Facilitarea comportamentului sexual și creșterea efluxului de dopamină în nucleul accumbens al șobolanilor masculi după sensibilizarea comportamentală indusă de D-amfetamină (1999)

NOTĂ - conține mai multe grafice.


J Neurosci. 1999 Jan 1;19(1):456-63.

Fiorino DF1, Phillips AG.

TEXT COMPLET - PDF

Abstract

Sensibilizarea comportamentală cauzată de administrarea repetată și intermitentă a psihostimulanților, cum ar fi cocaina și D-amfetamina, este însoțită de funcții sporite în circuitele limbo-motorii care sunt implicate în generarea unui comportament motivat. Prezentul studiu de microdializă a investigat efectul sensibilizării induse de D-amfetamină asupra efluxului de dopamină (DA) în nucleul accumbens (NAC) al șobolanilor masculi în timpul comportamentului sexual. Șobolanilor masculi li s-a administrat o injecție de D-amfetamină (1.5 mg / kg, ip) sau soluție salină la fiecare două zile pentru un total de 10 injecții. La trei săptămâni după întreruperea tratamentului medicamentos, șobolanii au fost testați pentru comportamentul sexual în timpul unui test în care s-a efectuat microdializă. A existat un eflux crescut de DA în NAC de șobolani sensibilizați la D-amfetamină comparativ cu șobolanii martor nesensibilizați atunci când o femelă receptivă era prezentă în spatele ecranului (35 vs 17%). Șobolanii sensibilizați au prezentat un comportament sexual facilitat atunci când ecranul a fost îndepărtat, după cum se indică printr-o latență semnificativ mai mică de montare și o creștere generală a cantității de comportament copulator. Deși a existat o creștere semnificativă a concentrațiilor de NAC DA de la momentul inițial atât la șobolanii sensibilizați, cât și la șobolanii nesensibilizați în timpul copulării, a existat o creștere mai mare a efluxului de DA în NAC de șobolani sensibilizați în timpul primului eșantion copulator de 10 minute (60 vs 37%). Aceste rezultate demonstrează că sensibilizarea comportamentală cauzată de administrarea psihostimulantă repetată poate „sensibiliza încrucișat” la un comportament natural, cum ar fi sexul, și că eliberarea crescută a NAC DA poate contribui la facilitarea aspectelor apetisante și consumatoare ale acestui comportament.


Expunerea precoce la psihostimulante, cum ar fi d-amfetamina, poate duce la un răspuns comportamental sporit la medicament, un fenomen cunoscut sub numele de sensibilizare comportamentală. Dezvoltarea și exprimarea sensibilizării comportamentale coincid cu schimbările funcționale ale circuitelor limbic-motor (Robinson și Berridge, 1993; Self și Nestler, 1995; Pierce și Kalivas, 1997). Acest circuit joacă un rol esențial în exprimarea comportamentelor motivate sau recompensate (Phillips și colab., 1991; Kalivas și colab., 1993; Robbins și Everitt, 1996). S-a emis ipoteza de ceva timp că aceleași mecanisme neuronale care mediază răspunsul la droguri dependente, comportament sexual și comportament alimentar sunt legate în mod funcțional (Robinson și Berridge, 1993; Pierce și Kalivas, 1997).

Deși expresia sensibilizării comportamentale la psiștimulanți pare a fi rezultatul unor schimbări complexe care implică numeroși neurotransmițători și nuclei, multe studii au raportat o creștere a funcției în cadrul sistemului dopaminic mezolimbic (DA) (Robinson și Berridge, 1993; Self și Nestler, 1995; Pierce și Kalivas, 1997). Într-adevăr, eliberarea augmentată a DA în nucleul accumbens (NAC), o zonă terminală a neuronilor dopaminergici mezolimbici, este una dintre cele mai consecvente constatări asociate cu expresia pe termen lung a sensibilizării comportamentaleRobinson și Becker, 1986; Paulson și Robinson, 1995; Pierce și Kalivas, 1997; dar vezi Kuczenski și colab., 1997).

Mesolul DA mezolimbic joacă un rol important ca modulator al proceselor complexe de recompensare care organizează comportamente motivaționale, cum ar fi băutul, hrănirea și sexul, prin evaluarea unor stimuli de mediuBlackburn și colab., 1992; Kalivas și colab., 1993; Kiyatkin, 1995; Salamone, 1996). Teoria sensibilizării stimulente a dependenței de droguri sugerează că administrarea repetată a medicamentelor de abuz face ca această cale a DA să fie hipersensibilă și, prin aceasta, își mărește funcția de atribuire a semnificației stimulentelor la indiciile asociate cu recompensa (Robinson și Berridge, 1993). Recent, am demonstrat că sensibilizarea comportamentală la psihostimulanți poate, de asemenea, să sporească proprietățile stimulative ale unei recompense naturale (Fiorino și Phillips, 1995).

Este bine stabilit faptul că proprietățile stimulative ale unei femei receptive sexual sunt critice pentru comportamentul sexual la șobolanii de sex masculin neexperimentați (Plaja, 1941; Madlafousek și Hlinak, 1983). Este cunoscut faptul că dopamina mesolimbică joacă un rol important de facilitare a copulației (Everitt, 1990; Pfaus și Phillips, 1991; Mas, 1995; Melis și Argiolas, 1995) și un număr de studii de microdializă au raportat creșterea efluxului NAC DA asociat atât cu componentele apetitoare / motivaționale, cât și cu comportamentul consumator al comportamentului sexual la șobolanii de sex masculin (Damsma și colab., 1992;Wenkstern și colab., 1993; Mas, 1995; Fiorino și colab., 1997a). În studiul nostru inițial, expunerea anterioară la d-amfetamină a facilitat comportamentul sexual la șobolanii de sex masculin neexperimentați (Fiorino și Phillips, 1995). Având în vedere ipoteza că această facilitare a comportamentului sexual este mediată de eliberarea sporită a NAC DA, studiul de față a utilizat microdializa pentru a determina dacă creșterea concentrației extracelulare NAC DA este mărită în timpul comportamentului sexual la șobolani masculi neexperimentați sexual sensibilizați tod-amfetamină. Ulterior, s-a dat o provocare d-amfetamină pentru a furniza confirmarea independentă a faptului că creșterea fluxului de NAC DA este evidentă la șobolanii sensibili la d-amfetamină.

MATERIALE SI METODE

Următoarele experimente au fost efectuate în conformitate cu standardele Consiliului canadian privind îngrijirea animalelor.

Subiecte. Șobolani masculi Sprague Dawley (225-250 gm) au fost obținuți de la Centrul de îngrijire a animalelor din Universitatea British Columbia și adăpostiți individual în cuști de plastic. Sala de colonii a fost menținută pe un ciclu invers luminos / întunecat (luminează off 7 AM la 7 PM). Șobolanii de sex feminin Long-Evans (Charles River Canada, St. Constant, Quebec, Canada) au fost adăpostiți într-o cameră separată de colonii pe același ciclu de lumină inversă / întuneric. Temperatura ambientală a fost de ~ 20 ° C, iar șobolanii au avut ad libitum accesul la hrană și apă. Testarea a avut loc în timpul treimii mijlocii a ciclului întunecat.

