Activitatea de deprotecție sinaptică și activitatea mGluR5 în nucleul accumbens conduce la reintroducerea cu prioritate a locului de cocaină (2019)

J Neurosci. 2019 Apr 4. pii: 3020-17. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3020-17.2019.

Benneyworth MA1,2, Audierea MC3, Asp AJ1, Madayag A3, Ingebretson AE1, Schmidt CE1, Silvis KA1, Larson EB1, Ebner SR1, Thomas MJ4.

Abstract

Înțelegerea proceselor neurobiologice care incită la pofta de droguri și determină recidiva are potențialul de a ajuta eforturile țintă de a trata dependența. Nucleul accumbens (NAc) servește ca substrat critic pentru recompensă și comportament motivat, în parte datorită modificărilor puterii sinaptice excitative pe căile cortical-accumbens. Studiile de față au investigat o legătură de cauzalitate între reintegrarea indusă de cocaină a preferinței locului condiționat și reducerea rapidă a creșterilor dependente de cocaină în puterea sinaptică a cochiliei NAc la șoarecii de sex masculin. Cocaina condiționează comportamentul de preferință al locului și ex vivo electrofiziologia cu celule întregi a arătat că reintegrarea primată cu cocaină și depotentația sinaptică au fost perturbate prin inhibarea internalizării AMPAR prin infuzia de coajă intra-NAc a unui Tat-GluA23Y peptid. Mai mult, reinstalarea a fost determinată de o reducere dependentă de mGluR5 în semnalizarea AMPAR. Infuzia de coajă intra-NAc a antagonistului mGluR5 MTEP a blocat reintegrarea primată cu cocaină și depotentarea corespunzătoare, în timp ce infuzia de agonist CHPG mGluR5 a promovat însăși reinstalarea și rezistența sinaptică depotențiată în coaja NAc. Examinarea optogenetică a plasticității specifice circuitului a arătat că inhibarea intrării corticale infralimbice la coaja NAc a blocat reîncadrarea cu cocaină, în timp ce stimularea cu frecvență joasă (10 Hz) a acestei căi, în absența cocainei, a declanșat o reducere a puterii sinaptice asemănătoare cu cea observată cu cocaină și a fost suficient pentru a promova reîncadrarea în absența unei provocări de cocaină. Aceste date susțin un model în care reducerea mediată de mGluR5 în AMPAR-uri care conțin GluA2 la sinapsele de coajă NAc care primesc inputuri din cortexul infralimbic este un factor esențial în declanșarea reintegrării comportamentului de abordare condiționat primat de cocaină.SITUAȚIA DE SEMNIFICAȚIEAceste studii au identificat o secvență de evenimente neuronale prin care re-expunerea la cocaină activează o cascadă de semnalizare care modifică puterea sinaptică în nucleul accumbens și declanșează un răspuns comportamental condus de o memorie asociată medicamentului.

PMID: 30948476

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3020-17.2019