Diferențele individuale în atribuirea caracterului stimulativ la indicii legate de recompense: implicații pentru dependență (2009)

2010 ianuarie 1. Publicat în formularul final modificat ca:

 

SHELLY B. FLAGEL,* HUDA AKIL,* și TERRY E. ROBINSON

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neuropharmacology
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Rezumat

Drogurile de abuz dobândesc diferite grade de control asupra gândurilor și acțiunilor bazate nu numai pe efectele medicamentelor în sine, ci și pe predispozițiile individului. Acele persoane care devin dependente nu pot să-și schimbe gândurile și acțiunile departe de droguri și de stimulii asociate drogurilor. Astfel, în rândul dependenților, expunerea la locurile sau lucrurile (indicii) care au fost asociate anterior cu consumul de droguri declanșează adesea reînnoirea consumului de droguri. Noi și alții am afirmat că indicii asociate consumului de droguri dobândesc capacitatea de a menține și instiga comportamentul de a lua droguri parțial deoarece dobândesc proprietăți motivaționale stimulative prin învățarea Pavlovian (Stimul Stimul). În cazul tulburărilor comportamentale compulsive, inclusiv a dependenței, aceste indicații pot fi atribuite unei valori stimulative patologice ("stimulent"). Din acest motiv, am demarat recent să explorăm diferențele individuale în tendința de a atribui salienței stimulente elementelor care prevăd recompense. Când indiciile discrete sunt asociate cu livrarea necondiționată de alimente sau recompense de droguri, unele animale vin să se apropie rapid și să se angajeze în tac, chiar dacă sunt situate la o distanță de unde se va livra recompensa. În aceste animale, cugetul recompensă-predictiv însuși devine atractiv, dând naștere la o abordare, probabil datorită faptului că este atribuită salienței stimulente. Animalele care dezvoltă acest tip de răspuns condiționat se numesc "sign-trackers". Alte animale, "trackers", nu abordează tactica recompensă-predictivă, dar după prezentarea cue se îndreaptă imediat către locul în care vor fi livrate produsele alimentare ("țelul"). Pentru urmărirea obiectivelor, tactica de predicție recompensă nu este atractivă, probabil datorită faptului că nu este atribuită caracterului de stimulare. Revedim aici date preliminare care sugerează că aceste diferențe individuale în tendința de a atribui caracterul stimulativ la indicii de predicție a recompensării pot conferi vulnerabilitate sau rezistență la tulburările comportamentale compulsive, inclusiv dependența. Prin urmare, este important să studiem modul în care interacțiunile de mediu, neurobiologice și genetice determină măsura în care indivizii atribuie o valoare stimulativă stimulentelor recompensă-predictive.

Cuvinte cheie: dependență, autosapărare, urmărire a obiectivelor, saliență de stimulare, condiționarea Pavloviană, urmărirea semnelor

Introducere

Problema clinică majoră în tratamentul dependenței este tendința dependenților de a recidiva chiar și mult timp după întreruperea consumului de droguri. De fapt, rezultatul cel mai previzibil al unui prim diagnostic de dependență este o șansă 90% de recădere (DeJong, 1994), iar acest lucru se datorează în parte sensibilității la stimulii asociate consumului de droguri. De exemplu, atunci când dependenții întâlnesc indicii asociate anterior cu administrarea de droguri (persoane, locuri, accesorii, etc.), acest lucru determină adesea căutarea de droguri și / sau dorința de droguri Childress și colab., 1993). Unul dintre motivele pentru care drogurile se referă la aceste influențe se datorează faptului că, în caz contrar, stimulii neutroni de mediu se asociază în mod repetat cu administrarea de recompense, inclusiv cu medicamente potențial dependente, acești stimuli nu numai că acționează ca predictori ai recompensei iminente, stimulare), ei dobândesc proprietăți motivaționale de stimulare - devin imbold cu "stimulente" (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972; Toates, 1986). Atribuirea caracterului stimulativ este definită de Berridge (1996) transformarea unui eveniment relativ neutru perceptual sau reprezentativ (de exemplu, tac) într-un stimulent atractiv și "dorit" de stimulare. Adică, prin învățarea lui Pavlovian, informațiile senzoriale cu privire la recompense și la indiciile lor (mișcări, sunete și mirosuri) se transformă în "stimulente atractive, dorite, nituitoare" (Berridge și Robinson, 2003). În consecință, stimulii condiționali pot deveni "magneți motivaționali" (Berridge, 2001), abordând astfel, ca și în cazul comportamentului abordării condiționale Pavlovian față de recompense și semnalele lor (a se vedea mai jos și Cardinal și colab., 2002a). Tomie (1996) a susținut că, atunci când astfel de indicii sunt încorporați în dispozitivul care eliberează un medicament, cum ar fi articolele de sticlă specializate folosite pentru a consuma alcool sau țevi folosite pentru a fuma cocaina, aceste indicii pot promova modele de comportament deosebit de compulsive de comportament caracteristic dependenței.

Se crede că proprietățile motivaționale stimulative ale indicilor Pavlovian, capacitatea lor de a acționa un individ în acțiune, sunt în primul rând responsabile pentru capacitatea de indicii asociate consumului de droguri (și locuri) atât pentru a menține căutarea de droguri în absența medicamentului (Everitt și Robbins, 2000; Schindler și colab., 2002) și pentru a restabili comportamentul în căutarea de droguri sau recaderea în timpul abstinenței (de exemplu, Kruzich și colab., 2001). Cu toate acestea, am fi fost indiferenți dacă nu am menționat că există alte moduri în care indicii (și în special contextele) asociate cu drogurile pot influența comportamentul de recrutare și recadere a drogurilor. De exemplu, indicațiile asociate consumului de droguri pot acționa ca stimuli discriminativi, "stabilind ocazia" pentru comportamentul consumator de droguri (Skinner, 1938). Ocazioniștii sunt semnale condiționale sau contexte care nu pot provoca el însuși un răspuns sau întăresc o acțiune, ci acționează într-un mod ierarhic pentru a modula fie răspunsul instrumental pentru a obține o recompensă și / sau apariția răspunsurilor condiționale Pavlovian (Olanda, 1992; Rescorla, 1988; Schmajuk și Olanda, 1998). Astfel de stimuli pot avea o influență puternică asupra comportamentului care caută consumul de droguri. De exemplu, (Ciccocioppo și colab., 2004) a raportat că un stimul discriminativ asociat cu a singur cocaina de auto-administrare sesiune poate provoca comportament robust cocaina-cauta pana la un an de la ultima experienta cu cocaina. În mod similar, contextele servesc adesea pentru a stabili ocazia reînnoirii căutării de droguri (Crombag și Shaham, 2002) și poate chiar să moduleze expresia sensibilizării comportamentale (Anagnostaras și Robinson, 1996; Anagnostaras și colab., 2002). Bineînțeles, expunerea la un medicament în sine poate fi eficientă în producerea recidivei / reintegrării în parte, deoarece indicațiile interoceptive produse de droguri pot, de asemenea, "aranja ocazia" pentru continuarea căutării de droguri, deși acest lucru ridică problema ca la ceea ce procesele psihologice au condus la prima băutură, puf sau injecție. Măsura în care acești stimuli condiționali "de ordin superior" acționează ca stimulenți stimulativi nu este bine înțeleasă.

Multe teorii ale dependenței au recunoscut rolul motivației condiționale Pavlovian în atragerea oamenilor față de stimulii și sursele de droguri asociate consumului de droguri și în recadere (Di Chiara, 1998; Everitt și Robbins, 2005; Robinson și Berridge, 1993; Stewart și colab., 1984; Tomie, 1996; Tomie și colab., 2007), totuși au existat foarte puține încercări de a studia în mod direct acest proces. Într-un exemplu, vezi și colegii (Kruzich și colab., 2001) a raportat că indicii clasici condiționați pot restabili comportamentul de căutare a drogurilor. Dar, în cele mai multe studii preclinice privind modul în care indiciile influențează consumul de droguri și obținerea acestora, asocierea inițială dintre un indiciu tacut și consumul de droguri are loc într-un cadru instrumental de învățare, unde atât tacul cât și drogul sunt prezentate în funcție de acțiune. În aceste studii, de exemplu, un animal va fi instruit să apese presa pentru a primi o infuzie de droguri, care este însoțită de prezentarea unui tac (de exemplu, de lumină). Reintegrarea indusă de Cue este ulterior studiată în condiții de extincție (când medicamentul nu mai este disponibil) și după ce reacționează, este examinată capacitatea tau asociat cu medicamentele (de exemplu, lumina) de a restabili comportamentul de căutare a drogurilor. Astfel, în timpul testelor de reintegrare, acțiunea comportamentului de presare a pârghiei, care a produs anterior drogul și lumina, are ca rezultat prezentarea luminii în monoterapie Shaham și colab., 2003). Prin urmare, tacul poate acționa ca un întăritor condiționat (secundar), întărind acțiunea care o produce. La om, cu toate acestea, indicii de mediu asociate cu injectarea unui medicament sunt de obicei prezente anterior pentru a injecta drogul - nu apar brusc ca o consecință a consumului de droguri. Mai mult decât atât, în dependență, indicii care produc recidivă sau pofta în general preceda acțiuni de achiziție a medicamentului, nu le respectă; adică acționează ca stimulenți ai stimulentelor îndemnând persoana la acțiune, în loc să consolideze o acțiune deja emisă (Stewart și colab., 1984).

Există, prin urmare, o lipsă de informații cu privire la efectele indiciilor condiționale Pavlovian asupra consumului de droguri sau a comportamentului de asumare a drogurilor. Majoritatea studiilor din domeniu implică proceduri care fac foarte dificilă determinarea măsurii în care comportamentul este controlat de întărirea instrumentală (întărirea unei acțiuni care a avut deja loc) față de stimulentele Pavlovian care instigă acțiuni. Această distincție este importantă deoarece procesele psihologice și neurobiologice care stau la baza învățării instrumentale pot fi foarte diferite de procesele Pavloviene care conferă valoare stimulativă indicatorilor și locurilor asociate consumului de droguri (Cardinal și colab., 2002a; Tomie și colab., 2007). Astfel, încercând să înțelegem cum indicii de droguri pot menține comportamentul de căutare a drogurilor pentru perioade lungi de timp, chiar și în absența medicamentului, și cum pot să precipite recidiva, trebuie să analizăm procesele psihologice de bază prin care stimulentele stimulează salience (Berridge și Robinson, 2003) și, la rândul său, delimitează substraturile neuronale subiacente. Din acest motiv, am început recent să explorăm capacitatea reperelor Pavlovian de a controla comportamentul (Flagel și colab., 2008; Flagel și colab., 2007; Uslaner și colab., 2006) și mai ales diferențele individuale în modul în care aceste influențe influențează comportamentul. Această lucrare este preliminară, dar sperăm că în cele din urmă va oferi perspective asupra mecanismelor psihologice și neurobiologice prin care indiciile legate de droguri capătă capacitatea de a controla comportamentul în dependență. În cele ce urmează, vom discuta mai întâi o parte din literatura istorică despre modul în care cercetătorii au studiat atribuirea salienței stimulente pentru indiciile de recompensare și modul în care aceasta este dezvăluită în comportament și apoi studiile noastre recente privind diferențele individuale.