Chirurgie. Șobolanii femele au fost ovariectomizați bilateral sub anestezie cu gaz halotan (Fluothane, Ayerst Laboratories) cel puțin 4 săptămâni înainte de testare. Receptivitatea sexuală la femele de stimulare a fost indusă prin injecții subcutanate cu benzoat de estradiol (10 μg) și progesteron (500 μg), respectiv 48 și 4 hr, înainte de fiecare sesiune de testare. Toate femelele au fost experimentate sexual înainte de începerea testelor de comportament sexual.

Șobolanii masculi pentru fiecare experiment au fost anesteziați cu clorhidrat de ketamină (100 mg / kg, ip) și xilazină (10 mg / kg, ip) înainte de operația stereotaxică. S-au implantat canale de ghidare ale sondei de microdializă (19 gauge) peste NAC (coordonate din bregma: anterior, + 1.7 mm, mediană, -1.1 mm și ventral, -1.0 mm din craniul plat dur) și fixate pe craniu cu dantură acrilice și șurubelnițe. Un "post de antrenament" al sârmei 19 a fost cimentat pe partea de sus a craniului din spatele canulelor de ghidare.

Aparat. Testarea a fost efectuată în camere (48 × 24 × 35 cm), divizată printr-o partiție transparentă detașabilă din plexiglas (32 cm), creând două alei largi 12 cm pe lungime. Șobolanii se pot mișca liber între fiecare parte pe ambele capete ale camerei. O antecameră (24 × 8 × 16 cm), care a fost utilizată pentru a ține o femeie estroasă, a fost localizată la un capăt al aparatului și separată de corpul principal al camerei printr-o sită de plasă de sârmă. Detectoarele / detectorii de infraroșu au permis ca numărul de activități (mișcările de la o parte a partiției la celălalt) să fie monitorizat automat de un calculator (rata de scanare 2 Hz). Camerele au fost curățate cu o soluție diluată Windex între testele comportamentale pentru a minimiza influența mirosurilor reziduale de șobolan.

Inducerea sensibilizării comportamentale. Au fost administrate injecții în aceeași cameră care a fost utilizată pentru testarea comportamentului sexual (vezi mai jos) în fiecare experiment. În fiecare experiment, șobolanii masculi au fost repartizați aleatoriu fie în grupurile repetate de d-amfetamină (AMPH), fie în grupuri de control salină (CONT). La începutul fiecărui test de activitate, o bobină din oțel, care a fost atașată la o pivotare a lichidului (Instech, 375 sec) montat pe partea superioară a camerei de testare, a fost fixată la postul de antrenament folosind un guler de ghidare a sondelor de microdializă Fiorino și colab., 1993 pentru detalii). În acest mod, șobolanii s-au obișnuit cu aparatul necesar microdializei. Șobolanii au fost plasați în camerele de testare și, după o perioadă de obișnuință 30 min, au fost administrate injecții intraperitoneale fie de sulfat de d-amfetamină (1.5 mg / kg, Smith-Kline Beecham, Oakville, ON) sau de vehicul salin (1 ml / kg; Baxter Corporation , Toronto, Ontario, Canada). Două ore după injectare, șobolanii s-au întors în cuștile lor. Au fost administrate injecții o dată la fiecare 2 d pentru un total de injecții 10. Numărul de activități a fost colectat în cutii minime 10, iar o creștere semnificativă de la primul la al zecelea test a fost luată ca dovadă a sensibilizării comportamentale.

Teste ale comportamentului sexual. Înainte de efectuarea studiului de microdializă, a fost efectuat un experiment comportamental (experiment 1) pe grupuri separate de șobolani (n = 10, ambele grupuri) pentru a confirma facilitarea comportamentului sexual după sensibilizarea amfetaminei, în limitele procedurii de microdializă. Așa cum s-a menționat mai sus, toți șobolanii au fost obișnuiți cu bobina care a conectat ansamblul capului la pivotul lichidului, în timpul testelor 10 ale activității locomotorii. Douăzeci și una de zile după ultima injecție cu d-amfetamină sau cu soluție salină, șobolanii naivi sexuali din grupurile AMPH și CONT au fost testați pentru comportament sexual. Experimentul a constat într-o perioadă de referință minime 60 în camera neuniformă, după care un șobolan femele estrous a fost plasat în anticameră care a fost separată de camera principală de testare printr-un ecran de sârmă. După 10 min, ecranul a fost eliminat, permițând copularea să continue pentru 30 min. Femelele au fost ulterior îndepărtate, iar șobolanii masculi au rămas în cameră pentru o perioadă suplimentară de postcopilare 60 min. Comportamentul sexual a fost înregistrat video și, ulterior, au fost utilizate un computer și un software adecvat (prin amabilitatea lui Sonoko Ogawa, Universitatea Rockefeller) pentru a înregistra măsurile standard de comportament sexual: (1) frecvența de instalare (MF), frecvența de intromisie (2) (3) frecvența de ejaculare (EF), (4) și latențele de intromisiune (5) [ML și IL; timpul (sec) de la prezentarea femeii la prima mount sau intromisie], (6) latenta ejacularii [EL; timp (sec) de la prima intromisă până la prima ejaculare], numărul (7) de intromisiuni la prima ejaculare (IE1), Interval (8) postejaculatory [PEI; timpul (sec) de la prima ejaculare la următoarea intromisie], (9) interintromisie interval (III, EL / IE1) și (10) raportul de intromisiune (IR; IF / (MF + IF)). Criteriile pentru mounts și intromisiuni sunt descrise înSachs și Barfield (1976).

Microdializă. Șobolani (n = 10, ambele grupuri) au fost implantate cu sonde de microdializă 12-18 hr înainte de experiment 2 și plasate în camera de testare cu ad libitumaccesul la hrană și apă. În dimineața experimentului, probele de microdializă au fost colectate la fiecare 10 min. Experimentul a constat din cinci faze: (1) linia de bază (cel puțin 60 min); (2) femeie estroasă în spatele ecranului (10 min); (3) cu femela estroasă (30 min); (4) (60 min) după care șobolanii au fost injectați cu d-amfetamină (1.5 mg / kg, ip); și (5) perioada de injectare (120 min). Comportamentul sexual a fost filmat și analizat așa cum este descris în experimentul 1.

