Modularea transmiterii glutamatergice de către dopamină: un accent asupra bolilor Parkinson, Huntington și Addiction (2015)

Celulele Neurosciene față. 2015; 9: 25.

Publicat online 2015 Mar 2. doi:  10.3389 / fncel.2015.00025

PMCID: PMC4345909

Du-te la:

Abstract

Dopamina (DA) joacă un rol major în motor și funcțiile cognitive, precum și în procesarea recompensării prin reglarea intrărilor glutamatergice. În special în striatum, eliberarea DA influențează rapid transmisia sinaptică care modulează receptorii AMPA și NMDA. Mai multe tulburări neurodegenerative și neuropsihiatrice, inclusiv Parkinson, Huntington și bolile asociate dependenței, manifestă o dysregulare a semnalizării glutamatului și DA. Aici, ne vom concentra atenția asupra mecanismelor care stau la baza modulației transmisiei glutamatergice prin DA în circuitele striatale.

Cuvinte cheie: Dopamina, receptorul NMDA, receptorii AMPA, dependența, boala Parkinson, boala Huntington

Introducere

Dopamina (DA) este o catecolamină care acționează ca neuromodulator jucând un rol important în motor și funcțiile cognitive, precum și în procesarea recompenselor.

Înțelegerea noastră majoră a transmisiei DA derivă din studiile sistemului DA midbrain care cuprinde atât substanța Nigra pars compacta (SNc-A9) cât și zona Ventral Tegmental (VTA-A10). Primul este la originea căii nigrostriatale unde neuronii DA proiectează spre striatumul dorsal și joacă un rol central în controlul funcțiilor motoarelor fine. În schimb, neuronii DA din VTA formează calea mesostriatală și se proiectează spre striatum ventral (sau Nucleus accumbens, NaC), exercitând un rol important în procesarea recompenselor (Paillé și colab. 2010; Tritsch și Sabatini, 2012). Hoare DA formează toate aceste funcții diferite în creier? În ambele circuite, DA acționează ca un neuromodulator care reglează intrările glutamatergice pe neuronii principali și, prin urmare, controlează ieșirea striatală. Mai mult de 95% din neuronii striatali sunt reprezentați de neuroni spini medii (MSN, Kreitzer, 2009) care formează sinapse asimetrice cu proiecții glutamatergice și contacte simetrice la intrările DA. Prin urmare, activitatea neuronilor DA și eliberarea consecutivă a DA în apropierea cleft-ului sinaptic influențează rapid transmisia sinaptică, excitabilitatea intrinsecă și integrarea dendritică (Tritsch și Sabatini, 2012), explicând parțial diferitele funcții ale DA în creier. Este important ca DA să moduleze transmiterea glutamatergică prin efectul de convergență asupra MSN, acționând asupra D2-R localizată presinaptal pe intrările Glutamatergice sau prin modularea intrărilor excitaționale pe interneuronii GABAergici și colinergici.

Iîn mod diferit, mai multe tulburări neurodegenerative și neuropsihiatrice, inclusiv Parkinson, Huntington și bolile asociate dependenței, manifestă o dysregulare a glutamatului și semnalizarea DA în striatum. În această revizuire, ne vom concentra atenția asupra mecanismelor care stau la baza modulației transmisiei glutamatergice de către DA în circuitele nigrostriatale și mesostriatale (figura (Figure11).

Figura 1  

Nigrostriatal și mesostriatal. Vedere sagitală a intrărilor excitatorii asupra circuitelor nigrostriatale și mesostriatale.

Circuitul nigrostriatal

DA neuroni ai proiectului SNc la striatum dorsal. Această structură este în principal populată de MSN care sunt clasificate în două populații în funcție de proiecțiile lor axonale și expresia receptorului DA.

  • Receptorul DA tip 1 (D1R) conține MSN-urile care formează calea directă și trimit axonii lor la nucleele de ieșire GABAergic ale ganglionilor bazali, tsegmentul intern al Globus Pallidus (GPi) și Substantia Nigra pars reticulata (SNr), care, la rândul lor, trimit afecțiunile lor la nucleul motor al talamusului.
  • Receptorul DA tip 2 (D2R) conține MSN-urile care formează calea indirectă și trimit axonii lor către segmentul extern al Globus Pallidus (GPe), care, la rândul său, se proiectează la neuronii glutamatergici ai Nucleului Sub-Thalamic (STN). Neuronii STN trimit apoi axonii lor la nucleele de ieșire ale ganglionilor bazali (GPi și SNr), unde formează sinapse excitatorii asupra neuronilor de ieșire inhibitori.

Activarea căii directe și indirecte exercită un efect opus asupra mișcării:

  1. activarea căii directe dezinhibă proiecțiile thalamocortice și conduce la activarea circuitelor premotor corticale care facilitează mișcările.
  2. Activarea căii indirecte în schimb inhibă neuronii de proiecție thalamocorticală reducând mișcarea premotorului și mișcările de inhibare (Kreitzer și Malenka, 2008).
  • Interesant este faptul că acest model a fost recent provocat și sa propus ca cele două căi să fie interconectate din punct de vedere structural și funcțional (Dunah și Standaert, 2001; Calabresi și colab., 2014).

Acționând asupra D1R sau D2R, DA modulează în mod diferit activitatea căii directe și indirecte, atât controlând excitabilitatea MSNs în striatum, cât și regulând plasticitatea sinaptică la diferite intrări glutamatergice. Majoritatea aferențelor glutamatergice pe striatum dorsal provine din cortex și talamus. În timp ce afecțiunile corticostriatale pot purta informații motorii și cognitive, cele thalamostriatale transmit informații pentru caracterul de recompensă și starea de veghe (Huerta-Ocampo și colab., 2014). În ciuda acestui punct de vedere, ambele terminale corticostriatale și thalamostriatal formează contacte sinaptice cu D1 și D2 MSNs, iar convergența intrărilor lor sugerează că acestea sunt implicate în mod activ în activarea MSN-urilor.

Au fost găsite diferențe funcționale profunde în aceste căi, sugerând diferențe dependente de intrare în funcțiile sinaptice (Smeal și colab., 2008). Sunt necesare studii viitoare pentru a investiga segregarea de intrare pe căile directe și indirecte striatale și implicațiile lor funcționale.

Circuitul mesostriatal

Acest circuit are originea în VTA unde neuronii DA proiectează la D1 și D2 MSNs ale striatumului ventral. Deși prezența D1 și D2 MSNs în striatum ventral este bine stabilită, există mai multe dovezi care arată că proiecțiile din NAc nu pot fi atât de segregate ca în cazul striatumului dorsal. Într-adevăr, sa arătat că ambele D1 și D2 MSNs se proiectează în ventral pallidum, în timp ce D1 MSNs pot de asemenea să proiecteze direct la VTA (Lu et al., 1998; Zhou și colab., 2003; Smith și colab., 2013). În ciuda acestor diferențe, este bine stabilit faptul că D1 și D2 MSNs din NAc prezintă diferite proprietăți electrofiziologice (Paillé și colab., 2010; Pascoli și colab., 2011b, 2014b) și reacționează diferit la stimularea VTA (Grueter și colab., 2010; Paillé și colab., 2010). În ciuda acestei segregări clare a D1 și D2 care conțin MSN, trebuie menționat existența unei mici populații de neuroni care conțin atât D1R, cât și D2R (Matamales și colab., 2009).

Similar cu circuitul nigrostriatal, DA modulează și integrează intrările sinaptice glutamatergice din cortexul prefrontal, amigdala și hipocampul. Interesant, diferite forme de plasticitate sinaptică au fost descrise la diferite intrări excitatorii pe D1 și D2 MSNs sugerând că modelul specific al activității neuronale care coincide cu semnalul DA este necesar pentru rezultate comportamentale legate de recompensă (Paillé și colab., 2010; Pascoli și colab., 2014b).

Receptori DA și căi de semnalizare

Transmiterea DA este mediată de receptorii cuplate cu proteine ​​(GPCR) de legare a nucleotidelor de guanină. Sunt receptori metabotropi cu șapte domenii transmembranare cuplate la proteine ​​G care duc la formarea a doua mesagere și activarea sau inhibarea cascadelor de semnalizare ulterioare. Deși până acum s-au clonat cinci receptori diferiți DA, este posibil să îi clasificăm în două populații majore în funcție de structurile lor și de proprietățile lor farmacologice: (a) receptorii de tip D1 (D1 și D5) care stimulează producția de cAMP; și (b) receptori asemănători D2 (D2, D3 și D4) care reduc nivelul cAMP intracelular. Capacitatea receptorilor asemănătoare lui D1 și D2 de a modula în direcții opuse concentrația cAMP, și astfel transducția semnalului în aval, depinde de interacțiunea lor cu proteinele G specifice.