Sign-tracking

În condiționarea clasică Pavloviană, prezentarea unui tac (stimul condițional, CS) este asociată cu prezentarea unei recompense (stimulul necondiționat, SUA), iar cu dublarea repetată, CS vine să genereze un răspuns condiționat (CR). În studiile originale ale lui Pavlov, folosindu-se o recompensă alimentară, câinii lui au fost în mod obișnuit reținuți, iar răspunsul la CS măsurat adesea a fost salivarea, dând aspectul că CS a evocat un răspuns simplu reflexiv similar cu răspunsul necondiționat (UR) produs de SUA. Cu toate acestea, atunci când animalele au fost eliberate de restricțiile lor și de comportamentul lor observat, a devenit evident că ceea ce a fost învățat nu a fost doar un răspuns simplu reflexiv, deoarece în această situație CS a evocat comportamente complexe de comportament, inclusiv comportament de cerșit alimente (H. Liddell , nepublicat, citat în Timberlake și Grant, 1975). Multe studii ulterioare au arătat că, în plus față de răspunsurile simple, CS Pavlovian evocă stări complexe emoționale și motivaționale care pot fi manifeste într-o varietate de moduri (Rescorla, 1988). Astfel, atunci când animalele sunt libere să se deplaseze în mediul lor, se observă adesea că CR constă în orientarea inițială către CS (tac sau semnul), urmată de abordarea față de ea și de implicarea frecventă în ea (Brown și Jenkins, 1968; Hearst și Jenkins, 1974). În mod colectiv, aceste răspunsuri direcționate la CS au fost numite "urmărirea semnelor", deoarece comportamentele au fost îndreptate către tac sau "semn", care recompensează prezis. În mod remarcabil, urmărirea semnelor se dezvoltă chiar dacă nu este necesară nicio acțiune pentru ca animalele să primească recompensa; adică, nu sunt întărite acțiunile. (Rețineți că termenul "autoshaping" este adesea folosit pentru a descrie procedură care produce această formă de comportament de abordare condițională Pavlovian, deși "autoshaping" este într-adevăr un nume greșit în sensul că în procedura Pavlovian nici un răspuns nu este întărit sau "în formă"; Hearst și Jenkins, 1974).

Cu autosaptarea, topografia exactă a CR depinde de specie și de natura CS și a SUA. Sa observat inițial că există adesea o asemănare izbitoare între modelele de comportament implicate în consumarea unei recompense și cele orientate spre CS. În studiile sale cu câini și o recompensă alimentară Pavlov (1932) a afirmat: "... animalul poate linge lampa electrica [CS] sau par sa ia aerul in gura sau sa manance sunetul ... lingand buzele si facand zgomotul de mestecat cu dintii ca si cum ar fi o chestiune de având mâncarea în sine "(pg. 95). În mod similar, dacă prezentarea unei pârghii este imediat urmată de livrarea independentă a răspunsului la o peletă alimentară, unii șobolani se vor apropia și adesea vor înțelege și vor gondi pârghia ca și cum ar fi ea însăși alimente (Davey și Cleland, 1982). Iar atunci cand porumbeii sunt expusi la o lumina-cheie (CS) care a fost asociata cu prezentarea apei (SUA), ei prezinta un model de motor specific al consumului de alcool (complet cu mișcare de gat) directionat spre lumina-cheie. Acest tipar de comportament este diferit de răspunsul care apare la porumbei în urma împerecherilor cu recompensă alimentară (Jenkins și Moore, 1973, A se vedea, de asemenea, http://go.owu.edu/~deswartz/introduction.html). În mod remarcabil, atunci când un CS este asociat cu ocazia de a coopula cu o prepelă de sex masculin (SUA), japoneză de sex masculin (Coturnix japonica), în anumite condiții, va ajunge să se apropie și să coopereze cu obiectul inanimat CS (Koksal și colab., 2004, Vezi si Burns și Domjan, 1996; Burns și Domjan, 2001).

Faptul că prezentarea CS conduce adesea la un CR care seamănă cu comportamentul provocat de recompensa însăși (de exemplu, comportamentul consumator) a condus la ideea că CS acționează ca un surogat pentru SUA - "substituție de stimulare" (Pavlov, 1927; Staddon și Simmelhag, 1971). Deși acest lucru este în concordanță cu teoria că CS acceptă proprietățile stimulative ale recompensei, în trecut, unii au susținut că un astfel de comportament este o simplă reflectare a condiționării senzorimotorii în absența oricăror procese motivaționale (vezi Berridge, 2001). Cu toate acestea, știm acum că CS-urile care evocă aceste reacții consumatoare dobândesc cele trei proprietăți fundamentale ale stimulentelor stimulative (Berridge, 2001; Cardinal și colab., 2002a): (1) trebuie să aibă capacitatea de a se apropia de ei, așa cum este indicat de abordarea condiționată sau comportamentul de urmărire a semnelor (de exemplu, Flagel și colab., 2008; Hearst și Jenkins, 1974; Peterson și colab., 1972); (2), ele pot energiza acțiunile instrumentale în curs de desfășurare, așa cum este indicat de efectul de transfer Pavlovian-instrumental (de exemplu, Dickinson și colab., 2000; Lovibond, 1983; Wyvell și Berridge, 2000); și (3) pot întări învățarea noilor acțiuni instrumentale; adică, ele pot acționa ca elemente de întărire condiționate (de exemplu, Di Ciano și Everitt, 2004; Williams și Dunn, 1991). În plus, există multe exemple care ilustrează faptul că forma CR este influențată de natura CS (a se vedea Olanda, 1977), sugerând că comportamentul de urmărire a semnelor nu se datorează unei simple substituții de stimulare. De exemplu, forma CR la un CS care prezice alimente este foarte diferită dacă CS este o pârghie sau un șobolan viu sau un bloc de lemn (Timberlake și Grant, 1975). Astfel, CR emergentă este gândit să reflecte activarea proceselor motivaționale complexe care sunt sub controlul unui număr de factori, inclusiv natura SUA și CS (Buzsaki, 1982; Davey și colab., 1984; Jenkins și Moore, 1973; Moore, 1973; Timberlake și Lucas, 1985).

Fenomenul de urmărire a semnelor a fost bine caracterizat prin recompense naturale folosite ca SUA (pentru revizuire a se vedea Boakes, 1977; Hearst și Jenkins, 1974; Tomie și colab., 1989) și există multe exemple în care indiciile legate de recompense devin atât de irezistibil de atrăgătoare încât provoacă un comportament aparent nepotrivit și susceptibil de compulsiv (Boakes și colab., 1978; Breland și Breland, 1961; Hearst și Jenkins, 1974; Williams și Williams, 1969). Într-un exemplu clasic, numit "comportamentul necorespunzător al organismelor" (Breland și Breland, 1961, 1966), ratonii au fost instruiți să depună o monedă de lemn printr-un slot pentru a obține o recompensă alimentară. Ratoanele au îndeplinit inițial această sarcină fără ezitare, dar, cu o pregătire suplimentară, păreau în imposibilitatea de a renunța la monedă, petrecând câteva minute în mod compulsiv, manipulând-o cu forepaii - mestecați, lins, frecați și spălați moneda - ca și cum ar încerca să curățe bucata de mâncare - și punând în mod repetat moneda în slot, apoi tragând-o înapoi, fără ao elibera. Moneda însăși părea să aibă o mare valoare stimulativă, deoarece ratonii erau foarte reticenți să renunțe la ea, chiar dacă au ținut-o întârziată sau chiar au împiedicat să primească alimente reale. Un alt exemplu interesant, denumit "menținerea automată negativă", a fost descris inițial de către Hearst și Jenkins (1974), care au asociat iluminarea unei lumini cheie la un capăt al unei cutii lungi, cu livrarea ulterioară a unei recompense de mâncare la celălalt capăt. Deși nu a fost necesar un răspuns pentru a primi hrana, porumbeii au început să se apropie și să-și piardă în mod repetat lumina cheie, chiar dacă nu i-au împiedicat să recupereze alimentele care erau disponibile la celălalt capăt al cutiei pentru o perioadă limitată de timp. Acest comportament a persistat în ciuda faptului că subiecții erau adesea foame. Ne putem aștepta ca, dacă porumbeii ar putea să renunțe la răspunsul la CS îndepărtat (și, în consecință, să recupereze și să consume recompensa), ar face acest lucru. Acest model aparent compulsiv de a răspunde este similar cu cel observat în dependență de faptul că este declanșat de un impuls determinat de experiența anterioară și pare a fi relativ independent de voință (Tomie, 1996). Mai mult decât atât, lipsa controlului inhibitor (adică a comportamentului maladaptiv) aparentă la animale care semnează este un atribut definitoriu al impulsivității și leagă în continuare acest comportament cu comportamente dependente și alte tulburări de control al impulsului (Tomie, 1996; Tomie și colab., 1998).