Procedurile de microdializă și caracteristicile sondelor au fost raportate anterior (Fiorino și colab., 1997a). Concentrațiile de analiți de microdialisat, care includ DA și metaboliții săi dihidroxifenilacetic (DOPAC) și acidul homovanilic (HVA), au fost evaluați prin metode de detecție electrochimică HPLC (Fiorino și colab., 1997a). Recuperări tipice de probe, efectuate in vitro și la temperatura camerei, au fost: pentru DA, 20.0 ± 0.9%; DOPAC, 15.2 ± 0.9%; și HVA, 14.2 ± 0.6%.

După experimentul de microdializă, animalele au primit o supradoză de hidrat de cloral și s-au perfuzat intracardial cu soluție salină și formalină (4%). Creierele congelate au fost tăiate și secțiunile coronale au fost colorate cu violet crezil pentru a determina plasarea probelor de microdializă. Șobolani cu plasări ale probelor din NAC în experimentul 2 au fost utilizați pentru analize comportamentale și neurochimice.

Statistici.Numărul de activități și măsurile de comportament sexual au fost evaluate utilizând ANOVA. Atunci când sa obținut un efect principal semnificativ, s-au făcut comparații între grupuri utilizând analize simple de efecte principale. In cadrul grupurilor- post hoc comparațiile numărului total de activități au folosit testul Newman-Keuls. Datele neurochimice au fost analizate în același mod, cu excepția faptului că testul lui Dunnett a fost utilizat pentru a face comparații în interiorul grupului cu mijloace de control.

O analiză statistică separată a datelor comportamentului sexual a utilizat parcelele Kaplan-Meier din ML și IL, care au fost evaluate prin analize de supraviețuire (Bloch și colab., 1993; Liu și colab., 1997). Lăzile pentru montare și intromit și procentul de subiecți care prezintă aceste comportamente sunt mase ale componentelor motivaționale ale comportamentului sexual. Ambele măsuri se utilizează în ploturile Kaplan-Meier, generate prin plotarea latențelor față de procentul de șobolani care au prezentat comportamentul în cadrul testului. Această procedură are avantajul suplimentar că datele de la subiecții care nu reușesc să se monteze sau intromit nu sunt omise sau nu au o valoare arbitrară.

Analizele au fost efectuate utilizând pachete software SPSS și Statistica.

REZULTATE

Experimentul 1: efectul sensibilizării d-amfetaminei asupra comportamentului sexual al șobolanilor masculi

Activitate locomotoare

Șobolanii din grupul AMPH au prezentat o intensitate progresivă indusă de activitatea ind-amfetaminei pe parcursul injecțiilor 10 (Fig. 1 A). A existat o creștere semnificativă a numărului total de constatări ale activității prin injecții în grupul AMPH (Newman-Keuls; p<0.01), indicând sensibilizarea comportamentală tod-amfetamină.

Fig. 1. 

A, B, Efectul injectării repetate de d-amfetamină sau salină asupra numărului de activități acumulate peste 2 hr după injectare în experimentul 1 (A) și experiment 2 (B). Datele sunt reprezentate ca număr mediu (± SEM). A existat o interacțiune semnificativă între numărul grupului și numărul de injectare în ambele experimente: experiment 1, F(1,16) = 5.60,p <0.05; experimentul 2,F(1,18) = 12.44, p <0.01. Comparații între grupuri, ***p <0.001, utilizând analiza simplă a efectelor principale. Comparații în cadrul grupului, †p <0.01, ‡p <0.001, folosind Newman – Keuls post hoc Test.

Comportamentul sexual

Tabel 1 rezumă măsurile de comportament sexual în experimentul 1. A existat facilitarea comportamentului sexual în AMPH (n = 10) față de CONT (n = 10), așa cum este indicat de latențele semnificativ mai mici pentru a fi montate (F (1,14) = 4.80;p <0.05) și intromit (F (1,14)= 5.92; p <0.05). Analize de supraviețuire a curbelor Kaplan – Meier pentru latența montajului (Fig.2 A, stânga) și latența intromisiei (Fig.2 A, dreapta) a confirmat o facilitare a comportamentului la șobolanii tratați cu AMPH (Statistica jurnalului rang = 9.43, p = 0.0021; Log rank statistic = 10.48,p = 0.0012, respectiv).

Tabelul 1. 

Măsuri ale comportamentului sexual din experimentele 1 și 2

Fig. 2. 

Efectul pre-tratamentului d-amfetaminei sau al salinei asupra latențelor pentru montare și intromit. A, Curba Kaplan-Meier pentru latența de montare (stânga) și latența intromisiei (dreapta) în experimentul 1. Analizele independente de supraviețuire au arătat o diferență semnificativă între șobolanii sensibili (AMPH) și nonsensibilizați (CONT) în ceea ce privește latența de montare (statistica rangului log = 9.43; p = 0.0021) și latența intromisiei (Statistica rangului jurnal = 10.48; p = 0.0012). B, Curba Kaplan-Meier pentru latența de montare (stânga) și latența intromisiei (dreapta) în experimentul 2. Analizele independente de supraviețuire au arătat o diferență semnificativă între șobolanii sensibili (AMPH) și nonsensibilizați (CONT) în ceea ce privește latența de montare (statistica rangului log = 6.12; p = 0.0134) și latența intromisiei (Statistica rangului jurnal = 4.38;p = 0.0364).

Sa înregistrat o creștere generală a comportamentului sexual cauzat de expunerea anterioară d-amfetamină, după cum este indicat de un număr semnificativ mai mare de intromisiuni (F (1,16) = 5.89; p <0.05) și ejaculări (F (1,16) = 6.37; p<0.05) pe durata perioadei de copulare de 30 de minute, comparativ cu grupul CONT. Cu toate acestea, alte măsuri din prima serie ejaculatoare odată cu inițierea copulării, cum ar fi EL, PEI, IE1, III și IR, nu au fost diferite între grupuri.

Experimentul 2: efluxul de dopamină în NAC și comportamentul sexual după sensibilizarea indusă de amfetamină

Activitate locomotoare

Administrarea repetată de d-amfetamină a determinat din nou o sensibilizare comportamentală la șobolani AMPH (Fig.1 B). Șobolanii din grupul AMPH au prezentat un răspuns comportamental sensibilizat la d-amfetamină, după cum este indicat de o creștere semnificativă a numărului total de activități de la injecția 1 la injecția 10 (Newman-Keuls; p <0.05).

Comportamentul sexual

Măsuri de comportament sexual în experiment 2 (n = 8, ambele grupuri) sunt prezentate în Tabelul 1. Cu toate că grupul AMPH a prezentat latențe mai scurte pentru montare și intraromit, aceste măsuri nu diferă semnificativ de cele ale grupului CONT. Cu toate acestea, analizele de supraviețuire ale curbelor Kaplan-Meier pentru ML și IL (vezi Fig. 4 A) au evidențiat o creștere semnificativă a comportamentului sexual la șobolani AMPH (log rank statistic = 6.12,p = 0.0134; Statistica rangului log = 4.38,p = 0.0364, respectiv). Grupul AMPH a realizat, de asemenea, mai multe ejaculări în cadrul perioadei de copulare minime 30 decât grupul CONT (F (1,14) = 5.56; p <0.03). În general, șobolanii din experimentul 2 au prezentat un nivel de comportament sexual mai performant decât șobolanii din experimentul 1, în ceea ce privește latențele de montare, intromit și ejaculare, precum și cantitatea totală de copulare.

