Tendințe Neurosci. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2011 iunie 1.Publicat în formularul final modificat ca:
Tendințe Neurosci. 2010 iunie; 33(6): 267-276.
Publicat online 2010 martie 5. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002
Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robert C. Malenka,2 și Eric J. Nestler1
Abstract
Drogurile dependente cauzează restructurarea persistentă a mai multor tipuri de celule neuronale în regiunile limbic ale creierului considerate a fi responsabile de dependența de conduită plastică pe termen lung. Deși aceste modificări structurale sunt bine documentate în nucleul accumbens neuronilor spinoși medii, se știe puțin despre mecanismele moleculare subiacente. În plus, rămâne neclar dacă plasticitatea structurală și concomitentul său sinaptic determină comportamente de dependență sau dacă acestea reflectă compensații homeostatice pentru medicamentul care nu are legătură cu dependența per se. Aici, discutăm date paradoxice recente, care fie susțin, fie se opun ipotezei că modificările induse de droguri în coloanele dendritice determină un comportament de dependență. Definim domenii în care investigația viitoare poate oferi o imagine mai detaliată a reorganizării sinaptice induse de medicamente, inclusiv studiile ultrastructurale, electrofiziologice și comportamentale.
Introducere
Dependența de droguri este marcată de schimbări de durată de durată, cum ar fi pofta și recaderea. Corelată cu aceste anomalii comportamentale stabile este restructurarea persistentă a multor tipuri de celule neuronale în regiunile limbice ale creierului. Au fost observate două tipuri generale de plasticitate structurală: modificări ale dimensiunilor corpurilor celulare [1] și modificările arborizărilor dendritice sau morfologiei coloanei vertebrale [2]. În ceea ce privește aceasta din urmă, în funcție de clasa substanței dependente, natura paradigmei de administrare a medicamentului (de exemplu, experimentator versus auto-administrat) și tipul de celule neuronale examinate, medicamentele de abuz pot modifica complexitatea ramificării dendritice, precum și numărul și mărimea spinii dendritici pe neuronii din mai multe regiuni ale creierului (Tabelul 1). Dovezile corelative sugerează că anumite modificări morfologice sunt mediatori importanți ai comportamentelor de dependență. De exemplu, morfina și cocaina modifică densitatea dăunătorilor dendritici pe neuronii spini neuroni (MSN) în nucleul accumbens (NAc), o regiune-cheie de recompensare a creierului, într-o măsură mai mare la animalele care administrează singure medicamentul, comparativ cu animalele cărora le investigatorul, sugerând că voința poate fi importantă pentru aspectele cheie ale plasticității (revizuită în [3]). În plus, modificările induse de cocaină în structura dendritică a NAc sunt strâns corelate cu inducerea sensibilizării comportamentale [4]: dozele și paradigmele de administrare a medicamentului care induc sensibilizarea cresc credibil dendritice și ramificații. Cu toate acestea, în ciuda acestor dovezi, relevanța comportamentală a plasticității structurale este încă incertă. Mai multe studii recente care utilizează transferul de gene mediate viral și alte metode pentru a înțelege mai bine relevanța comportamentală și baza moleculară a modificărilor induse de cocaină în structura dendritică a MSN au generat rezultate contradictorii, cu două manuscrise care susțin ipoteza că creșteri induse de cocaină în coloana dendritică densitatea mediază sensibilizarea comportamentală și alte două diametral opuse acesteia [5-8]. În această revizuire, discutăm date experimentale paradoxale actuale și formulăm domenii pentru investigații viitoare. Am detaliat temele cheie, pornind de la tipurile de plasticitate sinaptică induse de medicamente de abuz și căi de semnalizare care mediază plasticitatea structurală indusă de droguri și progresează spre discuții mai detaliate ale morfometriei coloanei vertebrale și rolului funcțional al reorganizării actinelor în dependență.