Studiile descrise mai sus sunt în acord cu o serie de alte persoane care au arătat că urmărirea semnelor nu se datorează "întăririi accidentale" a răspunsului și care persistă chiar și atunci când duce la pierderea armăturii (a se vedea Gamzu și Williams, 1971; Killeen, 2003; Lajoie și Bindra, 1976; Timberlake și Lucas, 1985). În ciuda acestor constatări, unii cercetători au pus la îndoială rolul proceselor Pavlovian (stimulent-stimulare) în comportamentul de urmărire a semnelor și au susținut că un astfel de comportament poate fi datorat întăririi răspunsului (de exemplu, vezi Farwell și Ayres, 1979; Locurto și colab., 1976; Locurto, 1981; Myerson și colab., 1979; Sanabria și colab., 2006; Wessels, 1974). De exemplu, după antrenamentul de autosaptare, prin care șobolanii au dezvoltat o semnalizare CR, Locurto și colegii săi (1976) a transferat animalele într-un program de omisiuni. În acest program, dacă animalele au contactat pârghia CS, recompensa alimentară a fost reținută. Studiile anterioare au sugerat că, în această situație, porumbeii continuă să contacteze o lumină cu cheie CS, deși la o rată mai mică, care a fost considerată ca o dovadă că comportamentul nu a fost controlat prin întărirea răspunsului (de exemplu, Williams și Williams, 1969). In contrast, Locurto și colab. (1976) a raportat că, în aceste condiții, șobolanii au încetat să intre în contact cu pârghia CS, pe care au luat-o pentru a indica faptul că comportamentul a fost mediat de întărirea răspunsului. Cu toate acestea, chiar și în acest ultim studiu există dovezi clare că pârghia CS a menținut proprietățile motivaționale condiționale Pavlovian pentru că Locurto și colegii săi (1976) au raportat de asemenea că topografia răspunsului condițional a diferit în funcție de programul de întărire (adică autosapărarea vs. omiterea). Înainte de a institui programul de omisiuni, CR consta în abordarea pârghiei și contactul cu ea (adică înnobilarea și mușcarea acesteia). În timpul programului de omisiune, animalele au continuat să se apropie și să prezinte comportament de investigare (adică sniffing) îndreptat spre pârghia CS, dar pur și simplu l-au oprit fizic. Aceste constatări sugerează că, chiar și în condiții de omisiune, pârghia CS a continuat să aibă proprietăți stimulative - șobolanii au continuat să se apropie și să-și îndrepte atenția asupra ei și ceea ce au învățat era să evite contactul direct cu acesta. Ei au reținut numai legătura terminală în lanțul de comportamente care cuprindea CR Pavlovian (a se vedea de asemenea Stiers și Silberberg, 1974). Astfel, chiar și aceste date sunt în concordanță cu concluzia că CR (abordarea) de urmărire a semnelor depinde de învățarea Pavloviană și nu de întărirea răspunsului, și ilustrează în continuare abilitatea indicilor Pavlovian de a menține comportamentul chiar și în absența întăririi răspunsului.

Urmărirea semnelor la indicii asociate consumului de droguri

Tomie (1996) a fost printre primii care descriu asemănările dintre comportamentul de urmărire a semnalelor din Pavlov și simptomele abuzului de droguri, iar în ultimii ani, cercetătorii care abuzează de droguri au început să exploreze în continuare această relație (Flagel și colab., 2008; Flagel și colab., 2006; Newlin, 2002; Tomie și colab., 2007). Cu toate acestea, există încă foarte puține studii cu privire la măsura în care indicii asociate consumului de droguri susțin o metodă de urmărire a semnelor (Cunningham și Patel, 2007; Kearns și colab., 2006; Krank și colab., 2008; Uslaner și colab., 2006). Intr-adevar, intr-o revizuire 2005, Everitt si Robbins au remarcat in mod corespunzator (p. 1482), ar putea fi logic sa se creada ca abordarea Pavlovian este implicata in atragerea maleabila a oamenilor spre surse de substante de intarire a dependentelor de droguri ... asa cum sa subliniat in teoria salienței de stimulare a dependentei. Cu toate acestea ... abordarea unui predictor CS al unui medicament ... nu a fost demonstrat în mod clar în studiile de laborator ... deși ... [acesta] este ușor de văzut la animalele care răspund pentru recompense naturale. Poate că ... influența comportamentală a CS-urilor asociate cu drogurile și substanțele de întărire naturale diferă fundamental în această privință ". Această idee a fost inițial susținută de un raport pe care îl fac șobolanii nu abordări discrete, asociate cu administrarea de cocaină iv (Kearns și Weiss, 2004). Dacă este adevărat că "drogurile și substanțele de întărire naturale diferă fundamental în această privință", o serie de teorii ale dependenței ar necesita o revizuire serioasă.

Cu toate acestea, au existat acum câteva rapoarte care arată că animalele se apropie de indicii discrete care au fost asociate cu administrarea de droguri (Cunningham și Patel, 2007; Krank și colab., 2008; Uslaner și colab., 2006). De exemplu, un US constând dintr-un etanol / zaharină consumat oral (Krank, 2003; Tomie, 2001; Tomie și colab., 2003) sau soluție de amfetamină / zaharină (Tomie, 2001) poate suporta comportamentul de urmărire a semnelor. O preocupare cu aceste studii este posibilitatea ca aceasta să fie soluția dulce, mai degrabă decât alcoolul care a sprijinit abordarea, deși au existat încercări de a controla această variabilă. Mai recent, Krank și colegii săi (2008) a demonstrat fără echivoc capacitatea unui tac cu perechi de etanol (lumină) de a determina comportamentul de urmărire a semnelor la șobolani utilizând o soluție de etanol neîndulcită ca și SUA. În plus, abordarea conditională Pavlovian la un indiciu vizual asociat cu injecții intraperitoneale de etanol a fost recent demonstrată la șoareci folosind o procedură modificată preferată a locului preferat pentru a reflecta comportamentul de urmărire a semnelorCunningham și Patel, 2007). În cele din urmă, un tah asociat cu etanol a fost, de asemenea, dovedit a produce efecte Pavlovian-instrumentale de transfer (Corbit și Janak, 2007).

Din cunostinta noastra primul studiu care a demonstrat ca administrarea iv a unui medicament ar putea sustine urmarirea semnelor la un indiciu discret a fost de catre Uslaner și colab. (2006). În acest experiment, o prezentare 8 sec a unei pârghii retractabile iluminate (CS) a fost asociată cu răspuns independent furnizarea unei injecții intravenoase de cocaină (SUA). Opt asociere CS-SUA au fost prezentate într-un program cu un interval de inter-încercare variabil aleatoriu cu o medie de 900 sec. Odată cu împerecherea repetată a pârghiei de pârghie și a șobolanilor de cocaină a început să se apropie de pârghie mai fiabil și mai rapid, în timp ce șobolanii care au primit prezentări CS-SUA pseudorandom (adică nepermanenți) nu au făcut-o. Aceste constatări sunt în contrast cu cele raportate de Kearns și Weiss (2004), și speculăm că aceste rezultate disparate se datorează diferențelor metodologice (pentru detalii, a se vedea Uslaner și colab., 2006). Kearns și Weiss (2004) au utilizat intervale inter medii relativ scurte, cu prezentări CS-SUA apărute în medie la fiecare 90 sec. Spre deosebire de recompensa alimentară, efectele neurobiologice și interoceptive ale cocainei persistă mai mult timp decât 90 sec. Prin urmare, este posibil ca efectele infuziei de droguri anterioare să fi fost totuși experimentate în urma asocierilor CS-SUA ulterioare, ceea ce a făcut dificilă asocierea acestor evenimente șobolanilor. Intr-adevar, Uslaner și colegii săi (2006) a reușit să utilizeze intervalul interunitar mai lung de 900 sec numai după ce nu a respectat comportamentul de urmărire a semnalelor cu intervale mai scurte între intervale de încercare.

Într-un studiu independent (nepublicat) care utilizează linii de șobolan selectiv (Stead și colab., 2006), am constatat recent că animalele care semnalează unui CS asociat cu recompensa alimentară semnează, de asemenea, un CS asociat cocainei; în timp ce obiectivele de urmărire nu. Aceste constatări sugerează că diferențele individuale în controlul asupra comportamentului prin indicii predictive ale recompenselor alimentare se pot aplica, de asemenea, recompenselor de droguri. Este important de reținut însă că topografia CR care apare este destul de diferită atunci când cocaina vs. alimente este folosită ca CS. Când se utilizează cocaină, deoarece animalele din SUA intră rar în contact cu pârghia, dar prezintă un comportament clar de urmărire a semnelor, constând în orientarea spre pârghie urmată de apropiere și explorare în imediata vecinătate a pârghiei extinse (Uslaner și colab., 2006), similar cu CR observat când stimularea electrică intracraniană este folosită ca SUA (Peterson, 1975; Peterson și colab., 1972; Phillips și colab., 1981; Wilkie și McDonald, 1978).

Condiție preferată de locație față de urmărirea semnelor

Deși există foarte puține studii care utilizează procedurile de autosapătare ca modalitate de a studia proprietățile motivaționale ale stimulilor condiționali Pavlovian, există, bineînțeles, multe studii care utilizează o preferință de locație diferită de procedură (CPP). În această situație administrarea non-contingentă a medicamentelor este asociată cu plasarea într-un anumit context (locul) și cu un alt salin, iar într-o zi de probă animalele au acces la ambele locuri. Se spune că animalele arată un CPP dacă aceștia petrec mai mult timp în contextul asociat cu droguri (pentru a vedea, vezi Bardo și Bevins, 2000). O preferință a locului condiționat este deseori interpretată ca o formă a comportamentului abordării condiționale Pavlovian, în sensul că se consideră că mediul asociat drogurilor a dobândit proprietăți motivaționale stimulative și a devenit atrăgător, astfel încât animalele sunt "desenate" (Carr și colab., 1989). Un CPP a fost chiar descris ca fiind "o formă incomodă de autosapărare" (Newlin, 1992). Cu toate acestea, natura procesului psihologic care conduce la o CPP este ambiguă (a se vedea Cunningham și colab., 2006). În timp ce învățarea inițială în CPP poate implica procese Pavloviene, comportamentul în ziua testului poate să nu reflecte abordarea condițională Pavloviană (McAlonan și colab., 1993; Alb, 1996; White și colab., 2005). De exemplu, Cunningham și colab. (2006) a obținut un CPP utilizând stimuli tactili în întuneric și a susținut că CPP probabil nu se datora abordării condiționale Pavlovian, deoarece animalele nu au putut detecta stimulul relevant de la distanță și, prin urmare, să fie atrași de el. Ei au susținut că CPP se datora consolidării condiționate. Astfel, având în vedere ambiguitatea în interpretarea unui CPP, o procedură mai adecvată pentru studierea "atractivității" stimulilor condiționali Pavlovian poate fi autosapărarea. În restul acestei lucrări ne vom concentra asupra studiilor efectuate de laboratorul propriu și de altele, care au descoperit diferențe individuale în măsura în care stimulii condiționali Pavlovian dobândesc proprietăți motivaționale de stimulare, pe care noi le presupunem că pot contribui la vulnerabilitatea dependenței.

Diferențele individuale în atribuirea salienței stimulentelor pentru indiciile legate de recompense: urmărirea semnelor vs. urmărirea obiectivelor

Așa cum am menționat mai sus, atunci când un tactic discret (CS) este prezentat în mod repetat în asociere cu livrarea unei recompense (US), pot apărea mai multe răspunsuri diferite care sunt condiționate de această relație (CR), iar topografia CR depinde de o serie de factori, inclusiv speciile sau tulpina animalului (Boakes, 1977; Kearns și colab., 2006; Kemenes și Benjamin, 1989; Nilsson și colab., 2008; Purdy și colab., 1999), natura CS și a SUA (Burns și Domjan, 1996; Davey și Cleland, 1982; Davey și colab., 1984; Domjan și colab., 1988; Olanda, 1977; Jenkins și Moore, 1973; Peterson și colab., 1972; Schwam și Gamzu, 1975; Timberlake și Grant, 1975; Wasserman, 1973), contingențele spațiale și temporale dintre CS și SUA (Brown și colab., 1993; Costa și Boakes, 2007; Olanda, 1980a; Silva și colab., 1992; Timberlake și Lucas, 1985), experiență anterioară cu CS sau SUA (Boughner și Papini, 2003; Engberg și colab., 1972; Gamzu și Williams, 1971) și starea de antrenare internă a animalului (Berridge, 2001; Boakes, 1977; Davey și Cleland, 1982; Toates, 1986; Zamble și colab., 1985; Zener, 1937). Luate împreună, toți acești factori contribuie la starea motivațională stimulativă a animalului și astfel afectează gradul în care CS obține proprietăți motivaționale de stimulare (Lajoie și Bindra, 1976).