Neurochimia comportamentului sexual

Expunerea anterioară la d-amfetamină nu a modificat concentrațiile bazale ale DA, DOPAC sau HVA (Tabelul2). Sa observat o schimbare generală în efluxul NAC DA asociat comportamentului sexual (Fig.3). Concret, concentrațiile DA la șobolanii AMPH au fost semnificativ ridicate față de valoarea inițială în toate fazele sesiunii de testare, incluzând perioada în care femelele au fost prezente în spatele unui ecran, în timpul copulației și pentru perioada minimă 20 după îndepărtarea ei. În contrast, creșteri semnificative ale concentrațiilor DA la șobolanii CONT au fost limitate la probele asociate copulației. În ceea ce privește diferitele faze ale testului, prezentarea unei femei receptive în spatele ecranului (Scr; timp = 20 min) a dus la o creștere semnificativă a concentrațiilor NAC DA față de valorile inițiale ale grupului AMPH (+ 35%; p <0.01), dar nu în grupul CONT (+ 17%). A existat o creștere suplimentară a efluxului DA în timpul copulării în ambele grupuri. La șobolanii AMPH, DA a atins concentrații maxime în timpul primei probe copulatorii (timp = 30 min; + 60%), iar NAC DA a rămas crescută timp de 20 min după îndepărtarea femelei. Concentrațiile maxime de DA în grupul CONT au apărut în al doilea eșantion copulator de 10 minute (timp = 40 min; + 47%).

Tabelul 2. 

Concentrațiile medii bazale ale analitilor care corespund liniei de bază 100%

Fig. 3. 

Modificări în fluxul de dopamină nucleus accumbens (line) în timpul perioadei de referință (Bas), în timp ce o femeie receptivă era prezentă în spatele ecranului (Scr), în timpul copulației și după copulare pentru șobolanii CONT și AMPH. Bar grafice arată numărul de montanți plus intromisiuni (graficul de sus) și ejacularea (graficul de jos) afișate pentru fiecare grup în timpul a trei probe 10 min. *p <0.05; **p <0.01 utilizând analiza simplă a efectelor principale. În cadrul grupului Newman – Keuls post hoc teste au scos la ivealăp <0.05) creșteri ale concentrațiilor de nucleu accumbens DA de la momentul inițial la șobolani AMPH (timp = 20-50 min) și CONT (timp = 30-50 min).

Creșterea NAC DA în grupul AMPH a fost semnificativ mai mare decât creșterea obținută din grupul CONT, atât în ​​cazul în care femeia a fost în spatele ecranului (timp = 20 min) (F (1,182)= 4.76; p <0.05) și în timpul primelor 10 minute de copulare (timp = 30 min) (F (1,182) = 6.32; p <0.05). Creșterea semnificativă a efluxului NAC DA în grupul AMPH (timp = 30 min) a coincis cu un număr crescut de monturi plus intromisiuni (F (1,28) = 18.56; p <0.01) și ejaculări (F (1,18) = 5.09; p<0.05) relativ la grupul CONT.

Concentrațiile extracelulare ale DOPAC și HVA au crescut, de asemenea, după copulare (Fig. 4). O creștere semnificativă a concentrațiilor DOPAC față de valoarea inițială a apărut în timpul primei perioade de copulare în ambele grupuri și a rămas semnificativ crescută după 70 min după injectarea la șobolani CONT (maxim, timp = 40 min; + 40%) și 60 min după injecție la șobolani AMPH (maxim, timp = 40 min; + 55%). Creșterea concentrației de HVA față de valoarea inițială a obținut o semnificație statistică în prima perioadă minime de copulare 10 pentru grupul AMPH (maxim, timp = 60 min; + 50%) și a rămas semnificativ ridicată pentru 30 min după copulare. Cu toate acestea, concentrațiile de HVA la șobolanii AMPH au fost încă ridicate chiar înainte de provocarea d-amfetamină (+ 28%). Concentrațiile de HVA la șobolanii CONT au fost semnificativ ridicate de la ultima perioadă de copulatorie minime 10 (timp = 50 min) până la injectarea de amfetamină (timp = 110 min) și au atins o creștere maximă de + 49% (timp = 70 min). Nu a existat o diferență statistică a concentrațiilor de metabolit între grupuri în nici un moment al experimentului.

Fig. 4. 

Modificări ale DOPAC (panoul de sus) și HVA (panoul de jos) în nucleul accumbens în timpul perioadei inițiale (Bas), în timp ce o femeie receptivă era prezentă în spatele ecranului (Scr), în timpul copulației și după copulare. În interiorul grupului Newman-Keulspost hoc teste au scos la ivealăp <0.05) creșteri ale concentrațiilor metabolitului nucleului accumbens de la momentul inițial în AMPH (DOPAC, timp = 30-80 min; HVA, timp = 30-90 min) și CONT (DOPAC, timp = 30-90 min; HVA, timp = 50- 100 min) șobolani.

Comportament și neurochimie după provocarea ad-amfetamină

Administrarea sistemică a d-amfetaminei (1.5 mg / kg) a determinat un răspuns sensibilizat comportamental și neurochimic de către grupul AMPH față de grupul CONT (Fig.5). Măsurile repetate ANOVA privind numărul de activități au evidențiat un efect semnificativ al grupului (F (14,196) = 28.50; p <0.01). Creșterea numărului de activități după administrarea de d-amfetamină a persistat timp de 2 ore după injecție în ambele grupuri față de valoarea inițială, după cum a fost evaluat de Newman-Keuls post hocteste. Grupul AMPH a prezentat un număr semnificativ mai mare de număr de activități decât grupul CONT în primele 30 min după injectarea medicamentului și în ceea ce privește numărul total de activități după injectare (413.5 ± 37.7 vs 303.6 ± 37.8) (F (1,14) = 4.84; p <0.05).

Fig. 5. 

Modificări în efluxul de nucleu accumbens dopamină ca răspuns la o provocare d-amfetamină (1.5 mg / kg, ip). *p <0.05; **p <0.01 folosind analiza simplă a efectelor principale. Concentrațiile de dopamină și numărul de activități au rămas crescute pe parcursul perioadei de 2 ore postinjecție față de valoarea inițială (Bas) în ambele grupuri.