Plasticitate structurală indusă de droguri opiacee și stimulente de abuz
Medicamentul indus de plasticitatea structurală a dendritelor a fost descris pentru prima dată în 1997 (revizuit în [3, 9, 10]). De atunci, numeroase laboratoare au demonstrat că administrarea cronică a aproape oricăror medicamente de abuz induce plasticitate structurală în circuitele de recompensare a creierului. Aceste studii au corelat, de asemenea, schimbările structurale în anumite regiuni ale creierului cu fenotipurile comportamentale asociate cu dependența. De la rapoartele originale ale lui Robinson și ale colegilor (revizuite în [3]), mulți cercetători s-au adăugat la această literatură în creștere și au descoperit efecte mai subtile și de tip specific drogurilor asupra morfologiei neuronale. De exemplu, opiaceele și stimulanții reglează plasticitatea structurală în direcția opusă. Opiaceele reduc numărul și complexitatea coloanei dendritice la MSNs NAc, cortexul prefrontal medial (mPFC) și neuronii piramidali ai hipocampului și, de asemenea, diminuează dimensiunea soma a neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA)1, 3, 11, 12]. Până în prezent, există o singură excepție de la aceste constatări: morfina cronică crește numărul coloanei vertebrale pe neuronii piramidali ai cortexului orbitofrontal (oPFC)13]. Spre deosebire de opiacee, stimulanții cum ar fi cocaina, amfetamina și metilfenidatul cresc în mod constant complexitatea dendritică și densitatea coloanei vertebrale a MSNs NAc, a neuronilor dopaminergici VTA și a neuronilor piramidali ai mPFC [2, 8, 14-17]. Din perspectiva comportamentală, morfina reduce densitatea coloanei vertebrale și complexitatea dendritică, indiferent dacă este administrată în mod continuu pentru a produce toleranță și dependență sau intermitent pentru a maximiza sensibilizarea, în timp ce paradigmele stimulente care duc la densitatea și complexitatea coloanei vertebrale folosesc o singură injecție intermitentă de câteva ori pe zi medicamentul pentru a induce sensibilizarea medicamentului [3, 9].
Modificările morfologice opuse induse în regiunile de recompensare a creierului de către opiacee față de stimulente sunt paradoxale, deoarece cele două medicamente provoacă fenotipuri comportamentale foarte asemănătoare. Opiaceele și stimulentele atrag atât activarea locomotorie acută și locomotoare, cât și sensibilizarea recompensă cronică [9]. De asemenea, ambele induc modele similare de escaladare a autoadministrării de droguri, precum și o stare emoțională negativă (disforie) în timpul retragerii [18]. Astfel, dacă schimbările morfologice opuse induse de opiacee și stimulente sunt mediatori importanți ai dependenței, fie ele trebuie să aibă proprietăți bidirecționale, prin care o schimbare față de linia de bază în ambele direcții produce același fenotip comportamental sau există piese cheie de informație cu privire la funcția sinaptică nu sunt capturate prin măsurarea modificărilor brute ale densității dendritice a coloanei vertebrale, deoarece aceasta poate fi compensată de o schimbare a puterii sinaptice, păstrând intrarea sinaptică totală pe constanta neuronului [19]. De exemplu, alcoolul descrește complexitatea și densitatea neuronale în timp ce consolidează sinapselor preexistente [20] și este posibil ca opiaceele și stimulantele să producă efecte similare asupra mărimii densității postsynaptice (PSD) care conduce la aceeași schimbare netă în eficacitatea sinaptică. De asemenea, nu este clar dacă expunerea cronică la opiacee sau stimulente conduce la modificări electrofiziologice similare la sinapsele NAc, așa cum se poate aștepta având în vedere trăsăturile comune ale fenotipului dependent. În cele din urmă, trebuie să ne gândim că o modificare indusă de droguri în numărul sinaptic și eficacitate într-o zonă a creierului poate duce la întărirea sau slăbirea conexiunilor cu alte zone ale creierului și poate conduce la aspecte distincte ale comportamentelor de dependență [21-23].
Relevanța neurofiziologică a plasticității structurale induse de medicament
Cercetările de bază privind relevanța modificărilor coloanei dendritice în hipocampus și cortexul cerebral indică faptul că mărimea și forma coloanei individuale se corelează cu forme de plasticitate sinaptică cum ar fi potențarea pe termen lung (LTP) și depresia pe termen lung (LTD) [24, 25]. Se crede că stabilizarea unei coloane tranzitorii, imature într-o coloană mai permanentă, funcțională, are loc printr-un mecanism dependent de activitate (revizuit în [26]). Protocoalele de stimulare care induc LTD sunt asociate cu contracția sau retragerea coloanei [27-29], în timp ce inducerea LTP este asociată cu formarea de spinări noi și mărirea coloanei existente [27, 28, 30]. La nivel molecular, se crede că LTP și LTD inițiază modificări în căile de semnalizare și în sinteza și localizarea proteinelor citoscheletale care modifică polimerizarea actinei pentru a afecta maturarea și stabilitatea coloanei vertebrale și care ancorează sau internalizează α-amino-3 -hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionat (AMPA) pentru a produce o coloană vertebrală mai funcțională (LTP)24, 26]. La stabilizare, spinii devin forma de ciuperci, au densități postsynaptice mai mari [31], prezintă o expresie crescută a suprafeței receptorilor AMPA și persistă timp de luni [29, 32]. Aceste modificări reflectă un eveniment celular stabil, care poate fi o explicație plauzibilă pentru anumite modificări comportamentale pe termen lung asociate dependenței.