Totuși, chiar și atunci când sunt instruiți în condiții identice, pot exista mari diferențe individuale în ceea ce privește natura CR. Pentru cunostinta noastra, Zener (1937) a fost primul care descrie sistematic astfel de diferențe individuale atunci când animalele erau instruite folosind procedurile clasice de condiționare Pavlovian. Zener (1937) asociat cu un clopot cu livrare de alimente, dar în contrast cu majoritatea Lui Pavlov (1932) experimentele originale câinilor din studiile lui Zener nu au fost restrânse. Acest lucru nu numai că a dezvăluit complexitatea CR-urilor care se dezvoltă, dar și diferențe individuale mari. Zener (1937) a raportat că, după antrenament, unii câini au răspuns la CS cu "o primă privire la clopot", urmată de o "fixare constantă ... la alimentele ...", în timp ce alții au prezentat o mișcare mică, dar clară a abordării stimulului condiționat ... printr-o susținere mai târziu într-o poziție de a mânca ", o secvență descrisă de Zener ca un" fenomen izbitoare "(pg. 391). Alți câini se înclină, privindu-se înainte și înapoi între clopot și tava de alimente.

Variațiile individuale în topografia CR-urilor evocate de un predictiv de stimulare a alimentelor nu au primit prea multă atenție până când 1977, când Boakes descrie diferențe individuale similare la șobolani. Boakes (1977) a folosit o procedură de autosapărare standard constând în iluminarea scurtă a unei pârghii urmată imediat de livrarea necontingentă a unei pelete alimentare. El a raportat că în timpul prezentării CS, unii șobolani s-au apropiat și au contactat pârghia și au mers la tava pentru alimente după CS offset, similar cu ceea ce fusese descris anterior (Hearst și Jenkins, 1974). Cu toate acestea, la prezentarea CS, alți șobolani s-au dus imediat la locul unde s-ar livra mâncarea, iar în timpul perioadei CS s-au operat în mod repetat clapeta tăvii. Boakes (1977), ca și predecesorii săi (Hearst și Jenkins, 1974), numită abordare evocată de CS la semn (sau semn) "sign-tracking"Și, din motive de simetrie, sa referit la abordarea evocată de CS la locul în care produsele alimentare ar fi livrate"obiectiv-tracking, "Și vom continua să folosim această terminologie aici. În mod interesant, probabilitatea fie de urmărire a semnelor, fie de urmărire a țelurilor a fost condiționată de prezența pârghiei iluminate (CS) și a scăzut atunci când produsele alimentare (US) au fost eliminate sau au fost prezentate aleatoriu în ceea ce privește CS (Boakes, 1977). Boakes (1977) a constatat, de asemenea, că modificările probabilității de întărire ar putea afecta în mod semnificativ răspunsul comportamental care a apărut. Livrarea alimentelor numai pe jumătate din studii a fost mai eficace în producerea unui CR-tracking decât în ​​cazul în care alimentele au fost livrate în fiecare studiu, ceea ce a dus la creșterea obiectivului de urmărire CR. Modificarea nivelului de privare alimentară a subiecților a avut un efect mai mic, dar măsurabil (Boakes, 1977).

Având în vedere importanța atribuită proceselor condiționale Pavlovian în controlul comportamentului și în dependență - subiectul a făcut obiectul a numeroase studii și recenzii (de exemplu, Cardinal și colab., 2002a; Zi și Carelli, 2007; Tomie, 1996; Tomie și colab., 2007) - este surprinzător faptul că au existat foarte puține studii care au comparat în mod direct modulul de urmărire a semnelor cu CR-urile de urmărire a obiectivelor, deoarece studiile inițiale efectuate de Zener (1937) și Boakes (1977). O explicație pentru acest lucru poate fi faptul că în majoritatea studiilor de comportament de abordare condiționată Pavlovian condițiile utilizate fie nu permit evaluarea simultană a urmăririi semnelor și urmăririi obiectivelor, fie favorizează dezvoltarea doar a unuia dintre cele două CR (pentru excepții vedea Burns și Domjan, 1996; Nilsson și colab., 2008). Au existat, totuși, câteva studii privind condițiile care favorizează o urmărire a semnalelor față de CR-ul de urmărire a obiectivelor. De exemplu, folosind șobolani, Davey, Cleland și colegii (Cleland și Davey, 1983; Davey și Cleland, 1982; Davey și colab., 1981) a raportat că urmărirea semnelor apare la un stimulent vizual discret asociat cu recompensa alimentară, dar nu la un CS auditiv localizabil. Răspunsul condițional predominant la un stimul auditiv este urmărirea obiectivelor, cu un comportament de apropiere redus orientat spre CS. De asemenea, sa stabilit că mărirea distanței temporale sau spațiale dintre CS și SUA determină o scădere a răspunsului de urmărire a semnelor și o creștere a răspunsului de urmărire a obiectivelor (Brown și colab., 1993; Costa și Boakes, 2007; Olanda, 1980a, b; Silva și colab., 1992).

Deși s-au efectuat cercetări asupra condițiilor care au condus la dezvoltarea unui sistem de urmărire a semnalelor în comparație cu CR-ul de urmărire a obiectivelor, nu a fost acordată aproape nici o atenție diferențelor individuale în ceea ce privește tendința de a dezvolta una sau cealaltă CR. Considerăm că acest lucru poate fi un domeniu important de studiu deoarece oferă o modalitate de a evalua diferențele individuale înclinația de a atribui valoare stimulativă indiciilor care sunt predictive ale recompenselor. Tomie și colab. (2000) a raportat diferențe individuale în performanța CR (de exemplu, tendința de semnalizare) folosind o paradigmă de autosapărare și a găsit modificări asociate în eliberarea de corticosteron indusă de stres și în nivelurile mezolimbice ale monoaminelor. Specific, Tomie (2000) a constatat că acei indivizi care au prezentat un răspuns crescut la urmărirea semnului au avut, de asemenea, niveluri ridicate de corticosteron post-sesiune (a se vedea de asemenea Figura 4 mai jos) și niveluri mai mari ale țesuturilor de dopamină și DOPAC din nucleul accumbens, niveluri mai scăzute ale turnover-ului DOPAC / DA în putamenul putamen și niveluri mai scăzute ale valorilor 5-HIAA și 5-HIAA / 5-HT în zona tegmentală ventrală ). Tomie și colegii săi (2000) a concluzionat că profilul neurochimic evident la șobolanii care au fost mai predispuși să semneze, a împărtășit unele trăsături de vulnerabilitate la abuzul de droguri. Tomie (1998) a raportat, de asemenea, că șobolanii care efectuează un comportament mai viguros de urmărire a semnelor sunt mult mai susceptibili de a fi impulsivi, măsurată prin tendința de a alege mici recompense imediate peste recompense mai mari întârziate.

Figura 4 

Răspunsul la corticosteron înainte și după prima sesiune de autosapărare. Datele sunt exprimate ca nivele medii de corticosteron (Cort) (ng / ml) ± SEM înainte de antrenament (Pre sau niveluri bazale) și imediat după prima sesiune de antrenament (Post). ...

Lucrarea lui Tomie privind urmărirea semnelor cu privire la indicațiile legate de alimente și etanol și modul în care acest comportament poate contribui la dezvoltarea consumului compulsiv de droguri ne-a determinat să începem să explorăm diferențele individuale în acest comportament. Studiile noastre inițiale s-au axat pe elaborarea unor proceduri pentru a studia abordarea condiționată a unui tacuit asociat cu livrarea intravenoasă de cocaină (Uslaner și colab., 2006). Cu toate acestea, în acest sens, am efectuat, de asemenea, studii care utilizează alimentele ca recompensă, iar în aceste studii am observat diferențe individuale mari în CR care au apărut după prezentarea perechii unei pârghii cu livrarea unui pelet alimentarFlagel și colab., 2008; Flagel și colab., 2007), așa cum a fost descris de către Boakes (1977). Pe scurt, în studiile noastre este prezentată o pârghie iluminată (CS) pentru 8 sec și imediat după ce este retrasă, un pelet de alimente cu aromă de banană (US) este livrat într-un recipient din apropiere situat la aproximativ 2.5 cm de la locul pârghiei CS . Livrarea recompensei este independentă de comportamentul animalului (adică, nu se intensifică acțiunea explicită). O singură sesiune este formată din perechi 25 CS-US prezentate într-un interval aleator 90 sec, iar o sesiune (≈40 min) se efectuează pe zi. Șobolanii nu sunt lipsiți de alimente, dar toți consumă toate peletele alimentare livrate. În aceste condiții, utilizând o probă de șobolani Sprague-Dawley disponibili comercial, am constatat că animalele pot fi împărțite aproximativ în trei grupe pe baza răspunsului condițional care apare. Aproximativ o treime dintre șobolani (indicatori-stopatori) vin să se apropie de preferință și să se angajeze viguros cu tactica de predicție recompensă (pârghie CS; Cifrele 1A, 2A, 2C și and3) .3). Un indice al acestui răspuns de urmărire a semnelor este numărul de repetări a pârghiei de către un șobolan (Figura 2C) pe care o face în mod obișnuit prin prinderea și răscolirea (Figura 1A). Când pârghia este retrasă, aceste animale merg imediat și recuperează peleta alimentară. Aproximativ o treime dintre șobolani (ghilimele) se apropie foarte rar de CS-ul de predicție recompensă (Figura 3), dar în schimb, după prezentarea pârghiei CS, ei învață să meargă rapid la recipientul de hrană și vin să-și pună nasul în mod repetat în timp ce așteaptă livrarea recompenselor (a se vedea Figurile 1B, 2B și 2D). Restul de o treime din șobolani (grup intermediar) nu prezintă nici semnal clar de urmărire, nici urmărire a țelurilor, dar se coboară între tac și țintă (a se vedea Cifrele 2 și and3; 3; Flagel și colab., 2008, A se vedea, de asemenea, Boakes, 1977; Zener, 1937). Toate animalele, indiferent de CR, recuperează și mănâncă toate peletele alimentare și comportamentul lor în intervalele intertrial este practic identic. Astfel, atât urmărirea semnelor, cât și urmărirea țintă sunt condiționate de prezentarea pârghiei (CS). În plus, dacă prezentarea de pârghii CS este în mod explicit nu asociat cu livrarea de alimente, dar apare la întâmplare, nu se dezvoltă nici urmărirea semnelor, nici urmărirea țintă a CR (date nepublicate).