Sa observat o creștere concomitentă a NAC DA extracelulară după injectare în grupurile CONT și AMPH (F (14,196)= 39.16; p <0.01), iar creșterea observată în grupul AMPH a fost semnificativ mai mare decât grupul CONT în primele 40 de minute după injectare (Fig. 5, panoul de sus). Ambii metaboliți ai DA au scăzut după injectare în grupurile CONT și AMPH. Administrarea sistemică a d-amfetaminei a determinat o scădere semnificativă a efluxului DOPAC 10 min după injectare, atingând o concentrație minimă de 48% în grupul CONT și 44% în grupul AMPH (timp = 50 min, ambele grupuri). Scăderea maximă a concentrațiilor de HVA a fost amânată în continuare, atingând valori depresive în mod semnificativ 40 și 50 min după injectare în șobolani CONT (minim, timp = 80 min, 82%) și AMPH (minim, timp = 100 min, 83%). Nu au existat diferențe între grupuri în concentrațiile metabolitului DA în orice moment după administrarea d-amfetaminei.

Schimbările disparate ale concentrațiilor metabolice extracelulare NAC DA ca răspuns la stimulentele sexuale și la administrarea d-amfetaminei (adică creșterea și scăderea) în timpul unei perioade în care efluxul DA a crescut invariabil, subliniază încă o dată problemele inerente asociate cu deducerea transmisiei DA prin modificări Eflux metabolit DA (Fiorino și colab., 1997a;O'Neill și colab., 1998).

Histologie

Sistemele de microdializă s-au găsit în ambele regiuni ale cochiliei și ale nucleului NAC într-un interval ce se extinde de la + 1.60 la + 2.20 mm de la bregma (Fig. 6).

Fig. 6. 

Amplasarea probelor de microdializă în nucleul accumbens al șobolanilor utilizați în experimentul 2. Liniile negre verticale corespund localizării zonei de fibre active a probelor de microdializă. Din motive de claritate, plasările sonde ale șobolanilor CONT sunt afișate pe stânga, iar cele ale șobolanilor AMPH sunt afișate pe dreapta. Coronar secțiuni de creier redrawn de la Paxinos și Watson (1997).

DISCUŢIE

Expunerea repetată și intermitentă la d-amfetamină, suficientă pentru a induce sensibilizarea comportamentală, a facilitat comportamentul sexual la șobolanii de sex masculin neexperimentați sexual, confirmând astfel observațiile noastre anterioare (Fiorino și Phillips, 1995). Acest efect a fost repetat din nou în cadrul experimentului de microdializă, care a arătat clar că comportamentul sexual crescut a fost corelat cu creșterea efluxului NAC DA. Rezultatele experimentelor actuale nu numai că oferă suport pentru rolul DA al mesolimbicului în comportamentul motivat, ci ajută la ipoteza că modificările în circuitele cu motor limbic, în special în căile dopaminergice mezolimbice, contribuie la comportamentul sensibilizat ca răspuns atât la administrarea psihostimulantului, cât și la naturale stimulente.

Un studiu anterior a constatat că comportamentul sexual a fost facilitat la șobolanii masculi atunci când a fost testat într-un mediu care a fost asociat în mod repetat cu injecții sistemice de morfinăMitchell și Stewart, 1990). În mod specific, a existat o îmbunătățire preferențială a măsurilor motivaționale, cum ar fi cantitatea de explorare anogenitală, procentul de animale care colaborează și latența de a mări, mai degrabă decât indicii de copulare în sine. Deși scopul acestui studiu a fost acela de a investiga dacă comportamentul sexual ar putea fi îmbunătățit printr-o asociere condiționată între indicii de mediu și recompensa de opiacee, sa raportat că regimul de injectare induce sensibilizarea comportamentală la efectele locomotor-activatoare ale morfineiKalivas și Stewart, 1991). Experimentele prezente au examinat direct influența sensibilizării comportamentale asupra comportamentului sexual la șobolanii de sex masculin și au găsit o facilitare similară a componentelor motivaționale ale comportamentului sexual, inclusiv latențele de tip mount și intromission. Cu toate că numărul total al copulației a fost crescut la șobolani sensibilizați, așa cum este indicat de un EF mai mare și IF în perioada de colaționare minime 30 (experimentul 1) și numerele de intromizări plus montări și ejaculări în timpul primului 10 min de copulație (experimentul 2) masuri consumatoare in cadrul crizelor de copulatie, cum ar fi IE1, III, IR și EL nu au fost modificate semnificativ. Efectul preferențial al sensibilizării asupra aspectelor apetisante ale comportamentului sexual confirmă observațiile anterioare (Fiorino și Phillips, 1995). Spre deosebire de studiul efectuat de Mitchell și Stewart (1990), am constatat că acest efect este independent de contextul în care șobolanii au primit injecții de droguri (observațiile noastre nepublicate). Trebuie remarcat faptul că, în ciuda faptului că toți șobolanii din grupul AMPH au copulat în experimentele actuale, sensibilizarea d-amfetamină, indusă de acest regim de injectare, nu garantează faptul că șobolanii naivi sexuali vor coopera (Fiorino și Phillips, 1995). Cu toate acestea, am observat că un procent foarte ridicat de șobolani preexpuși la d-amfetamină va copula în timpul primului lor test de comportament sexual (adică> 85%).

Rapoartele anterioare au remarcat că creșterile în zona preoptică mediană (mPOA) sau efluxul NAC DA ca răspuns la o femeie receptivă în spatele unui ecran au fost observate numai la șobolani masculi care au copulat, de asemenea, odată ce ecranul a fost îndepărtatHull și colab., 1995; Wang și colab., 1995; Fiorino și colab., 1997a). Aceeași relație a fost observată în studiul de față; în cazul unui șobolan individual, o creștere precopulatorie a efluxului NAC DA a fost predictivă pentru comportamentul ulterior de copulare. Nu a existat o creștere apetită semnificativă a efluxului NAC DA în grupul CONT. Cu toate acestea, doi șobolani CONT (25%) nu au copulat și schimbarea corespunzătoare a concentrațiilor medii de DA NAC ca răspuns la femela receptivă din grupul CONT a fost atenuată. Observația noastră că transmisia DA mesolimbică crescută a fost asociată cu copularea la șobolanii naivi este în concordanță cu rezultatele unui experiment anterior de microdializă (Wenkstern și colab., 1993). Rezultatele prezente demonstrează că creșteri ale concentrațiilor de NAC DA ca răspuns la stimulente sexuale apar la șobolani masculi naivi sexuali.