Lucrările recente în modelele de dependență au arătat într-adevăr schimbări funcționale în MSN-urile NAc care sunt foarte dependente de timp și fluide în timpul procesului de dependență (Figura 1). În primele momente de timp după ultima expunere la cocaină, există o creștere a coloanei subțiri (mai mult din material plastic) și a depresiei sinaptice [33, 34], care poate reprezenta un număr crescut de sinapse silențioase [35, 36]. Sinapsele silențioase conțin receptori de glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA), dar puțini sau nu există receptori AMPA, exprimă curenți postsynaptici excitatori relativ stabili de receptori NMDA și sunt substraturi ideale pentru LTP [36, 37]. La scurt timp după tratamentul cu cocaină, aceste sinapse silențioase în NAc par să exprime o proporție crescută de receptori NMDA care conțin NR2B [35], o constatare conformă cu aceste sinapse fiind destul de nouă și imatură [38, 39]. În cursul retragerii cocainei, aceste spini formați recent s-au dovedit a fi extrem de tranzitorii și pot să se retragă sau să se consolideze în spini în formă de ciuperci [33], un eveniment care este însoțit de o creștere a expresiei de suprafață a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 și o potențare a acestor sinapse glutamatergice [40-42]. (Receptorii AMPA lipsiți de GluR2 prezintă un Ca mai mare2+ și conductivitatea globală în comparație cu receptorii AMPA care conțin GluR2.) În mod comportamental, se observă incubarea poftei de cocaină în timpul retragerii din administrarea de cocaină; aceasta se caracterizează printr-o creștere treptată și progresivă a căutării de cocaină și susceptibilitatea la recădere, ceea ce poate necesita aceste schimbări în stoechiometria receptorilor sinaptici AMPA [42, 43]. Cu toate acestea, studiile comportamentale care utilizează transferul de gene mediate viral arată că supraexprimarea subunității AMPA GluR1 scade paradoxal sensibilizarea comportamentală față de cocaină, subliniind necesitatea continuării cercetării în acest domeniu [44]. Dovezi suplimentare arată că reexpunerea la cocaină după 14 sau 30 zile de retragere are ca rezultat reducerea diametrului capului coloanei vertebrale [33], scăderea expresiei de suprafață a receptorilor AMPA [40] și depresia rezistenței la aceste sinapse [45]. În timpul acestor schimbări tranzitorii în structura și compoziția sinapsei, există, de asemenea, schimbări semnificative în activitatea proteinelor de semnalizare RhoGTPase necesare pentru polimerizarea actinei, un efect care ar putea fi responsabil pentru restructurarea coloanei vertebrale [46]. Aceste date indică o interacțiune complexă între structura capului coloanei vertebrale, proprietățile electrofiziologice ale MSN NAc și comportamentul legat de dependență. Având în vedere că multe proteine sinaptice pot reglementa aceste evenimente, va fi important să se identifice rețelele moleculare precise implicate în reglementarea lor.
