochinoxalin-2,3-diona
    • CPP
    • condiția preferată a locului
    • CRF
    • factor de eliberare a corticotropinei
    • GluR
    • receptorul glutamat
    • JNJ16259685
    • (3,4-dihidro-2Hpirano [2,3-b] chinolin-7-il) - (cis-4-metoxiciclohexil) -metanonă
    • LDT
    • lategmental tegmentum
    • LTP
    • potențarea pe termen lung
    • LY341495
    • 2 - [(1S,2S) -2-carboxiciclopropil] -3- (9H-xanthen-9-il) -D-alanină
    • LY379268
    • (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabiciclo [3.1.0] acid hexan-4,6-dicarboxilic
    • mGluR
    • receptorul glutamat metabotropic
    • mPFC
    • cortexul prefrontal medial
    • NMDA
    • Nmetil-d-aspartat
    • PPT
    • tegmentum pedunculopontin
    • PVN
    • nucleul paraventricular
    • SCH23390
    • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepină
    • SKF 81297
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina bromhidrat
    • SKF38393
    • 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-1-fenil-1H-3-benzazepină
    • SKF82958
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1Hbenzazepin
    • VTA
    • zona tegmentală ventrală.

Referinte

  1. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Cador M

    (2006) Disocierea sensibilizării psihomotorii de consumul de cocaină compulsiv. Neuropsychopharmacology 31: 563-571.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  3. ↵
    1. Aked J,
    2. Coizet V,
    3. Clark D,
    4. Overton PG

    (2005) Injectarea locală a unui inhibitor de absorbție a glutamatului în zona tegmentală ventrală produce sensibilizare la efectele comportamentale ale d-amfetaminei. Neuroştiinţe 134: 361-367.

  4. ↵
    1. Alleweireldt AT,
    2. Hobbs RJ,
    3. Taylor AR,
    4. Neisewander JL

    (2006) Efectele SCH-23390 infuzate în amigdala sau în cortexul adiacent și în ganglionii bazali pentru căutarea cocainei și autoadministrarea la șobolani. Neuropsychopharmacology 31: 363-374.

  5. ↵
    1. Altman J,
    2. Everitt BJ,
    3. Glautier S,
    4. Markou A,
    5. Nutt D,
    6. Oretti R,
    7. Phillips GD,
    8. Robbins TW

    (1996) Bazele biologice, sociale și clinice ale dependenței de droguri: comentarii și dezbateri. Psihofarmacologie (Berl) 125: 285-345.

  6. ↵
    1. Anagnostaras SG,
    2. Robinson TE

    (1996) Sensibilizarea la efectele stimulatoare psihomotorii ale amfetaminei: modularea prin învățarea asociativă. Behav Neurosci 110: 1397-1414.

  7. ↵
    1. Anderson SM,
    2. Bari AA,
    3. Pierce RC

    (2003) Administrarea antagonistului de receptori ai dopaminei D1 SCH-23390 în carcasa nucleului medial accumbens atenuează refacerea indusă de cocaină de primare a comportamentului care caută consumul de droguri la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 168: 132-138.

  8. ↵
    1. Anderson SM,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2006) Administrarea sulpiriului antagonist al receptorilor de dopamină D2 în cochilie, dar nu și în nucleul nucleului accumbens, atenuează reintroducerea indusă de inducerea cocainei de căutare a medicamentului. Neuropsychopharmacology 31: 1452-1461.

  9. ↵
    1. Argilli E,
    2. Sibley DR,
    3. Malenka RC,
    4. Anglia PM,
    5. Bonci A

    (2008) Mecanismul și evoluția timpului de potențare pe termen lung indusă de cocaină în zona tegmentală ventrală. J Neurosci 28: 9092-9100.

  10. ↵
    1. Bachtell RK,
    2. Whisler K,
    3. Karanian D,
    4. Auto DW

    (2005) Efectele administrării în coajă de acumben intra-nucleu a agoniștilor și antagoniștilor dopaminergici asupra comportamentelor de luare a cocainei și a cocainei în șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 183: 41-53.

  11. ↵
    1. Bäckström P,
    2. Hyytiä P

    (2007) Implicarea receptorilor AMPA / kainat, NMDA și mGlu5 în nucleul nucleului accumbens în cazul reintroducerii cocainei în șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 192: 571-580.

  12. ↵
    1. Baker DA,
    2. McFarland K,
    3. Lacul RW,
    4. Shen H,
    5. Tang XC,
    6. Toda S,
    7. Kalivas PW

    (2003) Neuroadaptările în cazul schimbului de cistină-glutamat se datorează recidivei cocainei. Nat Neurosci 6: 743-749.

  13. ↵
    1. Baker DA,
    2. Shen H,
    3. Kalivas PW

    (2002) Schimbul de cistină / glutamat servește ca sursă pentru glutamatul extracelular: modificări prin administrarea repetată de cocaină. Aminoacizi 23: 161-162.

  14. ↵
    1. Bardo MT,
    2. Robinet PM,
    3. BA Mattingly,
    4. Margulies JE

    (2001) Efectul tratamentului cu 6-hidroxidopamină sau tratamentul repetat cu amfetamină asupra nivelelor ARNm mesencefalice pentru subunitățile receptorului de glutamat AMPA la șobolan. Neurosci Lett 302: 133-136.

  15. ↵
    1. Beckstead MJ,
    2. Gantz SC,
    3. Ford CP,
    4. Stenzel-Poore MP,
    5. Phillips PE,
    6. Mark GP,
    7. Williams JT

    (2009) Creșterea CRF a transmisiei mediate de canalul GIRK în neuronii dopaminergici. Neuropsychopharmacology 34: 1926-1935.

  16. ↵
    1. Bellone C,
    2. Lüscher C

    (2005) mGluRs induc o depresie pe termen lung în zona tegmentală ventrală care implică o comutare a compoziției de subunități a receptorilor AMPA. Eur J Neurosci 21: 1280-1288.

  17. ↵
    1. Benwell ME,
    2. Balfour DJ

    (1992) Efectele tratamentului acut și repetat al nicotinei asupra activității nucleului accumbens și a activității locomotorii. Br J Pharmacol 105: 849-856.

  18. ↵
    1. Beyer CE,
    2. Stafford D,
    3. LeSage MG,
    4. Glowa JR,
    5. Steketee JD

    (2001) Expunerea repetată la toluen inhalat induce sensibilizarea încrucișată comportamentală și neurochimică la cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 154: 198-204.

  19. ↵
    1. Beyer CE,
    2. Steketee JD

    (2002) Sensibilizarea cocainei: modularea de către receptorii dopaminergici D2. Cereb Cortex 12: 526-535.

  20. ↵
    1. Biala G,
    2. Budzynska B

    (2006) Reintroducerea preferinței locului condiționată de nicotină prin amorsarea medicamentului: efectele antagoniștilor canalelor de calciu. Eur J Pharmacol 537: 85-93.

  21. ↵
    1. Boileau I,
    2. Dagher A,
    3. Leyton M,
    4. Gunn RN,
    5. Baker GB,
    6. Diksic M,
    7. Benkelfat C

    (2006) Sensibilizarea modelarea stimulentelor la om: o [11C] cu racloprid / tomografie cu emisie de pozitroni la bărbații sănătoși. Arch Gen Psihiatrie 63: 1386-1395.

  22. ↵
    1. Borgland SL,
    2. Malenka RC,
    3. Bonci A

    (2004) potențarea indusă de cocaină acută și cronică a rezistenței sinaptice în zona tegmentală ventrală: corelațiile electrofiziologice și comportamentale la șobolani individuale. J Neurosci 24: 7482-7490.

  23. ↵
    1. Bossert JM,
    2. Liu SY,
    3. Lu L,
    4. Shaham Y

    (2004) Un rol al glutamatului din zona tegmentală ventrală în recidiva contextuală a indiciilor induse de căutarea heroinei. J Neurosci 24: 10726-10730.

  24. ↵
    1. Bossert JM,
    2. Polonezi GC,
    3. Sheffler-Collins SI,
    4. Ghitza UE

    (2006) Agonistul mGluR2 / 3 LY379268 atenuează reintroducerea indusă de context și discretă a administrării de zaharoză, dar nu și a sucrozei, la șobolani. Behav Brain Res 173: 148-152.

  25. ↵
    1. Boudreau AC,
    2. Ferrario CR,
    3. Glucksman MJ,
    4. Wolf ME

    (2009) Adaptări ale căii de semnalizare și substraturi de protein kinază noi A legate de sensibilizarea comportamentală la cocaină. J Neurochem 110: 363-377.

  26. ↵
    1. Boudreau AC,
    2. Reimers JM,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Receptorii AMPA de suprafață celulară în nucleul accumbens de șobolan cresc în timpul retragerii cocainei, dar se internalizează după provocarea cu cocaină în asociere cu activarea modificată a protein kinazelor activate cu mitogen. J Neurosci 27: 10621-10635.

