Rolul nucleului accumbens plasticitate glutamatergică în dependența de droguri (2013)

Abstract

Glutamatul și dependența de droguri

O înțelegere a rolului glutamatului în procesul de reintegrare a medicamentului este utilă pentru a înțelege de ce medicamentele orientate către sistemul glutamatergic sunt utilizate. Se acceptă că activitatea sistemului dopaminergic la nivelul nucleului accumbens (NAc) mediază utilizarea compulsivă a unui medicament; întrucât activitatea sistemului glutamatergic la nivelul NAc controlează în principal recaderea după dispariția medicamentului.1,2 Se știe deja că modificările plastice legate de glutamat în circuitele de la cortexul prefrontal (PFC) la NAc sunt esențiale pentru recaderea medicamentului;2 celulele gliale modulează aceste modificări de plastic din plastic glutamatergic.2 De asemenea, astrocitele sunt celulele gliale care influențează în principal dinamica glutamatului în dependență prin intermediul activităților subunității catalitice a schimbătorului de cisteină-glutamat (xCT) și a transportorului de glutamat 1 (GLT-1).3-5 Cu toate acestea, este încă necesară explorarea în continuare a rolului altor celule gliale, precum microglia și oligodendrocitele, în procesele de dependență de droguri.

Pe de altă parte, este de asemenea recunoscut faptul că administrarea și retragerea de cocaină cresc expresia de suprafață a subunității receptorului de glutamat 1 (GluA1) al receptorilor acidului alfa-amino-3-hidroxi- 5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA) și încurajează formarea subunității GluA2 lipsită de Ca²⁺receptori AMPA permeabili (CP-AMPAR) în NAc; blocarea CP-AMPAR scade expresia poftei.6-8 Cu toate acestea, este util să se exploreze în continuare compoziția subunităților receptorilor AMPA și modificări în diferite stadii (naivă, consum de droguri, retragere de medicament și recadere) pentru a obține o mai bună înțelegere a modificărilor plastice glutamatergice din NAc.

Mai mult, se demonstrează că administrarea de cocaină autoadministrează creșteri ale nivelelor factorului neurotrofic (BDNF) determinate de creier în NAc și această creștere a BDNF conduce la creșterea temporară a expresiei suprafeței GluA1 în NAc.9 Mai mult, BDNF poate modifica morfologia dendritică și a coloanei vertebrale, pe baza studiilor de cultură asupra hipocampului.10,11 Cu toate acestea, dacă medierea BDNF în schimbările morfologice apare la nivelul NAc nu a fost încă explorată.

Lucrarea recentă a contrastat distribuția subunităților receptorului AMPA în membranele sinaptice versus extrasinaptice ale NAc.12 Se știe că retragerea prelungită a cocainei crește nivelurile de S845 GluA1 fosforilat în extrasynapsele NAc.13 De asemenea, este de acceptat faptul că receptorul de glutamat metabotropic extinsnaptic 2 (GRM2) și receptorul glutamat metabotropic 3 (GRM3) în NAc pot influența recaderea medicamentului.14 Totuși, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina interacțiunea dintre receptorii AMPA extrasynaptici (S845 GluA1 fosforilat), GRM2 și GRM3 în NAc în timpul retragerii și recăderii cocainei.

Se acceptă că agonismul dopaminei în NAc induce repunerea, independent de glutamat.15 Un punct de interacțiune între sistemele glutamatergice și dopaminergice din NAc este Ca²⁺/ proteină kinază dependentă de calmodulin 2 (CaMKII).15 Cercetările viitoare ar putea explora tratamente combinate pentru recidiva de medicamente care țintesc dinamica glutamatului și a dopaminei în NAc. CaMKII ar putea fi o țintă potențială pentru concentrarea cercetărilor viitoare.

NAc este regiunea creierului unei vertebrate situată în creierul bazal anterior, rostral în zona preoptică. NAc se găsește și în alte vertebrate, ca rozătoarele.16 NAc este principala țintă pentru drogurile dependente (de exemplu, nicotină, cocaină și amfetamine). Acesta este împărțit în două zone funcționale principale: carcasa NAc (NAcs) și nucleul NAc (NAcc).16 NACS conține conexiuni largi la sistemul limbic și la hipotalamus.16 Pe lângă dependență, NAc joacă un rol relevant în răsplată, teamă, efect placebo, impulsivitate, învățare și agresiune.17,18

Cercetarea prin intermediul microdializei arată că după injectarea de droguri dependente, cum ar fi heroina, cocaina, nicotina sau alcoolul la șobolani, există o creștere a nivelurilor de dopamină din zona extracelulară a NAc.1 Această creștere a dopaminei a fost legată de efectele de întărire care, ulterior, favorizează comportamentul consumatorilor de droguri.1 Pe de altă parte, studiile funcționale de imagistică la om au arătat că indicii de mediu care sunt asociați cu medicamente dependente eliberează dopamina în NAc.1 Revizuirea actuală se axează pe relația dintre sistemul glutamatergic la nivelul NAc și recăderea medicamentului; cu toate acestea, este important să se facă distincția că dinamica dopaminei în NAc mediază preponderent schimbările în creier asociate cu utilizarea compulsivă a unui medicament. Alternativ, dinamica glutamatului din NAc mediază în principal comportamentul de căutare a medicamentului după extincție.

Potrivit Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția 4th, revizuirea textului (DSM-IV-TR), unele dintre simptomele legate de consumul de droguri sunt afectări ale cunoașterii sau ale dispoziției, anxietate, halucinații, iluzii și convulsii.19 Pe de altă parte, caracteristica esențială a dependenței de substanță este un grup de simptome fiziologice, conductive și cognitive, care indică faptul că persoana continuă să utilizeze substanța, în ciuda problemelor legate de substanțe. În plus, dependența de substanțe se caracterizează printr-un model de autoadministrare repetată. Acest lucru poate induce toleranță, retragere și comportament compulsiv de asumare a comportamentului.19 Conform DSM-IV-TR, dependența de substanță se caracterizează prin șapte criterii principale.19 Criteriul 1 este toleranța; este definită ca fiind necesitatea creșterii cantității de substanță pentru obținerea efectelor dorite ale substanței.19 Toleranța variază în funcție de substanțe.