Mecanismele de plasticitate structurală indusă de opiacee și stimulanți
Relevanța funcțională a plasticității structurale în modelele de dependență este complicată, după cum sa menționat anterior, prin faptul că morfina și cocaina au efecte opuse asupra densității coloanei MSN. Mai mult decât atât, există o mică examinare directă a acțiunilor de droguri în aval pentru a explica această dihotomie în plasticitatea structurală. Deși există mai multe studii pe scară largă despre microarray care examinează modificările expresiei genice după administrarea psihostimulantului, există o lipsă relativă a acestor informații disponibile pentru opiacee. Mai mult, studiile privind modificările expresiei genelor ca răspuns la morfină sau cocaină au utilizat puncte de timp, regimuri și doze foarte diferite, ceea ce face imposibilă compararea directă. În ciuda acestor restricții, este clar că medicamentele de opiacee și stimulente de abuz reglementează numeroase gene care codifică proteinele de reglare a citoscheletului. De exemplu, în NAc, morfina scade Homer 1 și PSD95 [47], proteine schele asociate cu citoscheletul postsynaptic. Interesant, cocaina reduce în mod similar aceste proteine în NAc [48-51]. În plus, morfina scade RhoA, Rac1 și Cdc42, mici GTPaze care reglează citoscheletul actinic (vezi mai jos) [47]. Activitatea acestor GTP-uri și obiectivele lor în aval sunt reduse și de cocaină [52]. Aceste studii nu au fost concepute pentru a compara direct morfina și regulamentul de cocaină a genelor legate de structură, dar ambele medicamente au fost găsite a induce multe modificări similare în ciuda reglementării opuse a coloanei dendritice a MSNN NAc. Aceasta sugerează că reglementarea acestei căi poate servi drept inițiator al plasticității; cu toate acestea, nu explică dihotomia dintre plasticitatea structurală indusă de opiacee și stimulenți.
Faptul că opiaceele și stimulentele induc în mod similar multe gene de reglare a citoscheletului pot fi atribuite activării lor de regulatori de transcripție similare, incluzând factorii de transcripție, ΔFosB și proteina de legare a elementului de răspuns al ciclului AMP (CREB), în NAc [53-56] (Figura 2). ΔFosB este indus în NAc prin practic toate clasele de medicamente de abuz [57] și sporește efectul de recompensare atât al morfinei, cât și al cocainei [58, 59]. DFosB pare să reprezinte aproximativ 25% din toate genele reglementate în NAc de cocaină cronică, incluzând mai multe gene asociate cu plasticitate sinaptică cum ar fi cofilina, proteina 4 legată de actină (ARP4) și proteina citoscheletică reglementată de activitate [Arc]58, 60]. În plus, ΔFosB este atât necesar, cât și suficient pentru modificările induse de cocaină în densitatea coloanei dendritice [7]. Cu toate acestea, dacă atât morfina, cât și cocaina induc ΔFosB, iar ΔFosB este un mediator cheie al spinogenezei sporite, de ce morfina cronică reduce densitatea de coloană a coloanei vertebrale NAc MSN? O posibilitate este aceea că ΔFosB reglează submulțimi parțial distincte ale genelor în contextul administrării morfinei față de cocaină, în funcție de alte modificări transcripționale implicate sau că morfina induce alte adaptări în neuronii NAc care suprascrie semnalul ΔFosB, care singur stimulează spinogeneza. Sunt necesare studii suplimentare pentru a aborda aceste explicații și explicații alternative.
Spre deosebire de ΔFosB, rolul CREB în plasticitatea structurală indusă de medicamente este mult mai ipotetic. În ciuda dovezii că inducerea CREB în NAc mediază toleranța și dependența de recompensa morfină și cocaină (revizuită în [61]), există puține date care examinează dacă CREB mediază modificările structurale după expunerea la medicamente de abuz. În alte câteva zone ale creierului, CREB induce spinogeneză [37, 62, 63], efectele eventual mediate prin ținte transcripționale, cum ar fi factorul de amplificare a miocitului 2C (MEF2C) și factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), ambele fiind implicate, de asemenea, în plasticitatea legată de dependență [5, 64, 65]. CREB poate, de asemenea, să medieze plasticitatea prin inducerea microRNA, mir132, care recent a demonstrat că induce creșterea neuritară a neuronilor hipocampali în cultură, în parte, prin reducerea nivelurilor de GTPază p250GAP [66]. Având în vedere numărul mare de dovezi care implică rolul CREB în plasticitatea structurală în alte circuite neuronale, o investigație directă a rolului CREB în medierea plasticității structurale induse de droguri în NAc este o prioritate de vârf pentru investigațiile viitoare. Totuși, și aici există paradoxul că opiaceele și stimulentele atrag atât activitatea CREB în NAc, cât și inducerea unor efecte opuse asupra structurii dendritice.