Receptorii asemănători D1 sunt receptorii DA cu cea mai înaltă exprimare din creier, sunt localizați în principal în interiorul creierului și, comparativ cu familia asemănătoare cu D2, au o secvență extrem de conservată (Tritsch și Sabatini, 2012). Legarea DA cu receptorii asemănătoare cu D1 duce la o creștere a activității adenililciclazei și la o creștere consecventă a nivelurilor de cAMP. Această cale induce activarea proteinei kinazei A (PKA) și a fosforilării diferitelor substraturi, precum și inducerea expresiei genice precoce imediat care contribuie la răspunsul general al D1R (Beaulieu și Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA și fosfoproteină reglată cu cAMP, 32kDa) este unul dintre cele mai studiate substraturi PKA activate de DA și oferă un mecanism pentru integrarea informațiilor la neuronii dopaminoceptivi (Svenningsson et al., 2004). Prin controlul proteinei fosfatazei-1 (PP-1), DARPP-32 reglează excitabilitatea neuronală, precum și transmisia glutamatergică. Activarea căii cAMP / PKA / DARPP-32 mărește într-adevăr deschiderea canalelor de tip L Ca2 + care promovează tranziția MSN-urilor la un nivel mai ridicat de excitabilitate (Vergara și colab., 2003). În același timp, activarea acestei căi promovează fosforilarea atât a AMPAR-urilor cât și a NMDAR-urilor oferind un mecanism pentru controlul direct al transmisiei glutamatergice prin semnalizare DA (Snyder și colab., 1998, 2005).

Există multiple efecte modulatorii în urma activării D2R. În primul rând, acești receptori sunt cuplate cu proteine ​​Gi / o, iar activarea lor modulează negativ semnalizarea cAMP, reducând fosforilarea proteinelor din aval (ținte PKA), cum ar fi DARPP-32. În același timp, activarea D2R, prin subunitățile Gβγ, inhibă tipul L2+ canalizează și activează redresarea potasiului interior (K) cuplat cu proteina G+) canale (GIRK) care determină o scădere a excitabilității neuronale și o reducere a sintezei și eliberării DA (Kebabian și Greengard, 1971). Mai mult, D2R-urile sunt, de asemenea, localizate presinatic pe intrările excitatorii, unde influențează eliberarea glutamatului și asupra interneuronilor ChaT din striatum, unde contribuie la reducerea eliberării Ach (Surmeier și colab., 2007).

Interesant este că DA are o afinitate mai mică pentru D1Rs în comparație cu D2Rs, arătând un efect diferit asupra căii directe și indirecte în timpul eliberării DA tonice sau fazice. Într-adevăr, s-a sugerat că eliberarea fazică activează D1Rs pentru a facilita intrările limbice, în timp ce eliberarea tonică bidirecțională activează D2R pe intrările PFC (Floresco și colab., 2003; Goto și Grace, 2005; Goto și colab., 2007). Este important să luăm în considerare efectele diferite ale modificării DA funcțiilor regiunilor creierului care primesc aporturi de DA. Într-adevăr, o modificare modificată a DA a inputurilor excitatorii în aceste regiuni joacă un rol important în fiziopatologia multor tulburări neurologice (Goto și colab., 2007).

Modularea DA a RMN-urilor și AMPAR-urilor

DA modulează funcționarea sinapsei glutamatergice acționând la diferite niveluri. Opțiunea clasică indică faptul că DA poate regla activitatea receptorilor de glutamat ionotropic cu o reducere a răspunsurilor evocate de AMPAR și o creștere a răspunsurilor evocate de NMDAR (Cepeda și colab., 1993; Levine și colab., 1996; Cepeda și Levine, 1998; Graham și colab., 2009). În particular, activarea D1R duce de obicei la potențarea curenților dependenți de NMDAR, în timp ce activarea D2R induce o scădere a răspunsurilor dependente de AMPAR. Această viziune are o relevanță esențială în striatul în care terminalele dopaminergice formează contacte sinaptice la nivelul gâtului spinărilor MSN, în timp ce capul primește intrări de la terminalele glutamatergice (Surmeier și colab., 2007).

Interesant este că NMDAR-urile din sinapsa corticostriatală prezintă caracteristici particulare. Într-adevăr, chiar dacă GluN2B reprezintă subunitatea de reglementare predominantă exprimată în această zonă a creierului (Dunah și Standaert, 2001), sa propus ca NMDAR-urile care conțin GluN2A, dar nu și GluN2B, să inducă o depresie a transmisiei sinaptice care nu implică activarea neuronilor corticostriatali, dar este mai degrabă NMDARs mediați la sinapsele MSN (Schotanus și Chergui, 2008a). Interesant, rapoartele recente au sugerat că subunitățile GluN2A și GluN2B contribuie diferențial la transmisia glutamatergică în MSN-urile striatale (Paoletti și colab., 2008; Jocoy și colab., 2011). În timp ce ștergerea genetică sau blocarea farmacologică a GluN2A cresc potențialul mediat de D1R a răspunsurilor dependente de NMDAR, inhibarea GluN2B reduce această potențare, sugerând o contrabalansare a funcțiilor respective. Mai mult, a arătat că subunitățile GluN2A contribuie în principal la răspunsurile NMDA în D1-MSN, în timp ce subunitățile GluN2B sunt mai implicate în răspunsurile NMDA în celulele D2R (Paoletti și alții, 2008; Jocoy și colab., 2011).

Mai multe studii au investigat efectul stimulării D1R asupra traficului de subunități NMDAR la nivelul membranei sinaptice. Activarea farmacologică a D1R îmbunătățește nivelul suprafeței NMDARs (Hallett și colab., 2006; Paoletti și colab., 2008) și localizarea NMDAR în fracția membranei sinaptosomale prin stimularea tirozin kinazei Fyn (Dunah și colab., 2004; Tang și colab., 2007). Mai detaliat, s-a demonstrat că tratamentul cu agonistul D1R (SKF38393) duce la o scădere semnificativă a NMDAR-urilor conținând GluN2A și la o creștere concomitentă a lățimii capului coloanei vertebrale (Vastagh et al., 2012). Interesant este că tratamentul co-tratament al feliilor corticostriatale cu antagonist GluN2A (NVP-AAM077) și agonistul D1R au mărit creșterea lățimii dendritice a capului coloanei vertebrale, observată doar cu SKF38393. În schimb, antagonistul GluN2B (ifenprodil) a blocat orice efect morfologic indus de activarea D1 (Vastagh și colab., 2012). Cu toate acestea, sunt încă necesare studii suplimentare pentru o înțelegere cuprinzătoare a rolului specific GluN2A- vs. NMDAR conținând GluN2B în modularea morfologiei dendritice a coloanei vertebrale la MSN striatale.

Șoareci transgenici BAC care exprimă EGFP în celulele pozitive D1R și D2R (Valjent și colab., 2009) a fost recent utilizat pentru a analiza cu atenție modularea dependentă de DA a MSN-urilor pe căile directe și indirecte (Cepeda și colab., 2008). În acord cu studiile anterioare, modularea dependentă de D1R a răspunsurilor evocate de glutamat a fost corelată cu activarea neuronilor de cale directă. Dimpotrivă, reducerea dependentă de D2R a răspunsurilor evocate de glutamat a fost specifică căii indirecte (André și colab., 2010). Mai mult, instrumente recente și avansate, cum ar fi optogenetica și Ca-ul sofisticat2+ imagistica a arătat că activarea receptorilor D2 scade răspunsurile induse de NMDAR prin modularea presinaptică a eliberării glutamatului (Higley și Sabatini, 2010).

În special, mai multe studii care descriu coexistența D1Rs și NMDAR-urilor la sinapsele MSN striatale indică prezența unei posibile interacțiuni moleculare directe între cele două sisteme de receptori (Kung și colab., 2007; Heng și colab., 2009; Kruusmägi și colab., 2009; Jocoy și colab., 2011; Vastagh și colab., 2012). Lee și colab. Au propus inițial o interacțiune directă între acești doi receptori. (2002), care a arătat co-imunoprecipitarea D1R cu subunitățile GluN1 / GluN2A ale NMDAR. Această interacțiune nu este statică, dar este diminuată prin activarea D1R (Lee și colab., 2002; Luscher și Bellone, 2008). În plus, întreruperea interacțiunii D1R cu NMDAR-uri care conțin GluN2A prin interferențe peptide este suficientă pentru a induce o modulare a curenților NMDAR, ceea ce sugerează un rol direct pentru această legătură receptor-receptor în transmisia NMDA (Lee și colab., 2002; Brown și colab., 2010). Cu toate acestea, problema este mai complicată, deoarece atât în ​​neuronii striatici cât și în celulele HEK293 transfectate, D1R interacționează direct cu subunitatea GluN1 pentru a forma un complex oligomeric constitutiv care este recrutat în membrana plasmatică prin prezența subunității GluN2B (Fiorentini et al., 2003). Mai mult decât atât, această interacțiune elimină internalizarea D1R, un răspuns adaptiv crucial care apare în mod normal la stimularea agonistă (Fiorentini și colab., 2003).

Studii mai recente au aplicat tehnici de imagini live de o singură nanoparticule de înaltă rezoluție pentru a investiga rolul interacțiunii dinamice dintre D1R și NMDAR la sinapsele hipocampale (Ladepeche și colab., 2013a). Prevenirea interacțiunii fizice dintre D1R și GluN1 prin interferirea peptidei este capabilă să aboleze pe deplin stabilizarea sinaptică a D1R, sugerând astfel că D1Rs sunt reținute dinamic la sinapsele glutamatergice printr-un mecanism care necesită interacțiunea cu NMDAR (Ladepeche et al. 2013a). Mai mult decât atât, întreruperea complexului D1R / NMDAR crește conținutul sinaptic NMDAR printr-o redistribuire laterală rapidă a receptorilor și favorizează potențarea sinaptică pe termen lung (Ladepeche și colab., 2013b). În special, activarea D1R reduce interacțiunea D1R / GluN1 la siturile perisinaptice și permite difuzarea laterală a NMDAR-urilor în densitatea postsinaptică unde susțin inducerea potențării pe termen lung (LTP; Argilli și colab., 2008; Ladepeche și colab., 2013b).