Criteriul 2a este retragerea. Se compune dintr-o schimbare comportamentală disfuncțională cu concomitent cognitiv sau fiziologic, care se declanșează după scăderea nivelurilor corpului unei substanțe care a fost consumată în mod constant de subiect.19 Datorită simptomelor de abstinență aviară, subiectul este probabil să consume substanța pentru ameliorarea sau reducerea simptomelor (criteriul 2b).19 Simptomele de sevraj variază în funcție de substanțe.

Criteriul 3 este un model de utilizare a substanțelor compulsive. Subiectul poate lua substanța în cantități mai mari sau pe o perioadă mai lungă de timp decât a fost planificată inițial.19 Criteriul 4 este asociat cu insuficiența subiectului în scăderea sau întreruperea consumului de droguri.19 Mai mult, subiectul poate petrece o perioadă considerabilă de timp pentru a obține substanța, a consuma sau a atenua efectele substanței (criteriul 5).19 Criteriul 6 poate fi explicat ca nerespectarea de către subiect a activităților sociale, familiare și legate de muncă, deoarece substanța a devenit centrul vieții subiectului.19 În final, criteriul 7 este că persoana continuă să folosească substanța, în ciuda unor consecințe negative (psihologice sau fizice).19

Potrivit lui Kalivas și lui O'Brien,20 dependența de droguri poate fi definită ca o modificare a controlului asupra modelului răspunsurilor la armarea medicamentului.20 Circuitele cerebrale cele mai relevante pentru căutarea de droguri susținute constau în principal din proiecțiile PFC către NAc, dar și din proiecțiile complementare ale amigdalelor și ale hipocampului către NAc.20 În mod specific, studiile au arătat că amigdala este legată de recidiva indusă de țintă a căutării de cocaină. Autorii au aratat, de asemenea, ca stimularea electrica a hipocampului reinstaureaza comportamentele care cauta cocaina.21,22

Glutamatul este principalul și cel mai abundent neurotransmițător excitator din creier. Este fundamental pentru realizarea proceselor de plasticitate sinaptică care permit organismului să răspundă și să supraviețuiască în mediul înconjurător.23,24 Aceste procese de plasticitate sinaptică au fost revizuite în mod extensiv de către Kalivas și colab.24 Plasticitatea sinaptică mediată de receptorii glutamatergici joacă un rol în dependența de droguri și alte tulburări cum ar fi dischinezia indusă de levodopa, durerea neuropatică, schizofrenia și demența.23 Glutamatul de origine în creier și dereglementarea sa sunt, respectiv, legate de adaptarea normală și anormală a comportamentului la mediu.24 Pe lângă glutamat și dopamină, alți neurotransmițători - cum ar fi norepinefrina și serotonina - pot modula restabilirea comportamentului care caută cocaina.25,26

La un nivel celular mai mare, efectele glutamatului dependenței sunt rezultatele interacțiunilor neuronale și gliale, în principal la nivelul NAc.5 Adunările cronice de administrare a medicamentului conduc la întreruperea eliberării glutamatului de la PFC la NAc, care afectează ulterior homeostazia glutamatului în NAc, conducând la o creștere a comportamentului de dependență, în principal la recădere.5,27 În mod specific, această întrerupere a homeostaziei glutamatului constă într-o scădere a concentrațiilor de glutamat extrasnaptic care ulterior au dus la scăderea tonusului pe ton presinaptic pe presynaptic GRM2 și GRM3.28 Deoarece presaminapticul GRM2 și GRM3 au efecte inhibitoare asupra eliberării presinaptice a glutamatului, scăderea tonului asupra GRM2 și GRM3 datorită nivelurilor scăzute de perisinaptice ale glutamatului eliberează efectul inhibitor al GRM2 și GRM3. Ca o consecință, aceasta permite o creștere a eliberării glutamatului când proiecțiile PFC-NAc sunt activate în timpul comportamentului de căutare a medicamentului.14

Ca urmare a utilizării repetate a medicamentelor, modificările la nivelurile de glutamat din terminalul presinaptic sporesc activarea receptorilor AMPA terminal postsynaptic; în mod specific, s-a arătat o creștere a expresiei de suprafață a GluA1 a receptorului AMPA după autoadministrarea și retragerea cocainei și, prin urmare, potențarea terminală post-sinaptică în NAc.6,7 În plus, un alt studiu conex15 a constatat că restabilirea cocainei a scăzut atunci când transportul receptorilor AMPA conținând GluA1 a fost afectat de perfuzia vectorului 10-GluA1-C99 al adeno-asociatului virusului. Deoarece restabilirea cocainei este legată de o creștere a expresiei pe suprafața celulelor receptorilor AMPA care conțin GluA1 în NAcs, atunci efectul antagonist al vectorului 10-GluA1-C99 al virusului adeno-asociat asupra restabilirii cocainei poate fi explicat prin afectarea în transportul receptorilor AMPA conținând GluA1.15

Restabilirea cocainei este asociată cu receptorul de tip dopamină 1 (D₁) creșteri dependente de NAcs, CaMKII fosforilate pe Thr286 și creșteri ale GluA1 fosforilate pe Ser831 (un situs cunoscut al fosforilării CaMKII), în plus față de creșterea expresiei de suprafață a receptorilor AMPA conținând GluA1 în cochilie.

Un alt studiu similar a constatat că infuzia de agonist al receptorilor de glutamat, AMPA, în restabilirea cocainei indusă de NAc; reciproc, injectarea antagonistului receptorului AMPA 6-ciano-7-nitrochinoxalină-2,3-dionă a blocat reintegrarea.29

Medicamentul indus de plasticitatea receptorului AMPA a fost studiat extensiv în NAc.30,31 Populația majoră a receptorului AMPA funcțional în NAc constă din subunități de receptori de glutamat 1 și 2 (GluA1A2); populația de receptori ai subunității de glutamat 2 și 3 (GluA2A3) este, de asemenea, prezentă.32 Pe de altă parte, populația de subunități a receptorilor de glutamat 4 (GluA4) este foarte redusă.32 Se crede că majoritatea transmisiilor receptorilor AMPA în NAc sunt mediate de populațiile de GluA1A2, dar GluA2A3 și GluA1A3 joacă, de asemenea, un rol semnificativ în transmiterea receptorilor și chiar administrarea cocainei este capabilă să modifice expresia de suprafață GluA3.6,33 Unii autori au subliniat necesitatea elucidării compoziției subunității receptorului AMPA în NAc și în alte zone ale creierului legate de dependența în creierul normal, pentru a putea înțelege funcționalitatea anormală ulterioară în aceste regiuni.32