Mecanisme moleculare care mediază plasticitatea structurală indusă de cocaină
1. Căile de semnalizare RhoGTPase reglează plasticitatea structurală
Modificările structurale în citoscheletul actin sunt în mare parte guvernate de o familie de GTPaze mici, și anume, Rho, ciclul de diviziune celulară 42 (Cdc42), Ras și Rac (vezi Figura 2). Aceste GTP-uri mici sunt activate de factorii de schimb de nucleotide de guanină (GEF), cum ar fi factorul de eliberare a nucleotidelor Ras-guanină (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 și Tiam1, toate acestea catalizează schimbul de PIB pentru GTP [67-71]. GEF-urile sunt ele însele activate prin numeroase semnale extracelulare, incluzând factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) prin intermediul unui mecanism al receptorului kinazei tirozinice (TRKB), al factorului de creștere tumorală B (TGF-B), al proteinelor de adeziune celulară (integrine) și al receptorilor de glutamat NMDA prin o creștere a Ca2+ și activarea Ca2+/ proteină kinază dependentă de calmodulin-II (CAMKII) [71-74]. Legarea GTP activează aceste GTP -aze, ceea ce duce apoi la activarea regulatorilor din aval ai citoscheletului actin, incluzând limin kinaza (LIMK), proteinele Wiskott-Aldrich (WASPs), ARP și WASP-familiile verprolin homologues (WAVEs) [75-77]. Cu toate acestea, etapele moleculare detaliate prin care aceste proteine diferite sunt reglementate de semnalele extracelulare și, la rândul lor, mecanismele prin care ele reglează generarea, retragerea sau remodelarea coloanei individuale dendritice rămân slab înțelese.
Recent, aceste GTPaze mici și activatorii lor GEF au fost investigate pentru rolul lor în plasticitatea structurală indusă de medicament. Șoarecii lipsiți de GEF Ras-GRF1 prezintă sensibilitate atenuată la cocaină, în timp ce supraexpresia constitutivă în creier crește sensibilizarea și recompensarea medicamentului [78]. Mai mult, Ras-GRF1 pare să medieze exprimarea ΔFosB [78], care, după cum sa menționat mai devreme, promovează spinogeneza pe MSNs NAc [6, 7] Interesant, cocaina cronică a fost recent demonstrată pentru a reduce nivelurile de RhoA legat de GTP, probabil conducând la scăderi ale moleculelor de separare a actinei în aval, cum ar fi LIMK și cofilin [52].
Forma activă a GTPazelor mici este terminată de proteinele care activează GTPaza (GAPs), care sporesc hidroliza GTP și, astfel, acționează ca regulatori negativi ai RhoGTPazelor. Deși este mult mai puțin cunoscut cu privire la rolul GAP în dependență, un studiu a demonstrat că mutațiile din RhoGAP18B transmit o sensibilitate modificată pentru etanol, nicotină și cocaină în Drosophila [79]. Aceste rezultate evidențiază necesitatea unor cercetări viitoare care să definească reglementarea RhoGTPazelor și a proteinelor lor de reglementare după expunerea la cocaină sau alte medicamente dependente.
2. Regulatoare transcripționale de plasticitate structurală
Cu toate că etapele moleculare precise prin care ΔFosB mediază modificările densității induse de cocaină asupra MSNs NAc rămân necunoscute, câteva studii recente au caracterizat genele candidate în aval de ΔFosB care sunt susceptibile de a fi implicate în remodelarea sinaptică (vezi Figura 2). Folosind analize la nivel genomic, sa demonstrat că ΔFosB reglează mai multe gene despre care se știe că mediază spinogeneza [58]. O astfel de țintă este kinaza dependentă de ciclină 5 (Cdk5), care este indusă de cocaină în NAc prin ΔFosB [80] și cunoscută în alte sisteme de reglare a RhoGTPazelor. Inhibarea locală a Cdk5 previne proliferarea coloanei induse de cocaină în NAc [8]. Un obiectiv pentru Cdk5 este MEF2: inducerea fosforilaților Cdk5 și inhibă MEF2, care la rândul său crește spinele dendritice pe NAn MSNs [5]. Reprimarea activității MEF2 ca răspuns la cocaină poate permite transcripția genelor asociate cu citoscheletul, N-WASP și WAVE, care au locurile de legare a MEF presupuse în regiunile lor promotor apropiate. Există, de asemenea, dovezi care sugerează că o anumită proteină WAVE, WAVE1, reglează morfogeneza coloanei vertebrale într-o manieră dependentă de Cdk5 [81, 82]. Astfel, inducerea Cdk5 de cocaină cronică prin ΔFosB ar putea avea ca rezultat reglarea activității WAVE, în timp ce MEF2 își poate regla nivelul de expresie pentru a media schimbările pe termen lung implicate în dependență. Din perspectiva funcțională, inhibarea Cdk5 sau activarea MEF2, ambele care se opun efectelor cocainelor asupra coloanei dendritice NAc, paradoxal îmbunătățește răspunsuri comportamentale la cocaină [5, 83, 84]. Aceste constatări neașteptate sugerează că modificările bruște ale densității globale a coloanei vertebrale nu pot duce neapărat la reacții sensibile la medicament în sine, dar pot fi rezultatul unor "adaptări homeostatice" pentru a compensa alte modificări cauzate de expunerea cocaină cronică, cum ar fi o reducere a stimulării glutamatergice din MSNs prin arizare corticală prefrontală [34, 85].