Receptorii DA de tip D2 interacționează de asemenea cu NMDAR. La densitatea postsinaptică, D2R formează un complex specific cu NMDAR-urile prin domeniul C-terminal al subunității GluN2B (Liu și colab., 2006). Interesant este faptul că stimularea DA prin cocaină (i) îmbunătățește interacțiunea D2R / GluN2B; (ii) reduce asocierea CaMKII cu GluN2B; (iii) scade fosforilarea dependentă de CaMKII a GluN2B (Ser1303); și (iv) inhibă curenții mediați de receptorul NMDA în MSN-uri (Liu și colab., 2006).

DA poate modula și activitatea AMPAR-urilor care duce la reducerea răspunsurilor evocate de AMPAR (Cepeda și colab., 1993; Levine și colab., 1996; Cepeda și Levine, 1998; Bellone și Lüscher, 2006; Engblom și colab., 2008; Mameli și colab., 2009; Brown și colab., 2010). Studii timpurii efectuate la neuroni de cultură au arătat că activarea D1R în MSN-urile striatale promovează fosforilarea AMPAR-urilor de către PKA, precum și potențarea amplitudinii curente (Price și colab., 1999). Antagoniștii D2R cresc fosforilarea GluR1 la Ser845 fără a afecta fosforilarea la Ser831 (Håkansson și colab., 2006). Același efect este observat folosind eticlopride, un antagonist selectiv D2R. Dimpotrivă, chinpirolul agonist D2R a scăzut fosforilarea GluR1 la Ser845 (Håkansson et al., 2006). Modularea receptorilor DA este, de asemenea, capabilă să regleze traficul AMPAR la membranele sinaptice. În special, tratamentul cu agonistul D1R duce la o creștere a expresiei de suprafață a subunităților receptorului AMPA (Snyder și colab., 2000; Gao și colab., 2006; Vastagh și colab., 2012).

Modularea DA a plasticității sinaptice

DA joacă un rol important în modularea schimbărilor pe termen lung a puterii sinaptice. Una dintre cele mai bine caracterizate forme de plasticitate sinaptică în striatum este depresia pe termen lung (LTD). În striatul dorsal și ventral această formă de plasticitate necesită activarea concomitentă a mGluR5 și a canalelor de calciu cu tensiune și se exprimă prin eliberarea de endocannabinoizi (eCBs). ECB-urile acționează retrograd asupra receptorilor CB și scad probabilitatea de eliberare a glutamatului (Robbe și colab., 2002; Kreitzer și Malenka, 2005).

Interesant este căforma sa de LTD depinde de activarea D2Rs, dar este controversat dacă este exprimat doar la intrările glutamatergice pe MSN-urile căii indirecte a striatului dorsal. Într-adevăr, în timp ce eCB-LTD a fost caracterizat pentru prima dată în MSN-urile D2R ale striatului dorsal (Kreitzer și Malenka, 2007), această formă de plasticitate a fost descrisă atât în ​​neuronii striatali D1R cât și în DR2 ai căilor directe și indirecte la șoarecii transgenici BAC (Wang și colab., 2006). O posibilă explicație pentru expresia acestei forme de LTD la sinapsele MNS care nu exprimă D2Rs este că, în ambele tipuri de celule, dependența D2R a inducției LTD nu este directă, ci depinde mai degrabă de activarea D2R-urilor în interneuronii colinergici ( Wang și colab., 2006).

Potențarea pe termen lung (LTP) la inputuri excitatorii la MSN-uri în striatul dorsal și ventral este mai puțin caracterizată, iar informațiile disponibile până acum sunt și mai controversate. comparativ cu striatal LTD din cauza diversității protocoalelor utilizate pentru a induce această formă de plasticitate de către laboratoare diferite. În striatul dorsal, inducția LTP pe MSN-urile D1 depinde de D1R-uri, în timp ce, în MSN-urile D2, aceeași formă de plasticitate sinaptică necesită activarea adenozinei A2R (Shen și colab., 2008; Pascoli și colab., 2014a). În ambele căi directe și indirecte, activarea D1Rs și A2Rs, precum și activarea concomitentă a NMDAR-urilor duce la fosforilarea DARPP-32 și MAPK-urilor care sunt implicate în expresia LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr și Wickens, 2001; Surmeier și colab., 2014). În striatul ventral, un protocol de stimulare de înaltă frecvență (HFS) induce o formă de LTP care se bazează pe activarea D1Rs, dar nu și D2Rs (Schotanus și Chergui, 2008b). Interesant, lucrările anterioare au arătat că LTP este afectat atât de antagoniștii D1 cât și de D2 care sugerează că această formă de LTP depinde de concentrația de DA (Li și Kauer, 2004). Un studiu recent, folosind identificarea celulelor, a raportat că, în timp ce HFS-LTP este indus atât în ​​MSN-urile D1 cât și în D2, această formă de LTP este blocată prin tratamentul cu cocaină numai pe calea directă (Pascoli și colab., 2011b). Autorii au caracterizat mecanismele de inducție și expresie ale acestui LTP, care a fost raportat ca fiind NMDA și ERK dependente de calea. Studiile viitoare sunt necesare pentru a investiga mecanismele care stau la baza LTP pe calea indirectă și pentru a caracteriza această formă de plasticitate sinaptică într-un mod specific de intrare.

Rolul DA în guvernarea plasticității striatale a fost abordat prin analizarea mecanismelor plasticității dependente a timpului spike (STDP) în striatul dorsal. Atât în ​​MSN-urile D1 cât și în D2, plasticitatea sinaptică respectă regulile Hebbian. LTP este într-adevăr indus atunci când spinning postsinaptic urmărește activitatea sinaptică (sincronizare pozitivă), în timp ce LTD este favorizat atunci când comanda este inversată (sincronizare negativă). Comparativ cu alte sinapse, în striatul dorsal, DA joacă roluri importante în determinarea semnului plasticității sinaptice. În calea directă, sincronizarea pozitivă dă naștere la LTP doar atunci când D1 sunt stimulate, altfel duce la LTD. În schimb, sincronizarea negativă induce LTD atunci când D1Rs nu sunt stimulate. În calea indirectă, semnalul D2 este necesar pentru LTD atunci când spinning-ul postsinaptic este urmat de stimulare sinaptică. Când D2Rs sunt blocate și A2Rs sunt stimulate, același protocol de împerechere induce LTP (Shen și colab., 2008). Prin urmare, modularea DA în striatul dorsal asigură că plasticitatea sinaptică bidirecțională respectă regulile Hebbian. Este necesară o investigație suplimentară pentru a determina dacă aceste reguli se aplică tuturor intrărilor glutamatergice și striatului ventral too.

boala Parkinson

Fiziopatologia bolii Parkinson (PD) este legată de o degenerare pe scară largă a neuronilor care eliberează DA din Substantia Nigra pars compacta (SNpc), cu pierderea DA care ajunge la neuronii proiecțiuni striatali (Obeso și colab., 2010). Degenerarea căii dopaminergice nigrostriatale duce la modificări morfologice și funcționale semnificative ale circuitului neuronal striatal, incluzând modificări ale arhitecturii sinaptice glutamatergice corticostriatale (Sgambato-Faure și Cenci, 2012; Mellone și Gardoni, 2013) și pierderea în consecință a plasticității sinaptice striatale (Calabresi și colab., 2014). Un studiu foarte elegant a demonstrat asimetria efectului denervării DA asupra conectivității MSN striatonigrale și striatopallide (Day și colab., 2006). În special, epuizarea DA conduce la o scădere profundă a coloanei vertebrice dendritice și a sinapselor glutamatergice pe MSN striatopallide, dar nu și pe MSN striatonigrale (Day și colab., 2006).

S-a arătat recent că grade distincte de denervare a DA afectează în mod diferit inducerea și menținerea a două forme distincte și opuse de plasticitate sinaptică corticostriatală (Paillé și colab., 2010). O denervație nigrală incompletă (aproximativ 75%) nu afectează corticostriatala LTD în MSN, care este totuși abolită de o leziune completă. Acest rezultat indică faptul că este necesar un nivel scăzut, deși critic de DA, pentru această formă de plasticitate sinaptică. În schimb, o denaturare incompletă a DA modifică dramatic menținerea LTP în MSN, demonstrând un rol critic al acestei forme de plasticitate sinaptică în simptomele parkinsonianului motor timpuriu (Paillé și colab., 2010). În două modele diferite de PD Shen și colab. (2008) a arătat că în MSN-urile care exprimă D2R, LTP a fost indusă nu numai de protocolul obișnuit de împerechere, ci și de un protocol validat cunoscut pentru a induce LTD. În schimb, în ​​MSN-urile care exprimă D1R, un protocol care induce în mod normal LTP produce o formă robustă de LTD care a fost sensibilă la blocul receptor CB1 (Shen și colab., 2008). Dezechilibrele între activitatea neuronală pe calea directă și cea indirectă au fost indicate ca un eveniment major care stă la baza deficitelor motorii severe observate în PD (Calabresi și colab., 2014). În modelele de PD, eCB-mediază LTD este absent, dar este salvat prin tratamentul cu agonistul receptorului D2R sau cu inhibitori ai degradării eCB (Kreitzer și Malenka, 2007), indicând astfel depresia mediată de eCB a sinapselor de cale indirectă ca un jucător critic în controlul comportamentului motor în PD.