La șobolanii adulți, sa demonstrat că, după retragerea de la autoadministrarea prelungită a cocainei, există formarea de subunități GluA2 fără CP-AMPAR în NAc; blocarea acestor CP-AMPAR-uri reduce expresia incubării indispoziției induse de tacut la șobolani.6,8 Această creștere a valorilor CP-AMPAR observate atât în ​​NAcc cât și în NAcs depinde de modelul de contingență a administrării cocainei; dacă cocaina este administrată șobolanului într-un tratament necontingent, nu există o creștere a CP-AMPAR.8 Se pare că formarea receptorului CP-AMPA poate fi modulată de ambele modele de expunere la medicament și de retragere din medicament.

O altă linie de studii a arătat creșteri ale receptorilor NAc AMPA indus de BDNF.9 În mod specific, perfuzia BDNF la NAcc - dar nu la NAcs a șobolanilor - crește rapid (30 minute) expresia de suprafață GluA1 prin intermediul sintezei proteinelor și a mecanismelor dependente de receptorii kinazei extracelulare.9 Cu toate acestea, acest efect este tranzitoriu, iar după aceea nu se observă alte modificări.9 Acest lucru sugerează o posibilă legătură între aportul de cocaină, creșterea în BDNF endogenă, transmisia îmbunătățită a receptorilor AMPA în NAc și un posibil mecanism prin care BDNF ar putea modula aportul de cocaină la șobolani.

Mai mult, consumul de stimulente cronice conduce la schimbări în ramificația dendritică și la densitatea coloanei vertebrale și, de asemenea, mărește nivelul BDNF în zonele creierului legate de recompensă.34,35 O revizuire a diferitelor studii care utilizează modele de ștergere condiționată a BDNF și a receptorului său, tirozin kinaza B (TrkB), a susținut relevanța acestora în schimbările de densitate a coloanei vertebrale și de întreținere a coloanei vertebrale în timpul etapelor de dezvoltare și de maturitate.10 Mai mult, studiile privind cultura hipocampului susțin rolul BDNF în lărgirea dependentă de sinteza proteică a coloanei dendritice individuale.11 Acest lucru sugerează că calea BDNF poate contribui la modificări ale densității coloanei vertebrale și ramificării dendritice asociate consumului stimulantului. Cu toate acestea, ar trebui urmărite cercetări suplimentare care să exploreze medierea directă a căii BDNF asupra modificărilor morfologice ale NAc după administrarea de droguri. Administrarea BDNF în zonele creierului asociate dependenței (zona tegmentală ventrală sau NAc) crește frecvența comportamentelor legate de dependență, cum ar fi locomoție, căutarea de cocaină, autoadministrarea cocainei și recadere; reciproc, o scădere a BDNF este legată de comportamente opuse.36-39

Un alt studiu interesant12 a elucidat distribuția subunităților receptorului AMPA în membranele sinaptice față de cele extrasynaptice la nivelul NAc. În mod specific, GluA1 fosforilat la situsul protein kinazei A (PKA) (S) 845 este puternic exprimat în membrane extrasinaptice. Mai mult, conform studiilor in vitro, încorporarea dinamică a receptorilor AMPA care conțin GluA1 în sinapse urmează unui proces în două faze. Prima fază constă în inserția receptorilor AMPA care conțin GluA1 pe suprafața extrasinaptică, stimulată în principal prin fosforilarea GluA1 la Serine 845 de către PKA. A doua fază constă în relocarea ulterioară a receptorilor AMPA care conțin GluA1 pe suprafața membranei sinaptice și este mediată de receptorii N-metil-D-aspartilați (NMDA).31,40 Acest mecanism de inserție de la extrasynapse la sinapse este mediată de PKA și NMDA și este, de asemenea, bine observat în alte regiuni ale creierului, după cum au subliniat unii autori.31,41-44 De exemplu, sa constatat în hipocampus că stabilizarea CP-AMPAR în extrasynapse este mediată de fosforilarea PKA pe Ser845 GluA1; atunci există posibilitatea ca o creștere a CP-AMPAR în NAc după retragerea prelungită de la administrarea sexuală de cocaină autoadministrată să fie mediată de același mecanism de fosforilare PKA.6,45-47 In fapt, un studiu a raportat o crestere a nivelurilor de S845 GluA1 fosforilat in extrasynapsele NAc dupa retragerea prelungita a cocainei, sprijinind aceasta idee.13

Proteinele transmembranare ale receptorilor AMPA (TARP) sunt un alt grup de proteine ​​care reglează afinitatea glutamatului, proprietățile canalului și traficul AMPA-receptor.48 La nivelul NAc, rolul TARPs a fost elucidat de lucrarea lui Ferrario et al;12 în mod specific, această lucrare a arătat că TARPs γ-2 au fost îmbogățite în membranele sinaptice, în timp ce TARPs γ-4 au fost în principal localizate în membranele extrasynaptice.12 Acest lucru sugerează un flux de ioni comparativ mai mare prin receptorii extrasynaptici AMPA.12 Se explică fluxul mai mare de ioni prin receptorii AMPA extrasynaptic (TARPs γ-4) comparativ cu receptorii sinaptici AMPA (TARPs γ-2), deoarece TARPs γ-4 au o creștere mai robustă a transmisiei receptorilor AMPA în comparație cu TARPs γ-2 .48

Un alt studiu a constatat diferențe în exprimarea de suprafață a receptorilor AMPA între injectările de cocaină unice și multiple la șobolani. O singură injecție de cocaină mărește exprimarea suprafeței receptorului AMPA la ore 24, dar nu la ore 2.49 Pe de altă parte, receptorii AMPA de suprafață au crescut după retragerea de la sensibilizarea cocainei, dar au scăzut ulterior la șobolani sensibili 24 ore după provocare.49 În plus, acest studiu a constatat că receptorii D2 agoniști selectivi cu ajutorul expresiei de suprafață redusă a receptorilor AMPA în limfocitele nitrocelulozice (IP) de tip quinpirole intraperitoneale (IP); cu toate acestea, D₁ receptorilor agoniști selectivi cu SKF-81297 subcutanat și cu D amestecat₁+D₂ agonismul prin intermediul apomorfinei subcutanate nu a induce mobilizarea GluA1 și GluA2 de la suprafață la bazinele intracelulare ale NAc.49

