Față. Psihiatrie, 07 Martie 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva și Matthew J. Wanat*- Departamentul de Biologie, Institutul de Neuroștiințe, Universitatea din Texas, San Antonio, San Antonio, TX, Statele Unite ale Americii
Comportamentele legate de consumul de droguri, atât la oameni, cât și la rozătoare sunt de obicei considerate a apărea din procese de învățare aberante. Studiile preclinice demonstrează că dobândirea și exprimarea multor comportamente dependente de droguri implică zona tegmentală ventrală (VTA), o structură de miez medie, compusă din neuroni dopaminici, GABA și glutamat. Experiența medicamentului modifică inputul sinaptic excitator și inhibitor asupra neuronilor dopaminei VTA, sugerând un rol critic pentru aferentele VTA în medierea efectelor medicamentelor. În această analiză, prezentăm dovezi care implică VTA în comportamentele legate de consumul de droguri, evidențiem diversitatea populațiilor neuronale din VTA și discutăm efectele comportamentale ale manipulării selective a aferențelor VTA. Sunt necesare experimente viitoare pentru a determina ce aferente VTA și ce populații neuronale din VTA mediază comportamente specifice dependente de droguri. Sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare pentru identificarea modificărilor sinaptice specifice aferente pe neuronii dopaminergici și ne-dopaminici din VTA după administrarea medicamentului. Identificarea circuitelor neuronale și a adaptărilor implicate în comportamente dependente de droguri poate evidenția potențialele ținte neuronale pentru intervențiile farmacologice și profunde de stimulare a creierului pentru a trata tulburările de abuz de substanțe.
Introducere
Utilizarea ilicită a drogurilor este o problemă globală semnificativă, iar Oficiul Națiunilor Unite pentru Droguri și Criminalitate estimează că 246 milioane de oameni din întreaga lume au folosit droguri ilegale în 2013. Mai problematică este incidența crescută a tulburărilor de utilizare a substanțelor (SUD), care, în 2014, a fost estimată a afecta aproximativ 21.5 milioane de oameni în SUA, ceea ce corespunde unui procent de ~ 8% din populație (1). În plus față de impactul personal al unui SUD, există un impact economic semnificativ din cauza costurilor de productivitate pierdute, a criminalității și a costurilor de îngrijire a sănătății, care, potrivit biroului american al politicii naționale în materie de droguri, se estimează că vor costa miliarde USD pe an în SUA singur.
SUD-urile sunt acum recunoscute ca existând de-a lungul unui continuum în care severitatea tulburării este legată de numărul de criterii de diagnosticare îndeplinite de un individ în ultimul an. Conform DSM-V, criteriile pentru o SUD se încadrează în patru grupuri simptomatice majore: controlul depreciat (adică, utilizarea mai mult decât se intenționează), insuficiența socială (adică utilizarea substanței în detrimentul relațiilor personale și performanțele reduse ale locurilor de muncă) comportamentul (adică, utilizarea în ciuda consecințelor adverse cunoscute) și efectele farmacologice (adică toleranța și retragerea). Unul dintre aspectele cele mai descurajante în tratarea SUD-urilor este incidența ridicată a recidivelor, care apare la aproximativ 40-60% dintre indivizi (2). În cazul consumatorilor de droguri, expunerea la indicii asociate drogurilor provoacă pofta care, la rândul lor, poate promova posibilitatea unui episod recidivant (3). Slăbirea relației dintre medicamente și indiciile asociate deține promisiunea ca o metodă non-farmacologică pentru tratarea SUD (4). Cu toate acestea, înțelegerea noastră a circuitelor neuronale specifice și a adaptărilor neuronale responsabile de comportamentele legate de consumul de droguri este incompletă.