  27. ↵
    1. Boudreau AC,
    2. Wolf ME

    (2005) Sensibilizarea comportamentală la cocaină este asociată cu creșterea expresiei suprafeței receptorului AMPA în nucleul accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151.

  28. ↵
    1. Bowers MS,
    2. McFarland K,
    3. Lacul RW,
    4. Peterson YK,
    5. Lapish CC,
    6. Gregory ML,
    7. Lanier SM,
    8. Kalivas PW

    (2004) Activator al semnalizării proteinei G 3: un agent de supraveghere a sensibilizării la cocaină și de căutare a drogurilor. Neuron 42: 269-281.

  29. ↵
    1. Bradberry CW

    (2007) Sensibilizarea cocainei și medierea dopaminelor asupra efectelor tacului la rozătoare, maimuțe și oameni: domenii de acord, dezacord și implicații pentru dependență. Psihofarmacologie (Berl) 191: 705-717.

  30. ↵
    1. Brodie MS

    (2002) Extinderea excitată a etanolului cu etanol dopaminergic din zona tegmentală ventrală după tratamentul cronic cu etanol. Alcool Clin Exp Res 26: 1024-1030.

  31. ↵
    1. Cadoni C,
    2. Pisanu A,
    3. Solinas M,
    4. Acquas E,
    5. Di Chiara G

    (2001) Sensibilizarea comportamentală după expunerea repetată la Delta 9-tetrahidrocanabinol și sensibilizarea încrucișată cu morfină. Psihofarmacologie (Berl) 158: 259-266.

  32. ↵
    1. Cador M,
    2. Bjijou Y,
    3. Cailhol S,
    4. Stinus L

    (1999) Sensibilizarea comportamentală indusă de D-amfetamină: Implicarea inervației zonei tegmentale a cortexului prefrontal medial glutamatergic. Neuroştiinţe 94: 705-721.

  33. ↵
    1. Capriles N,
    2. Rodaros D,
    3. Sorge RE,
    4. Stewart J

    (2003) Un rol pentru cortexul prefrontal în repornirea indusă de stres și cocaina a căutării de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 168: 66-74.

  34. ↵
    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Cone JJ,
    4. Janak PH

    (2008) Recuperarea etanolului care caută la șobolani este modulată de contextul de mediu și necesită nucleul nucleului accumbens. Eur J Neurosci 28: 2288-2298.

  35. ↵
    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Janak PH

    (2009) Căutarea de etanol declanșată de contextul de mediu este atenuată prin blocarea receptorilor de dopamină D1 în nucleul nucleului accumbens și în coaja la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 207: 303-314.

  36. ↵
    1. Chefer VI,
    2. Morón JA,
    3. Hope B,
    4. Rea W,
    5. Shippenberg TS

    (2000) Activarea receptorilor opioizi Kappa previne modificările neurotransmisiei mezocortice de dopamină care apar în timpul abstinenței de la cocaină. Neuroştiinţe 101: 619-627.

  37. ↵
    1. Chen BT,
    2. Bowers MS,
    3. Martin M,
    4. Hopf FW,
    5. Guillory AM,
    6. Carelli RM,
    7. Chou JK,
    8. Bonci A

    (2008) Cocaina, dar nu și recompensa naturală de autoadministrare, nici perfuzia pasivă de cocaină produce LTP persistent în VTA. Neuron 59: 288-297.

  38. ↵
    1. Chi H,
    2. Jang JK,
    3. Kim JH,
    4. Vezina P

    (2006) Blocarea receptorilor metabotropici de glutamat de grup II în nucleul accumbens produce hiperlocomoție la șobolanii expuși anterior la amfetamină. Neuropharmacology 51: 986-992.

  39. ↵
    1. Chiamulera C,
    2. Borgo C,
    3. Falchetto S,
    4. Valerio E,
    5. Tessari M

    (1996) Reintroducerea nicotinei în autoadministrarea nicotinei după dispariția pe termen lung. Psihofarmacologie (Berl) 127: 102-107.

  40. ↵
    1. Childress AR,
    2. Mozley PD,
    3. McElgin W,
    4. Fitzgerald J,
    5. Reivich M,
    6. O'Brien CP

    (1999) Activarea limbii în timpul poftei induse de cocaina. Am J Psihiatrie 156: 11-18.

  41. ↵
    1. Churchill L,
    2. Swanson CJ,
    3. Urbina M,
    4. Kalivas PW

    (1999) Cocaina repetată modifică nivelele de subunități ale receptorilor de glutamat în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanilor care dezvoltă sensibilizarea comportamentală. J Neurochem 72: 2397-2403.

  42. ↵
    1. Conrad KL,
    2. Tseng KY,
    3. Uejima JL,
    4. Reimers JM,
    5. Heng LJ,
    6. Shaham Y,
    7. Marinelli M,
    8. Wolf ME

    (2008) Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natură 454: 118-121.

  43. ↵
    1. Cornish JL,
    2. Duffy P,
    3. Kalivas PW

    (1999) Un rol pentru transmisia nucleului accumbens glutamat în recidiva comportamentului care caută cocaina. Neuroştiinţe 93: 1359-1367.

  44. ↵
    1. Cornish JL,
    2. Kalivas PW

    (2000) Transmiterea de glutamat în nucleul accumbens mediază recaderea în dependența de cocaină. J Neurosci 20: RC89.

  45. ↵
    1. Cox SM,
    2. Benkelfat C,
    3. Dagher A,
    4. Delaney JS,
    5. Durand F,
    6. McKenzie SA,
    7. Kolivakis T,
    8. Casey KF,
    9. Leyton M

    (2009) Răspunsuri strate la dopamină în administrarea cocainei intranazale la om. Biol Psihiatrie 65: 846-850.

  46. ↵
    1. Crombag HS,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Efectul antagoniștilor receptorilor de dopamină asupra reînnoirii căutării de cocaină prin reexpunerea la indicii contextuali asociate consumului de droguri. Neuropsychopharmacology 27: 1006-1015.

  47. ↵
    1. Cunningham CL,
    2. Noble D

    (1992) Activarea condiționată indusă de etanol: rol în sensibilizarea și preferința locului condiționat. Pharmacol Biochem Behav 43: 307-313.

  48. ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Cools AR,
    3. Shippenberg TS

    (1998a) Infuzia unui agonist al receptorului D-1 în nucleul accumbens amplifică sensibilizarea comportamentală indusă de cocaină. Neuroreport 9: 1763-1768.

  49. ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Mulder AH,
    5. Vanderschuren LJ

    (1998b) Reintegrarea indusă de droguri a comportamentului care caută heroină și cocaină ca urmare a dispariției pe termen lung este asociat cu exprimarea sensibilizării comportamentale. Eur J Neurosci 10: 3565-3571.

  50. ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Raasø H,
    5. Vanderschuren LJ

    (2002) Recidivarea comportamentului care caută cocaina și heroina mediată de receptorii D2 ai dopaminei este dependentă de timp și asociată cu sensibilizarea comportamentală. Neuropsychopharmacology 26: 18-26.

  51. ↵
    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1981) Reintroducerea răspunsului armat cu cocaină la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 75: 134-143.

  52. ↵
    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1983) Reintegrarea consumului de droguri heroină în șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 79: 29-31.

  53. ↵
    1. Degoulet M,
    2. Rouillon C,
    3. Rostain JC,
    4. David HN,
    5. Abraini JH

    (2008) Modularea de către hipocampusul dorsal dar nu ventral al expresiei sensibilizării comportamentale la amfetamină. Int J Neuropsychopharmacol 11: 497-508.

  54. ↵
    1. Di Ciano P,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (2001) Modificări ale efluxului de dopamină asociate cu extincția, refacerea indusă de CS și indusă de d-amfetamină a comportamentului căutător de droguri de către șobolani. Behav Brain Res 120: 147-158.

  55. ↵
    1. Do Ribeiro Couto B,
    2. Aguilar MA,
    3. Rodríguez-Arias M,
    4. Miñarro J

    (2005) Reintegrarea încrucișată cu cocaină și amfetamină a preferințelor locului induse de morfină la șoareci. Behav Pharmacol 16: 253-259.

  56. ↵
    1. Dunn JM,
    2. Inderwies BR,
    3. Licata SC,
    4. Pierce RC

    (2005) Administrarea repetată a AMPA sau a unui agonist al receptorilor glutamat metabotropi în zona tegmentală ventrală a șobolanului mărește hiperactivitatea comportamentală ulterioară indusă de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 179: 172-180.

  57. ↵
    1. Epstein DH,
    2. Preston KL,
    3. Stewart J,
    4. Shaham Y

    (2006) Spre un model de recidivă de droguri: o evaluare a valabilității procedurii de reintegrare. Psihofarmacologie (Berl) 189: 1-16.

  58. ↵
    1. Celebrul KR,
    2. Kumaresan V,
    3. Sadri-Vakili G,
    4. Schmidt HD,
    5. Mierke DF,
    6. Cha JH,
    7. Pierce RC

    (2008) Traficul dependent de fosforilare a receptorilor AMPA care conțin GluR2 în nucleul accumbens joacă un rol critic în reintegrarea căutării de cocaină. J Neurosci 28: 11061-11070.