O analiză majoră asupra receptorilor AMPA și NAc a evidențiat faptul că modificările transmisiei receptorilor AMPA în NAc după administrarea cocainei depind de diferiți factori, cum ar fi contingența expunerii, durata de retragere, existența unei exerciții de extincție sau chiar existența tactici asociate cu cocaină.31 Este evident că modificările transmisiei receptorilor AMPA în NAc depind de situația expunerii anterioare a cocainei și de expunerea la retragere. În plus, această revizuire a concluzionat necesitatea de a nu presupune că cocaina și metamfetaminele au aceleași efecte asupra plasticității receptorului AMPA la nivelul NAc.31

Receptorii GluA2 AMPA din nucleul sau coaja NAc mediază, de asemenea, o reintroducere a cocainei în comportamentele care caută cocaina.50 Mai exact, un studiu realizat de Famous et al50 a raportat că antagonizarea receptorului AMPA / kainat de către 6-ciano-7-nitrochinoxalină-2,3-dionă în doza de NAcc sau NAcs a redus dependența redusă a cocainei la șobolani. De asemenea, același studiu a constatat că întreruperea traficului de GluA2 de către peptida Pep2-EVKI în NAcc sau în cocaina atenuată de NAcs a indus reintroducerea comportamentelor care caută droguri.50

Mai mult, un studiu51 a raportat că receptorul metabotropic de glutamat 5 (GRM5) la nivelul terminalului postsynaptic participă la întărirea și reintroducerea cocainei.51 În mod specific, infuzia de antagonist GRM5, 2-metil-6- (feniletinil) piridină (MPEP) (1 μg / 0.5 μL), în NAcs diminuează refacerea indusă de stimularea consumului de droguri prin cocaină.51 Acest studiu a raportat, de asemenea, că MPEP și 3 - ((2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil) piridină (MTEP) administrate intraperitoneal, restabilind doza dependentă de atenuare a căutării cocainei induse de injectarea de primă de cocaină.51

Se recunoaște că, în afară de glutamat, creșterea nivelului de dopamină în NAc este, de asemenea, legată de căutarea cocainei, pe baza modelului animal de recidivă. Ambii neurotransmițători - glutamatul și dopamina - pot induce recidiva independent.15 Mai mult decât atât, un studiu elegant de Anderson et al15 a elucidat faptul că interacțiunea dintre ambii neurotransmițători în NAc a fost mediată de CaMKII. În mod specific, acest studiu a arătat că reintroducerea cocainei a fost asociată cu o creștere a D₁cum ar fi stimularea receptorului de dopamină în NAc și, ulterior, creșterea NAcs a CaMKII fosforilată pe Thr286 și L de tip Ca²⁺ activarea canalelor; succesiv, CaMKII și Ca-tip L²⁺ canalul a mărit expresia de suprafață a celulelor receptorilor GluA1 AMPA în coajă prin fosforilarea GluA1 pe Ser831 (un situs țintă de fosforilare CaMKII).15

Alte studii au arătat că antagonismul NMDA prin perfuzarea antagonistului competitiv, AP5, fie în NAcc, fie în NAcs a fost capabil să determine reintroducerea comportamentului care caută cocaina; totuși, antagonismul AP5 are efecte mai puternice în cochilie comparativ cu nucleul.52 Un studiu suplimentar29 au descoperit rezultate similare - că antagonismul receptorului NMDA în doza de NAc a reînceput dependența de cocaină; cu toate acestea, un alt studiu53 a raportat că o microinfuzie a antagonistului receptorului NMDA, CPP, în NAc nu a afectat comportamentul indus de consumul de droguri indus de cocaină.29,53

După cum se poate observa, rolul receptorilor AMPA, GRM și NMDA ai NAc în restabilirea cocainei este complex. Unii autori au raportat chiar și efectele opuse ale receptorilor AMPA și NMDA în reintegrarea cocainei.53

În sinteză, ca urmare a comportamentelor repetitive de căutare a cocainei și a autoadministrării, există modificări ulterioare ale homeostaziei nivelurilor de glutamat asupra extrasynapsei NAc și, ca urmare, există o eliberare excesivă și un flux sinaptic de glutamat în timpul reintegrării.5 Celulele gliale joacă, de asemenea, un rol relevant în fenomenul de restaurare descris și rolul lor în plasticitatea glutamatului va fi discutat în continuare în secțiunea următoare.

Rolul glial în plasticitatea glutamatergică

Rolul celulelor gliale în dependență a fost recunoscut de diferiți autori.14,54,55 Astrocitele sunt celulele gliale care controlează în principal absorbția și eliberarea celulară a glutamatului, influențând comportamentele de dependență. Cu toate acestea, se cunoaște mai puțin despre rolul microgliilor și oligodendrocitelor în consumul de droguri. Astrocitele sunt afectate semnificativ de expunerea la etanol și alte medicamente de abuz.

Studiile au arătat că xCT și GLT-1 cu afinitate mare joacă un rol fundamental în menținerea nivelurilor de glutamat în NAc.28,56,57 XCT este exprimată în principal în celule gliale.4,5 GLT-1 responsabil pentru majoritatea absorbției de glutamat din creier este exprimată în cea mai mare parte în celulele gliale.3

La nivelul NAc, modificările la nivel de glutamat observate după auto-administrarea și extincția medicamentului se explică prin disfuncții sau prin exprimarea letală a xCT-ului glial.24,28,56 XCT catalizează o eliberare stomichometrică 1: 1 a glutamatului în schimbul absorbției de cisteină.58 Cercetarile sugereaza ca nivelurile de proteine ​​de xCT scad dupa 2 la 3 saptamani de cocaina sau nicotina de auto-administrare.56 În condiții normale, xCT suportă niveluri perisinaptice stabile de glutamat; glutamatul este detectat de GRM2 și GRM3, care au un efect inhibitor asupra eliberării presinaptice a glutamatului.14 Totuși, în timpul recidivei de medicament, nivelele xCT sunt scăzute, iar nivelurile perisinaptice ale glutamatului scad.14 Această scădere a nivelurilor de glutamat induce reducerea tonului glutamatergic asupra GRM2 și GRM3 și, ulterior, eliberează efectul inhibitor al GRM2 și GRM3; ca o consecință, permite o creștere a eliberării presinaptice a glutamatului în timpul comportamentului de căutare a medicamentului.14