Într-un studiu ulterior, am examinat un alt factor de transcripție, factorul nuclear κB (NFκB). Am constatat că cocaina induce activitatea NFκB în NAc și că activarea rezultată a NFκB este necesară pentru formarea coloanei dendritice indusă de cocaină pe MSNs [6]. Ca și în cazul căii Cdk5-MEF2, ΔFosB este necesară pentru inducerea cocainei a subunităților NFκB, ceea ce indică faptul că ΔFosB reglează un program mai mare de expresie a genei modificate care conduce, în cele din urmă, la spinogeneza NAn MSNs. Interesant, am constatat, de asemenea, că inhibarea căii NFκB a inhibat răspunsurile comportamentale la cocaină, în conformitate cu ipoteza dominantă în domeniu că creșterile induse de cocaină în densitatea coloanei sporesc sensibilizarea comportamentală [6].
Diferențele paradoxale dintre efectele comportamentale ale Cdk5-MEF2 Raport efectele NFκB, în ciuda faptului că inducerea ambelor căi este mediată prin ΔFosB și crește densitatea dendritică a coloanei vertebrale, evidențiază complexitatea acestor căi intracelulare și importanța cercetărilor viitoare. Ipoteza noastră este că efectul net al cocainei este de a induce, prin ΔFosB, densitatea coloanei vertebrale NAc prin intermediul mai multor ținte în aval (de exemplu, NFκB, Cdk5-MEF2, multe altele), iar consecința netă este răspunsurile comportamentale sensibile la cocaină. În același timp, totuși, o cale de țintă individuală, cum ar fi Cdk5-MEF2, poate provoca în mod izolat efecte comportamentale distincte prin propriile sale consecințe moleculare în aval. Astfel, este esențial ca studiile viitoare să identifice căile moleculare descendente pentru numeroasele obiective de cocaină și ΔFosB pentru a obține o perspectivă asupra contribuțiilor specifice fiecărei căi la spinogeneza indusă de cocaină și la răspunsurile comportamentale modificate la cocaină. Aceste rezultate discrepante pot fi, de asemenea, explicate prin confundări asociate șoarecilor transgenici și knock-out sau sistemelor de supraexprimare virală. Aceste modele, care sunt esențiale în studierea căilor moleculare implicate în plasticitatea structurală, pot produce efecte genetice off-target și pot induce produse genetice la niveluri mult mai mari decât cele observate după expunerea la medicament. În cele din urmă, trebuie să recunoaștem că, prin măsurarea numărului total al coloanei dendritice, pierdem informații vitale despre faptul că aceste spini formează sinapse active și astfel modifică fluxul de informații prin circuit. Având în vedere aceste obiecții, sunt necesare studii viitoare pentru a examina modificări mai detaliate ale structurii și compoziției coloanei vertebrale și ale intrărilor lor presinaptice (Caseta 1), precum și consecințele electrofiziologice ale acestor manipulări moleculare în contextul coloanei vertebrale induse de medicament și al plasticității sinaptice (Caseta 2).