Au fost raportate modificări ale compoziției subunității NMDAR la sinapsele MSN pentru a susține această expresie modificată a plasticității (Sgambato-Faure și Cenci, 2012; Mellone și Gardoni, 2013). Se știe că NMDAR-urile sunt caracterizate de subunitățile de reglementare GluN2A și GluN2B din MSN, fiind GluN2B cele mai abundente (Dunah și Standaert, 2001). În mod special, modificările raportului de subunitate NMDAR GluN2A / GluN2B sinaptic în MSN-urile striatice se corelează cu anomaliile comportamentului motor observate la un model de șobolan PD (Picconi și colab., 2004; Gardoni și colab., 2006; Mellone și Gardoni, 2013). În special, nivelurile de GluN2B au fost reduse în mod special în fracțiile sinaptice de la șobolani 6-OHDA cu leziune completă în comparație cu șobolani operați cu șam, în absența modificărilor GluN2A la aceleași probe (Picconi și colab., 2004; Gardoni și colab., 2006; Paillé și colab., 2010). În plus, în modelul 6-OHDA al PD, șobolanii cu o leziune parțială a căii nigrostriatale (aproximativ 75%) au arătat o creștere dramatică a imunostanțării GluN2A la sinapsă, fără modificări ale GluN2B (Paillé și colab., 2010). În general, aceste date indică un raport crescut GluN2A / GluN2B la sinapsele MSN în diferite etape ale denervării DA la modelele de șobolan experimentale ale PD. În consecință, o peptidă permeabilă la celule care interferează cu interacțiunea dintre GluN2A și proteina schelei PSD-95 este capabilă să reducă nivelurile sinaptice ale NMDAR conținând GluN2A și să salveze compoziția fiziologică de NMDAR și plasticitatea sinaptică în MSN-uri (Paillé et al. . 2010). Mai mult, stimularea D1Rs prin administrarea sistemică a SKF38393 normalizează compoziția subunității NMDAR și îmbunătățește comportamentul motorului într-un model de PD precoce, stabilind o legătură critică între un subgrup specific de receptori DA și NMDAR și performanțele motorii (Paillé și colab., 2010).

În ansamblu, imaginea fiziopatologică emergentă arată că puterea semnalelor glutamatergice de la cortex la striat ar putea fi reglementată dinamic de gradul diferit de denervare a DA în timpul progresiei bolii (fig. (Figure2) .2). De fapt, schimbările bidirecționale în plasticitatea sinaptică corticostriatală sunt controlate în mod critic de gradul de denervare nigrală care influențează nivelurile DA endogene și de asamblarea NMDAR-urilor striatale (Sgambato-Faure și Cenci, 2012).

Figura 2  

Modificări funcționale și moleculare la sinapsa glutamatergică în boala Parkinson și Huntington. Caricatura ilustrează sinapsa corticostriatală glutamatergică fiziologică (panoul stâng) și modificările moleculare și funcționale la DA și NMDA ...

Boala Huntington

Boala Huntington (HD) este o boală neurodegenerativă progresivă, care se caracterizează prin cornee, declin cognitiv și tulburări psihiatrice. Alterarea nivelului de receptori DA și DA în creier contribuie la simptomele clinice ale HD (Spokes, 1980; Richfield și colab., 1991; Garrett și Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom și colab., 2009). În special, modificările de timp ale semnalizării DA sunt corelate cu modificările bifazice ale activității sinapsei glutamatergice (Cepeda și colab., 2003; Joshi și colab., 2009; André et al., 2011a). În acord cu această activitate bifazică, Graham și colab. (2009) a demonstrat că sensibilitatea la excitotoxicitatea dependentă de NMDAR la modelele de șoarece HD a fost corelată cu severitatea stadiului lor simptomatic. Pe de o parte, șoarecii HD la o vârstă fragedă prezintă o sensibilitate sporită la evenimentele dependente de NMDAR excitotoxice în comparație cu animalele sălbatice. Pe de altă parte, șoarecii vechi HD simptomatici sunt mai rezistenți la neurotoxicitatea dependentă de NMDA (Graham și colab., 2009).

Disfuncția și pierderea MSN-urilor striatale reprezintă caracteristica neuropatologică principală a bolii (Martin și Gusella, 1986). Deși mecanismele care explică o degenerare selectivă a MSN-urilor în HD nu au fost abordate, mai multe rapoarte au corelat o funcționare anormală a transmiterii atât dopaminergice cât și glutamatergice la inducerea morții MSN-urilor striatale (Charvin și colab., 2005; Fan și Raymond, 2007; Tang și colab., 2007).

În mai multe studii a fost raportată o scădere a D1R și D2R în striatum din creierele postmortem HD (Joyce și colab., 1988; Richfield și colab., 1991; Turjanski și colab., 1995; Suzuki și colab., 2001). În plus, o modificare semnificativă a densității și funcției D1R și D2R în striatum a fost descrisă în modele de mouse HD (Bibb și colab., 2000; Ariano și colab., 2002; Paoletti și colab., 2008; André et al., 2011b). Studiile efectuate în celule striatale HD knock-in au arătat că Hunttin mutantă îmbunătățește moartea celulelor striatale prin activarea D1R, dar nu a D2R (Paoletti și colab. 2008). În special, pretratarea cu NMDA a crescut moartea celulelor indusă de D1R a celulelor mutante, dar nu a celor sălbatice, ceea ce sugerează că NMDAR potențează vulnerabilitatea celulelor HD striatale la toxicitatea DA (Paoletti și colab., 2008). Interesant este că o activitate aberantă Cdk5 este implicată în sensibilitatea augmentată a celulelor HD striatale la DA și la inputurile de glutamat (Paoletti și colab., 2008). În acord cu aceste date, Tang și colab. (2007) au raportat că glutamatul și DA acționează sinergic pentru a induce o concentrație crescută de Ca2+ semnale și pentru a induce apoptoza MSN-urilor la șoarecii HD. Din nou, aceste efecte sunt mediate selectiv de D1R și nu de D2Rs (Tang și colab., 2007). Cu toate acestea, a fost prezentat un rol pentru D2R în medierea degenerescenței MSN (Charvin și colab., 2005, 2008), ridicând astfel ipoteza că atât activarea D1R cât și D2R ar putea contribui la toxicitatea dependentă de glutamat / DA. Mai recent, André et al. (2011b) a arătat că, în stadiul incipient, eliberarea de glutamat a fost crescută pe celulele D1R în timp ce a fost nealterată pe celulele D2R la șoarecii HD. În mod special, la stadiul târziu, transmisia de glutamat a fost redusă numai asupra celulelor D1R. În general, acest studiu sugerează că în celulele D1R apar mai multe modificări decât în ​​celulele D2R, atât la vârste presimptomatice cât și la simptome. În cele din urmă, în acord cu acest studiu, Benn și colab. (2007) a arătat că procentul de celule pozitive D2R nu este modificat cu fenotipul sau cu vârsta. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că aceste rezultate reprezintă o discrepanță clară cu studiile timpurii care indică o vulnerabilitate mai mare a D2R în HD (Reiner și colab., 1988; Albin și colab., 1992). În consecință, sunt necesare studii suplimentare pentru o caracterizare și înțelegere completă a modificărilor D1R vs. D2R în HD.

Modificările localizării sinaptice și extra-sinaptice ale NMDAR-urilor sunt, de asemenea, cruciale pentru supraviețuirea neuronală în HD (Levine și colab., 2010). În special, a fost descrisă o creștere selectivă a NMDAR-urilor care conțin GluN2B în asociere cu o creștere timpurie a semnalizării extrasinaptice NMDAR în diferite modele de animale HD (Zeron și colab., 2004; Milnerwood și colab., 2010). În plus, excitotoxicitatea mediată de NMDAR-urile care conțin GluN2B degenerarea MSN-urilor selective exacerbate într-un model HD de tip knockin (Heng și colab., 2009).

Discuția încrucișată de DA și glutamat pare să joace un rol esențial și în plasticitatea sinaptică aberantă care se observă la modelele de animale HD. LTP dependent de DA, dar nu și LTD, în striatul dorsal este redus în modelul de mouse R6 / 2 de HD (Kung și colab., 2007; Figura Figure2) .2). Interesant este că deficiențele de LTP și plasticitatea pe termen scurt observate la modelele animale de HD sunt inversate prin tratamentul cu agonistul D1R SKF38393 (Dallérac și colab., 2011).