NAC este un promedicament de aminoacizi cisteină care favorizează sinteza glutationului. La rozătoare, administrarea sistemică a NAC a împiedicat restabilirea cocainei și a heroinei primare prin restabilirea nivelurilor de glutamat.59,60 (S) -4-carboxifenilglicina, un inhibitor xCT, blochează efectele NAC în reintegrarea medicamentului după ce a fost microinjecționat în NAc, demonstrând că efectele NAC în reintegrarea medicamentului sunt mediate de xCT.61 Efectele NAC asupra transmisiei sinaptice glutamatergice ar putea fi, de asemenea, indirectă, prin eliberarea glutamatului prin sistemul xCT sistemic pentru a stimula GRM-urile extrasynaptice.5 Inhibitorii GRM2 și GRM3 blochează capacitatea NAC de a inhiba reluarea cu cocaină, sugerând că efectele NAC asupra reinstituției se datorează efectelor asupra receptorilor grupului presinaptic II.62 Efectele NAC asupra reinstituției sunt mai degrabă pe GR presiune GRM2 și GRM3 decât pe receptori terminali postsynaptici sau receptori gliali.5

Glial GLT-1 ajută, de asemenea, să mențină controlul nivelurilor de glutamat în spațiul extracelular, limitând excitotoxicitatea neuronală și cinetica activării receptorilor.5,63 GLT-1 influențează nivelurile de glutamat și modulează eliberarea extrasnaptică glutamatergică din xCT. În plus, GLT-1 îndepărtează glutamatul din spațiul perisinaptic; în acest fel, acesta deține controlul dublu asupra activării GRM-urilor preextrasinaptice și postextrasinaptice. GRM-urile preextrasinaptice modulează eliberarea presinaptică a glutamatului, iar GR-urile postextrasinaptice modulează plasticitatea sinaptică.5 Relevanța GLT-1 în dependența de droguri a fost demonstrată prin studii care au raportat scăderea reglajului GLT-1 în NAcc după administrarea de nicotină sau cocaină.57,58,64 Mai mult, tratamentul cu ceftriaxonă a restabilit nivelurile de GLT-1 în NAcc de șobolani care au fost instruiți pentru autoadministrarea cocainei și a distrus reintegrarea indusă de cocaină și cocaina indusă de cocaina.58

Se poate observa că glia joacă un rol-cheie în nivelurile ridicate de glutamat sinaptic în NAc în timpul reintroducerii medicamentului. Influențele gliale în reintegrare constau în facilitarea eliberării masive a glutamatului din terminalul pre-sinaptic, deoarece există o scădere a nivelelor xCT și GLT-1 în glia. Un alt impact al revenirii glia în reprimare provine de la o scădere a clearance-ului glutamatului în spațiul extracelular postsynaptic datorită scăderii nivelelor GLT-1 în glia.

Contribuții ale schimbărilor legate de apoptoza și neurogenesis în procesele de dependență de droguri

Studiile pe animale și pe animale sugerează că abuzul de cocaină determină modificări ale proceselor și exprimării genelor legate de apoptoză, moartea celulară și funcția mitocondrială.65,66 Cocaina induce, de asemenea, apoptoza în creier, pe baza celulelor de cultură și în curs de dezvoltare a creierului; cu toate acestea, nu s-a constatat nici o dovadă că cocaina induce modificări semnificative legate de apoptoza la nivelul creierului adult.67 Mai exact, un studiu recent67 au arătat o lipsă de activare a căilor apoptotice extrinseci și intrinseci în cortexul cerebral al dependenților de cocaină umani și de șobolani. În creierul abuzatorilor de cocaină au fost găsiți reduceri ale receptorului antigenului celular asociat cu FS7 (Fas), adaptorului FAS (FADD) și a citocromului c mitocondrial. Aceste modificări sunt semne de neapoptotice (modificări neuroplastice). Cu toate acestea, o creștere a degradării poli (ADP-riboza) polimerazei nucleare 1 - probă potențială a decesului celular asociat apoptozei67 - a fost găsit. Constatări similare au fost găsite în cortexul cerebral al șobolanilor care erau dependenți de cocaină; în special, s-a observat o lipsă de modificări în complexul receptor Fas-FADD, citocromul mitocondrial c, caspaza-3 / fragmente, factorul de inducere a apoptozei și scindarea poli (ADP-riboza) polimerază 1. Cu toate acestea, la șobolanii expuși la cocaină cronică și abstinență, în cortexul cerebral s-au găsit creșteri ale formei trunchiate a dopaminei și a fosfenoproteinei (t-DARPP) controlată de adenozin monofosfat ciclic (cAMP).67

Un alt studiu efectuat de șobolani sugerează că neurogeneza nu este necesară pentru exprimarea preferinței locului condiționat condiționat indusă de cocaină.68 Acest studiu a arătat că, după iradierea cu creier X, care reduce proliferarea celulelor progenitoare în ventriculii laterali și girusul dentar, nu s-au găsit diferențe în exprimarea preferinței locului condiționat condiționată de cocaină.68

Relația dintre modificările plastice ale neuronilor spinoși medii (MSN), morfologia coloanei vertebrale și receptorii glutamatergici

Morfologia coloanei dendritice depinde în principal de interacțiunile dintre factorii care promovează sau opresc ciclularea actinului globular monomeric. Sa demonstrat că cocaina și morfina sunt capabile să inducă modificări în morfologia coloanei dendritice după retragerea din administrarea de cocaină (sau morfină) cronică necontingentă prin influențarea ciclului actinic.67,69 Expunerea cocaină cronică, urmată de retragerea și administrarea ulterioară a cocainei, induce un proces de modificare în două faze, constând într-o creștere inițială a diametrului capului coloanei vertebrale (45 minute după injectare), urmată de oa doua fază a retragerii capului coloanei vertebrale în dimensiune (120 minute). În faza inițială, există o creștere a ramificării F-actinei și niveluri mai mari ale receptorilor AMPA la nivelul coloanei vertebrale; pe de altă parte, în a doua fază, există o dezasamblare augmentată a filamentelor F-actină și reducerea expresiei receptorului AMPA în coloane.15,33,70 Mai mult decât atât, este important să adăugăm că - după orele 24 de administrare a cocainei (paradigma cronică necontingentă) - expresia de suprafață a subunității GluA1 este redusă, ceea ce este în contrast cu creșterea rapidă inițială a receptorilor AMPA de suprafață.15,33