  59. ↵
    1. Celebrul KR,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2007) Atunci când se administrează în nucleul sau nucleul nucleului accumbens, antagonistul receptorului NMDA AP-5 reintroduce comportamentul căutării de cocaină la șobolan. Neurosci Lett 420: 169-173.

  60. ↵
    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Plasticitatea neuronală și comportamentală asociată cu trecerea de la consumul de cocaină controlat la consumul escaladat. Biol Psihiatrie 58: 751-759.

  61. ↵
    1. Ferrario CR,
    2. Li X,
    3. Wang X,
    4. Reimers JM,
    5. Uejima JL,
    6. Wolf ME

    (2010) Rolul redistribuirii receptorilor de glutamat în sensibilizarea locomotorie față de cocaină. Neuropsychopharmacology 35: 818-833.

  62. ↵
    1. Fitzgerald LW,
    2. Ortiz J,
    3. Hamedani AG,
    4. Nestler EJ

    (1996) Drogurile de abuz și de stres cresc expresia subunităților GluR1 și NMDAR1 ale receptorilor de glutamat în zona tegmentului ventral al șobolanului: adaptări comune între agenții de sensibilizare încrucișată. J Neurosci 16: 274-282.

  63. ↵
    1. Fletcher PJ,
    2. Robinson SR,
    3. Slippoy DL

    (2001) Pre-expunerea la (±) 3,4-metilendioxi-metamfetamina (MDMA) facilitează obținerea de auto-administrare intravenoasă a cocainei. Neuropsychopharmacology 25: 195-203.

  64. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Branham RK,
    3. Vedeți RE

    (2006) Diferitele substraturi neuronale mediază căutarea de cocaină după formarea abstinenței față de extincția: un rol critic pentru caudate-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584-3588.

  65. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Eaddy JL,
    3. Su ZI,
    4. Bell GH

    (2007) Interacțiunile amigdalei bazolaterale cu hipocampul dorsal și cortexul prefrontal dorsomedial reglează refacerea indusă de contextul de droguri a căutării de cocaină la șobolani. Eur J Neurosci 26: 487-498.

  66. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Ledford CC,
    4. Parker MP,
    5. Cauza JM,
    6. Mehta RH,
    7. Vedeți RE

    (2005) Rolul cortexului prefrontal dorsomedial, amigdala bazolaterală și hipocampul dorsal în reintegrarea contextuală a căutării de cocaină la șobolani. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

  67. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Parker MC,
    4. Vedeți RE

    (2004) Implicarea diferențială a subregiunilor miezului și coajălui nucleului accumbens în restabilirea condiționată de revenire a cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 176: 459-465.

  68. ↵
    1. Fuchs RA,
    2. Vedeți RE

    (2002) Inactivarea bazilaterală a amigdelor elimină restabilirea condiționată de stimulare și heroină a comportamentului căutător de stingere a heroinei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 160: 425-433.

  69. ↵
    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Permenter LK,
    3. Lacul R,
    4. Worley PF,
    5. Kalivas PW

    (2003) Proteinele Homer1 și receptorii AMPA modulează plasticitatea comportamentală indusă de cocaină. Eur J Neurosci 18: 1645-1651.

  70. ↵
    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Vasudevan P,
    3. Mueller C

    (2009a) Sensibilizarea locomotivă la cocaină este asociată cu un model distinct de trafic al receptorilor de glutamat la densitatea postsynaptică în cortexul prefrontal: efecte inițiale versus efecte de retragere târzii. Pharmacol Biochem Behav 92: 383-392.

  71. ↵
    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Windham LK,
    3. Lacul RW,
    4. Acker CJ,
    5. Kalivas PW

    (2009b) Cocaina activează transcripția genetică imediată imediat Homer1 în circuitul mezocorticolimbic: reglarea diferențială prin semnalizarea dopaminei și glutamatului. Synapse 63: 42-53.

  72. ↵
    1. Giorgetti M,
    2. Hotsenpiller G,
    3. Ward P,
    4. Teppen T,
    5. Wolf ME

    (2001) Plasticitatea indusă de amfetamină a receptorilor AMPA în zona tegmentală ventrală: efectele asupra nivelelor extracelulare de dopamină și glutamat la șobolanii în mișcare liberă. J Neurosci 21: 6362-6369.

  73. ↵
    1. Grant S,
    2. London ED,
    3. Newlin DB,
    4. Villemagne VL,
    5. Liu X,
    6. Contoreggi C,
    7. Phillips RL,
    8. Kimes AS,
    9. Margolin A

    (1996) Activarea circuitelor de memorie în timpul dorinței de cocaină provocată de tacut. Proc Natl Acad Sci SUA 93: 12040-12045.

  74. ↵
    1. Grignaschi G,
    2. Burbassi S,
    3. Zennaro E,
    4. Bendotti C,
    5. Cervo L

    (2004) O singură doză mare de cocaină induce sensibilizarea comportamentală și modifică ARNm care codifică GluR1 și GAP-43 la șobolani. Eur J Neurosci 20: 2833-2837.

  75. ↵
    1. Hahn J,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2009) Cocaina cronică îmbunătățește potențarea dependenței factorului de eliberare a corticotropinei de transmiterea excitațională în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală. J Neurosci 29: 6535-6544.

  76. ↵
    1. Hamlin AS,
    2. Clemens KJ,
    3. Choi EA,
    4. McNally GP

    (2009) Thalamus paraventricular mediază restabilirea indusă de context (reînnoirea) solicitării de răscumpărare stinsă. Eur J Neurosci 29: 802-812.

  77. ↵
    1. Henry DJ,
    2. Greene MA,
    3. White FJ

    (1989) Efectele electrofiziologice ale cocainei în sistemul de dopamină mesoacumbeni: administrare repetată. J. Pharmacol Exp Ther 251: 833-839.

  78. ↵
    1. Henry DJ,
    2. White FJ

    (1991) Administrarea repetată de cocaină determină o creștere persistentă a sensibilității receptorului dopaminei D1 în nucleul accumbens de șobolan. J. Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

  79. ↵
    1. Cârlige MS,
    2. Duffy P,
    3. Striplin C,
    4. Kalivas PW

    (1994) Sensibilizarea comportamentală și neurochimică după administrarea de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 115: 265-272.

  80. ↵
    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S

    (1992) Preexpunerea la amfetamină și nicotină predispune șobolanii să-și administreze singuri o doză mică de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 107: 271-276.

  81. ↵
    1. Hotsenpiller G,
    2. Wolf ME

    (2002) Nivelurile glutamatului extracelular în cortexul prefrontal în timpul exprimării răspunsurilor asociative la stimulii legați de cocaină. Neuropharmacology 43: 1218-1229.

  82. ↵
    1. Huang CC,
    2. Lin HJ,
    3. Hsu KS

    (2007a) Administrarea cocainei repetate promovează inducerea potențială pe termen lung în cortexul prefrontal medial al șobolanului. Cereb Cortex 17: 1877-1888.

  83. ↵
    1. Huang CC,
    2. Yang PC,
    3. Lin HJ,
    4. Hsu KS

    (2007b) Administrarea cocainei repetate împiedică deprimarea pe termen lung a receptorilor metabotropici ai glutamatului metabotropic în cortexul prefrontal medial al șobolanului. J Neurosci 27: 2958-2968.

  84. ↵
    1. Itzhak Y,
    2. Martin JL

    (1999) Efectele cocainei, nicotinei, dizolvizinei și alcoolului asupra activității locomotorii a șoarecilor: sensibilizarea încrucișată a alcoolului cocaină implică upregularea situsurilor de legare a transportorului dopaminei striate. Cercetarea creierului 818: 204-211.

  85. ↵
    1. Johnson DW,
    2. Glick SD

    (1993) Eliberarea și metabolizarea dopaminei în nucleul accumbens și striatum de șobolani toleranți la morfină și netolerant. Pharmacol Biochem Behav 46: 341-347.

  86. ↵
    1. Joyce EM,
    2. Iversen SD

    (1979) Efectul morfinei aplicat local asupra corpurilor de celule dopaminergice mezenfalice asupra activității motorii spontane la șobolan. Neurosci Lett 14: 207-212.

  87. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Weber B

    (1988) Injectarea de amfetamină în mesencefalona ventrală sensibilizează șobolanii la amfetamină și cocaină periferică. J. Pharmacol Exp Ther 245: 1095-1102.

  88. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Alesdatter JE

    (1993) Implicarea stimulării receptorului N-metil-D-aspartat în zona tegmentală ventrală și amigdala în sensibilizarea comportamentală la cocaină. J. Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.

  89. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1990) Efectul tratamentului acut și zilnic asupra cocainei asupra dopaminei extracelulare în nucleul accumbens. Synapse 5: 48-58.