Dependenta

Plasticitatea sinaptică evocată de droguri a sinapselor glutamatergice din sistemul mezocorticolimbic a fost implicată în mare măsură în comportamente dependente (Luscher și Bellone, 2008)neuronii DA ai VTA sunt punctul de convergență la care medicamentele dependente pot modifica circuitele creierului (Brown și colab., 2010). Plasticitatea sinaptică evocată cu medicamente a fost caracterizată la aportul excitator la neuronii DA ai VTA 24 h după o singură injecție de medicamente dependente (Ungless și colab., 2001; Bellone și Lüscher, 2006; Mameli și colab., 2007; Yuan și colab., 2013). Interesant este că este indusă prin activarea D1 / D5R și NMDARs (Ungless și colab., 2001; Argilli și colab., 2008) și se exprimă prin inserarea de NMDAR-uri care conțin GluN3A (Yuan și colab., 2013) și AMPAR-uri lipsite de GluA2 (Bellone și Lüscher, 2006). Mai mult, s-a demonstrat că redistribuirea receptorilor glutamatergici indusă de cocaina în VTA depinde de acțiunea cocainei asupra transportorului DA (DAT) și că activitatea neuronilor DA în sine este suficientă pentru a induce plasticitatea sinaptică evocată cu medicamente la sinapsele glutamatergice (Brown și colab., 2010). Semnalizarea D1 în VTA este necesară pentru aceste adaptări care sugerează că convergența semnalizării DAergice / glutamatergice în VTA modifică circuitul la nivel sinaptic.

Interesant este că redistribuirea transmisiei glutamatergice în VTA este permisă pentru exprimarea plasticității evocate de droguri în NAc și comportamentele dependente ulterioare. Într-adevăr, ștergerea selectivă a GluN1 în neuronii DA ai VTA elimină atât plasticitatea evocată cu cocaină în NAc (Engblom și colab., 2008) și să prevină restabilirea autoadministrării (Mameli și colab., 2009).

În NAc, convergența DA și glutamat după expunerea la cocaină contribuie la comportamente dependente prin facilitarea traficului de AMPAR la anumite aporturi glutamatergice. Studii timpurii au descoperit că stimularea D1R crește expresia de suprafață GluA1 prin activarea PKA, promovând o plasticitate sinaptică dependentă de NMDA (Sun și colab., 2005, 2008; Gao și colab., 2006). Recent, a fost demonstrat rolul traficului de AMPAR în plasticitatea sinaptică evocată de droguri și legătura acestuia cu adaptarea comportamentală. Într-adevăr, inserarea AMPAR-urilor lipsite de GluA2 (homomerice GluA1) a fost arătată atât după incubarea poftei de cocaină, cât și a auto-administrării cocainei la aportul excitator pe MSN-uri din NAc (Conrad și colab., 2008; Lee și colab., 2013; Ma și colab., 2014; Pascoli și colab., 2014b; Figura Figure3) .3). Deși aceste studii arată unele discrepanțe în ceea ce privește specificitatea celulelor și a inputului de Ca2+ inserarea AMPAR permeabilă, îndepărtarea acestor receptori este o metodă eficientă pentru a reveni comportamentele dependente (Loweth și colab., 2014; Pascoli și colab., 2014b). În ansamblu, aceste studii indică faptul că expresia comportamentelor dependente depinde de convergența semnalului DA / glutamat și de modificările ulterioare ale eficacității și calității transmisiei sinaptice excitative.

Figura 3  

Schimbările sinaptice la sinapsele glutamatergice în timpul căutării cocainei. Desenul ilustrează sinapsele glutamatergice fiziologice corticostriatale și hipocampastriatale (panoul din stânga) și modificările sinaptice ale sinapselor excitative pe MSN în timpul ...

Care sunt mecanismele care stau la baza interacțiunilor dintre glutamat și sistemul DA din NAc în dependența de droguri? Multe studii au arătat că diferite răspunsuri comportamentale și moleculare induse de cocaină se bazează pe interacțiunea D1R-NMDAR care reglementează activitatea căilor ERK și controlează expresia genelor, plasticitatea și comportamentul genelor (Girault și colab., 2007; Bertran-Gonzalez și colab., 2008; Pascoli și colab., 2014a). Interesant este că activarea indusă de cocaină a căii ERK este limitată la MSN-urile D1 și depinde de activarea concomitentă a D1 și NMDAR-urilor. Mai mult decât atât, blocarea directă a semnalizării ERK indusă de cocaină împiedică exprimarea preferinței condiționate a locului (CPP; Valjent și colab., 2000), sensibilizarea locomotorie (Valjent și colab., 2006) și plasticitatea sinaptică evocată cu medicamente (Pascoli și colab., 2011b; Cahill și colab., 2014). Pentru a confirma rolul interacțiunii DA / glutamat în activarea ERK indusă de cocaină, s-a demonstrat, de asemenea, că inhibarea indirectă a căii ERK blochează comportamentele dependente. Cocaina activează tirozin kinaza Fyn care, prin fosforilarea GluN2B, potențează Ca2+ aflux prin NMDAR și activează semnalizarea ERK. Interesant este că inhibarea Fyn inhibă activarea ERK indusă de cocaină, în timp ce inhibarea NMDAR conținând GluN2B afectează sensibilizarea locomotorie și CPP (Pascoli și colab., 2011a). Mai mult decât atât, blocarea căilor din aval D1 / GluN1, deși păstrează semnalizarea individuală, blochează atât potențarea indusă de D1 de Ca2+ flux prin NMDAR și activare ERK. În consecință, sensibilizarea comportamentală este afectată (Cahill și colab., 2014).

concluzii

Interacțiunile funcționale dintre receptorii DA și glutamatul modulează o varietate incredibilă de funcții în creier și, când sunt anormale, contribuie la numeroase afecțiuni ale sistemului nervos central. În special, o discuție încrucișată integrată între receptorii DA și glutamat joacă un rol cheie în controlul motor, cogniție și memorie, tulburări neurodegenerative, schizofrenie și comportamente dependente. În consecință, un număr imens de studii, descrise în prezenta revizuire, au fost realizate cu scopul de a înțelege mecanismele moleculare și funcționale care coordonează funcțiile de glutamat și receptorii DA. Sperăm că, o cunoaștere completă a disregulării glutamatului și a semnalizării DA ca în Parkinson, Huntington și boli legate de dependență, ar putea reprezenta primul pas pentru identificarea și stabilirea de noi abordări terapeutice pentru aceste afecțiuni ale creierului.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referinte