Figura 1 

Fragmente reprezentative dintr-o casetă video a unui șobolan angajat în (A) un semn de urmărire CR sau (B) un obiectiv de urmărire CR. Semnalul de urmărire a semnalelor CR este îndreptat spre levierul CS (din partea stângă a recipientului pentru alimente) și constă în apucarea și rănirea pârghiei. ...
Figura 2 

Urmărirea comportamentului și urmărirea obiectivelor. Șobolanii au fost clasificați în trei grupuri pe baza numărului mediu de "prese de pârghii" din cadrul sesiunilor de formare zilnică16. Cercurile negre reprezintă o treime din animalele care au făcut cel mai mult ...
Figura 3 

Diferența în probabilitatea apropierii față de pârghie față de abordarea paharului de alimente (de exemplu, diferența dintre paharul de alimentare și alimente, a se vedea Boakes, 1977; Flagel și colab., 2008). Ca în Figura 2, cercurile negre reprezintă semnalizatoare (ST; n = 14), cercurile deschise reprezintă urmărirea obiectivelor ...

Deși diferențele individuale sunt evidente chiar și după prima zi de formare, este important să subliniem acest lucru atât urmărirea semnalelor și urmărirea obiectivelor sunt răspunsuri învățate care sunt condiționate de reechiparea CS-SUA repetate și ambele CR sunt evocate de același indiciu; adică același stimulent condițional (pârghia; Cifrele 2 și and3) .3). Pentru ambele semnale de urmărire și urmărire a golurilor, repetările CS-SUA împerecheate cresc probabilitatea de apropiere în timpul perioadei CS, fie la tac, fie la țintă (Cifrele 2 și and3), 3), vigoarea cu care se angajează tac sau țintă (Figura 2C și 2D) și rapiditatea cu care se apropie de tac sau obiectiv (Figura 2E și 2F). Mai mult decât atât, tendința semnalizatoarelor de a aborda pârghia de predicție recompensă și pentru ca urmăritorii să urmărească cupa de alimentare (țintă) în timpul perioadei CS rămân stabile, chiar și cu formare prelungită. În rapoartele noastre publicate (Flagel și colab., 2008; Flagel și colab., 2007) vom afișa date din numai 5 zile de antrenament, dar în Figura 3 vom arăta date anterioare nepublicate în care animalele au fost instruite pentru zile consecutive 16 și este clar că odată dezvoltat, CR-urile de urmărire a semnelor și de urmărire a țelurilor au rămas stabile. În schimb, prin formarea extinsă, șobolanii din grupul intermediar tind să înceapă să semneze, deși încă nu se găsesc la niveluri echivalente cu animalele clasificate inițial ca indicatoare. Preferința inițială pentru ceașcă de hrană pentru toate animalele (sau lipsa preferinței inițiale a pârghiei în dispozitivele de semnalizare) nu este surprinzătoare, dat fiind faptul că toate animalele au fost "pre-instruite" pentru a recupera peleți din paharul de alimente (a se vedea de asemenea Flagel și colab., 2008).

Pe baza acestor date, este clar că, pentru ambele semnale de urmărire și pentru urmărirea obiectivelor, tacul de predicție recompensă (CS) furnizează informațiile necesare pentru a sprijini procesul de învățare. În ambele semnale de urmărire și tracker-ul, repetările reluate în CS-SUA au ca rezultat dezvoltarea unui răspuns învățat care este condiționat de prezentarea CS. Aceasta este, CS este în mod egal predictivă de recompensă pentru ambele grupuri, iar ambele grupuri dezvoltă un răspuns condiționat, dar ceea ce este diferit este direcţie din CR. Semnalele de urmărire abordează și manipulează cuvintele de predicție recompensate (pârghie), chiar dacă sunt situate departe de locul în care se va livra recompensa (ceașcă de alimente). Spre deosebire de aceasta, la prezentarea obiectivelor tracker-urilor nu se abordează, ci se tratează ca un semnal pentru livrarea iminentă a recompenselor și se apropie locația în care se va livra recompensa (de exemplu, ceașcă de alimente). Astfel, un indiciu care acționează ca un predicator, "informational" CS și sprijină învățarea în toate animalele devine "atractiv" și dă naștere la unii înșiși, dar nu și alții.

Deși mecanismele de bază nu au fost încă delimitate, ar fi util să se ia în considerare aceste constatări utilizând cadrul teoretic al motivației stimulente (Berridge, 2001; Bindra, 1978; Bolles, 1972). După cum sa menționat mai sus, CS-urile care dobândesc proprietăți motivaționale de stimulare sau folosesc terminologia Berridge (2001), stimulentele care sunt atribuite salienței stimulative, devin atractive, pot energiza comportamentul în curs de desfășurare și pot acționa ca agenți de întărire condiționali Cardinal și colab., 2002a). În semnalele de urmărire, CS devine atractiv, după cum indică faptul că se apropie de acesta. Foarte important, am constatat, de asemenea, într-o serie de studii nepublicate că, pentru semnalele de urmărire, pârghia CS acționează ca un întăritor condițional eficient, consolidând învățarea unui nou răspuns instrumental. Astfel, pentru semnalele de urmărire, CS însuși ajunge să dobândească cel puțin două dintre proprietățile definitorii ale stimulului stimulativ, sugerând că la aceste animale, pârghia CS este atribuită cu un caracter stimulativ. Pe de altă parte, în obiectivele de urmărire, CS nu pare a fi atractiv, deoarece nu se apropie de el și, important, în studii nepublicate, am constatat că, în obiectivele de urmărire, pârghia CS este relativ ineficientă ca o condiție reinforcer. Astfel, pentru obiectivele de urmărire, CS nu dobândește aceste proprietăți definitorii ale unui stimulent stimulativ, sugerând că în aceste animale CS nu este atribuit în sine.

În contextul acestei formulări teoretice, este interesant să ne gândim la diferențele dintre semnalele de urmărire și obiectivele de urmărire. Poate că ele nu diferă în capacitatea lor de a atribui saliență stimulativă stimulilor per se, ci în Unde este atribuită. Astfel, pentru urmăritorii de țintă poate fi faptul că CS direcționează saliența stimulentelor de la sine - și, în acest caz, în ceașcă de alimente - în timp ce galerii de obiective vin să angreneze energic ceștile alimentare și direcționează comportamente asemănătoare consumatorului spre ea (Mahler și Berridge 2008, comunicare personală). Pe de altă parte, este, de asemenea, posibil ca, pentru tracker-ele, CS să evocă o așteptare cognitivă a recompensei, iar comportamentul lor este guvernat mai mult de cognitive decât de procese de stimulare (Toates, 1998). Indiferent de situație, luate împreună aceste date sugerează că, în semnalele de urmărire, recompensa-predicția în sine, CS, dobândește proprietăți motivaționale de stimulare, iar în obiectivele de urmărire nu o face. O altă implicație interesantă a acestor diferențe individuale este aceea că acestea sugerează că este posibilă disocierea valorii predictive sau "informaționale" a unui CS de proprietățile sale motivaționale de stimulare. Având în vedere că proprietățile "informaționale" și "stimulative" ale indicilor de recompensă-predicție sunt fenomene psihologice disociabile, acestea se presupune că sunt mediate de sisteme neuronale disociabile. Această distincție poate fi importantă în explorarea mecanismelor neuronale prin care indicațiile legate de recompense vin să controleze comportamentul și așteaptă cercetări ulterioare.

Corelarea comportamentului de urmărire a semnelor și de urmărire a obiectivelor

Răspunsul la cocaină

Diferențele individuale în tendința de a atribui saliență stimulativă stimulilor condiționali sunt probabil legate de diferențele individuale în organizarea și funcționarea regiunilor creierului implicate în mod normal în acest proces psihologic. Sistemul neuronal considerat a fi implicat critic include proiecții dopaminergice de la VTA la nucleul nucleului accumbens și circuitele conexe, deoarece există multe studii care arată că leziunile sau manipulările farmacologice ale acestei circuite împiedică dobândirea și exprimarea comportamentului Pavlovian de abordare condițională (Cardinal și colab., 2002b; Dalley și colab., 2005; Zi și Carelli, 2007; Day și colab., 2006; Phillips și colab., 1981). Prin urmare, în studiile noastre inițiale am examinat dacă semnalele de urmărire și obiectivele de urmărire diferă în ceea ce privește reacția la un agent farmacologic care activează sistemele dopaminergice și este, de asemenea, potențial dependent de cocaină. Am examinat atât răspunsul psihomotor acut la cocaină, cât și tendința de sensibilizare psihomotorie indusă de cocaină (Flagel și colab., 2008). Șobolanii au suferit mai întâi antrenamentul Pavlovian cu recompensă alimentară, așa cum este descris mai sus, pentru a determina fenotipul lor de urmărire a semnalelor sau de urmărire a glicelor și au fost apoi tratați cu cocaină. Următorii observatori au fost moderat mai sensibili la efectele locomotorii de activare a cocainei la prima experiență a medicamentului (au existat diferențe de grup la una din cele trei doze testate), deși nu au existat diferențe de grup în capacitatea cocainei de a produce mișcări repetitive ale capului după tratamentul acut. În contrast, indicatorii au prezentat o tendință mai mare de sensibilizare psihomotorie după tratamentul repetat (Flagel și colab., 2008). Astfel, diferențele individuale în tendința de a semnaliza sau de a urmări calea sunt asociate cu susceptibilitatea la o formă de sensibilizare a plasticității - indusă de cocaină - care poate contribui la dezvoltarea dependenței. Diferențele în modificările dependente de experiența funcției dopaminei pot contribui la tendința de sensibilizare psihomotorie la aceste animale (vezi mai jos).