A existat o augmentare semnificativă a efluxului NAC DA în grupul AMPH față de grupul CONT în timpul comportamentului sexual, ceea ce a fost evident atât în ​​timpul fazei apetitului (de exemplu, femeia din spatele ecranului), cât și în primul eșantion de copulație. Așa cum s-a menționat mai sus, șobolanii CONT necoculatori nu au contribuit la creșterea apetitului sau a copulației concentrațiilor NAC DA. Prin urmare, cantitatea crescută de copulație observată în timpul primei probe de copulație la șobolanii AMPH comparativ cu șobolanii CONT și în special cu numărul mare de ejaculații poate explica efluxul crescut de NAC DA în grupul AMPH. Experimentele de cronoamperometrie efectuate în laboratorul nostru au arătat că curenții de vârf ai oxidării asociate DA sunt corelați cu ejacularea (Phillips și colab., 1991; Fiorino și colab., 1997b), deși este dificil de stabilit dacă ejacularea sau activitatea de urmărire viguroasă care conduce la ejaculare este corelată cu efluxul maxim NAC DA. În acest sens, este important de observat că faza "consumatoare" a comportamentului sexual al șobolanilor masculi (adică copularea) conține multe componente apetisante (Fiorino și colab., 1997a), și este imposibil, în prezentul studiu, să coreleze efluxul NAC DA preferențial cu o componentă sau cu cealaltă. Cu toate acestea, comportamentul intens al șobolanilor sensibilizați în timpul primei probe de copulație, comparativ cu șobolanii CONT, poate consta în diferențe în profilurile neurochimice între grupuri.

Prezența transmiterii dopaminergice augmentate în NAC indusă de administrarea repetată de d-amfetamină susține observarea faptului că activitatea dopaminergică îmbunătățită poate facilita inițierea comportamentului sexual la șobolanii masculi naivi sexuali naiviAgmo și Picker, 1990). Dopamina din mPOA este implicată atât în ​​aspectul apetitant, cât și în cel consumator al comportamentului sexual al șobolanilor masculi (Pfaus și Phillips, 1991; Hull și colab., 1993, 1995; Shimura și colab., 1994; Mas și colab., 1995;Sato și colab., 1995), iar transmisia sporită de mPOA DA poate fi contribuit la facilitarea comportamentului sexual observat în studiul de față.

O provocare sistemică de d-amfetamină a dus, de asemenea, la un comportament locomotor crescut și la un eflux de NAC DA în grupul AMPH în raport cu grupul CONT. Această constatare contribuie la literatura de specialitate în creștere, care demonstrează că transmiterea DA striatală crescută însoțește sensibilizarea comportamentală la psihostimulanți, atunci când este evaluată după perioade prelungite (> 14 zile) după întreruperea tratamentului medicamentos (pentru revizuire, vezi Pierce și Kalivas, 1997; dar vezi Kuczenski și colab., 1997). Cu toate acestea, trebuie comparat aceste rezultate cu rapoartele anterioare deoarece provocarea medicamentului actuală a fost administrată după o perioadă de activitate sexuală, iar mirosurile reziduale legate de sex au contribuit, probabil diferențiat, la răspunsurile neurochimice din ambele grupuri. Așezarea din cuștile femelelor estroase a fost raportată că crește NAC DA extracelulară la șobolani masculi (Mitchell și Gratton, 1992).

Rezultatele noastre sunt în concordanță cu teoria stimulativ-sensibilizării dependenței de droguri (Robinson și Berridge, 1993), care propune ca valoarea stimulativă a indiciilor asociate cu recompensa să fie sporită din cauza administrării repetate de psihostimulante printr-o augmentare a funcției DA mesotelencefalice; transmisia DA mezotelencefalică îmbunătățită contribuie în final la căutarea compulsivă a drogurilor și la luarea de droguri, care definesc caracteristicile dependenței de droguri. Experimentele anterioare cu recompensa de droguri au constatat că preexpunerea animalelor la psihostimulante a facilitat diferite măsuri de autoadministrare a medicamentelor de abuz (Woolverton și colab., 1984; Horger și colab., 1990, 1992;Piazza și colab., 1990; Mendrek și colab., 1998; dar vezi Li și colab., 1994). Într-un studiu recent, Mendrek și colab. (1998) a demonstrat că șobolanii sensibili la amfetamină au prezentat o motivație sporită pentru autoadministrarea d-amfetaminei, așa cum este indicat de un punct de rupere semnificativ mai mare, sub un program progresiv al raportului de armare. Prezentul studiu extinde îmbogățirea comportamentelor motivate cauzate de administrarea repetată a psihostimulantei la cele provocate de stimulentele naturale. În acest caz, tratamentul anterior cu amfetamină a amplificat importanța indicațiilor stimulative necondiționate ale femeii estroase, care includea feromonii, vocalizările cu ultrasunete, urechile și darting-ul și au dus la facilitarea comportamentului sexual. Prezența transmisiei NAC DA augmentată ca răspuns la o femeie estroasă situată în spatele unui ecran întărește argumentul că sistemul DA mezolimbic contribuie la acest efect.

Sensibilizarea încrucișată între blocanții absorbției DA și comportamentul sexual este, de asemenea, susținută de observațiile clinice. Bupropion, un medicament antidepresiv care poate bloca absorbția DA (Cooper și colab., 1980; Nomikos și colab., 1989), funcția sexuală sporită la pacienții de sex masculin și feminin tratați pentru disfuncție sexuală (Crenshaw și Goldberg, 1995) și tulburări psihiatrice (Modell și colab., 1997). Este interesant faptul că studiile preclinice au arătat că administrarea bupropionului pe termen lung (10 mg / kg, doză x 21 d), dar nu și acută (10 mg / kg, doză × 2 d) determină efluxul NAC DA la o provocare cu bupropion (Nomikos și colab., 1989, 1992). În contrast, nu a existat o creștere semnificativă a transmiterii DA observată în striatum după tratamentul cu bupropionă cronică (Nomikos și colab., 1992). Dezvoltarea efectelor proxuali ale bupropionului poate fi o consecință a modificărilor neuronale similare cu cele implicate în inițierea și exprimarea sensibilizării comportamentale la psihostimulante. Prin urmare, capacitatea unui compus de a induce o îmbunătățire funcțională pe termen lung în sistemul DA mesolimbic poate oferi informații valoroase despre potențialul acestuia de a trata disfuncția sexuală.

Note de subsol

  • A primit august 3, 1998.
  • Revizuirea a fost primită în octombrie 16, 1998.
  • Acceptat în octombrie 21, 1998.
  • Această lucrare a fost susținută de grupul Grant PG-12808 de la Consiliul de Cercetări Medicale din Canada. Îi mulțumim lui David Mutch pentru ajutorul acordat în realizarea acestor experimente și Fred LePiane și Keith Waldron pentru asistența lor în construcția camerelor de testare. De asemenea, multe mulțumiri lui Ariane Coury și Jim Pfaus pentru comentariile lor utile și Liz McCririck pentru serviciile sale de secretariat.

    Corespondența trebuie adresată Dr. AG Phillips, Universitatea din British Columbia, Departamentul de Psihologie, 2136 West Mall, Vancouver, British Columbia, Canada, V6T 1Z4.

REFERINȚE

    1. Agmo A,
    2. Picker Z

    (1990) Catecolamine și inițierea comportamentului sexual la șobolanii masculi fără experiență sexuală. Pharmacol Biochem Behav 35: 327-334.