La un nivel mai molecular, actina suportă un proces ciclic în care actina filamentoasă este depolimerizată la actina globulară individuală la un capăt al filamentului și se prelungește prin introducerea monomerilor de actină în celălalt capăt al filamentului.71 Studiile au arătat mecanismul prin care retragerea cocainei și a morfinei modulează ciclul actinic dinamic.69 În mod specific, după retragerea cocainei, există o reducere a kinazei LIM, o kinază care inactivează cofilina, o proteină care leagă actina care controlează dezasamblarea filamentelor actinice.69,72 Apoi, după administrarea cocainei cronice, cofilina este eliberată din controlul inhibitor al LIM kinazei și este capabilă să favorizeze dezasamblarea filamentelor actinice în monomeri individuali. Acum, pentru ca monomerii actinei să agregeze și să formeze ramuri de actină, este necesară o fosforilare anterioară a proteinelor fosfoproteinelor stimulate de vasodilatatoare (VASP) cu ajutorul cocainei.73 Proteinele Ena și VASP sunt un grup de proteine ​​actin-reglatoare care au fost implicate în procesele bazate pe actină, cum ar fi migrarea fibroblastelor și ghidarea axonilor. În mod specific, proteinele Ena și VASP se leagă cu capetele ghimpate ale filamentelor de actină și antagonizează procesele de captare a filamentelor.73 Este necesar să subliniem că și cocaina are un efect opus (o inhibare a ramificării) care este mediată de o reducere a proteinei 3 legată de actină (ARP 3) și de o creștere a fosforilării proteinei care leagă actina cortică ( cortactin), ambele împiedicând capacitatea cofilinei de a induce ramificarea.74 Apoi, deoarece cocaina are efecte opuse în ramificare, se presupune că efectele facilitatorului în ramificație induse de fosforilarea Ena și VASP depășesc efectele inhibitoare ale ramificării care sunt induse de inhibarea ARP 3 și fosforilarea cortactinei.73

Integrarea diferitelor abordări

Diferite autori7,75-77 au încercat să integreze teoriile principale despre neuroadaptările glutamatergice la nivelul NAc indus de administrarea cocainei. Acestea includ modificări ale nivelurilor sinaptice ale receptorilor AMPA, modificări ale nivelelor glutamate nonsinaptice extracelulare și modificări ale excitabilității membranei intrinseci MSN.7,75-77 Mai mult, sa sugerat că studiile ulterioare ar putea explora modificări ale intrărilor presinaptice către NAc.75

Un mesaj important de luare-la domiciliu este că aportul ridicat de cocaină poate duce la formarea CP-AMPAR-urilor, precum și inserarea lor în sinapsă, iar această creștere a CP-AMPAR-urilor poate dura chiar dacă nivelul de glutamat este normalizat. Această afecțiune ar putea spori răspunsul terminal postsynaptic la aportul ulterior de cocaină, independent de eliberarea glutamatului presinaptic.75 Apoi, răspunsul terminal postsynaptic în MSNs NAc este o integrare a eliberării presinaptice derivată din nivelele de glutamat extrasinaptic (ipoteza lui Kalivas) și o creștere a nivelurilor în receptorii AMPA (CP-AMPARs, constatările grupului Wolf).6,14 Dincolo de aceasta, un al treilea factor declanșator al răspunsului MSN este scăderea excitabilității membranei intrinseci ca urmare a retragerii cocainei; această scădere rezultă din scăderea Na⁺ și Ca²⁺ conductivitatea și o creștere a K⁺ conductanța.76,78-80 Un factor important este faptul că această scădere a excitabilității intrinseci este secundară plasticității membranei conduse de sinapse homeostatice și a modificărilor în cascade de protein kinază și fosfatază.79,81 Plasticitatea membranei conduse de sinapsă homeostatică este o formă nouă de plasticitate homeostatică și constă în modificări compensatorii în excitabilitatea intrinsecă, ca urmare a schimbărilor de durată în transmisia receptorilor NMDA; în mod specific, implică Ca-tip de Ca²⁺-activat K⁺ canale. Atunci când intrările excitatorii ale MSN sunt ridicate, plasticitatea membranei conduse de sinapse homeostatice induce creșterea receptorului SK mediată după potențialul hiperpolarizării.

Relația dintre scăderea excitabilității intrinseci și corelațiile comportamentale de cocaină a fost susținută de un studiu efectuat la șobolanii care supraexprimă K⁺ canal Kir2.1, care a indicat un răspuns crescut la locomoție la o provocare de cocaină (sensibilizare).82 Kir2.1 este un K rectificativ⁺ subunitatea de canal care comprimă în mod fiabil excitabilitatea mai multor tipuri de celule neuronale diferite atunci când este supraexprimată experimental.82 În plus, un alt studiu77 comparând tulpinile de șobolan cu niveluri ridicate și scăzute ale excitabilității MSN-intrinseci, a arătat că șobolanii cu tulpina de excitabilitate scăzută au denotat o autoadministrare crescută a cocainei și un răspuns locomotor comparativ cu grupul de nivel înalt. Pe de altă parte, expunerea cronică la medicament este de asemenea legată de o creștere a căii cAMP și de semnalizarea PKA în NAc.83,84 Aceste neuroadaptări în NAc afectează proprietățile electrofiziologice ale MSN; în mod specific, toate aceste creșteri în calea cAMP, iar semnalizarea PKA reduce excitabilitatea MSN prin intermediul efectelor directe ale PKA asupra canalelor ionice.82 Cu toate acestea, cAMP și PKA activează, de asemenea, proteina de legare a elementului de răspuns CAMP (CREB) NAc, cu o amortizare ulterioară a magnitudinii acestei scăderi a excitabilității.82