3. Specificitatea tipului de plasticitate a plasticității structurale
NAc MSNs există în două subtipuri majore, conținând în principal receptori de dopamină Drd1 sau Drd2. Calele intracelulare în aval de receptori diferă foarte mult și astfel căile moleculare care guvernează structura neuronală pot fi diferite. Deși inducerea coloanei dendritice după tratamentul repetat cu psihostimulante apare atât în MSNs care exprimă Drd1, cât și în Drd2, stabilitatea pe termen lung a tibiei noi pare a fi mai mare în neuronii Drd1. Aceste observații susțin ideea că căile de semnalizare intracelulare în aval de Drd1 pot media stabilizarea pe termen lung a coloanei decât în neuronii Drd2 [17, 86]. Într-adevăr, persistența coloanei dendritice crescute în MSNs care conțin Drd1 este în mare măsură corelată cu inducerea persistentă a ΔFosB în MSNs Drd1 și răspunsul comportamental sensibilizat la expunerea cronică la medicament [87, 88]. Astfel, este posibil ca morfina și cocaina să regleze cascade intracelulare distincte în Drd1 și Drd2 MSNs. O întrebare cheie este, așadar, dacă diferite medicamente de abuz reglementează diferențiat structura neuronală prin reglarea selectivă a expresiei genelor în aceste MSN distincte NAc. Acesta este un aspect crucial, deoarece aceste două populații sunt implicate în aspecte distincte ale funcției NAc, încă incomplet definite, inclusiv contribuții diferite la efectele comportamentale ale cocainei. De exemplu, eliminarea selectivă a fospoproteinei dopaminei și cAMP-controlată de 32 kDa (DARPP-32) de la celulele Drd1 versus Drd2 exercită efecte opuse asupra locomoției induse de cocaină [89]. Mai mult, o reducere selectivă a receptorului glucocorticoid de la neuronii Drd1 a redus motivația pentru consumul de cocaină și scăderea aportului de-a lungul unui interval larg de doze [90]. Abilitatea de a folosi acum metodologii mai sensibile pentru analiza modificărilor moleculare în Drd1 și Drd2 MSNs (Caseta 1) ne va ajuta sa intelegem cum schimbarile moleculare care apar in aceste tipuri de celule neuronale pot duce la schimbari distincte in structura neuronala ca raspuns la diferite clase de medicamente de abuz si cum aceste schimbari influenteaza comportamentele de dependenta.
Concluzii
De plastic-structurale induse de medicamente este una dintre schimbările mai replicabile și durabile asociate modelelor de dependență. Numeroase studii corelative și câteva studii funcționale oferă dovezi convingătoare că aceste neuroadaptări sunt critice în medierea sensibilizării comportamentale la cocaină. Cu toate acestea, există și câteva rapoarte funcționale care susțin că plasticitatea coloanei vertebrale induse de droguri este un epi-fenomen fără legătură cu sensibilizarea. Este clar că este nevoie de mai multă muncă pentru a înțelege pe deplin implicarea plasticității sinaptice și structurale în comportamentele de dependență. În acest stadiu, este prematur să se argumenteze definitiv pentru ambele părți, deoarece majoritatea studiilor publicate se bazează pe măsurarea densității dendritice totale a coloanei vertebrale, ignorând numeroasele caracteristici ale plasticității coloanei vertebrale (vezi Caseta 1). Pe parcursul acestei revizuiri, am prezentat domenii cheie pentru investigații viitoare, rezumate în Tabelul 2, care sunt necesare pentru a clarifica datele experimentale paradoxale și pentru a explica rolul plasticității coloanei dendritice în dependență. Vor fi necesare studii viitoare care utilizează microscopie multi-fotonică și electronică pentru a compara efectele medicamentelor de opiacee și stimulente asupra abuzului asupra proprietăților structurale detaliate ale sinapselor excitatorii, cum ar fi numărul de vezicule presinaptice bazate pe rezervă, PSD și lungimea zonei active și coloana vertebrală densitatea și volumul capului. Acest lucru va ajuta la răspunsul la întrebarea dacă diferențele paradoxale observate în densitatea dendritică a coloanei vertebrale după morfină și cocaină reflectă într-adevăr diferențele în numărul și puterea sinapselor. În plus, datorită naturii tranzitorii a numeroaselor modificări electrofiziologice, avem nevoie de informații mult mai detaliate privind evoluția timpului de plasticitate dendritică, de LTD / LTP și de inserție sau internalizare a receptorilor de glutamat indusă de opiacee și stimulente care ar putea reflecta particularitățile comportamentale ale dependenta. Pentru a stabili cauzalitatea, va trebui apoi să determinăm modul în care fiecare dintre aceste modificări funcționale și structurale afectează comportamentul asemănător. Acest ultim punct este deosebit de important și va necesita o integrare a mai multor tehnici. În primul rând, o cale moleculară este identificată ca fiind reglementată de medicamente de abuz și de genurile țintă din aval profilate pentru orice gene structurale relevante legate de plasticitate. Apoi, prin utilizarea transferului de gene mediate viral, a expresiei shRNAs sau a șoarecilor mutanți genetici inducibili pentru a manipula aceste căi moleculare, va fi posibil să se determine rolurile lor specifice în modificările electrofiziologice, structurale și comportamentale după administrarea cronică a medicamentului. În cele din urmă, toate aceste studii trebuie să fie luate în considerare pe baza unui tip de celulă și a unei regiuni cerebrale pentru o înțelegere semnificativă a mecanismelor precise ale patologiei creierului în dependență.