    1. Beach FA

    (1941) Analiza stimulilor adecvați pentru a determina comportamentul de împerechere la șobolanul de sex masculin neexperimentat sexual. J Comp Psychol 33: 163-207.

    1. Blackburn JR,
    2. Pfaus JG,
    3. Phillips AG

    (1992) Funcțiile dopaminei în comportamentul aprig și defensiv. Prog Neurobiol 39: 247-279.

    1. Bloch GJ,
    2. Butler PC,
    3. Kohlert JG,
    4. Bloch DA

    (1993) Microinjecția galaninei în nucleul preoptic medial facilitează comportamentul copulator la șobolanul mascul. Physiol Behav 54: 615-624.

    1. Cooper BR,
    2. Hester TJ,
    3. Maxwell RA

    (1980) Efectele comportamentale și biochimice ale bupropionului antidepresiv (Wellbutrin): dovezi pentru blocarea selectivă a absorbției dopaminei in vivo. J. Pharmacol Exp Ther 215: 127-134.

    1. Crenshaw TL,
    2. Goldberg JP

    (1995) Farmacologie sexuală: medicamente care afectează funcționarea sexuală. (WW Norton, New York).

    1. Damsma G,
    2. Pfaus JG,
    3. Wenkstern D,
    4. Phillips AG,
    5. Fibiger HC

    (1992) Comportamentul sexual crește transmiterea dopaminei în nucleul accumbens și striatum de șobolani masculi: comparație cu noutatea și locomoția. Behav Neurosci 106: 181-191.

    1. Everitt BJ

    (1990) Motivația sexuală: o analiză neurală și comportamentală a mecanismelor care stau la baza reacțiilor apreciere și copulare ale șobolanilor de sex masculin. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1995) Achizitionarea facilitata a comportamentului sexual la sobolani de sex masculin ca urmare a sensibilizarii comportamentale induse de d-amfetamina. Soc Neurosci Abstr 657.12: 1673.

    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Fibiger HC,
    4. Phillips AG

    (1993) Stimularea electrică a locurilor de recompensă din zona tegmentală ventrală crește transmisia dopaminei în nucleul accumbens al șobolanului. Behav Brain Res 55: 131-141.

    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997a) Modificări dinamice ale fluxului de dopamină nucleu accumbens în timpul efectului Coolidge la șobolanii masculi. J Neurosci 17: 4849-4855.

    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG,
    3. Blaha CD

    (1997b) Corelații temporale fine între efluxul de nucleu accumbens dopamină și evenimentele copulatorii la șobolanii masculi utilizând in vivo cronoamperometria. Soc Neurosci Abstr 533.1: 1358.

    1. Horger BA,
    2. Shelton K,
    3. Schenk S

    (1990) Preexpunerea sensibilizează șobolanii la efectele de recompensă ale cocainei. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.

    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S

    (1992) Preexpunerea la amfetamină și nicotină predispune șobolanii să-și administreze singuri o doză mică de cocaină. Psychopharmacology 107: 271-276.

    1. Hull EM,
    2. Eaton RC,
    3. Moses J,
    4. Lorrain DS

    (1993) Copularea crește activitatea dopaminei în zona preoptică mediană a șobolanilor de sex masculin. Life Sci 52: 935-940.

    1. Hull EM,
    2. Jianfang D,
    3. Lorrain DS,
    4. Matuszewich L

    (1995) Dopamina extracelulară în zona preoptică mediană: implicații pentru motivația sexuală și controlul hormonal al copulației. J Neurosci 15: 7465-7471.

    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Transmiterea dopaminei în inițierea și exprimarea sensibilizării induse de droguri și stres a activității motorii. Brain Res Rev 16: 223-244.

    1. Kalivas PW,
    2. Churchill L,
    3. Klitenick MA

    (1993) Circuitele care mediază traducerea stimulilor motivaționali în răspunsurile motorii adaptive. în circuitele motorii Limbic și neuropsihiatrie, ed. Kalivas PW, Barnes CD (CRC, Boca Raton), p. 237-287.

    1. Kiyatkin EA

    (1995) Semnificația funcțională a dopaminei mezolimbice. Neurosci Biobehav Rev 19: 573-598.

    1. Kuczenski R,
    2. Segal DS,
    3. Todd PK

    (1997) Sensibilizarea comportamentală și reacțiile extracelulare ale dopaminei la amfetamină după diferite tratamente. Psychopharmacology 134: 221-229.

    1. Li DH,
    2. Depoortere RY,
    3. Emmett-Oglesby MW

    (1994) Toleranța la efectele de întărire a cocainei într-o paradigmă progresivă a raportului. Psychopharmacology 116: 326-332.

    1. Liu YC,
    2. Salamone JD,
    3. Sachs BD

    (1997) Leziunile din zona preoptică mediană și nucleul patului stria terminalis: efecte diferențiale asupra comportamentului copulator și erecției necontacte la șobolanii masculi. J Neurosci 17: 5245-5253.

    1. Madlafousek J,
    2. Hlinak Z

    (1983) Importanța comportamentului precopulator al femeii pentru inițierea primară a comportamentului copulator masculin la șobolanul de laborator. Comportă-te 86: 237-249.

    1. Mas M

    (1995) Corelațiile neurobiologice ale comportamentului sexual masculin. Neurosci Biobehav Rev 19: 261-277.

    1. Mas M,
    2. Fumero B,
    3. Gonzalez-Mora JL

    (1995) Monitorizarea voltammetrică și microdializă a eliberării neurotransmițătorului de monoamină din creier în timpul interacțiunilor socio-sexuale. Behav Brain Res 71: 69-79.

    1. Melis MR,
    2. Argiolas A

    (1995) Dopamina și comportamentul sexual. Neurosci Biobehav Rev 19: 19-38.

    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Pre-expunerea șobolanilor la amfetamină sensibilizează administrarea de sine a acestui medicament în cadrul unui program progresiv al raportului. Psychopharmacology 135: 416-422.

    1. Mitchell JB,
    2. Gratton A

    (1992) Eliberarea dopaminei mesolimbice provocată de activarea sistemului olfactiv accesoriu: un studiu de cronoamperometrie de mare viteză. Neurosci Lett 140: 81-84.

    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Facilitarea comportamentului sexual la șobolanul masculin în prezența stimulilor anterior legați cu injecții sistemice de morfină. Pharmacol Biochem Behav 35: 367-372.

    1. Modell JG,
    2. Katholi CR,
    3. Modell JD,
    4. DePalma RL

    (1997) Efecte secundare sexuale comparative ale bupropionului, fluoxetinei, paroxetinei și sertralinei. Clin Pharmacol Ther 61: 476-487.

    1. Nomikos GG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. Fibiger HC

    (1989) Efectele acute ale bupropionului asupra concentrațiilor de dopamină extracelulare la striatum de șobolan și la nucleul accumbens studiat de in vivo microdializă. Neuropsychopharmacology 2: 273-279.