Neurobiologice se corelează

Deși a fost bine documentat faptul că activitatea dopaminei în nucleul accumbens (în special nucleul) este critică pentru dezvoltarea comportamentului Pavlovian de abordare condițională (pentru revizuire a se vedea Cardinalul și Everitt, 2004; Zi și Carelli, 2007; Everitt și Robbins, 2005; Tomie și colab., 2007), suntem primii, după cunoștințele noastre, pentru a examina corelațiile neurobiologice ale comportamentului de urmărire a semnelor vs. urmărirea obiectivelor. Am folosit in situ hibridizare pentru a studia un număr de gene legate de dopamină (a se vedea Flagel și colab., 2007). În primul rând, nivelele de exprimare a mRNA au fost determinate când creierul a fost obținut imediat după prima sesiune de antrenament (≈ 40 min), sperând că acest lucru ar fi prea curând după experiența de a modifica expresia receptorului de dopamină (D1R sau D2R) (DAT) sau ARNm al tirozin hidroxilazei (TH) și astfel oferă o măsură a expresiei "bazale". În această situație, markerii de semn au avut niveluri semnificativ mai mari de mRNA de dopamină D1R în nucleul accumbens comparativ cu tracker-ele. Aceste constatări sunt în concordanță cu cele ale Dalley și colegii săi (2005), care au raportat că accumbens D1R sunt necesare pentru consolidarea și dobândirea timpurie a comportamentului de urmărire a semnelor. Nu s-au înregistrat diferențe de grup în mRNA de accumbens D2R sau în niveluri de ARNm DAT sau TH în VTA după prima sesiune de antrenament. Creierele au fost obținute dintr-un grup separat de animale după zilele 5 de antrenament și dezvoltarea unui indicator puternic de urmărire a semnalelor sau de urmărire a obiectivelor CR. Acestea pot reflecta mai mult modificările expresiei genelor care apar ca o consecință a învățării. După antrenament, observatorii au avut niveluri semnificativ mai scăzute de ARN-ul DAT și TH în VTA decât cele de urmărire a obiectivelor și de ARNm D2R (dar nu D1R) în nucleul accumbens. Având în vedere diferențele metodologice, este dificilă compararea directă a rezultatelor noastre cu nivelurile ridicate de dopamină și DOPAC Tomie (2000) raportate la animale care au avut tendința de a semnaliza. Cu toate acestea, este evident că dezvoltarea unui sistem de urmărire a semnalelor față de CR-tracking-ul este asociat cu modificări distincte ale sistemelor dopaminergice. Este evident că este nevoie de mult mai multă muncă pentru a determina natura și semnificația funcțională a acestor diferențe. Într-un studiu potențial înrudit Uslaner și colab. (2007) a raportat recent că leziunile nucleului subthalamic sporesc semnificativ semnalizarea spre un indiciu asociat fie cu recompensa alimentară, fie cu cocaina, implicând această structură ca parte a sistemului neural care controlează atributul de semnificație a stimulentelor pentru indiciile legate de recompense.

Stres-răspuns (răspunsul corticosteron și locomotor la noutate)

Un alt corelat fiziologic al experienței de urmărire a semnelor este o creștere a corticosteronei plasmatice. Tomie și colegii au raportat că șobolanii care primesc prezentări pereche de pârghie CS și alimente din SUA (similare cu metodele utilizate aici) prezintă niveluri mai ridicate de corticosteron comparativ cu cele din grupul CS-US nepartit sau aleatoriu (Tomie și colab., 2000; Tomie și colab., 2004). În plus, Tomie (2000) a raportat o corelație semnificativă între frecvența presei pârghiei (sau comportamentul de urmărire a semnelor) și răspunsul la corticosteron (deși acest lucru a fost obținut în urma testului 20th sesiunea de ștergere automată). Prin urmare, în grupurile descrise în Figura 2 am obținut, de asemenea, o măsură a corticosteronei plasmatice din probele de sânge din coada-picior înainte și după prima sesiune de autosapărare. Corticosteronul a fost semnificativ îmbunătățit după prima sesiune de autosapătare în toate grupurile, dar, interesant, a fost crescută într-o mai mare măsură în cazul animalelor care ulterior ar fi caracterizate ca semne de urmărire în legătură cu tracker-ul sau grupul intermediar (vezi Figura 4). Aceste date oferă, prin urmare, un răspuns fiziologic care diferențiază grupurile chiar și după o singură sesiune de antrenament. Animalele arată în Figura 2 au fost inițial examinate pentru răspunsul locomotor la un mediu nou și nu am găsit o corelație semnificativă între locomoția indusă de noutate - un indice de căutare a noutății și următorul comportament de urmărire a semnelor (adică probabilitatea de abordare a pârghiei; r2 = 0.06, P = 0.13), sugerând că aceste două trăsături sunt disociabile (a se vedea de asemenea Belin și colab., 2008).

Studii care utilizează linii selective de șobolani

Am început să descoperim doar unele dintre corelațiile neurobiologice și comportamentale ale comportamentului de urmărire a semnului vs. urmărirea obiectivelor și cum acest lucru poate fi legat de dezvoltarea tulburărilor comportamentale compulsive (Flagel și colab., 2008; Tomie și colab., 2007). În plus, nu este deloc clar care sunt factorii responsabili pentru diferențele individuale în răspunsurile la indiciile legate de recompense, fie ele comportamentale, neurobiologice sau genetice. O abordare care ne-ar permite să explorăm mai bine interacțiunile gen-mediu implică studii (nepublicate) care utilizează linii de șobolani selectiv crescuți. Din aceste studii în desfășurare reiese clar că trasatura semn-tracker / tracker-ul poate fi selectiv crescută și, prin urmare, este ereditătoare. Cu toate acestea, este probabil ca această trăsătură să fie influențată de comportamentul matern, evenimentele de dezvoltare și alți factori de mediu. Astfel, sunt necesare studii suplimentare pentru a analiza mecanismele genetice, psihologice și neurobiologice care stau la baza diferitelor trăsături care pot fi importante în înțelegerea diferențelor individuale în tendința de a dezvolta tulburări comportamentale compulsive cum ar fi dependența (de exemplu, Belin și colab., 2008).

Concluzie: Implicații pentru dependență

Este atribuirea unor proprietăți motivaționale stimulative (prin învățarea Pavloviană) care fac recompense-predictive atractiv, dorit și "dorit" (Berridge și Robinson, 2003; Robinson și Berridge, 1993) - și atribuirea excesivă sau patologică a caracterului stimulativ la aceste indicii poate contribui la dezvoltarea tulburărilor comportamentale compulsive (Robinson și Berridge, 1993). Ideea că indiciile legate de recompense pot deveni irezistibil de atrăgătoare și de a obține un control inordinat asupra comportamentului nu este un concept nou. Fenomenul a fost descris viu de către un jucător într-unul dintre cele mai vechi texte scrise cunoscute din lume, Rig Veda, datând din 1200 BCE (vezi O'Flaherty, 1981). Vorbind despre zarurile sale, jucătorul a spus: "Umbrele tremurând alunele de copac mare ... ameți mi-o în timp ce se rostogolesc pe bordura brazdă ... zarurile mi se par ca o băutură de soma ... ținându-mă treaz și excitat"... când zarurile brune își ridică vocea când sunt aruncate, alerg imediat la întâlnirea cu ei, ca o femeie pentru iubitul ei ..." "Ei (zarurile) sunt acoperite cu miere - un putere irezistibilă peste jocul de noroc ". Folosind terminologia actuală, aceste zaruri par a fi atribuite cu o importanță considerabilă de stimulare.

În concluzie, învățarea Pavlovian este considerată a juca un rol în atragerea în mod prost a oamenilor a stimulilor asociate consumului de droguri și a surselor de dependență, contribuind la tendința de recădere (Di Chiara, 1998; Everitt și Robbins, 2005; Robinson și Berridge, 1993; Stewart și colab., 1984; Tomie, 1996; Tomie și colab., 2007). Pe baza conturilor teoretice și a descoperirilor experimentale prezentate aici, sugerăm că diferențele individuale în tendința de a atribui salienței stimulative la indiciile recompensă-predictive pot conferi vulnerabilitate sau rezistență la tulburările comportamentale compulsive, inclusiv dependența. Astfel, sugerăm că distincția dintre fenotipul de urmărire a semnelor și de urmărire a obiectivelor poate oferi un mijloc prin care să se exploreze diferențele individuale în tendința de a atribui valoare stimulativă indiciilor recompensă-predictive și abilitatea lor de a obține un control inordinat asupra comportamentului.

recunoasteri

O mare parte din lucrarea proprie prezentată în acest manuscris a fost susținută de subvenții acordate de Institutul Național de Abuz de Droguri către TER (R37 DA04294) și HA (R01 DA012286) și un grant de program care include atât HA, cât și TER (5P01DA021633-02). Lucrarea cu animalele crescute selectiv a fost sprijinită și de către Oficiul de Cercetare Navală la HA (N00014-02-1-0879). În plus, finanțarea a fost acordată de Institutul pentru Cercetare în domeniul jocurilor de noroc patologice și al afecțiunilor asociate (Cambridge Health Alliance), acordat SBF. Autorii mulțumesc doctorilor. Kent Berridge și Jonathan Morrow pentru comentarii utile și vizibile despre versiunile anterioare ale manuscrisului. De asemenea, dorim să recunoaștem recenzorii anonimi pentru comentariile lor amănunțite care au îmbunătățit considerabil calitatea acestui manuscris.