Modele de hrănire a comportamentelor dependente de droguri
Sistemele de model de hrănire sunt frecvent utilizate pentru a examina efectele drogurilor abuzate asupra comportamentului. În această revizuire, ne vom concentra pe psihostimulante și opiacee, deoarece cercetările ample de laborator s-au concentrat pe aceste categorii de droguri. Administrarea necontingentă de psihostimulante sau opiacee crește activitatea locomotorie la rozătoare (5). Injecțiile repetate de droguri necontingente pot duce la o creștere progresivă și de lungă durată a acestei activități locomotorii induse de medicament, un fenomen denumit sensibilizare comportamentală (5). O singură injecție de cocaină în doze mari este de asemenea capabilă să provoace sensibilizare (6, 7). Mai mult, chiar și atunci când nu se administrează nici un medicament, activitatea locomotorie este crescută în același context în care animalele au primit o singură injecție de droguri în ziua precedentă (8). Aceste rezultate ilustrează faptul că asocierea dintre un medicament și contextul în care este experimentat medicamentul este rapid învățată după o singură expunere.
Legile asociate cu droguri exercită o influență puternică asupra acțiunilor comportamentale la persoanele cu SUD (3). Dezvoltarea unei asocieri între medicamente și indicii poate fi examinată la om în laborator (9, 10), precum și la rozătoare utilizând o paradigmă comportamentală de preferință a locului condiționat (CPP) (11). Acest test de rozătoare implică injectări repetate de droguri necontingente într-o singură cameră și injecții de control într-o cameră adiacentă dar distinctă din punct de vedere contextual. Preferința relativă dintre contextele asociate cu medicamentele și cele de control este ulterior evaluată într-o sesiune de testare în care rozătoarele pot accesa liber ambele camere într-o stare fără droguri (11). Procedura de antrenament CPP poate include o fază de extincție și un test de reactivare (12, 13), care modeleaza abstinenta si recidiva de droguri observate la oameni care sufera de o SUD. În timp ce paradigmele CPP examinează învățarea contextuală care implică întărirea rezultatelor, testele de aversiune cu condiționare a locului (CPA) examinează învățarea care implică rezultate aversive. În particular, paradigmele CPA sunt utilizate în mod obișnuit pentru a studia starea afectivă negativă după retragerea de droguri (14, 15).
Sensibilizarea comportamentală și paradigmele CPP sunt relativ ușor de implementat, dar necesită injecții de droguri administrate de experimenter. Rozătoarele pot fi instruiți cu ușurință pentru a-și administra singuri medicamente printr-un cateter intravenos. Au fost elaborate un număr de teste de autoadministrare a medicamentelor pentru a modela simptomele comportamentale observate la om cu SUD. De exemplu, rozătoarele cu acces limitat (1 h) la medicamente în sesiunile zilnice de autoadministrare mențin aportul stabil de droguri. Cu toate acestea, rozătoarele cu acces extins (6 h) la medicamente își măresc aportul pe parcursul mai multor sesiuni de antrenament, similar consumului escaladat de droguri care poate fi observat la persoanele diagnosticate cu SUD16-18). Așa cum consumul de droguri nu duce neapărat la o SUD, nu fiecare rozătoare care se autoadministrează la droguri va dezvolta un fenotip legat de dependență. Atunci când rozătoarele sunt instruiți în mod extensiv pentru a se autoadministra medicamente (luni ~ 3), un subset de șobolani prezintă caracteristici care se găsesc la om cu SUD, cum ar fi solicitarea persistentă de droguri în absența armării, exercitarea unui efort mai mare pentru obținerea perfuziei medicamentoase în ciuda consecințelor aversive (19). Rozătoarele instruite pentru autoadministrarea medicamentelor sunt, de asemenea, folosite pentru a modela recidiva. Recidiva la om este adesea precipitată de trei factori majori: consumul de droguri, expunerea la indicii asociate anterior cu medicamentul sau experiența unui eveniment de viață stresant (20-22). Aceleași declanșatoare (consumul de droguri, expunerea la indicii legate de consumul de stupefiante sau stresul) pot restabili comportamentele care caută consumul de droguri și în modelele de autoadministrare a drogurilor pentru rozătoare (23).