  90. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1993) Cursa de timp a dopaminei extracelulare și sensibilizarea comportamentală la cocaină. II. Dopamina perikarya. J Neurosci 13: 276-284.

  91. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1995) D1 receptorii modulează transmiterea glutamatului în zona tegmentală ventrală. J Neurosci 15: 5379-5388.

  92. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1998) Administrarea repetată de cocaină modifică glutamatul extracelular în zona tegmentală ventrală. J Neurochem 70: 1497-1502.

  93. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. McFarland K

    (2003) Circuitul creierului și restabilirea comportamentului care caută cocaina. Psihofarmacologie (Berl) 168: 44-56.

  94. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Transmiterea dopaminei în inițierea și exprimarea sensibilizării induse de droguri și stres a activității motorii. Brain Res Rev 16: 223-244.

  95. ↵
    1. Kantak KM,
    2. Negru Y,
    3. Valencia E,
    4. Green-Jordan K,
    5. Eichenbaum HB

    (2002) Efectele disociabile ale inactivării lidocaină a amigdalei bazalerale bazalerale și a caudalei asupra menținerii și reintroducerii comportamentului care caută cocaina la șobolani. J Neurosci 22: 1126-1136.

  96. ↵
    1. Karreman M,
    2. Westerink BH,
    3. Moghaddam B

    (1996) Receptorii de aminoacizi excitatori din zona tegmentală ventrală reglează eliberarea dopaminei în striatum ventral. J Neurochem 67: 601-607.

  97. ↵
    1. Katner SN,
    2. Weiss F

    (1999) Stimulările olfactive asociate cu etanolul restabilește comportamentul de căutare a etanolului după extincție și modifică nivelurile de dopamină extracelulară în nucleul accumbens. Alcool Clin Exp Res 23: 1751-1760.

  98. ↵
    1. Kau KS,
    2. Madayag A,
    3. Mantsch JR,
    4. Grier MD,
    5. Abdulhameed O,
    6. Baker DA

    (2008) Funcția antiterpină cistină-glutamat blocată în nucleul accumbens promovează căutarea de droguri indusă de cocaină. Neuroştiinţe 155: 530-537.

  99. ↵
    1. Keiflin R,
    2. Isingrini E,
    3. Cador M

    (2008) Reintegrarea indusă de cocaină la șobolani: dovezi privind rolul critic al proprietăților stimulului de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 197: 649-660.

  100. ↵
    1. Kilts CD,
    2. Schweitzer JB,
    3. Quinn CK,
    4. Gross RE,
    5. Faber TL,
    6. Muhammad F,
    7. Ely TD,
    8. Hoffman JM,
    9. Drexler KP

    (2001) Activitatea neuronală legată de pofta de droguri în dependența de cocaină. Arch Gen Psihiatrie 58: 334-341.

  101. ↵
    1. Kim JH,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe L,
    4. Creekmore E,
    5. Vezina P

    (2005) Activarea receptorilor mGlu de grup II blochează creșterea consumului de droguri indusă de expunerea anterioară la amfetamină. Eur J Neurosci 21: 295-300.

  102. ↵
    1. Kim JH,
    2. Vezina P

    (1998) Receptorii metabotropici ai glutamatului sunt necesari pentru sensibilizarea amfetaminei. Neuroreport 9: 403-406.

  103. ↵
    1. Kita H,
    2. Kitai ST

    (1990) Proiecții amigdaloide la cortexul frontal și striatum la șobolan. J. Comp. Neurol 298: 40-49.

  104. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) Accesul extins la autoadministrarea cocainei sporește refacerea medicamentului, dar nu și sensibilizarea comportamentală. J. Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

  105. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. LaRowe S,
    3. Mardikian P,
    4. Malcolm R,
    5. Upadhyaya H,
    6. Hedden S,
    7. Markou A,
    8. Kalivas PW

    (2009) Rolul schimbului de cistină-glutamat în dependența de nicotină la șobolani și oameni. Biol Psihiatrie 65: 841-845.

  106. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Melendez RI,
    3. Kalivas PW

    (2010) Ceftriaxona restabilește homeostazia glutamatului și previne recidiva la căutarea de cocaină. Biol Psihiatrie 67: 81-84.

  107. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitarea dependenței. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  108. ↵
    1. Kourrich S,
    2. Rothwell PE,
    3. Klug JR,
    4. Thomas MJ

    (2007) Experiența cocainei controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională în nucleul accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928.

  109. ↵
    1. Kruzich PJ,
    2. Vedeți RE

    (2001) Contribuțiile diferențiate ale amigdalei bazolaterale și centrale la obținerea și exprimarea recăderii condiționate a comportamentului care caută cocaina. J Neurosci 21: RC155.

  110. ↵
    1. LaLumiere RT,
    2. Kalivas PW

    (2008) Eliberarea de glutamat în nucleul nucleului accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. J Neurosci 28: 3170-3177.

  111. ↵
    1. Ledford CC,
    2. Fuchs RA,
    3. Vedeți RE

    (2003) Reintegrarea potențială a comportamentului căutător de cocaină după perfuzia D-amfetamină în amigdala bazolaterală. Neuropsychopharmacology 28: 1721-1729.

  112. ↵
    1. Leith NJ,
    2. Kuczenski R

    (1982) Două componente disociabile ale sensibilizării comportamentale după administrarea repetată a amfetaminei. Psihofarmacologie (Berl) 76: 310-315.

  113. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Ahmed SH

    (2007) Reintegrarea indusă de heroină este specifică consumului de heroină compulsivă și se poate separa de recompensa și sensibilizarea heroinei. Neuropsychopharmacology 32: 616-624.

  114. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Expunerile repetate intensifică mai degrabă decât diminuează efectele recompensatoare ale amfetaminei, morfinei și cocainei. Psihofarmacologie (Berl) 98: 357-362.

  115. ↵
    1. Li SM,
    2. Ren YH,
    3. Zheng JW

    (2002) Efectul 7-nitroindazolului asupra reinstituției medicamentului de prim-preferință a locului condiționat de D-metamfetamină. Eur J Pharmacol 443: 205-206.

  116. ↵
    1. Li Y,
    2. Hu XT,
    3. Berney TG,
    4. Vartanian AJ,
    5. CD-ul Stine,
    6. Wolf ME,
    7. White FJ

    (1999) Atât antagoniștii receptorilor de glutamat, cât și leziunile cortexului prefrontal împiedică inducerea sensibilizării cocainei și neuroadaptările asociate. Synapse 34: 169-180.

  117. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grație AA

    (2008) Activarea de amfetamină a conducerii hipocampului a neuronilor mezolimbici ai dopaminei: un mecanism de sensibilizare comportamentală. J Neurosci 28: 7876-7882.

  118. ↵
    1. Lu W,
    2. Monteggia LM,
    3. Wolf ME

    (2002) Administrarea repetată de amfetamină sau cocaină nu modifică expresia subunității receptorului AMPA la miezul de șobolan. Neuropsychopharmacology 26: 1-13.

  119. ↵
    1. Madayag A,
    2. Kau KS,
    3. Lobner D,
    4. Mantsch JR,
    5. Wisniewski S,
    6. Baker DA

    (2010) Plasticitatea indusă de medicamente care contribuie la creșterea susceptibilității la recadere: modificări neurochimice și reinstaurarea sporită la șobolani cu un nivel ridicat de admisie. J Neurosci 30: 210-217.

  120. ↵
    1. Madayag A,
    2. Lobner D,
    3. Kau KS,
    4. Mantsch JR,
    5. Abdulhameed O,
    6. Audierea M,
    7. Grier MD,
    8. Baker DA

    (2007) Administrarea repetată de N-acetilcisteină modifică efectele dependente de plasticitate ale cocainei. J Neurosci 27: 13968-13976.

  121. ↵
    1. Mameli M,
    2. Balland B,
    3. Luján R,
    4. Lüscher C

    (2007) Sinteza rapidă și inserția sinaptică a GluR2 pentru mGluR-LTD în zona tegmentală ventrală. Ştiinţă 317: 530-533.

  122. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Lüscher C

    (2009) Plasticitatea sinaptică evocată de cocaină: persistența în VTA declanșează adaptările în NAc. Nat Neurosci 12: 1036-1041.

  123. ↵
    1. Mardikian PN,
    2. LaRowe SD,
    3. Hedden S,
    4. Kalivas PW,
    5. Malcolm RJ

    (2007) Un studiu deschis al N-acetilcisteinei pentru tratamentul dependenței de cocaină: un studiu pilot. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie 31: 389-394.

  124. ↵
    1. Marinelli M,
    2. Le Moal M,
    3. Piazza PV

    (1998) Sensibilizarea la efectele motorii ale infuziilor contingente de heroină, dar nu și ale agonistului kappa RU 51599. Psihofarmacologie (Berl) 139: 281-285.