  • Albin RL, Reiner A., ​​Anderson KD, Dure LS, 4th, Handelin B., Balfour R., și colab. . (1992). Pierderea preferențială a neuronilor de proiecție palidă striato-externă în boala Huntington presimptomatică. Ann. Neural. 31, 425 – 430. 10.1002 / ana.410310412 [PubMed] [Cross Ref]
  • André VM, Cepeda C., Cummings DM, Jocoy EL, Fisher YE, William Yang X. și colab. . (2010). Modularea dopaminei curenților excitatori în striatum este dictată de expresia receptorilor D1 sau D2 și modificată de endocannabinoizi. Euro. J. Neurosci. 31, 14 – 28. 10.1111 / j.1460-9568.2009.07047.x [PubMed] [Cross Ref]
  • André VM, Cepeda C., Fisher YE, Huynh M., Bardakjian N., Singh S., și colab. . (2011a). Modificări electrofiziologice diferențiale în neuronii de ieșire striatală în boala Huntington. J. Neurosci. 31, 1170 – 1182. 10.1523 / JNEUROSCI.3539-10.2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • André VM, Fisher YE, Levine MS (2011b). Echilibrul modificat al activității în căile Striatale directe și indirecte la modelele de șoarece ale bolii Huntington. Față. Syst. Neurosci. 5: 46. 10.3389 / fnsys.2011.00046 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglia premier, Bonci A. (2008). Mecanismul și cursul timpului de potențare pe termen lung indus de cocaină în zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ariano MA, Aronin N., Difiglia M., Tagle DA, Sibley DR, Leavitt BR și colab. . (2002). Modificări neurochimice striatale în modelele transgenice ale bolii Huntington. J. Neurosci. Res. 68, 716 – 729. 10.1002 / jnr.10272 [PubMed] [Cross Ref]
  • Beaulieu J.-M., Gainetdinov RR (2011). Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor de dopamină. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bellone C., Lüscher C. (2006). Cocaina declanșată de redistribuire a receptorului AMPA este inversată in vivo prin depresia dependentă de mGluR pe termen lung. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
  • Benn CL, Slow EJ, Farrell LA, Graham R., Deng Y., Hayden MR și colab. . (2007). Anomalii ale receptorului glutamat în modelul de șoarece transgenic YAC128 al bolii Huntington. Neuroștiință 147, 354 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2007.03.010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., și colab. . (2008). Modele opuse de activare a semnalizării în neuronii striatali care exprimă receptorul D1 și D2, ca răspuns la cocaină și haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bibb JA, Yan Z., Svenningsson P., Snyder GL, Pieribone VA, Horiuchi A., și colab. . (2000). Deficiențe severe în semnalizarea dopaminei la șoarecii presimptomatici ai bolii Huntington. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 97, 6809 – 6814. 10.1073 / pnas.120166397 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouèbe G., Bocklisch C., Balland B., și colab. . (2010). Redistribuirea receptorului AMPA condus de droguri mimată prin stimularea selectivă a neuronilor dopaminici. PLoS One 5: e15870. 10.1371 / journal.pone.0015870 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Lüscher C., și colab. . (2014). Complexele D1R / GluN1 din striat integrează semnalizarea dopaminei și glutamatului pentru a controla plasticitatea sinaptică și răspunsurile induse de cocaină. Mol. Psihiatrie 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Calabresi P., Gubellini P., Centonze D., Picconi B., Bernardi G., Chergui K., și colab. . (2000). Dopamina și fosfoproteina reglată cu cAMP 32 kDa controlează atât depresia striatală pe termen lung, cât și potențarea pe termen lung, formele opuse de plasticitate sinaptică. J. Neurosci. 20, 8443 – 8451. [PubMed]
  • Calabresi P., Picconi B., Tozzi A., Ghiglieri V., Di Filippo M. (2014). Căi directe și indirecte ale ganglionilor bazali: o reevaluare critică. Nat. Neurosci. 17, 1022-1030. 10.1038 / nn.3743 [PubMed] [Cross Ref]
  • Calabresi P., Pisani A., Mercuri NB, Bernardi G. (1992). Potențarea pe termen lung în striatum este demascată prin eliminarea blocului de magneziu dependent de tensiune din canalele receptorilor NMDA. Euro. J. Neurosci. 4, 929 – 935. 10.1111 / j.1460-9568.1992.tb00119.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Cepeda C., André VM, Yamazaki I., Wu N., Kleiman-Weiner M., Levine MS (2008). Proprietăți electrofiziologice diferențiale ale dopaminei D1 și ale receptorilor D2 care conțin receptori striatici de dimensiuni medii. Euro. J. Neurosci. 27, 671 – 682. 10.1111 / j.1460-9568.2008.06038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Cepeda C., Buchwald NA, Levine MS (1993). Acțiunile neuromodulatoare ale dopaminei în neostriatum sunt dependente de subtipurile receptorilor aminoacizilor excitați activate. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 90, 9576 – 9580. 10.1073 / pnas.90.20.9576 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cepeda C., Hurst RS, Calvert CR, Hernández-Echeagaray E., Nguyen OK, Jocoy E., și colab. . (2003). Modificări electrofiziologice tranzitorii și progresive în calea corticostriatală la un model de șoarece al bolii Huntington. J. Neurosci. 23, 961 – 969. [PubMed]
  • Cepeda C., MS Levine (1998). Interacțiunile dopaminei și N-metil-D-aspartatului în neostriatum. Dev. Neurosci. 20, 1 – 18. 10.1159 / 000017294 [PubMed] [Cross Ref]
  • Charvin D., Roze E., Perrin V., Deyts C., Betuing S., Pagès C., și colab. . (2008). Haloperidolul protejează neuronii striatici de disfuncțiile induse de vânatoarea mutată in vivo. Neurobiol. Dis. 29, 22 – 29. 10.1016 / j.nbd.2007.07.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Charvin D., Vanhoutte P., Pagès C., Borrelli E., Borelli E., Caboche J. (2005). Dezvăluirea unui rol pentru dopamina în boala Huntington: rolul dublu al speciilor de oxigen reactiv și stimularea receptorului D2. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 102, 12218 – 12223. 10.1073 / pnas.0502698102 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., și colab. . (2008). Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natura 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dallérac GM, Vatsavayai SC, Cummings DM, Milnerwood AJ, Peddie CJ, Evans KA și colab. . (2011). Potențial deteriorat pe termen lung în cortexul prefrontal al modelelor de șoarece ale bolii Huntington: salvarea prin activarea receptorului dopaminic D1. Neurodegener. Dis. 8, 230 – 239. 10.1159 / 000322540 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ziua M., Wang Z., Ding J., An X., Ingham CA, Shering AF și colab. . (2006). Eliminarea selectivă a sinapselor glutamatergice pe neuronii striatopalizi la modelele bolii Parkinson. Nat. Neurosci. 9, 251 – 259. 10.1038 / nn1632 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dunah AW, Sirianni AC, Fienberg AA, Bastia E., Schwarzschild MA, DG Standaert (2004). Traficul dependent de Dopamina D1 al receptorilor de glutamat N-metil-D-aspartat striatal necesită proteină Fyn tirosin kinază, dar nu DARPP-32. Mol. Pharmacol. 65, 121 – 129. 10.1124 / mol.65.1.121 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dunah AW, Standaert DG (2001). Dopamina D1 dependente de traficul de receptori NMDA striatal glutamat la membrana postsynaptic. J. Neurosci. 21, 5546-5558. [PubMed]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B. și colab. . (2008). Receptorii glutamat de neuroni ai dopaminei controlează persistența căutării de cocaină. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
  • Fan MMY, Raymond LA (2007). Funcția receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) și excitotoxicitatea în boala Huntington. Prog. Neurobiol. 81, 272 – 293. 10.1016 / j.pneurobio.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorentini C., Gardoni F., Spano P., Di Luca M., Missale C. (2003). Reglarea traficului și desensibilizării receptorilor dopaminei D1 prin oligomerizare cu receptorii de glutamat N-metil-D-aspartat. J. Biol. Chem. 278, 20196 – 20202. 10.1074 / jbc.m213140200 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB, West AR, Ash B., Moore H., Grace AA (2003). Modulația aferentă de ardere a neuronilor dopaminei reglează în mod diferențiat transmisia tonică și fazică a dopaminei Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. 10.1038 / nn1103 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao C., Sun X., Wolf ME (2006). Activarea receptorilor de dopamină D1 crește expresia de suprafață a receptorilor AMPA și facilitează încorporarea lor sinaptică în neuroni hipocampali de cultură. J. Neurochem. 98, 1664 – 1677. 10.1111 / j.1471-4159.2006.03999.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Gardoni F., Picconi B., Ghiglieri V., Polli F., Bagetta V., Bernardi G., și colab. . (2006). O interacțiune critică între NR2B și MAGUK în dischinezia indusă de L-DOPA. J. Neurosci. 26, 2914 – 2922. 10.1523 / jneurosci.5326-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Garrett MC, Soares-da-Silva P. (1992). Creșterea nivelului de dopamină a fluidului cefalorahidian și a acidului 3,4-dihidroxifenilacetic în boala Huntington: dovezi pentru o transmitere hipertractivă a creierului dopaminergic. J. Neurochem. 58, 101 – 106. 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09283.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Girault JA, Valjent E., Caboche J., Hervé D. (2007). ERK2: o critică logică ȘI poartă pentru plasticitatea indusă de droguri? Curr. Opin. Pharmacol. 7, 77 – 85. 10.1016 / j.coph.2006.08.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Modularea dopaminergică a acțiunii limbice și corticale a nucleului accumbens în comportamentul orientat spre țel. Nat. Neurosci. 8, 805 – 812. 10.1038 / nn1471 [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Yin și Yang de eliberare de dopamină: o nouă perspectivă. Neurofarmacologie 53, 583 – 587. 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Graham RK, Pouladi MA, Joshi P., Lu G., Deng Y., Wu N.-P. și colab. . (2009). Sensibilitate diferențială la stresul excitotoxic la modelele de șoarece YAC128 ale bolii Huntington între inițierea și evoluția bolii. J. Neurosci. 29, 2193 – 2204. 