La fel ca și în cazul oamenilor cu SUD, comportamentele dependente de droguri la rozătoare implică o componentă a învățării, fie ea contextuală (sensibilizare comportamentală, CPP, CPA și restabilire indusă de tac) sau operant (autoadministrarea medicamentului). În timp ce numeroase regiuni ale creierului sunt implicate în medierea învățării și a comportamentelor legate de consumul de droguri, ne vom concentra pe zona tegmentală ventrală (VTA) în această revizuire. Vom discuta, de asemenea, contribuțiile majore la VTA, modul în care aceste intrări influențează activitatea neuronilor VTA și prezintă concluzii recente cu privire la modul în care acești aferenți VTA sunt implicați în comportamente dependente de droguri.
Implicarea VTA în comportamente dependente de droguri
Neuronii dopaminergici proveniți din VTA care se proiectează la nucleul accumbens (NAc) sunt implicați în medierea acțiunilor de întărire a substanțelor abuzate (24-26). În timp ce drogurile abuzate măresc nivelurile de dopamină în NAc (27, 28), multe medicamente care nu formează obiceiuri nu afectează suprapunerea dopaminei (27). Psihostimulantele afectează în principal nivelurile de dopamină prin modificarea clearance-ului dopaminei din spațiul extracelular (29, 30), în timp ce opiaceele cresc în mod indirect transmisia dopaminei prin suprimarea intrărilor inhibitorii asupra neuronilor dopaminergici (31-33).
Circuitele neuronale care intermediază orice comportament sunt complexe, deși cercetările extinse din ultimele decenii demonstrează că VTA este implicat critic atât cu comportamente dependente de droguri, cât și cu comportamente aversive. De exemplu, VTA este necesară pentru sensibilizarea comportamentală indusă de amfetamine sau agoniști ai receptorilor mu-opioizi, deși dovezile pentru implicarea VTA în sensibilizarea comportamentală a cocainei sunt amestecate (5). VTA este de asemenea implicat în CPP atât pentru psihostimulante cât și pentru opiacee (34-39) și cu CPA provocată de activarea receptorilor opioizi kappa (15). VTA este, de asemenea, necesară pentru reintegrarea prin stres, cue și primă de droguri la rozătoare care administrează cocaina (23, 40-42) sau heroină (43-45). În timp ce comportamentele dependente de VTA sunt adesea mediate de neuroni ai dopaminei, dovezile în creștere demonstrează implicarea neuronilor ne-dopaminici VTA în reglarea rezultatelor comportamentale.
Diverse populații neuronale în cadrul VTA
VTA împreună cu substanția nigra pars compacta vecină sunt principalele nuclee producătoare de dopamină din creier (46). Înregistrările electrofiziologice inițiale au arătat că VTA a fost compusă din două populații distincte neuronale, presupuse a fi neuroni ai dopaminei și interneuronii GABA locali (31, 47). Cu toate acestea, un subset de neuroni VTA a prezentat un răspuns electrofiziologic unic la agoniștii serotoninei și ai receptorilor opioizi, furnizând dovezi pentru existența unei populații neuronale suplimentare în VTA (48). Dovezile acumulate în ultimul deceniu au evidențiat complexitatea VTA atât în ceea ce privește compoziția neuronală, cât și obiectivele de proiecție.