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

  • Anagnostaras SG, Robinson TE. Sensibilizarea la efectele stimulative psihomotorii ale amfetaminei: modularea prin învățarea asociativă. Behav Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. [PubMed]
  • Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE. Procese de memorie care reglementează sensibilizarea psihomotorie indusă de amfetamină. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 703-715. [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Condiția preferată a locului: ce adaugă la înțelegerea noastră preclinică a recompensei de droguri? Psihofarmacologie (Berl) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
  • Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul de cocaină compulsiv. Ştiinţă. 2008; 320: 1352-1355. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Berridge KC. Recompensă alimentară: substraturile creierului care doresc și îi plac. Neurosci Biobehav Rev. 1996; 20: 1-25. [PubMed]
  • Berridge KC. Recompensarea învățării: consolidarea, stimulentele și așteptările. În: Medin D, redactor. Psihologia învățării și motivației. Academic Press; 2001. pp. 223-278.
  • Berridge KC, Robinson TE. Parsarea recompensării. Tendințe Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  • Bindra D. Cum se produce comportamentul adaptiv: o alternativă de motivație perceptuală la întărirea răspunsului. Științele comportamentale și ale creierului. 1978; 1: 41-91.
  • Boakes R. Performanță în învățarea asocierii unui stimul cu o întărire pozitivă. În: Davis H, Hurwitz H, editori. Interacțiunile Operator-Pavlovian. Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1977. pp. 67-97.
  • Boaterele RA, Poli M, Lockwood MJ, Goodall G. Un studiu al comportamentului necorespunzător: armarea tokenică la șobolan. J Exp Anal Behav. 1978; 29: 115-134. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bolles RC. Consolidarea, speranța și învățarea. Psiholog Rev 1972; 79: 394-409.
  • Boughner RL, Papini MR. Alaptarea latentă la șobolani: acum o vedeți (urmărirea semnului), acum nu faceți (urmărirea obiectivelor) Aflați Behav. 2003; 31: 387-392. [PubMed]
  • Breland K, Breland M. Comportamentul necorespunzător al organismelor. Am Psychol. 1961; 16: 681-683.
  • Breland K, Breland M. Animal Behavior. Macmillan; New York: 1966.
  • Brown B, Hemmes N, Vaca SCd, Pagano C. Semnarea și urmărirea obiectivelor în timpul întârzierii și urmărirea autosalonării în porumbei. Învățarea și comportamentul animalelor. 1993; 21: 360-368.
  • Brown PL, Jenkins HM. Modelarea automată a gâtului-cheie al porumbelului. J Exp Anal Behav. 1968; 11: 1-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Burns M, Domjan M. Semnează urmărirea în comparație cu urmărirea obiectivelor în condiționarea sexuală a prepelitelor japoneze (Coturnix japonica) J Exp Psychol Anim Behav Process. 1996; 22: 297-306. [PubMed]
  • Burns M, Domjan M. Topografia răspunsului condițional dependent de spațiu: efectele contextului și durata procesului. J Exp Psihol Anim Behav Proces. 2001; 27: 269-278. [PubMed]
  • Buzsaki G. Reflexul "unde este?": Autopsaparea răspunsului de orientare. J Exp Anal Behav. 1982; 37: 461-484. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Cardinalul RN, Everitt BJ. Mecanisme neurale și psihologice care stau la baza învățării apetitului: legături către dependența de droguri. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 156-162. [PubMed]
  • Cardinalul RN, Parkinson JA, Sala J, Everitt BJ. Emoția și motivația: rolul amigdalei, striatum ventral și cortexul prefrontal. Neurosci Biobehav Rev. 2002a; 26: 321-352. [PubMed]
  • Cardinalul RN, Parkinson JA, Lachenal G, Halkerston KM, Rudarakanchana N, Hall J, Morrison CH, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Efectele leziunilor excitotoxice selective ale nucleului nucleului accumbens, ale cortexului cingular anterior și ale nucleului central al amigdalei asupra performanței autosapătătoare la șobolani. Behav Neurosci. 2002b; 116: 553-567. [PubMed]
  • Carr G, Fibiger H, Phillips A. Preferința locului condiționat, ca măsură a recompensei de droguri. In: Liebman J, Cooper S, editori. Baza neurofarmacologică a recompensei. Presa Universitatii Oxford; 1989. pp. 264-319.
  • Childress AR, Ehrman R, Rohsenow D, Robbins SJ, O'Brien CP. Clasificați factorii condiționați în dependența de droguri. În: Lowinson J, Millman RP, editori. Manualul cuprinzător al abuzului de substanțe. Williams și Wilkins; Baltimore: 1993. pp. 56-69.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Stimulele asociate cu o singură experiență de cocaină provoacă o cocaină de lungă durată. Nat Neurosci. 2004; 7: 495-496. [PubMed]
  • Cleland GG, Davey GC. Autosaptarea la șobolan: Efectele semnalelor vizuale și auditive localizabile pentru alimente. J Exp Anal Behav. 1983; 40: 47-56. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Corbit LH, Janak PH. Substanțele asociate cu etanolul produc transferul general pavlovian-instrumental. Alcool Clin Exp Res. 2007; 31: 766-774. [PubMed]
  • Costa DS, Boakes RA. Întreținerea răspunsului atunci când armarea devine întârziată. Aflați Behav. 2007; 35: 95-105. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. Reînnoirea căutării de droguri de către indicii contextuali după o extincție prelungită la șobolani. Behav Neurosci. 2002; 116: 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Patel P. Rapid inducerea abordării Pavlovian la un tactic vizual asociat etanol la șoareci. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  • Cunningham CL, Patel P, Milner L. Locația spațială este esențială pentru preferința locului de condiționare cu stimuli vizibili, dar nu tactili. Behav Neurosci. 2006; 120: 1115-1132. [PubMed]
  • Dalley JW, Laane K, Theobald DE, Armstrong HC, Corlett PR, Chudasama Y, Robbins TW. Modularea temporală limitată a memoriei Pavlovian apetită de receptorii D1 și NMDA în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005; 102: 6189-6194. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Davey GC, Cleland GG. Topografia comportamentului centrat pe semnal la șobolan: Efectele stării de deprivare și a tipului de întărire. J Exp Anal Behav. 1982; 38: 291-304. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Davey GC, Cleland GG, Oakley DA, Jacobs JL. Efectul experienței de hrănire timpurie asupra topografiei răspunsului direcționat la nivelul șobolanului. Physiol Behav. 1984; 32: 11-15. [PubMed]
  • Davey GC, Oakley D, Cleland GG. Autogazul la șobolan: Efectele omisiunii asupra formei răspunsului. J Exp Anal Behav. 1981; 36: 75-91. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ziua JJ, Carelli RM. Nucleul accumbens și învățarea recompensării Pavlovian. Neurolog. 2007; 13: 148-159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ziua JJ, Wheeler RA, Roitman MF, Carelli RM. Neuronii nucleului accumbens codifică comportamentele abordării Pavlovian: dovezi ale unei paradigme de autosapărare. Eur J Neurosci. 2006; 23: 1341-1351. [PubMed]
  • DeJong W. Prevenirea recidivelor: o tehnologie emergentă pentru promovarea abstinenței pe termen lung a medicamentelor. Int J Adjunct. 1994; 29: 681-705. [PubMed]
  • Di Chiara G. O ipoteză de învățare motivațională a rolului dopaminei mezolimbice în consumul compulsiv de droguri. J Psychopharmacol. 1998; 12: 54-67. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt BJ. Îmbunătățirea proprietăților de întărire a stimulilor asociate cu cocaina, heroina sau sucroza, care se administrează singure: implicații pentru persistența comportamentului de dependență. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl 1: 202-213. [PubMed]
  • Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Disocierea învățământului de stimulare Pavlovian și instrumental sub antagoniști ai dopaminei. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  • Domjan M, O'Vary D, Greene P. Condiționarea comportamentului sexual apreciativ și consumator în prepelița masculină japoneză. J Exp Anal Behav. 1988; 50: 505-519. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Engberg LA, Hansen G, Welker RL, Thomas DR. Achiziția de pete-cheie prin autoshaping ca o funcție de experiență anterioară: "lenea învățat"? Ştiinţă. 1972; 178: 1002-1004. [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Ordine de ordin secundar de armare a medicamentelor la șobolani și maimuțe: măsurarea eficacității de întărire și a comportamentului de căutare a drogurilor. Psihofarmacologie (Berl) 2000; 153: 17-30. [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW. Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
  • Farwell BJ, Ayres JJB. Stimularea-întărire și răspunsul-întărirea relațiilor în controlul apoptozei condiționate cap-cap ("goal-tracking") la șobolani. Învățare și motivație. 1979; 10: 295-312.
  • Flagel SB, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Diferențe individuale în atribuirea caracterului stimulativ către un tact de recompensă: influența asupra sensibilizării cocainei. Behav Brain Res. 2008; 186: 48-56. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Un model animal de diferențe individuale în "condiționalitate": relevanță pentru psihopatologie. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: S262-S263.
  • Flagel SB, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Diferențele individuale în tendința de a aborda semnalele vs obiectivele promovează adaptări diferite în sistemul dopaminic al șobolanilor. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 191: 599-607. [PubMed]
  • Gamzu E, Williams DR. Condiționarea clasică a unui răspuns complex al scheletului. Ştiinţă. 1971; 171: 923-925. [PubMed]
  • Hearst E, Jenkins H. Urmărirea semnelor: relația de întărire a stimulului și acțiunea îndreptată. Monografia Societății Psihomonice; Austin: 1974.
  • Holland PC. Stimul condiționat, ca factor determinant al formei răspunsului conditionat Pavlovian. J Exp Psihol Anim Behav Proces. 1977; 3: 77-104. [PubMed]
  • Holland PC. Intervalul CS-SUA ca factor determinant al formei de reacții apreciabile condiționate Pavlovian. J Exp Psihol Anim Behav Proces. 1980a; 6: 155-174. [PubMed]
  • Holland PC. Influența caracteristicilor stimulului vizual condiționate asupra formei apreciabile Pavlovian, care răspunde la șobolani. J Exp Psihol Anim Behav Proces. 1980b; 6: 81-97. [PubMed]
  • Holland PC. Ocazie în condiționarea Pavlovian. În: Medin DL, redactor. Psihologia învățării și motivației. Academic Press; San Diego: 1992. pp. 69-125.
  • Jenkins HM, Moore BR. Forma răspunsului în formă automată cu agenți de întărire a alimentelor sau a apei. J Exp Anal Behav. 1973; 20: 163-181. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Weiss SJ, Riley AL. O comparație a tulpinilor Lewis și Fischer de șobolani la autosaptarea (semn-tracking), inversarea inversării învățării și auto-întreținerea negativă. Behav Brain Res. 2006; 169: 193-200. [PubMed]
  • Kearns DN, Weiss SJ. Urmărirea semnelor (autosuficare) la șobolani: o comparație între cocaină și alimente ca stimuli necondiționați. Aflați Behav. 2004; 32: 463-476. [PubMed]
  • Kemenes G, Benjamin PR. Urmărirea comportamentului în melcul iazului, Lymnaea stagnalis. Behav Neural Biol. 1989; 52: 260-270. [PubMed]