Acest lucru sugerează că scăderea excitabilității MSN a dus la o creștere a solicitării și sensibilizării cocainei, care ar putea părea contradictorii. O posibilă explicație integrativă a acestui fapt este că scăderea excitabilității intrinseci a MSN mărește raportul semnal-zgomot pentru stimulii legați de cocaină.85 Apoi, această scădere a excitabilității intrinseci a MSN generată de consumul de cocaină ar putea explica răspunsul comportamental scăzut la stimularea normală de recompensare (stimul care nu are legătură cu cocaina) și acest stimul induce o intrare modestă de excitație.85 De asemenea, această scădere a excitabilității intrinseci a MSN generată de consumul de cocaină ar putea explica, de asemenea, răspunsul comportamental sporit la cocaină și stimulul asociat (care sunt legate de intrări puternice de excitație).85 O altă explicație posibilă de către alți autori este că scăderea excitabilității în timpul retragerii cocainei induce o îmbunătățire contrabalansată în nivelurile sinaptice ale receptorilor AMPA, care este responsabilă de creșterea răspunsului la stimulii cocainei și cocaina.82

Starea actuală a medicamentelor bazate pe plasticitatea glutamatului în studiile la om

Unii autori au subliniat recent relevanța terapiilor pe bază de glutamat, printre altele, pentru tratarea dependenței de droguri.86,87 Plasticitatea glutamatului a fost explorată în modele preclinice de recădere și în studiile clinice pilot; Kalivas și Volkow2 au propus abordări pentru tratarea dependenței de cocaină care integrează terminalele presinaptice, terminalele post-sinaptice și mecanismele gliale. De exemplu, după cum sa descris anterior, xCT este modificată după consumul cronic de droguri și o încercare de a explora această proteină pentru tratamentul medicamentos a obținut inițial rezultate reușite. NAC este un promedicament de aminoacizi cisteină care crește nivelele de xCT și GLT-1 și promovează sinteza glutationului.5,61 NAC a fost testat pentru atenuarea recăderii medicamentului în studiile preclinice și clinice. Într-un model de recidivă de autoadministrare a rozătoarelor, administrarea sistemică a NAC a împiedicat reintroducerea cocainei și a heroinei primare prin restabilirea nivelurilor de glutamat.59,60 În plus, administrarea cronică a NAC după administrarea de heroină de către autoadministru poate împiedica reintegrarea după săptămânile 6 de încetare a tratamentului.59,60

Cu toate acestea, studiile clinice cu NAC au arătat rezultate opuse. A US National Institutes of Health-Institutul Național privind consumul de droguri raport online (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) afirma ca NAC are doar eficacitate moderata in prevenirea recidivei de droguri. Pe de altă parte, alte studii favorizează efectul modulativ al NAC asupra recăderii medicamentului. În mod specific, un studiu arată că NAC scade dorința de droguri după injectarea de cocaină.88 Un studiu dublu-orb arată că NAC (1,200 mg sau 2,400 mg) depășește placebo pentru reducerea recăderii cocainei dacă subiecții au fost abstinenți cu o săptămână înainte de tratament.89 Mai mult, studiile privind imagistica umană confirmă faptul că NAC este capabil să modifice nivelurile de glutamat în creierul dependenților de cocaină.90,91 Aceasta deschide posibilitatea ca NAC să reducă recidiva cocainei prin modificarea nivelurilor de glutamat. Mai exact, un studiu olandez90 a raportat că NAC normalizează nivelurile de glutamat la pacienții dependenți de cocaină. Cercetări suplimentare ar fi utile pentru a consolida utilizarea NAC pentru tratarea recidivelor de droguri.90 O altă investigație imagistică (spectroscopia de rezonanță magnetică) informează că dependenții de cocaină înregistrează o reducere a nivelurilor de glutamat în cortexul cingular anterior după administrarea unică a NAC.91

Modafinil, un agonist alfa-adrenergic / glutamat, este un alt tratament promițător pentru dependența de cocaină, care se bazează pe modularea glutamatului; a demonstrat un succes în studiile clinice.92,93 Cu toate acestea, mecanismul său subiacent nu se bazează total pe glutamat și, mai degrabă, poate fi explicat prin sinergismul diferiților neurotransmițători (dopamină, glutamat, acid gamma aminobutiric [GABA], noradrenalină și sistemul ipocretin / orexin); mecanismul său de acțiune trebuie clarificat.93 Modafinil are un mecanism de acțiune similar cu NAC; ridică nivelele extracelulare de glutamat, determinând o creștere a tonusului glutamatergic pe presynaptic GRM2 și GRM3.94 După cum sa descris deja, GRM2 și GRM3 au efecte inhibitoare asupra eliberării glutamatului presinaptic, permițând o scădere a eliberării glutamatului atunci când proiecțiile PFC-NAc sunt activate în timpul comportamentului de căutare a medicamentului.14 Eficacitatea restabilirii cocainei reducând modafinilul a fost susținută de studii diferite.94-96

Topiramatul este un alt medicament excelent pentru prevenirea recăderilor, pe baza efectelor sale modulare asupra neurotransmisiilor GABA și glutamat.97 În mod specific, la nivelul NAc, sa demonstrat că topiramatul blochează receptorii AMPA / kainat și previne recidiva cocainei la șobolani.29 Acest lucru este explicat deoarece infuzia de agonist al receptorilor de cocaină sau de glutamat, AMPA, în NAc induce reintegrarea; apoi, antagonismul receptorului AMPA de către topiramat în NAc blochează reintroducerea.29 Studiile clinice au susținut, de asemenea, reducerea dependenței de cocaină după tratamentul cu topiramat.98

Acamprosat este un medicament aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratarea dependenței de alcool. Se speculează că mecanismul acamprosat de acțiune se bazează pe reducerea tonusului glutamatergic prin antagonizarea receptorilor NMDA sau a GRM5.99 Cu toate acestea, efectul acamprosatului asupra receptorilor de glutamat poate fi dependent de activitatea receptorului NMDA în repaus; prin urmare, acamprosatul poate fi mai bine considerat ca un agonist parțial NMDA.99 Efectul acamprosatului asupra recidivei alcoolului uman este inconsecvent; unii autori indică scăderi, iar alții raportează efecte modeste în prevenirea recidivei alcoolului.100-102

Pe de altă parte, un studiu efectuat la pacienți dependenți de cocaină masculină și feminină a arătat că acamprosatul nu a fost mai bun decât un placebo în scăderea dorinței de cocaină și scăderea simptomelor de abstinență din cocaină.99 O schemă reprezentând principalele ținte ale medicamentelor terapeutice la nivelul NAc pentru ameliorarea recăderii medicamentului este descrisă în Figura 1.