Neuronii dopaminergici cuprind cea mai mare populație neuronală din VTA, deoarece tirozin hidroxilaza (TH), enzima care limitează viteza pentru sinteza dopaminei, se găsește în ~ 60% din neuronii VTA (46, 49). Neuronii dopaminei VTA inervază în mod tipic numai o singură regiune țintă, cu populații diferite proiectând numeroase nuclee ale creierului, inclusiv NAc, striatum dorsal, cortex, amigdală, globus pallidus și habenula laterală (LHb) (46, 50, 51). Cu toate acestea, dovezile recente indică faptul că neuronii dopaminergici care proiectează NAc medial trimit și colaterale în afara striatumului (50). În mod tradițional, neuronii dopaminergici au fost, de asemenea, identificați pe baza proprietăților electrofiziologice, incluzând prezența unui potențial de acțiune lung trifazic, a unei rate scăzute a focului de pornire, a unei explozii de spargere și a prezenței Ih actual (52, 53). Cu toate acestea, durata potențialului de acțiune poate să nu fie suficientă pentru a identifica conținutul de neurotransmițător al neuronilor VTA (49, 54). În plus, mulți neuroni din cadrul aspectelor medii ale VTA au Ih dar nu conțin TH. În timp ce durata potențialului de acțiune și Ih nu sunt întotdeauna indicative pentru conținutul de dopamină, aceste proprietăți electrofiziologice pot fi legate de unde se dezvoltă neuronii VTA (55-57).
Cea de-a doua populație neuronală din VTA constă din neuroni GABA (~ 25%) identificați în mod obișnuit prin prezența decarboxilazei acidului glutamic (GAD) (58, 59). Deși inițial sa crezut că funcționează în principal ca interneuron (31), Neuronii VTA GABA influențează direct activitatea neuronilor dopaminergici VTA (60, 61) și, de asemenea, se proiectează la ventral pallidum (VP), hipotalamus lateral (LH) și LHb, cu proiecții mai mici ale amigdalei, cortexului prefrontal (PFC) și NAc62-64). Recent, neuronii dopaminergici au fost identificați ca o sursă suplimentară de GABA în VTA, deoarece acești neuroni pot sintetiza GABA printr-o cale mediată de aldehidă dehidrogenază (65). VTA și substantia nigra pachet de neuroni de dopamină GABA în vezicule prin intermediul transportorului vezicular pentru dopamină, indicând faptul că GABA poate fi corelezat cu dopamina pentru a produce efecte electrofiziologice asupra neuronilor medii spinați atât în NAc, cât și în striatul dorsal66, 67).
În plus față de neuronii dopaminergici și GABA, un mic procent din neuronii VTA conțin transportor de glutamat vezicular 2 (VGluT2), un marker pentru neuronii glutamat. Acești neuroni locuiesc preponderent în aspectele medii ale VTA și se proiectează spre striatum ventral, PFC, VP, amigdala și LHb, precum și sinapse pe neuronii dopaminergici locali (57, 64, 68-72). Un subset al neuronilor pozitivi VGluT2 din VTA exprimă de asemenea TH și poate proiecta la PFC și striatum ventral (70). Acești neuroni eliberează atât dopamină, cât și glutamat (73-77) deși acestea nu sunt eliberate în mod obișnuit la același loc sau de la aceleași vezicule sinaptice (78). În timp ce VTA a fost considerat a fi compus numai din neuroni dopaminergici și GABA, studii recente ilustrează faptul că VTA este compusă din neuroni ai dopaminei care pot corelaza GABA, neuroni dopaminici care corelează glutamatul, neuronii GABA și neuronii glutamat.
Modularea modulară a neuronilor VTA poate determina rezultate comportamentale apetisante sau aversive în funcție de populația neuronală vizată. Activarea neuronilor dopaminergici este întărită și suficientă pentru stabilirea unui CPP, în timp ce silenzarea neuronilor dopaminergici este aversivă și provoacă o CPA (60, 79, 80). Stimularea neuronilor dopaminei VTA sporește, de asemenea, comportamentele de întărire în sarcinile operant (81-84). În contrast, activarea selectivă a neuronilor VTA GABA este aversivă, provoacă un CPA și reduce consumul de recompensă prin inhibarea activității neuronilor dopaminergici VTA locali (60, 61). Interesant este faptul că activarea neuronilor VTA GABA care se sinapsează pe interneuronii colinergici în NAc sporește discriminarea dintre stimulii neutri și cei aversivi (63). Activarea optogenetică a neuronilor care conțin VGluT2 în VTA este de asemenea suficientă pentru stabilirea CPP, un efect care este mediată de activarea neuronilor dopaminergici VTA locali (72). În mod colectiv, aceste studii sugerează că efectele comportamentale mediate de VTA, inclusiv comportamente dependente de droguri, implică probabil o interacțiune complexă între populațiile neuronale distincte din VTA.