  125. ↵
    1. Mattson BJ,
    2. Koya E,
    3. Simmons DE,
    4. Mitchell TB,
    5. Berkow A,
    6. Crombag HS,
    7. Hope BT

    (2008) Sensibilizarea contextuală specifică a activității locomotorii induse de cocaină și ansamblurilor neuronale asociate în nucleul accumbens de șobolan. Eur J Neurosci 27: 202-212.

  126. ↵
    1. McFarland K,
    2. Davidge SB,
    3. Lapish CC,
    4. Kalivas PW

    (2004) Circuitele limbice și motoare care stau la baza restaurării induse de bătăi de cap a comportamentului care caută cocaina. J Neurosci 24: 1551-1560.

  127. ↵
    1. McFarland K,
    2. Kalivas PW

    (2001) Circuitele care intermediază reluarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a drogurilor. J Neurosci 21: 8655-8663.

  128. ↵
    1. McFarland K,
    2. Lapish CC,
    3. Kalivas PW

    (2003) Eliberarea prefrontală a glutamatului în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri. J Neurosci 23: 3531-3537.

  129. ↵
    1. McLaughlin J,
    2. Vedeți RE

    (2003) Inactivarea selectivă a cortexului prefrontal dorsomedial și a amigdalei bazolaterale atenuează reintegrarea condiționată a comportamentului căutător de cocaină stins la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 168: 57-65.

  130. ↵
    1. Meil WM,
    2. Vedeți RE

    (1996) Recuperarea condiționată a tratamentului în urma unei retrageri prelungite de la cocaina auto-administrată la șobolani: un model animal de recidivă. Behav Pharmacol 7: 754-763.

  131. ↵
    1. Meil WM,
    2. Vedeți RE

    (1997) Leziunile amigdalei bazolaterale elimină capacitatea medicamentelor asociate medicamentelor de a reinstala răspunsul în timpul retragerii din cocaina auto-administrată. Behav Brain Res 87: 139-148.

  132. ↵
    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Pre-expunerea șobolanilor la amfetamină sensibilizează administrarea de sine a acestui medicament în cadrul unui program progresiv al raportului. Psihofarmacologie (Berl) 135: 416-422.

  133. ↵
    1. Mickiewicz AL,
    2. Dallimore JE,
    3. Napier TC

    (2009) Palidul ventral este implicat critic în dezvoltarea și exprimarea sensibilizării induse de morfină. Neuropsychopharmacology 34: 874-886.

  134. ↵
    1. Moga MM,
    2. Suntem RP,
    3. Moore RY

    (1995) Proiecții eficiente ale nucleului talamic paraventricular la șobolan. J. Comp. Neurol 359: 221-238.

  135. ↵
    1. Moran MM,
    2. McFarland K,
    3. Melendez RI,
    4. Kalivas PW,
    5. Seamans JK

    (2005) Schimbul de cistină / glutamat reglează receptorul metabotropic al glutamatului inhibiția presinaptică a transmiterii excitatorii și a vulnerabilității la căutarea cocainei. J Neurosci 25: 6389-6393.

  136. ↵
    1. Morgan D,
    2. Liu Y,
    3. Roberts DC

    (2006) Sensibilizare rapidă și persistentă la efectele de consolidare ale cocainei. Neuropsychopharmacology 31: 121-128.

  137. ↵
    1. Morgan D,
    2. Roberts DC

    (2004) Sensibilizare la efectele de întărire ale cocainei în urma autoadministrării binge-abstinent. Neurosci Biobehav Rev 27: 803-812.

  138. ↵
    1. Moro H,
    2. Sato H,
    3. Ida eu,
    4. Oshima A,
    5. Sakurai N,
    6. Shihara N,
    7. Horikawa Y,
    8. Mikuni M

    (2007) Efectele SKF-38393, un agonist al receptorului dopaminei D1 asupra exprimării sensibilizării comportamentale induse de amfetamină și exprimarea arcului genic imediat precoce în cortexul prefrontal al șobolanilor. Pharmacol Biochem Behav 87: 56-64.

  139. ↵
    1. Moussawi K,
    2. Pacchioni A,
    3. Moran M,
    4. Olive MF,
    5. Gass JT,
    6. Lavin A,
    7. Kalivas PW

    (2009) N-acetilcisteina inversează metaplasticitatea indusă de cocaină. Nat Neurosci 12: 182-189.

  140. ↵
    1. Mueller D,
    2. Stewart J

    (2000) Preferința locului condiționat indus de cocaină: reinstalare prin injectarea cocainei după extincție. Behav Brain Res 115: 39-47.

  141. ↵
    1. Neisewander JL,
    2. Baker DA,
    3. Fuchs RA,
    4. Tran-Nguyen LT,
    5. Palmer A,
    6. Marshall JF

    (2000) Expresia proteinelor Fos și comportamentul de căutare a cocainei la șobolani după expunerea la un mediu de auto-administrare a cocainei. J Neurosci 20: 798-805.

  142. ↵
    1. Neisewander JL,
    2. O'Dell LE,
    3. Tran-Nguyen LT,
    4. Castañeda E,
    5. Fuchs RA

    (1996) Prelucrarea de dopamină în nucleul obișnuit în timpul stingerii și reintegrării comportamentului de auto-administrare a cocainei. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.

  143. ↵
    1. Nelson CL,
    2. Milovanovic M,
    3. Mai umed JB,
    4. Ford KA,
    5. Wolf ME

    (2009) Sensibilizarea comportamentală la amfetamină nu este însoțită de modificări ale expresiei suprafeței receptorului glutamat în nucleul accumbens. J Neurochem 109: 35-51.

  144. ↵
    1. Nelson CL,
    2. Mai umed JB,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Tegmentumul laterodorsal contribuie la sensibilizarea comportamentală la amfetamină. Neuroştiinţe 146: 41-49.

  145. ↵
    1. Nisell M,
    2. Nomikos GG,
    3. Hertel P,
    4. Panagis G,
    5. Svensson TH

    (1996) Sensibilizarea independentă de condiție a stimulării locomotorii și eliberarea de dopamină mezocorticală în urma tratamentului cu nicotină cronică la șobolan. Synapse 22: 369-381.

  146. ↵
    1. O'Brien CP

    (1997) O gamă de farmacoterapii bazate pe cercetare pentru dependență. Ştiinţă 278: 66-70.

  147. ↵
    1. O'Connor WT

    (2001) Neuroanatomie funcțională a căii GABA striopalidale ventrale. Noi site-uri de intervenție în tratamentul schizofreniei. Metode J Neurosci 109: 31-39.

  148. ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Sistem tegmental ventral (A10): neurobiologie. 1. Anatomie și conectivitate. Brain Res 434: 117-165.

  149. ↵
    1. Omelcenko N,
    2. Sesack SR

    (2005) Proiecții tegmentale laterodorsale pentru populațiile de celule identificate în zona tegmentală ventrală a șobolanului. J. Comp. Neurol 483: 217-235.

  150. ↵
    1. Omelcenko N,
    2. Sesack SR

    (2007) Glutamate intrări sinaptice la neuronii din zona tegmentală ventrală la șobolan derivă în principal din surse subcorticale. Neuroştiinţe 146: 1259-1274.

  151. ↵
    1. Park WK,
    2. Bari AA,
    3. Jey AR,
    4. Anderson SM,
    5. Spealman RD,
    6. Rowlett JK,
    7. Pierce RC

    (2002) Cocaina administrată în cortexul prefrontal median reinstituie comportamentul căutător al cocainei prin creșterea transmiterii de glutamat mediate de receptorul AMPA în nucleul accumbens. J Neurosci 22: 2916-2925.

  152. ↵
    1. Parker LA,
    2. Mcdonald RV

    (2000) Reintroducerea atât a unei preferințe de loc condiționate, cât și a aversiunii în condiții condiționate de primele medicamentoase. Pharmacol Biochem Behav 66: 559-561.

  153. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Justiție JB Jr.

    (1993) Sensibilizarea serotoninei și dopaminei în nucleul accumbens, zona tegmentală ventrală și nucleul raphei dorsale în urma administrării repetate de cocaină. J Neurochem 61: 1611-1619.

  154. ↵
    1. Paulson PE,
    2. DM DM,
    3. Robinson TE

    (1991) Perioada de depresie comportamentală tranzitorie și de sensibilizare persistentă în comportament în raport cu concentrațiile regionale de monoamină ale creierului în timpul retragerii amfetaminei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 103: 480-492.

  155. ↵
    1. Peleg-Raibstein D,
    2. Feldon J

    (2008) Efectele retragerii dintr-o doză crescândă de amfetamină asupra fricii condiționate și a răspunsului dopaminei în cortexul prefrontal medial. Behav Brain Res 186: 12-22.

  156. ↵
    1. Peters J,
    2. Kalivas PW

    (2006) Agonistul receptorului metabotropic al glutamatului de grup II, LY379268, inhibă atât comportamentul căutător al cocainei, cât și al căutării la șobolani. Psychopharmacology 186: 143-149.