  • Killeen PR. Procese dinamice complexe în urmărirea semnelor cu o eventualitate de omisiune (întreținere negativă) J Exp Psychol Anim Behav Process. 2003; 29: 49-61. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Koksal F, Domjan M, Kurt A, Sertel O, Orung S, Bowers R, Kumru G. Un model animal de fetișism. Behav Res Ther. 2004; 42: 1421-1434. [PubMed]
  • Krank MD. Pavlovian condiționarea cu etanol: semn-urmărire (autoshaping), condiționat stimulent, și etanol de auto-administrare. Alcool Clin Exp Res. 2003; 27: 1592-1598. [PubMed]
  • Krank MD, O'Neill S, Squarey K, Jacob J. Stimularea direcționării obiectivelor și a semnalelor: abordarea condiționată, căutarea și consumul stabilit cu alcool neschimbat la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2008; 196: 397-405. [PubMed]
  • Kruzich PJ, Congleton KM, vezi RE. Reconstituirea condiționată a comportamentului care caută un medicament cu un stimulent compus discret condiționat condiționat cu cocaina intravenoasă. Behav Neurosci. 2001; 115: 1086-1092. [PubMed]
  • Lajoie J, Bindra D. O interpretare a autoshaping-ului și a fenomenelor asociate în ceea ce privește contingențele stimulativ-stimulative. Jurnalul canadian al psihologiei. 1976; 30: 157-173.
  • Locurto C, Terrace HS, Gibbon J. Autoshaping, control aleator și antrenament de omisiune la șobolan. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 451-462. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Locurto CM. Contribuții de autosaptare la împărțirea comportamentului condiționat. În: Locurto CM, Terrace HS, Gibbon J, editori. Autosaptarea și teoria condiționării. Academic Press; New York: 1981. pp. 101-135.
  • Lovibond PF. Facilitarea comportamentului instrumental printr-un stimulent condus de apetitul Pavlovian. J Exp Psihol Anim Behav Proces. 1983; 9: 225-247. [PubMed]
  • McAlonan GM, Robbins TW, Everitt BJ. Efectele leziunilor mediane thalamice dorsale și leziunilor pallidale ventrale asupra dobândirii unei preferințe a locului condiționat: dovezi suplimentare pentru implicarea sistemului striatopalidar ventral în procese legate de recompensă. Neuroscience. 1993; 52: 605-620. [PubMed]
  • Moore BR. Rolul reacțiilor Pavlovian direcționate în învățarea simplă instrumentală în porumbel. În: Hinde RA, Stevenson-Hinde J, editori. Constrângeri asupra învățării: Limitări și predispoziții. Academic Press; Londra: 1973.
  • Myerson J, Myerson WA, Parker BK. Întreținerea automată fără armare cu schimbare de stimuli: Controlul temporal al vârfurilor cheie. J Exp Anal Behav. 1979; 31: 395-403. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Newlin DB. O comparație între condiționarea drogurilor și pofta de alcool și cocaină. Recent Dev alcool. 1992; 10: 147-164. [PubMed]
  • Newlin DB. Capacitatea auto-percepută de supraviețuire și capacitatea de reproducere (SPFit) a tulburărilor de utilizare a substanțelor. Dependenta. 2002; 97: 427-445. [PubMed]
  • Nilsson J, Kristiansen TS, Fosseidengen JE, Ferno A, van den Bos R. Semnalizarea și urmărirea țelurilor în codul Atlantic (Gadus morhua) Anim Cogn. 2008 În presă. [PubMed]
  • O'Flaherty WD. The Rig Veda: O antologie. Cărți de pinguini; New York: 1981. Câștigătorii se plâng.
  • Pavlov I. Reflexe condiționate: Investigarea activității fiziologice a cortexului cerebral. Presa Universitatii Oxford; Londra: 1927.
  • Pavlov I. Răspunsul unui fiziolog la psihologi. Psiholog Rev 1932; 39: 91-127.
  • Peterson GB. Răspunsul la proprietățile de selecție ale preparatelor alimentare și a stimulatoarelor creierului la șobolani. Physiol Behav. 1975; 14: 681-688. [PubMed]
  • Peterson GB, Ackil JE, Frommer GP, Hearst ES. Abordarea condiționată și comportamentul de contact față de semnalele de alimentare sau de stimulare a creierului. Ştiinţă. 1972; 177: 1009-1011. [PubMed]
  • Phillips AG, McDonald AC, Wilkie DM. Întreruperea procesului automat care răspunde unui semnal de recompensă a stimulării creierului de către medicamentele neuroleptice. Pharmacol Biochem Behav. 1981; 14: 543-548. [PubMed]
  • Purdy JE, Roberts AC, Garcia CA. Semnalizarea urmăririi în sepie (Sepia officinalis) J Comp Psychol. 1999; 113: 443-449. [PubMed]
  • Rescorla RA. Pavlovian condiționat. Nu crezi că este. Am Psychol. 1988; 43: 151-160. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
  • Sanabria F, Sitomer MT, Killeen PR. Analiza negativă de întreținere automată este eficientă. J Exp Anal Behav. 2006; 86: 1-10. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Ordine de ordinul doi de autoadministrare a medicamentelor la animale. Psihofarmacologie (Berl) 2002; 163: 327-344. [PubMed]
  • Schmajuk NA, Holland PC. Ocazional: învățarea asociativă și cunoașterea la animale. Asociația psihologica americană; Washington, DC: 1998.
  • Schwam E, Gamzu E. Constrângeri privind autoșaparea în maimuța veveriță: factori de stimulare și de răspuns. Bull Psychonom Soc. 1975; 5: 369-372.
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Modelul de refacere a recidivelor de droguri: istoric, metodologie și constatări majore. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  • Silva FJ, Silva KM, Pear JJ. Semnificație față de urmărirea obiectivelor: efectele stimulului condiționat-stimul-necondiționat-stimul. J Exp Anal Behav. 1992; 57: 17-31. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Skinner BF. Comportamentul organismelor. Appleton-Century-Crofts; New York: 1938.
  • Staddon JER, Simmelhag VL. Experimentul "superstiție": o reexaminare a implicațiilor sale asupra principiilor comportamentului adaptiv. Psiholog Rev 1971; 78: 3-43.
  • Stead JD, Clinton S, Neal C, Schneider J, Jama A, Miller S, Vazquez DM, Watson SJ, Akil H. Creșterea selectivă pentru divergența în trăsăturile de noutate: heritabilitatea și îmbogățirea comportamentelor spontane legate de anxietate. Behav Genet. 2006; 36: 697-712. [PubMed]
  • Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Rolul efectelor necondiționate și condiționate ale medicamentului în autoadministrarea opiaceelor ​​și stimulanților. Psiholog Rev 1984; 91: 251-268. [PubMed]
  • Stiers M, Silberberg A. Răspunsuri la contactul cu pârghiile la șobolani: întreținere automată cu și fără o dependență negativă de întărire a răspunsului. J Exp Anal Behav. 1974; 22: 497-506. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Timberlake W, Grant DL. Modelarea automată la șobolani la prezentarea unui alt șobolan care prezice alimentele. Ştiinţă. 1975; 190: 690-692.
  • Timberlake W, Lucas GA. Baza comportamentului superstițios: contingență întâmplătoare, substituție de stimulare sau comportament apetit? J Exp Anal Behav. 1985; 44: 279-299. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Toates F. Sisteme motivaționale. Cambridge University Press; Cambridge, Marea Britanie: 1986.
  • Toates F. Interacțiunea proceselor cognitive și a stimulilor-răspuns în controlul comportamentului. Neurosci Biobehav Rev. 1998; 22: 59-83. [PubMed]
  • Tomie A. Localizarea recompenselor în răspuns la manipulandum (CAM) induce simptome de abuz de droguri. Neurosci Biobehav Rev. 1996; 20: 505-535. [PubMed]
  • Tomie A. Autoshaping și droguri. În: Mowrer RR, Klein SB, editori. Manualul teoriilor de învățare contemporană. Erlbaum; Hillsdale, NJ: 2001. pp. 409-439.
  • Tomie A, Aguado AS, Pohorecky LA, Benjamin D. Etanol induce reacția impulsivă într-o procedură de alegere a operatorului cu întârziere de răsplată: impulsivitatea prezice autosaptarea. Psihofarmacologie (Berl) 1998; 139: 376-382. [PubMed]
  • Tomie A, Aguado AS, Pohorecky LA, Benjamin D. Diferențele individuale în autosaptarea pavloviană a presării pârghiilor la șobolani prezic eliberarea de stres indusă de corticosteron și nivelele mezolimbice de monoamine. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 65: 509-517. [PubMed]
  • Tomie A, Brooks W, Zito B. Urmărirea semnelor: căutarea unei recompense. În: Klein S, Mowrer R, editori. Teoriile de învățare contemporană: condiționarea Pavlovian și statutul teoriei învățării tradiționale. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1989. pp. 191-223.
  • Tomie A, Festa ED, Sparta DR, Pohorecky LA. Stimularea autocompozării direcționate de stimulare indusă de soluția stimulantă necondiționată de zaharină-etanol: efectele concentrației etanolului și ale spațiului de încercare. Alcool. 2003; 30: 35-44. [PubMed]
  • Tomie A, Grimes KL, Pohorecky LA. Caracteristicile comportamentale și substraturile neurobiologice împărtășite de urmărirea semnelor Pavlovian și abuzul de droguri. Brain Res Rev. 2007 În presă. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Tomie A, Tirado AD, Yu L, Pohorecky LA. Procedurile de autosuplatare Pavlovian cresc corticosteronul plasmatic și nivelurile de norepinefrină și serotonină în cortexul prefrontal la șobolani. Behav Brain Res. 2004; 153: 97-105. [PubMed]
  • Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE. Atribuirea salienței stimulente unui stimul care semnalează o injecție intravenoasă de cocaină. Behav Brain Res. 2006; 169: 320-324. [PubMed]
  • Uslaner JM, Dell'orco JM, Pevzner A, Robinson TE. Influența leziunilor nucleului subthalamic asupra semnalizării la stimuli însoțiți de recompense alimentare și de droguri: facilitarea atribuției de stimulare a salienței? Neuropsychopharmacology. 2007 în presă. [PubMed]
  • Wasserman EA. Pavlovian condiționarea cu armare de căldură produce stimularea-direcționarea pecking la pui. Ştiinţă. 1973; 181: 875-877. [PubMed]
  • Wessels MG. Efectele armăturii asupra comportamentelor de comportament porumbeilor în experimentul de autosapărare. Jurnalul Analizei Experimentale a Comportamentului. 1974; 21: 125-144. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • NM alb. Droguri dependente ca agenți de întărire: acțiuni parțiale multiple asupra sistemelor de memorie. Dependenta. 1996; 91: 921-949. discuție 951-965. [PubMed]
  • White NM, Chai SC, Hamdani S. Învățarea preferinței morfinei condiționate: configurația cue determină efectele leziunilor. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  • Wilkie DM, McDonald AC. Autosaptarea în șobolan cu stimulare electrică a creierului ca și SUA. Physiol Behav. 1978; 21: 325-328. [PubMed]
  • Williams BA, Dunn R. Preferința pentru armarea condiționată. J Exp Anal Behav. 1991; 55: 37-46. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Williams D, Williams H. Întreținerea automată în porumbel: Perfecționarea durabilă, în ciuda ne-armării contingente. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 511-520. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Wyvell CL, Berridge KC. Amfetamina intra-accumbens mărește importanța stimulentelor condiționate a recompenselor de zaharoză: sporirea recompensei "dorind" fără o consolidare a "plăcerii" sau a unei reacții de întărire a răspunsului. J Neurosci. 2000; 20: 8122-8130. [PubMed]
  • Zamble E, Hadad GM, Mitchell JB, Cutmore TR. Condiționarea Pavloviană a excitației sexuale: efecte de primă și de a doua ordine. J Exp Psihol Anim Behav Proces. 1985; 11: 598-610. [PubMed]
  • Zener K. Semnificația comportamentului care însoțește secreția salivară condiționată pentru teoriile răspunsului condiționat. Am J Psychol. 1937: 384-403.