10.1523 / JNEUROSCI.5473-08.2009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Brasnjo G., Malenka RC (2010). TRPV1 postsynaptic declanșează depresia de lungă durată specifică tipului de celule în nucleul accumbens. Nat. Neurosci. 13, 1519 – 1525. 10.1038 / nn.2685 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Håkansson K., Galdi S., Hendrick J., Snyder G., Greengard P., Fisone G. (2006). Reglarea fosforilării receptorului GPAR1 AMPA de către receptorii dopaminei D2. J. Neurochem. 96, 482 – 488. 10.1111 / j.1471-4159.2005.03558.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Hallett PJ, Spoelgen R., Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW (2006). Activarea Dopaminei D1 potențează receptorii NMDA striatali prin traficul de subunități dependent de fosforilarea tirozinei. J. Neurosci. 26, 4690 – 4700. 10.1523 / jneurosci.0792-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Heng MY, Detloff PJ, Wang PL, Tsien JZ, Albin RL (2009). Dovadă in vivo pentru excitotoxicitatea mediată de receptor NMDA într-un model genetic murinic al bolii Huntington. J. Neurosci. 29, 3200 – 3205. 10.1523 / JNEUROSCI.5599-08.2009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Higley MJ, Sabatini BL (2010). Reglarea competitivă a fluxului sinaptic de Ca2 + de D2 dopamina și A2A receptorii adenozinei. Nat. Neurosci. 13, 958 – 966. 10.1038 / nn.2592 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Huerta-Ocampo I., Mena-Segovia J., Bolam JP (2014). Convergența aportului cortical și talamic la neuronii spinoși de cale directă și indirectă medie în striat. Structura creierului. Funct. 219, 1787 – 1800. 10.1007 / s00429-013-0601-z [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Jocoy EL, André VM, Cummings DM, Rao SP, Wu N., Ramsey AJ și colab. . (2011). Disecția contribuției subunităților de receptori individuali la îmbunătățirea curenților de N-metil-d-aspartat prin activarea receptorului dopaminic D1 în striatum. Față. Syst. Neurosci. 5: 28. 10.3389 / fnsys.2011.00028 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Joshi PR, Wu N.-P., André VM, Cummings DM, Cepeda C., Joyce JA, și colab. . (2009). Modificări dependente de vârstă ale activității corticostriatale în modelul de șoarece YAC128 al bolii Huntington. J. Neurosci. 29, 2414 – 2427. 10.1523 / JNEUROSCI.5687-08.2009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Joyce JN, Lexow N., Bird E., Winokur A. (1988). Organizarea receptorilor dopaminei D1 și D2 în striatul uman: studii autoradiografice ale receptorilor în boala Huntington și schizofrenie. Sinapsă 2, 546 – 557. 10.1002 / syn.890020511 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Greengard P. (1971). Adenilciclaza sensibilă la dopamină: rol posibil în transmisia sinaptică. Știință 174, 1346 – 1349. 10.1126 / science.174.4016.1346 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kerr JN, Wickens JR (2001). Activarea receptorilor Dopamina D-1 / D-5 este necesară pentru potențarea pe termen lung a neostriatului de șobolan in vitro. J. Neurofiziol. 85, 117 – 124. [PubMed]
  • Kreitzer AC (2009). Fiziologia și farmacologia neuronilor striatali. Annu. Rev. Neurosci. 32, 127 – 147. 10.1146 / annurev.neuro.051508.135422 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2005). Modularea dopaminei de eliberare endocannabinoidă dependentă de stat și depresie pe termen lung în striat. J. Neurosci. 25, 10537 – 10545. 10.1523 / jneurosci.2959-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2007). Salvarea mediată de endocannabinoid a striatal LTD și deficiențele motorii la modelele bolii Parkinson. Natura 445, 643 – 647. 10.1038 / nature05506 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2008). Striatal plasticitate și funcția circuitului ganglionului bazal. Neuron 60, 543-554. 10.1016 / j.neuron.2008.11.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kruusmägi M., Kumar S., Zelenin S., Brismar H., Aperia A., Scott L. (2009). Diferențele funcționale între D (1) și D (5) dezvăluite prin imagistica de înaltă rezoluție pe neuronii vii. Neuroștiință 164, 463 – 469. 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.052 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kung VWS, Hassam R., Morton AJ, Jones S. (2007). Potențarea dependentă de dopamină în striatul dorsal este redusă în modelul de șoarece R6 / 2 al bolii Huntington. Neuroștiință 146, 1571 – 1580. 10.1016 / j.neuroscience.2007.03.036 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ladepeche L., Dupuis JP, Bouchet D., Doudnikoff E., Yang L., Campagne Y. și colab. . (2013a). Imagistica cu o singură moleculă a intersecției funcționale între receptorii NMDA de suprafață și receptorii D1 de dopamină. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 110, 18005 – 18010. 10.1073 / pnas.1310145110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ladepeche L., Yang L., Bouchet D., Groc L. (2013b). Reglarea dinamicii receptorilor dopaminei D1 în cadrul densității postsinaptice a sinapselor glutamatului hipocampal. PLoS One 8: e74512. 10.1371 / journal.pone.0074512 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee BR, Ma Y.YY, Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., și colab. . (2013). Maturarea sinapselor tăcute în proiecția amigdală-accumbens contribuie la incubarea poftei de cocaină. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee FJS, Xue S., Pei L., Vukusic B., Chéry N., Wang Y. și colab. . (2002). Reglarea dublă a funcțiilor receptorului NMDA prin interacțiuni directe proteină-proteină cu receptorul D1 dopamină Celulă 111, 219 – 230. 10.1016 / s0092-8674 (02) 00962-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Levine MS, Cepeda C., André VM (2010). Localizare, locație, locație: roluri contrastante ale receptorilor NMDA sinaptici și extrasinaptici în boala Huntington. Neuron 65, 145 – 147. 10.1016 / j.neuron.2010.01.010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Levine MS, Li Z., Cepeda C., Cromwell HC, Altemus KL (1996). Acțiuni neuromodulatoare ale dopaminei asupra răspunsurilor neostriatale evocate sinaptic în felii. Sinapsa 24, 65-78. 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199609) 24: 1 <60 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-e [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Kauer JA (2004). Expunerea repetată la amfetamină perturbă modularea dopaminergică a plasticității sinaptice excitative și a neurotransmisiei în nucleul accumbens. Sinapsă 51, 1 – 10. 10.1002 / syn.10270 [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu X.-Y., Chu X.-P., Mao L.-M., Wang M., Lan H.-X., Li M.-H., și colab. . (2006). Modularea interacțiunilor D2R-NR2B ca răspuns la cocaină. Neuron 52, 897 – 909. 10.1016 / j.neuron.2006.10.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Loweth JA, Scheyer AF, Milovanovic M., LaCrosse AL, Flores-Barrera E., Werner CT, și colab. . (2014). Depresia sinaptică prin mGluR1 modulare alosterică pozitivă suprimă pofta de cocaină indusă de cue. Nat. Neurosci. 17, 73 – 80. 10.1038 / nn.3590 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW (1998). Expresia receptorului D1, a receptorului D2, a substanței P și a ARN-urilor mesagerilor de encefalină în neuronii proiecți de la nucleul accumbens. Neuroștiință 82, 767 – 780. 10.1016 / s0306-4522 (97) 00327-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Luscher C., Bellone C. (2008). Plasticitatea sinaptică evocată cu cocaină: o cheie a dependenței? Nat. Neurosci. 11, 737 – 738. 10.1038 / nn0708-737 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ma Y.-Y., Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., și colab. . (2014). Modulația bidirecțională a incubării poftei de cocaină prin remodelarea silențioasă a cortexului prefrontal pe proiecții accumbens bazate pe sinapsă. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Sinteza rapidă și inserția sinaptică a GluR2 pentru mGluR-LTD în zona tegmentală ventrală. Știință 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., și colab. . (2009). Cocaina plastică sinaptică evocată de cocaină: persistența în VTA declanșează adaptările în NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martin JB, Gusella JF (1986). Boala Huntington. Patogeneză și management. N. Engl. J. Med. 315, 1267 – 1276. 10.1056 / NEJM198611133152006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Matamales M., Bertran-Gonzalez J., Salomon L., Degos B., Deniau JM, Valjent E., și colab. . (2009). Neuronii spinoși de talie medie: identificarea prin colorarea nucleară și studiul subpopulațiilor neuronale la șoarecii transgenici BAC. PLoS One 4: e4770. 10.1371 / journal.pone.0004770 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mellone M., Gardoni F. (2013). Modularea receptorului NMDA la sinapsă: intervenții terapeutice promițătoare în tulburări ale sistemului nervos. Euro. J. Farmacol. 719, 75 – 83. 10.1016 / j.ejphar.2013.04.054 [PubMed] [Cross Ref]