  157. ↵
    1. Peters J,
    2. LaLumiere RT,
    3. Kalivas PW

    (2008) Cortexul prefrontal infralimbic este responsabil de inhibarea căutării cocainei la șobolani stingători. J Neurosci 28: 6046-6053.

  158. ↵
    1. Peterson JD,
    2. Wolf ME,
    3. White FJ

    (2000) Reactivitatea modificată a neuronilor cortexului prefrontal medial la glutamat și dopamină după retragerea din tratament repetat cu amfetamină. Synapse 36: 342-344.

  159. ↵
    1. Phillips AG,
    2. Di Ciano P

    (1996) Sensibilizarea comportamentală este indusă de administrarea intravenoasă a cocainei de șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 124: 279-281.

  160. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. le Moal M,
    4. Simon H

    (1990) Sensibilizarea comportamentală indusă de stres și farmacologie crește vulnerabilitatea la achiziția de auto-administrare a amfetaminei. Brain Res 514: 22-26.

  161. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Bell K,
    3. Duffy P,
    4. Kalivas PW

    (1996a) Cocaina repetată crește transmiterea de aminoacizi excitatori în nucleul obișnuit numai la șobolanii care au dezvoltat sensibilizare comportamentală. J Neurosci 16: 1550-1560.

  162. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Născut B,
    3. Adams M,
    4. Kalivas PW

    (1996b) Administrarea repetată a zonei tegmentale intra-ventrale a SKF-38393 induce sensibilizarea comportamentală și neurochimică la o provocare ulterioară a cocainei. J. Pharmacol Exp Ther 278: 384-392.

  163. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997a) Un model de circuit al expresiei sensibilizării comportamentale la psiostimulatoare asemănătoare amfetaminei. Brain Res Rev 25: 192-216.

  164. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997b) Cocaina repetată modifică mecanismul prin care amfetamina eliberează dopamină. J Neurosci 17: 3254-3261.

  165. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Reeder DC,
    3. Hicks J,
    4. Morgan ZR,
    5. Kalivas PW

    (1998) Leziunile de acid ibotenic ale cortexului prefrontal dorsal perturbă expresia sensibilizării comportamentale la cocaină. Neuroştiinţe 82: 1103-1114.

  166. ↵
    1. Ping A,
    2. Xi J,
    3. Prasad BM,
    4. Wang MH,
    5. Kruzich PJ

    (2008) Contribuții ale nucleului accumbens nucleu și cochilie GluR1 conținând receptorii AMPA în reîncadrarea AMPA și inițiativa de cocaină a comportamentului de căutare a cocainei. Brain Res 1215: 173-182.

  167. ↵
    1. Post RM,
    2. Contel NR

    (1983) Studii umane și animale asupra cocainei: implicații pentru dezvoltarea dezvoltării patologiei comportamentale, în Stimulanți: Perspective neurocimice, comportamentale și clinice (Creese I ed) pp 169 – 203, Raven Press, New York.

  168. ↵
    1. Post RM,
    2. Weiss SR,
    3. Pert A

    (1992) Sensibilizarea și efectele de aprindere ale administrării cocainei cronice, în Cocaină: Farmacologie, Fiziologie și Strategii clinice (Lakoski JM, Galloway MP, White FJ eds) pp 115 – 161, CRC Press, Ann Arbor, MI.

  169. ↵
    1. Ranaldi R,
    2. Pocock D,
    3. Zereik R,
    4. Wise RA

    (1999) Fluctuațiile de dopamină în nucleul obișnuit în timpul menținerii, stingerii și reintroducerea autoadministrării intravenoase a D-amfetaminei. J Neurosci 19: 4102-4109.

  170. ↵
    1. Reid MS,
    2. Berger SP

    (1996) Dovadă pentru sensibilizarea nucleului indus de cocaină accentuează eliberarea de glutamat. Neuroreport 7: 1325-1329.

  171. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Schimbări de durată în creier și comportament produse de administrarea cronică de amfetamină: o revizuire și evaluare a modelelor animale de psihoză de amfetamină. Brain Res 396: 157-198.

  172. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2003) Dependență. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

  173. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Revizuire. Teoria stimulării sensibilizării dependenței: unele aspecte actuale. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci 363: 3137-3146.

  174. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Jurson PA,
    3. Bennett JA,
    4. Bentgen KM

    (1988) Sensibilizarea persistentă a neurotransmisiei dopaminei în striatul ventral (nucleus accumbens) produsă prin experiență anterioară cu (+) - amfetamină: un studiu de microdialysis la șobolani în mișcare liberă. Brain Res 462: 211-222.

  175. ↵
    1. Rogers JL,
    2. Ghee S,
    3. Vedeți RE

    (2008) Circuitul neural care stă la baza reintegrării comportamentului căutător de heroină într-un model animal de recidivă. Neuroştiinţe 151: 579-588.

  176. ↵
    1. Saal D,
    2. Dong Y,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2003) Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminei. Neuron 37: 577-582.

  177. ↵
    1. Samson HH,
    2. Chappell A,
    3. Slawecki C,
    4. Hodge C

    (1999) Efectele microinjectării d-amfetaminei în n. se obișnuiește în faza de întreținere tardivă a unui proces de consum de etanol. Pharmacol Biochem Behav 63: 159-165.

  178. ↵
    1. Sanchez CJ,
    2. Bailie TM,
    3. Wu WR,
    4. Li N,
    5. Sorg BA

    (2003) Manipularea receptorilor dopaminei d1 ca activare a cortexului prefrontal medial de șobolan modifică reintegrarea indusă de stres și de cocaină a comportamentului de preferință la locul condiționat. Neuroştiinţe 119: 497-505.

  179. ↵
    1. Sari Y,
    2. Smith KD,
    3. Ali PK,
    4. Rebec GV

    (2009) Upregularea GLT1 atenuează reintegrarea indusă de indicatorul de comportament căutător de cocaină la șobolani. J Neurosci 29: 9239-9243.

  180. ↵
    1. Schilström B,
    2. Yaka R,
    3. Argilli E,
    4. Suvarna N,
    5. Schumann J,
    6. Chen BT,
    7. Carman M,
    8. Singh V,
    9. Mailliard WS,
    10. Ron D,
    11. et al

    . (2006) Cocaina îmbunătățește curenții mediați de receptorii NMDA în celulele zonei tegmentale ventrale prin redistribuirea dependentă de receptorul D5 dopamină a receptorilor NMDA. J Neurosci 26: 8549-8558.

  181. ↵
    1. Schmidt HD,
    2. Anderson SM,
    3. Pierce RC

    (2006) Stimularea receptorilor de dopamină asemănătoare cu D1 sau D2 în coajă, dar nu miezul nucleului accumbens restabilește comportamentul căutător al cocainei la șobolan. Eur J Neurosci 23: 219-228.

  182. ↵
    1. Schmidt HD,
    2. Celebrul KR,
    3. Pierce RC

    (2009) Circuitul limbic care stă la baza căutării cocainei cuprinde PPTg / LDT. Eur J Neurosci 30: 1358-1369.

  183. ↵
    1. Schumann J,
    2. Matzner H,
    3. Michaeli A,
    4. Yaka R

    (2009) receptorii NMDA conținând NR2A / B mediază plasticitatea sinaptică indusă de cocaină în VTA și sensibilizarea psihomotorie a cocainei. Neurosci Lett 461: 159-162.

  184. ↵
    1. Schumann J,
    2. Yaka R

    (2009) Retragerea prelungită de la expunerea repetată necontingentă la cocaină crește expresia receptorului NMDA și activitatea ERK în nucleul accumbens. J Neurosci 29: 6955-6963.

  185. ↵
    1. Vedeți RE

    (2009) Antagonismul receptorilor Dopamine D1 din cortexul prelimbic blochează reintegrarea căutării de heroină într-un model animal de recidivă. Int J Neuropsychopharmacol 12: 431-436.

  186. ↵
    1. Consultați RE,
    2. Kruzich PJ,
    3. Grimm JW

    (2001) Dopamina, dar nu glutamatul, blocajul receptorilor în amigdala bazolaterală atenuează recompensarea condiționată într-un model de șobolan de recidivă la comportamentul căutător de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 154: 301-310.

  187. ↵
    1. Sepehrizadeh Z,
    2. Bahrololoumi Shapourabadi M,
    3. Ahmadi S,
    4. Hashemi Bozchlou S,
    5. Zarrindast MR,
    6. Sahebgharani M

    (2008) A scăzut AMPA GluR2, dar nu GluR3, expresia ARNm în amigdala de șobolan și hipocampus dorsal în urma sensibilizării comportamentale indusă de morfină. Clin Exp Pharmacol Physiol 35: 1321-1330.

  188. ↵
    1. Shaham Y,
    2. Erb S,
    3. Stewart J

    (2000a) O recidivă indusă de stres la heroină și cocaină la șobolani: o recenzie. Brain Res Rev 33: 13-33.