    1. Nomikos GG,
    2. Damsma G,
    3. Wenkstern D,
    4. Fibiger HC

    (1992) Efectele bupropionului cronic asupra concentrațiilor interstițiale de dopamină în nucleul accumbens și în striatum de șobolan. Neuropsychopharmacology 7: 7-14.

    1. O'Neill RD,
    2. Lowry JP,
    3. Mas M

    (1998) Monitorizarea chimiei creierului in vivo: tehnici voltametrice, senzori și aplicații comportamentale. Crit Rev Neurobiol 12: 69-127.

    1. Paulson PE,
    2. Robinson TE

    (1995) Sensibilizarea dependenței de timp a amfetaminei de neurotransmisia dopaminei în striatul dorsal și ventral: un studiu de microdializă la șobolanii care se comportă. Synapse 19: 56-65.

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1997) Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice pe CD-ROM. (Academic, San Diego).

    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Rolul dopaminei în aspectele anticipative și consumatoare ale comportamentului sexual la șobolanii masculi. Behav Neurosci 105: 727-743.

    1. Phillips AG,
    2. Pfaus JG,
    3. Blaha CD

    (1991) Comportament dopamină și motivat: informații furnizate de in vivo analiză. în Sistemul dopaminic mezocorticolimbic: de la motivație la acțiune, ed. Willner P, Scheel-Krüger J (Wiley, Chichester), p. 199-224.

    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. LeMoal M,
    4. Simon H

    (1990) Sensibilizarea comportamentală indusă de stres și farmacologie crește vulnerabilitatea la achiziția de auto-administrare a amfetaminei. Brain Res 514: 22-26.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Un model de circuit al expresiei sensibilizării comportamentale la psihostimulatori de tip amfetamină. Brain Res Rev 25: 192-216.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (1996) Mecanismele neuro-psihologice de recompensă și motivație. Curr Opin Neurobiol 6: 228-236.

    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Schimbări de durată în creier și comportament produse de administrarea cronică de amfetamină: o revizuire și evaluare a modelelor animale de psihoză de amfetamină. Brain Res Rev 11: 157-198.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (1993) Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Rev 18: 247-291.

    1. Sachs BD,
    2. Barfield RW

    (1976) Analiza funcțională a comportamentului copular masculin la șobolan. în Avansuri în studiul comportamentului, vol 7, eds Rosenblatt JS, Hinde RA, Shaw E, Beer C (Academic, Orlando), pp 91-154.

    1. Salamone JD

    (1996) Neurochimia comportamentală a motivației: aspecte metodologice și conceptuale în studiile privind activitatea dinamică a nucleului accumbens dopamină. Metode J Neurosci 64: 137-149.

    1. Sato Y,
    2. Wada H,
    3. Horita H,
    4. Suzuki N,
    5. Shibuya A,
    6. Adachi H,
    7. Kato R,
    8. Tsukamoto T,
    9. Kumamoto Y

    (1995) Eliberarea dopaminei în zona preoptică mediană în timpul comportamentului copular masculin la șobolani. Brain Res 692: 66-70.

    1. Auto DW,
    2. Nestler EJ

    (1995) Mecanismele moleculare ale armării și dependenței de droguri. în revizuirea anuală a neuroștiințelor, ediții Cowan WM, Shooter EM, Stevens CF, Thompson RF (Opinii anuale Inc, Palo Alto), pp 463-495.

    1. Shimura T,
    2. Yamamoto T,
    3. Shimokochi M

    (1994) Aria preoptică mediană este implicată atât în ​​excitația sexuală, cât și în performanța la șobolanii masculi: reevaluarea activității neuronale la animalele în mișcare liberă. Brain Res 640: 215-222.

    1. Wang CT,
    2. Huang RL,
    3. Tai MY,
    4. Tsai YF,
    5. Peng MT

    (1995) Eliberarea de dopamină în nucleul accumbens în timpul comportamentului sexual la șobolanii masculi adulți care au suferit un efort prenatal. Neurosci Lett 200: 29-32.

    1. Wenkstern D,
    2. Pfaus JG,
    3. Fibiger HC

    (1993) Transmiterea de dopamină crește în nucleul accumbens al șobolanilor masculi în timpul primei expuneri la șobolani de sex feminin receptivi sexual. Brain Res 618: 41-46.

    1. Woolverton WL,
    2. Cervo L,
    3. Johanson CE

    (1984) Efectele administrării repetate de metamfetamină asupra administrării metamfetaminei la maimuțele rhesus. Pharmacol Biochem Behav 16: 293-330.

articole care citeaza acest articol

  • Răspunsul neuronal la indicii sexuali vizuali în hipersexualitatea legată de tratamentul dopaminei în boala Parkinson Brain, 1 februarie 2013, 136 (2): 400-411
  • Expunerea concomitenta la metamfetamina si comportamentul sexual imbunatateste ulterior recompensa de droguri si cauzeaza compulsiva comportament sexual la sobolanii de sex masculin Journal of Neuroscience, 9 Noiembrie 2011, 31 (45): 16473-16482
  • Legarea socială diminuează proprietățile recompensatoare ale amfetaminei prin intermediul unui mecanism de dopamină D1 mediată de receptori Journal of Neuroscience, 1 iunie 2011, 31 (22): 7960-7966
  • Sensibilizarea cocainei modelează o stare asemănătoare anhedoniei la șobolani Jurnalul Internațional de Neuropsihopharmacologie, 1 Aprilie 2011, 14 (3): 333-346
  • Eliberarea dopaminei striatale indusă de tac în comportamentele impulsive-compulsive asociate bolii Parkinson Brain, 1 aprilie 2011, 134 (4): 969-978
  • Preferința de risc după consumul de alcool adolescent este asociată cu codificarea coruptă a costurilor, dar nu și cu recompensele obținute de dopamina mezolimbică PNAS, 29 Martie 2011, 108 (13): 5466-5471
  • Călătorind și dorește recompense de droguri și non-drog în cazul utilizatorilor activi de cocaină: chestionarul STRAP-R Journal of Psychopharmacology, 1 Februarie 2010, 24 (2): 257-266
  • Teoria sensibilizării stimulente a dependenței: câteva aspecte actuale Tranzacțiile filozofice ale societății regale B: Științe biologice, 12 Octombrie 2008, 363 (1507): 3137-3146
  • Sensibilizare stimulativă prin expunerea anterioară la amfetamine: creșterea „dorinței” declanșate de indicii pentru recompensa zaharoză Jurnalul de Neuroștiințe, 1 Octombrie 2001, 21 (19): 7831-7840
  • Rolul receptorilor de adenozină A2 în stimularea stimulării creierului în condițiile inițiale și în timpul retragerii cocainei la șobolani Journal of Neuroscience, 15 decembrie 1999, 19 (24): 11017-11026