 

Figura 1

Principalele obiective ale medicamentelor terapeutice la nivelul NAc pentru ameliorarea recidivei de medicamente.

Fenomenele de recidivă și de dependență de droguri implică sisteme neurotransmițătoare diferite, în afară de dopamină și glutamat. În viitor, ar putea fi utilă explorarea mai multor strategii bazate pe sinergism. Direcționarea diferitelor sisteme de neurotransmițători (de exemplu, glutamat + GABA, ipocretin + GABA) cu doze mai mici ar putea reduce riscul reacțiilor adverse nedorite. În același timp, luarea în considerare a unui alt sistem de neurotransmițători ar putea permite vizarea, eventual, a unor mecanisme diferite care reduc dependența de droguri și recadere. NAC a obținut rezultate incoerente în studiile clinice la om, în ciuda rezultatelor preclinice promițătoare (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

De asemenea, este important să se considere că persoanele dependente de om pot fi utilizatori de droguri multiple (persoane care utilizează două sau mai multe medicamente diferite). O întrebare finală ar putea fi dacă discrepanța dintre rezultatele testelor preclinice și cele de explorare a medicamentelor terapeutice (care vizează sistemele glutamatergice sau alte sisteme) ar putea fi explicată, deoarece modelele preclinice se concentrează pe un singur medicament de abuz, dar problemele de droguri umane implică modele de utilizare multidrugătoare. Poate fi adecvată revizuirea diferitelor medicamente terapeutice în timp ce se iau în considerare modelele policlinice preclinice.

Rolul glutamatului în alte tulburări neuropsihiatrice

Modificările sistemului glutamatergic au fost legate de procesele subiacente ale altor boli neuropsihiatrice, în afară de problemele legate de dependența de droguri. Unele dintre aceste boli includ tulburări de dispoziție, schizofrenie, depresie, boala Alzheimer, tulburări de spectru autism, componente neuropsihiatrice ale lupusului, componente neuropsihiatrice ale sindromului Fragile X (FXS), boala Parkinson, tulburarea obsesiv-compulsivă și epilepsia.103-117

În mod specific, în schizofrenie, implicarea sistemului glutamatergic a fost susținută de constatările care descriu apariția simptomelor asemănătoare schizofreniei după antagonizarea receptorilor NMDA prin intermediul medicamentelor de fencyclidină și ketamină; în plus, dovada suplimentară a legăturii dintre sistemul glutamatergic și schizofrenie provine din rapoarte care descriu modificările expresiei genetice și căile metabolice legate de receptorii NMDA la schizofrenici.103,118,119

Unele modele mutante de șoareci au sugerat o relație între receptorul NMDA și schizofrenia. Un exemplu ar fi un mutant de șoarece cu o reducere 90% a receptorului NMDA și un alt șoarece mutant cu mutații punctuale pe situsul glicinei receptorului NMDA.120,121

Simptomele neuropsihiatrice Lupus au fost legate de modificări ale sistemului glutamatergic. Aproximativ o jumătate dintre pacienții cu simptome neuropsihiatrice cu expunere la lupus; printre alte modificări, pacienții cu lupus prezintă autoanticorpi patogeni care țintesc subunitățile NR2A și NR2B ale receptorilor NMDA. De fapt, în jurul valorii de 50% dintre pacienții cu neurolupus au acești anticorpi în lichidul cefalorahidian.104

FXS este o boală neurodezvoltată cauzată de o perturbare a funcționării proteinei mentale retardate mentale fragile (FMRP). Deficitul în FMRP afectează funcționarea receptorului metabotropic al glutamatului (grupul 1), care ar putea fi substratul neurobiologic al caracteristicilor neuropsihiatrice ale FXS.106 Mai mult decât atât, mai multe dovezi ale legăturii dintre glutamat și FXS provin de la studii pe modele mutante de șoareci FXS și studii clinice ale pacienților cu FXS care raportează îmbunătățirea condițiilor după tratamentul cu modulatori alosterici ai receptorilor metabotropici glutamatergici.106

Pe de altă parte, modificările bolii Parkinson sunt explicate nu numai prin modificări ale sistemului dopaminergic, ci și prin alterarea sistemului glutamatergic. Studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni la șobolani cu leziuni 6-hidroxi-dopamină (6-OHDA) au arătat o creștere a absorbției unui trasor legat de ligandul GRM5 ([11C] -MPEP) în striatum denervat, hipocampus și cortex cerebral.122 Aceasta susține contribuția unei relații reciproce între dopamină și glutamat în ganglionii bazali și cortexul cerebral în patologia bolii Parkinson.123 Dovezi suplimentare arată că antagonismul GRM5 (MPEP) scade deficitele motorii șobolanilor cu leziuni 6-OHDA.124 Mai mult, șoarecii mutanți care nu au receptori GRM5 (knockouts) nu au prezentat disfuncția motorie și modificările neurochimice ulterioare leziunilor 6-OHDA.125

Epilepsia a fost, de asemenea, legată de modificările sistemului glutamatergic, în special de receptorii kainat.114-116 A fost studiat un model de epilepsie cu rozătoare care a constat într-o scădere a nivelului receptorilor de tip GluR6; acest model de rozătoare a demonstrat o sensibilitate redusă la convulsiile induse de kainat.114 Mai mult, un alt studiu asupra rozătoarelor a arătat că antagonismul receptorilor GluK1 împiedică convulsiile generate de pilocarpină, susținând o legătură între receptorii kainat și epilepsie.116 Cu toate acestea, relevanța receptorilor kainat în epilepsia umană nu este atât de clară.105

Tulburarea obsesiv-compulsivă a fost, de asemenea, legată de modificări ale sistemului glutamatergic, în special de receptorii de tip kainat.111,112 În particular, receptorul de glutamat, kainatul ionotropic 2 (GRIK2), a fost legat de tulburarea obsesiv-compulsivă în studiile care utilizează polimorfisme cu un singur nucleotid.111

recunoasteri

Note de subsol

Referinte