  189. ↵
    1. Shaham Y,
    2. Highfield D,
    3. Delfs J,
    4. Leung S,
    5. Stewart J

    (2000b) Clonidina blochează reintegrarea heroinei căutată la șobolani, provocată de stres: un efect independent de neuronii noradrenergici locus coeruleus. Eur J Neurosci 12: 292-302.

  190. ↵
    1. Shaham Y,
    2. Stewart J

    (1995) Stresul reinstalează căutarea de heroină la animalele fără droguri: efect care imită heroină, nu retragere. Psihofarmacologie (Berl) 119: 334-341.

  191. ↵
    1. Shalev U,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Neurobiologia recidivei la căutarea heroinei și cocainei: o recenzie. Pharmacol Rev 54: 1-42.

  192. ↵
    1. Shinonaga Y,
    2. Takada M,
    3. Mizuno N

    (1994) Organizarea topografică a proiecțiilor colaterale de la nucleul amigdaloid bazolateral la cortexul prefrontal și la nucleul accumbens la șobolan. Neuroştiinţe 58: 389-397.

  193. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. LeFevour A,
    3. Heidbreder C

    (1996) on-Agoniștii receptorilor opioizi împiedică sensibilizarea la efectele satisfăcătoare condiționate ale cocainei. J. Pharmacol Exp Ther 276: 545-554.

  194. ↵
    1. Shoaib M,
    2. Benwell ME,
    3. Akbar MT,
    4. Stolerman IP,
    5. Balfour DJ

    (1994) Adaptări comportamentale și neurochimice la nicotină la șobolani: influența antagoniștilor NMDA. Br J Pharmacol 111: 1073-1080.

  195. ↵
    1. Sorg BA,
    2. Davidson DL,
    3. Kalivas PW,
    4. Prasad BM

    (1997) Cocaina repetată zilnic modifică creșterea ulterioară a dopaminei extracelulare indusă de cocaină în cortexul prefrontal medial. J. Pharmacol Exp Ther 281: 54-61.

  196. ↵
    1. Sorg BA,
    2. Li N,
    3. Wu WR

    (2001) Activarea receptorului Dopamine D1 în cortexul prefrontal medial împiedică exprimarea sensibilizării la cocaină. J. Pharmacol Exp Ther 297: 501-508.

  197. ↵
    1. Steketee JD

    (1998) Injecția de SCH 23390 în zona tegmentală ventrală blochează dezvoltarea sensibilizării neurochimice, dar nu a comportamentului la cocaină. Behav Pharmacol 9: 69-76.

  198. ↵
    1. Steketee JD,
    2. Walsh TJ

    (2005) Injecțiile repetate de sulpiridă în cortexul prefrontal medial induc sensibilizare la cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 179: 753-760.

  199. ↵
    1. Stephans SE,
    2. Yamamoto BY

    (1995) Efectul administrărilor repetate de metamfetamină asupra efluxului de dopamină și glutamat în cortexul prefrontal de șobolan. Brain Res 700: 99-106.

  200. ↵
    1. Stewart J

    (1984) Reintroducerea comportamentului de auto-administrare a heroinei și a cocainei la șobolan, prin aplicarea intracerebrală a morfinei în zona tegmentală ventrală. Pharmacol Biochem Behav 20: 917-923.

  201. ↵
    1. Stewart J,
    2. Vezina P

    (1989) Microinjecțiile de Sch-23390 în zona tegmentală ventrală și substanța nigra pars reticulata atenuează dezvoltarea sensibilizării la efectele de activare locomotorie ale amfetaminei sistemice. Brain Res 495: 401-406.

  202. ↵
    1. Soare W,
    2. Akins CK,
    3. Mattingly AE,
    4. Rebec GV

    (2005) Receptorii ionotropi ai glutamatului din zona tegmentală ventrală reglează comportamentul căutător al cocainei la șobolani. Neuropsychopharmacology 30: 2073-2081.

  203. ↵
    1. Soare W,
    2. Rebec GV

    (2003) Inactivarea cu lidocaină a subiculului ventral atenuează comportamentul căutător al cocainei la șobolani. J Neurosci 23: 10258-10264.

  204. ↵
    1. Soare W,
    2. Rebec GV

    (2005) Rolul receptorilor cortexului prefrontal D1 și D2-like în comportamentul căutător al cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 177: 315-323.

  205. ↵
    1. Suto N,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe LM,
    4. Kramer MK,
    5. Wright DA,
    6. Vezina P

    (2002) Expunerea anterioară la amfetamina VTA îmbunătățește autoadministrarea cocainei în conformitate cu o schemă de raport progresiv într-o manieră dependentă de receptorul D1 dopamina. Neuropsychopharmacology 27: 970-979.

  206. ↵
    1. Suto N,
    2. Tanabe LM,
    3. Austin JD,
    4. Creekmore E,
    5. Pham CT,
    6. Vezina P

    (2004) Expunerea anterioară la psiostimulenți îmbunătățește reîncadrarea cocainei căutată de nucleul accumbens AMPA. Neuropsychopharmacology 29: 2149-2159.

  207. ↵
    1. Takada M,
    2. Campbell KJ,
    3. Moriizumi T,
    4. Hattori T

    (1990) Pe originea inervației dopaminergice a nucleului talamic paraventricular. Neurosci Lett 115: 33-36.

  208. ↵
    1. Tanabe LM,
    2. Suto N,
    3. Creekmore E,
    4. Steinmiller CL,
    5. Vezina P

    (2004) Blocarea receptorilor de dopamină D2 din VTA determină o îmbunătățire de lungă durată a efectelor de activare locomotorie ale amfetaminei. Behav Pharmacol 15: 387-395.

  209. ↵
    1. Tecuapetla F,
    2. Patel JC,
    3. Xenias H,
    4. Engleză D,
    5. Tadros I,
    6. Shah F,
    7. Berlin J,
    8. Deisseroth K,
    9. Rice ME,
    10. Tepper JM,
    11. et al

    . (2010) Semnalizare glutamatergică de către neuronii dopaminei mesolimbice din nucleul accumbens. J Neurosci 30: 7105-7110.

  210. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Beurrier C,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2001) Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: o corelație neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat Neurosci 4: 1217-1223.

  211. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic de dopamină și dependența de cocaină. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  212. ↵
    1. Torregrossa MM,
    2. Tang XC,
    3. Kalivas PW

    (2008) Proiecția glutamatergică de la cortexul prefrontal la nucleul accumbens este necesară pentru scăderi induse de cocaină în GABA palidală ventrală. Neurosci Lett 438: 142-145.

  213. ↵
    1. Tran-Nguyen LT,
    2. Fuchs RA,
    3. Coffey GP,
    4. Baker DA,
    5. O'Dell LE,
    6. Neisewander JL

    (1998) Modificări dependente de timp în comportamentul căutător de cocaină și nivelurile de dopamină extracelulară în amigdala în timpul retragerii cocainei. Neuropsychopharmacology 19: 48-59.

  214. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998) Leziunile discrete ale acidului chinolinic ale cortexului prefrontal medial prelimbic la șobolan afectează cocaina și MK-801-, dar nu și activarea psihomotorie și recompensarea indusă de morfină și de amfetamină, măsurate cu paradigma de condiționare a preferințelor locului. Behav Brain Res 97: 115-127.

  215. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (2000) Efectele diferențiale ale leziunilor discrete specifice subarezei cortexului prefrontal medial de șobolan pe sensibilizarea comportamentală indusă de amfetamină și cocaină. Cereb Cortex 10: 488-498.

  216. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Argilli E,
    3. Bonci A

    (2010) Efectele stresului și aversiunii asupra neuronilor dopaminei: implicații pentru dependență. Neurosci Biobehav Rev 35: 151-156.

  217. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Whistler JL,
    3. Malenka RC,
    4. Bonci A

    (2001) Expunerea unică a cocainei in vivo induce potențarea pe termen lung a neuronilor dopaminici. Natură 411: 583-587.

  218. ↵
    1. Van Bockstaele EJ,
    2. Pickel VM

    (1995) Neuronii care conțin GABA în zona tegmentală ventrală proiectează nucleul accumbens în creierul de șobolan. Brain Res 682: 215-221.

  219. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Modificări în transmisia dopaminergică și glutamatergică în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o revizuire critică a studiilor preclinice. Psihofarmacologie (Berl) 151: 99-120.

  220. ↵
    1. Vezina P

    (1996) D1 Activarea receptorului dopaminei este necesară pentru inducerea sensibilizării de către amfetamină în zona tegmentală ventrală. J Neurosci 16: 2411-2420.

  221. ↵
    1. Vezina P

    (2004) Sensibilizarea reactivității neuronilor dopaminei la nivelul creierului și a autoadministrării medicamentelor stimulante psihomotorii. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839.

  222. ↵
    1. Vezina P,
    2. Giovino AA,
    3. Wise RA,
    4. Stewart J

    (1989) Sensibilizare încrucișată specific mediului dintre efectele de activare locomotorie ale morfinei și amfetaminei. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.