recunoasteri
Pregatirea acestei analize a fost sustinuta de subventii de la Institutul National pentru Abuzul de droguri
Glosar Lista termenilor
- Dependenta de comportament
- Acest lucru este cel mai adesea studiat prin folosirea paradigmelor de autoadministrare a drogurilor, incluzând achiziționarea și întreținerea autoadministrării, retragerea și dispariția, precum și repornirea (recidiva)
- Regimuri de tratament stimulatoare
- Acestea includ cocaină amfetamină cocaină experimentată sau administrată de autor sau nicotină la o anumită doză și frecvență pentru o anumită durată de timp. Animalele sunt apoi analizate la momente diferite după ultima doză de medicament
- Opțiuni de tratament paradigme
- Aceasta include administrarea pe cale experimentală sau administrarea de morfină, heroină sau alte medicamente de abuz de opiacee la o anumită doză și frecvență pentru o anumită durată de timp. Animalele sunt apoi analizate la momente diferite după ultima doză de medicament
- Regiuni de recompensare a creierului
- Acestea includ neuronii dopaminergici midbrain în zona tegmentală ventrală și regiunile limbice la care se proiectează acești neuroni, incluzând nucleul accumbens (striatum ventral) amigdală, hipocampus și câteva regiuni ale cortexului prefrontal (de exemplu medial, orbitofrontal etc.)
- Receptori de glutamat
- Receptorii principali de glutamat ionotropici din creier sunt denumiți agoniști specifici, AMPA și N-metil-D-aspartat (NMDA), a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-
- Receptorul dopamină
- Două tipuri majore de receptori ai dopaminei sunt exprimate în nucleul accumbens, conținând fie receptori Drd1, fie Drd2, care diferă în mecanismele lor de semnalizare post-receptor. Receptorii Drd1 sunt cuplați la Gs și stimulează adenilil ciclaza, în timp ce receptorii Drd2 sunt cuplați Gi / o și inhibă adenilil ciclaza, activează rectificare K+ canale și inhibă Ca-tensiunea2+ canale. Ambii receptori pot regla, de asemenea, cascade kinazice reglate de semnal extracelular (ERK)
- RhoGTPases
- Aceste mici proteine G joacă un rol central în reglementarea actinului citoscheleton, considerat a fi un element integrat în creșterea și retragerea coloanei dendritice. Acestea sunt activate de factorii de schimb de nucleotide de guanină (GEF) și sunt inhibați de proteinele de activare a GTPazei (GAP)
- Factori de transcriere
- Acestea sunt proteine care se leagă de secvențe ADN specifice (numite elemente de răspuns) în cadrul genelor receptive și, prin urmare, măresc sau scad ritmul la care aceste gene sunt transcrise. Exemple de factori de transcripție care reglează coloanei dendritice sunt: ΔFosB (o proteină familială Fos), proteina de legare a elementului de răspuns ciclic AMP (CREB), factorul nuclear κB (NFκB) și factorul de amplificare a miocitului 2 (MEF2)
- Protein kinazele
- Mai multe proteine kinaze, enzime care fosforilează alte proteine pentru a-și regla funcția, au fost implicate în controlul formării coloanei vertebrale dendritice, incluzând Ca2+proteina kinază dependentă de calmodulin-II (CaMKII), kinaza dependentă de ciclină-5 (Cdk5), kinaza activată de p21 (PAK1) și limin kinaza (LIMK)
- Actin legate de proteine
- Citoscheletul actin este reglementat de un număr mare de proteine, totuși, rolul detaliat al fiecăruia în creșterea sau retragerea în final a coloanei vertebrale sau al modificării dimensiunii și formei coloanei vertebrale rămâne incomplet înțeles. Exemplele includ proteinele asociate cu actina (ARP), proteinele sindromului Wiskott-Aldrich (WASPs), omologii de familie de verprolină WASP (WAVEs) și cofilina, printre multe altele
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.