J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstract
Intrarea glutamatergică în calea mezolimbică a dopaminei (DA) joacă un rol esențial în dezvoltarea comportamentului de dependență. Deși acest lucru este bine stabilit pentru unele medicamente de abuz, nu se cunoaște dacă receptorii de glutamat din cadrul sistemului mezolimbic sunt implicați în medierea proprietăților de dependență ale consumului cronic de alcool.
Aici am evaluat contribuția NMDARs mezolimbice și AMPARs în medierea răspunsurilor de căutări de alcool induse de stimuli de mediu și de comportament de recădere folosind patru linii de șoarece mutante inductibile care nu conțin genele Grin1 sau Gria1 ale receptorilor de glutamat în transportor DA (DAT) sau neuroni care exprimă D1R. Mai întâi demonstrăm lipsa de GluN1 sau GluA1 în neuronii care exprimă DAT sau D1R în liniile mutante ale mouse-ului prin studii de colocalizare. Apoi, demonstrăm că subunitățile receptorilor GluN1 și GluA1 din cadrul acestor subpopulații neuronale mediază efectul de deprivare a alcoolului, fără a avea niciun impact asupra reintroducerii comportamentului de căutare alcoolică în contextul plus-reîncercării. Am mai validat aceste rezultate farmacologic, demonstrând reduceri similare ale efectului de deprivare a alcoolului după perfuzarea memantinei antagoniste NMDAR în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șoarecilor de control și o salvare a fenotipului mutant prin potențarea farmacologică a activității AMPAR utilizând aniracetam. euîn concluzie, neuronii dopaminergici, precum și neuronii spinoși care exprimă D1R și intrările lor glutamatergice prin NMDAR și AMPAR acționează concertat pentru a influența răspunsurile la recădere. Aceste rezultate furnizează un substrat neuroanatomic și molecular pentru comportamentul recidivelor și subliniază importanța medicamentelor glutamatergice în modularea comportamentului recidivelor.
SEMNIFICAȚIE:
Aici furnizăm dovezi genetice și farmacologice că receptorii glutamatului din cadrul sistemului mezolimbic de dopamină joacă un rol esențial în recaderea alcoolului. Folosind diverse modele de șoareci transgenici inducibili și locali specifici și experimente de validare farmacologică, vom arăta că subunitățile critice ale NMDAR și AMPAR exprimate fie în neuronii dopaminergici, fie în neuronii care conțin D1 ai receptorului dopaminic joacă un rol important în efectul de deprivare a alcoolului consumul de alcool după o perioadă de abstinență), fără a avea niciun impact asupra reintroducerii reacțiilor de căutare a alcoolului în contextul contextual și în plus. Medicamentele destinate neurotransmisiei glutamatergice prin inactivarea selectivă a acestor receptori de glutamat ar putea avea eficacitate terapeutică.
;