  223. ↵
    1. Vezina P,
    2. Kalivas PW,
    3. Stewart J

    (1987) Sensibilizarea are loc la efectele locomotorii ale morfinei și ale agonistului specific al receptorului mu opioid, DAGO, administrat în mod repetat în zona tegmentală ventrală, dar nu în nucleul accumbens. Brain Res 417: 51-58.

  224. ↵
    1. Vezina P,
    2. Leyton M

    (2009) Observații condiționate și expresia sensibilizării stimulente la animale și oameni. Neuropharmacology 56 (supliment 1): 160 – 168.

  225. ↵
    1. Vezina P,
    2. Lorrain DS,
    3. Arnold GM,
    4. Austin JD,
    5. Suto N

    (2002) Sensibilizarea reactivității neuronilor dopaminei creierului promovează urmărirea amfetaminei. J Neurosci 22: 4654-4662.

  226. ↵
    1. Vezina P,
    2. Stewart J

    (1990) Amfetamina administrată în zona tegmentală ventrală, dar nu nucleului accumbens sensibilizează șobolanii la morfină sistemică: lipsa efectelor condiționate. Brain Res 516: 99-106.

  227. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2004) Creierul uman dependent vizualizat în lumina studiilor imagistice: circuite ale creierului și strategii de tratament. Neuropharmacology 47 (supliment 1): 3 – 13.

  228. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Mai,
    4. Fowler JS,
    5. Wong C,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Swanson JM,
    9. Kalivas P

    (2005) Activarea cortexului prefrontal orbital și medial de metilfenidat la subiecții dependenți de cocaină, dar nu în control: relevanță pentru dependență. J Neurosci 25: 3932-3939.

  229. ↵
    1. Wang B,
    2. Luo F,
    3. Zhang WT,
    4. Han JS

    (2000) Amorsarea stresului sau a medicamentului induce reintegrarea preferinței la locul stins condiționat. Neuroreport 11: 2781-2784.

  230. ↵
    1. Wang B,
    2. Shaham Y,
    3. Zitzman D,
    4. Azari S,
    5. Wise RA,
    6. Tu ZB

    (2005) Experiența cu cocaină stabilește controlul glutamatului cerebral și al dopaminei prin factorul care eliberează corticotropina: un rol în recidiva indusă de stres la căutarea medicamentelor. J Neurosci 25: 5389-5396.

  231. ↵
    1. Wang YC,
    2. Hsiao S

    (2003) Sensibilizarea amfetaminei: componente asociative și asociative. Behav Neurosci 117: 961-969.

  232. ↵
    1. White FJ,
    2. Wang RY

    (1984) Dovezi electrofiziologice pentru subsensibilitatea autoreceptorului A10 dopamină după un tratament cronic cu d-amfetamină. Brain Res 309: 283-292.

  233. ↵
    1. White FJ,
    2. Hu HT,
    3. Henry DJ,
    4. Zhang XF

    (1995a) Modificări neurofiziologice în sistemul dopaminei mesocorticolimbice cu administrare repetată de cocaină, în The Neurobiology of Cocaine: Cellular and Molecular Mechanism (Hammer RP Jr. ed) pp 99 – 119, CRC Press, New York.

  234. ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995b) Administrarea repetată de cocaină sau amfetamină modifică răspunsurile neuronale la glutamat în sistemul dopaminei mezoacumbene. J. Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  235. ↵
    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2004) Cocaina crește fluxul prefrontal de glutamat cortical prefrontal la șobolani sensibilizați la cocaină: un studiu în cursul timpului. Eur J Neurosci 20: 1639-1646.

  236. ↵
    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2005) Efectele dependente de timp ale administrării repetate a cocainei asupra transmiterii dopaminei în cortexul prefrontal medial. Neuropharmacology 48: 51-61.

  237. ↵
    1. Wolf ME,
    2. Dahlin SL,
    3. Hu XT,
    4. Xue CJ,
    5. K alb

    (1995) Efectele leziunilor cortexului prefrontal, amigdala sau fornix asupra sensibilizării comportamentale la amfetamină: comparație cu Nantagoniști de metil-d-aspartat. Neuroştiinţe 69: 417-439.

  238. ↵
    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1998) Amfetamina și agonistii receptorilor dopaminei D1 produc efecte bifazice asupra efluxului de glutamat în zona tegmentală ventrală de șobolan: modificare prin administrare repetată de amfetamină. J Neurochem 70: 198-209.

  239. ↵
    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1999) Efectul de glutamat indus de amfetamină în zona tegmentală ventrală a șobolanului este prevenit de leziunile MK-801, SCH 23390 și de acid ibotenic ale cortexului prefrontal. J Neurochem 73: 1529-1538.

  240. ↵
    1. Wu WR,
    2. Li N,
    3. Sorg BA

    (2003) Efectele prelungite ale cocainei repetate pe răspunsul dopaminei cortexului prefrontal medial la cocaină și o provocare de miros stresant la șobolani. Brain Res 991: 232-239.

  241. ↵
    1. Xi ZX,
    2. Ramamoorthy S,
    3. Baker DA,
    4. Shen H,
    5. Samuvel DJ,
    6. Kalivas PW

    (2002) Modularea semnalizării receptorului metabotropic de glutamat din grupa II prin cocaină cronică. J. Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

  242. ↵
    1. Xie X,
    2. Ramirez DR,
    3. Lasseter HC,
    4. Fuchs RA

    (2010) Efectele antagonismului mGluR1 în hipocampul dorsal asupra reintegrării comportamentului căutător de cocaină indus în contextul medicamentului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 208: 1-11.

  243. ↵
    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009a) Efectele expunerii repetate la cocaină asupra funcției receptorului metabotropic de glutamat din grupa II în cortexul prefrontal medial al șobolanului: studii comportamentale și neurochimice. Psihofarmacologie (Berl) 203: 501-510.

  244. ↵
    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009b) Efectele expunerii repetate la cocaină asupra funcției receptorului metabotropic de glutamat din grupa II în cortexul prefrontal medial al șobolanului: studii comportamentale și neurochimice. Psihofarmacologie (Berl) 203: 501-510.

  245. ↵
    1. Yamaguchi M,
    2. Suzuki T,
    3. Abe S,
    4. Hori T,
    5. Kurita H,
    6. Asada T,
    7. Okado N,
    8. Arai H

    (2002) Administrarea repetată de cocaină afectează în mod diferit ARNm-urile receptorului NMDA (NR1, NR2A-C) ARNm-urile din creierul de șobolan. Synapse 46: 157-169.

  246. ↵
    1. CD tânăr,
    2. Deutch AY

    (1998) Efectele leziunilor nucleului paraventricular talamic asupra activității locomotorii și sensibilizării induse de cocaină. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

  247. ↵
    1. Zapata A,
    2. Chefer VI,
    3. Ator R,
    4. Shippenberg TS,
    5. Rocha BA

    (2003) Sensibilizarea comportamentală și răspunsul sporit al dopaminei în nucleul accumbens după autoadministrarea intravenoasă a cocainei la șoareci. Eur J Neurosci 17: 590-596.

  248. ↵
    1. Zapata A,
    2. Gonzales RA,
    3. Shippenberg TS

    (2006) Intoxicația repetată cu etanol induce sensibilizare comportamentală în absența unui răspuns sensibil la dopamină accumbens la șoarecii C57BL / 6J și DBA / 2J. Neuropsychopharmacology 31: 396-405.

  249. ↵
    1. Zhang X,
    2. Lee TH,
    3. Davidson C,
    4. Lazarus C,
    5. Wetsel WC,
    6. Ellinwood EH

    (2007) Reversarea sensibilizării comportamentale indusă de cocaină și a fosforilării asociate a subunităților NR2B și GluR1 ale receptorilor NMDA și AMPA. Neuropsychopharmacology 32: 377-387.

  250. ↵
    1. Zhang XF,
    2. Hu XT,
    3. White FJ,
    4. Wolf ME

    (1997) Sensibilitatea crescută a neuronilor dopaminei din zona tegmentală ventrală la glutamat după administrarea repetată de cocaină sau amfetamină este trecătoare și implicit selectează receptorii AMPA. J. Pharmacol Exp Ther 281: 699-706.

  251. ↵
    1. Zhou W,
    2. Kalivas PW

    (2008) N-acetilcisteina reduce răspunsul la extincție și induce reduceri durabile ale căutării de droguri induse de cue și de heroină. Biol Psihiatrie 63: 338-340.

 

articole care citeaza acest articol

  • Tratamentul stimulant pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție și riscul de a dezvolta tulburări de consum de substanțe Br. J. Psychiatry August 1, 2013 203: 112-119
  • Sensibilizarea locomotorie la afectarea etanolului Plasticitatea sinaptică dependentă de receptorul NMDA în nucleul accumbens și crește autoadministrarea etanolului J. Neurosci. Martie 13, 2013 33: 4834-4842
  • Investigarea substraturilor neuroanatomice ale recompensei care urmărește abstinența prelungită la șoareci J. Physiol. Mai 15, 2012 590: 2427-2442