  • Milnerwood AJ, Gladding CM, Pouladi MA, Kaufman AM, Hines RM, Boyd JD și colab. . (2010). Creșterea timpurie a semnalizării și expresiei extrasinaptice a receptorilor NMDA contribuie la debutul fenotipului la șoarecii bolii Huntington. Neuron 65, 178 – 190. 10.1016 / j.neuron.2010.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C., Kordower JH, Rodriguez M., și colab. . (2010). Piese lipsă în puzzle-ul bolii Parkinson. Nat. Med. 16, 653 – 661. 10.1038 / nm.2165 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paillé V., Picconi B., Bagetta V., Ghiglieri V., Sgobio C., Di Filippo M., și colab. . (2010). Nivelurile distincte de denervare a dopaminei modifică diferențial plasticitatea sinaptică striatală și compoziția subunității receptorului NMDA. J. Neurosci. 30, 14182 – 14193. 10.1523 / JNEUROSCI.2149-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paoletti P., Vila I., Rifé M., Lizcano JM, Alberch J., Ginés S. (2008). Creșterea de semnalizare dopaminergică și glutamatergică în neurodegenerarea bolii Huntington: rolul pnNUMX / kinazei dependente de ciclină 25. J. Neurosci. 5, 28 – 10090. 10101 / JNEUROSCI.10.1523-3237 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Besnard A., Hervé D., Pagès C., Heck N., Girault J.-A., și colab. . (2011a). Fosforilarea tirozinei independente de adenozină monofosfat ciclic a NR2B mediază activarea kinazei reglate prin semnal extracelular indusă de cocaină. Biol. Psihiatrie 69, 218 – 227. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Cahill E., Bellivier F., Caboche J., Vanhoutte P. (2014a). Protein kinazele reglate prin semnal extracelular 1 și 2 activarea prin medicamente dependente: un semnal către adaptarea patologică. Biol. Psihiatrie 76, 917 – 926. 10.1016 / j.biopsych.2014.04.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014b). Forme contrastante ale componentelor de control ale recidivei de plasticitate evocată cu cocaină. Natura 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2011b). Reversarea potențării sinaptice evocate cu cocaină resetează comportamentul adaptativ indus de medicamente. Natura 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Picconi B., Gardoni F., Centonze D., Mauceri D., Cenci MA, Bernardi G., și colab. . (2004). Ca anormal2+-funcția proteinei kinazei II care depinde de calmodulină mediază deficitele sinaptice și motorii în parkinsonismul experimental. J. Neurosci. 24, 5283 – 5291. 10.1523 / jneurosci.1224-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Preț CJ, Kim P., Raymond LA (1999). D1 fosfilația și potențarea receptorilor de glutamat striatici induși de receptor dopaminic, proteina kinazei, dependenți de AMP. J. Neurochem. 73, 2441 – 2446. 10.1046 / j.1471-4159.1999.0732441.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Reiner A., ​​Albin RL, Anderson KD, D'Amato CJ, Penney JB, Young AB (1988). Pierderea diferențială a neuronilor de proiecție striatică în boala Huntington. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 85, 5733 – 5737. 10.1073 / pnas.85.15.5733 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richfield EK, O'Brien CF, Eskin T., Shoulson I. (1991). Receptorii dopaminei heterogene se modifică în boala Huntington timpurie și târzie. Neurosci. Lett. 132, 121 – 126. 10.1016 / 0304-3940 (91) 90448-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robbe D., Kopf M., Remaury A., Bockaert J., Manzoni JO (2002). Canabinoizii endogeni mediază depresia sinaptică pe termen lung în nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 99, 8384 – 8388. 10.1073 / pnas.122149199 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Schotanus SM, Chergui K. (2008a). Receptorii NMDA conținând NR2A deprimă transmisia sinaptică glutamatergică și eliberarea de dopamină evocată în striatul de șoarece. J. Neurochem. 106, 1758 – 1765. 10.1111 / j.1471-4159.2008.05512.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Schotanus SM, Chergui K. (2008b). Receptorii Dopamine D1 și receptorii metabotropi ai grupului I de glutamat contribuie la inducerea potențării pe termen lung în nucleul accumbens. Neurofarmacologie 54, 837 – 844. 10.1016 / j.neuropharm.2007.12.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sgambato-Faure V., Cenci MA (2012). Mecanisme glutamatergice în diskinezii induse de înlocuirea farmacologică a dopaminei și stimularea profundă a creierului pentru tratamentul bolii Parkinson. Prog. Neurobiol. 96, 69 – 86. 10.1016 / j.pneurobio.2011.10.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Shen W., Flajolet M., Greengard P., Surmeier DJ (2008). Controlul dopaminergic dicotomic al plasticității sinaptice striatale. Știință 321, 848 – 851. 10.1126 / science.1160575 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Smeal RM, Keefe KA, Wilcox KS (2008). Diferențe de transmitere excitativă între talamic și aferent cortical la neuronii eferenti spini unici ai striatului dorsal de șobolan. Euro. J. Neurosci. 28, 2041 – 2052. 10.1111 / j.1460-9568.2008.06505.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith RJ, Lobo MK, Spencer S., Kalivas PW (2013). Adaptările induse de cocaină în neuronii de proiecție D1 și D2 accumbens (o dicotomie nu neapărat sinonimă cu căi directe și indirecte). Curr. Opin. Neurobiol. 23, 546 – 552. 10.1016 / j.conb.2013.01.026 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, și colab. . (2000). Reglarea fosforilării receptorului AMPA GluR1 în neostriatum de către dopamină și psiostimulatoare in vivo. J. Neurosci. 20, 4480 – 4488. [PubMed]
  • Snyder GL, Fienberg AA, Huganir RL, Greengard P. (1998). Un cămin de dopamină / D1 / proteină kinază A / dopamină și fosfoproteină reglată cu cAMP (dl. 32 kDa) / calea proteinei fosfatază-1 reglează defosforilarea receptorului NMDA. J. Neurosci. 18, 10297 – 10303. [PubMed]
  • Snyder EM, Nong Y., Almeida CG, Paul S., Moran T., Choi EY și colab. . (2005). Reglarea traficului de receptori NMDA cu amiloid beta. Nat. Neurosci. 8, 1051 – 1058. 10.1038 / nn1503 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vorbește EG (1980). Modificări neurochimice în coreea lui Huntington: un studiu asupra țesutului cerebral post-mortem. Creierul 103, 179 – 210. 10.1093 / creier / 103.1.179 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun X., Milovanovic M., Zhao Y., Wolf ME (2008). Stimularea acută și cronică a receptorilor de dopamină modulează traficul de receptori AMPA în neuronii accumbens neuronilor culturiți cu neuroni de cortex prefrontal. J. Neurosci. 28, 4216 – 4230. 10.1523 / JNEUROSCI.0258-08.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun X., Zhao Y., Wolf ME (2005). Stimularea receptorilor dopaminei modulează inserția sinaptică a receptorului AMPA în neuronii cortexului prefrontal. J. Neurosci. 25, 7342 – 7351. 10.1523 / jneurosci.4603-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Ziua M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 și D2 modularea receptorilor dopaminici ai semnalizării striate de glutamatergică în neuronii spinați medii striatali. Tendințe Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Graves SM, Shen W. (2014). Modulația dopaminergică a rețelelor striatale în sănătate și boala Parkinson. Curr. Opin. Neurobiol. 29C, 109 – 117. 10.1016 / j.conb.2014.07.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Suzuki M., Desmond TJ, Albin RL, Frey KA (2001). Transportoare de neurotransmițător vezicular în boala Huntington: observații inițiale și comparare cu markeri sinaptici tradiționali. Sinapsă 41, 329 – 336. 10.1002 / syn.1089 [PubMed] [Cross Ref]
  • Svenningsson P., Nishi A., Fisone G., Girault J.-A., Nairn AC, Greengard P. (2004). DARPP-32: un integrator al neurotransmisiei. Annu. Rev. Farmacol. Toxicol. 44, 269 – 296. 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121415 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tang T.-S., Chen X., Liu J., Bezprozvanny I. (2007). Semnalizarea dopaminergică și neurodegenerarea striatală în boala Huntington. J. Neurosci. 27, 7899 – 7910. 10.1523 / jneurosci.1396-07.2007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Modulația dopaminergică a transmisiei sinaptice în cortex și striat. Neuron 76, 33 – 50. 10.1016 / j.neuron.2012.09.023 [PubMed] [Cross Ref]
  • Turjanski N., Weeks R., Dolan R., Harding AE, Brooks DJ (1995). Striatal D1 și D2 receptor legarea la pacienții cu boala Huntington și alte cornee. Un studiu PET. Creierul 118, 689 – 696. 10.1093 / creier / 118.3.689 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Expunerea individuală a cocainelor in vivo determină potențarea pe termen lung a neuronilor dopaminergici. Natura 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Hervé D., Fisone G., Girault J.-A. (2009). Privirea BAC la semnalizarea striatală: analiză specifică celulelor la noi șoareci transgenici. Tendințe Neurosci. 32, 538 – 547. 10.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Corvol JC, Pagini C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Implicarea cascadei kinazei reglate prin semnal extracelular pentru proprietăți care răsplătesc cocaină. J. Neurosci. 20, 8701 – 8709. [PubMed]
  • Valjent E., Corvol J.-C., Trzaskos JM, Girault J.-A., Hervé D. (2006). Rolul căii ERK în sensibilizarea locomotorie indusă de psihostimulant. Neuroci BMC. 7: 20. 10.1186 / 1471-2202-7-20 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • van Oostrom JCH, Dekker M., Willemsen ATM, Jong BM, Roos RAC, Leenders KL (2009). Modificări ale legării receptorului D2 de dopamină striată în boala Huntington pre-clinică. Euro. J. Neurol. 16, 226 – 231. 10.1111 / j.1468-1331.2008.02390.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Vastagh C., Gardoni F., Bagetta V., Stanic J., Zianni E., Giampà C., și colab. . (2012). Compoziția receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) modulează morfologia dendritică a coloanei vertebrale în neuronii spinoși mediali striatali. J. Biol. Chem. 287, 18103 – 18114. 10.1074 / jbc.M112.347427 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vergara R., Rick C., Hernández-López S., Laville JA, Guzman JN, Galarraga E., și colab. . (2003). Oscilații de tensiune spontană în neuronii de proiecție striată într-o felie de corticostriată de șobolan. J. Physiol. 553, 169 – 182. 10.1113 / jphysiol.2003.050799 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang Z., Kai L., Ziua M., Ronesi J., Yin HH, Ding J., și colab. . (2006). Controlul dopaminergic al depresiei sinaptice pe termen lung a corticostriatului în neuronii spinoși mediali este mediat de interneuronii colinergici. Neuron 50, 443 – 452. 10.1016 / j.neuron.2006.04.010 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yuan T., Mameli M., O'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C. și colab. . (2013). Expresia plasticității sinaptice evocate cu cocaină de către receptorii NMDA conținând GluN3A. Neuron 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zeron MM, Fernandes HB, Krebs C., Shehadeh J., Wellington CL, Leavitt BR și colab. . (2004). Potențializarea excitotoxicității mediate de receptor NMDA legată de calea apoptotică intrinsecă în modelul YAC de șoarece transgenic al bolii Huntington. Mol. Cell. Neurosci. 25, 469 – 479. 10.1016 / j.mcn.2003.11.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou L., Furuta T., Kaneko T. (2003). Organizarea chimică a neuronilor de proiecție în nucleul șobolanului și în tuberculul olfactiv. Neuroștiință 120, 783 – 798. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00326-9 [PubMed] [Cross Ref]