Reglementarea aferentă VTA
VTA este inervat de o gamă variată de intrări, dintre care multe sunt interconectate. Adezivi mari la VTA includ nucleul tegmental patromedial (RMTg), VP, nucleul patului stria terminalis (BNST), LH, nucleul tegmental pedunculopontin (PPT), nucleul tegmental laterodorsal (LDT), nucleul rafe dorsal (DR) , PFC și amigdala (50, 85-87). În timp ce VTA dopamina și neuronii GABA sunt inervați de multe din aceleași regiuni ale creierului (50), se cunosc puține despre intrările pentru neuronii pozitivi VGluT2 din VTA. Mai jos, vom discuta despre modul în care contribuțiile notabile la VTA pot influența activitatea neuronilor VTA, modul în care aceste intrări influențează comportamentele dependente de VTA și constatările recente privind aferentele VTA implicate în comportamente dependente de droguri.
Rostromedial Tegmental Nucleus
RMTg (denumit și coada VTA) este un nucleu format din neuroni GABA care funcționează ca un releu inhibitor între LHb și VTA (86, 88-92). Leziunile RMTg demonstrează un rol critic pentru această regiune a creierului în modularea comportamentelor aversive (86). În plus, neuronii din RMTg sunt activate de stimuli aversivi și inhibați de recompense (86). RMTg influențează puternic arderea neuronilor VTA, deoarece inactivarea RMTg mărește arderea neuronilor dopaminergici (93), în timp ce stimularea RMTg atenuează arderea neuronilor dopaminergici (93-95).
RMTg este din ce în ce mai recunoscut ca un nucleu important în medierea efectelor drogurilor abuzate. Efectul de întărire al opiaceelor a fost inițial crezut că provine din activarea receptorilor mu-opioizi pe interneuronii VTA GABA (31), deși acumularea de dovezi sugerează că obiectivul major al opiaceelor este în schimb RMTg aferent la VTA (33, 96, 97). Administrarea morfinei scade arderea celulelor RMTg, ceea ce reduce inhibarea asupra neuronilor dopaminergici VTA, rezultând o ardere a neuronilor dopaminici crescuți (94-96). Într-adevăr, activarea selectivă a receptorilor mu-opioizi în neuronii RMTg care se proiectează la VTA este suficientă pentru a obține o preferință de loc în timp real (98). După retragerea opiaceei, inhibarea neuronilor RMTg nu mai ridică arderea neuronilor dopaminergici VTA. Această incapacitate a RMTg de a dezinhiba neuronii dopaminei este mediată parțial de o modificare a tonusului glutamatergic al VTA (93). Deși proiecția RMTg la VTA mediază efectele de întărire acută a opiaceelor (33, 96, 98), căile adiționale VTA adiționale sunt implicate în toleranța neuronilor dopaminei la opiacee după retragere (93).
Psihostimulantele influențează, de asemenea, activitatea neuronilor RMTg (94). Administrarea non-contingentă a cocainei ridică nivelurile de Fos, un factor de transcripție asociat cu creșterea activității neuronale, în neuronii RMTg (99, 100). Interesant, nivelul Fos în neuronii RMTg care se proiectează la VTA sunt crescuți după dispariția la șobolani a cocainei care se administrează automat (101). RMTg este, de asemenea, necesar pentru comportamentele aversive legate de cocaină care sunt observate odată ce efectul de recompensă al cocainei se disipează (102). Este necesară o nouă experimentare pentru a valida dacă proiecția RMTg la VTA este implicată atât în comportamente aversive, cât și în comportamente de întărire provocate de cocaină.
Ventral Pallidum
VP este implicat în procesarea stimulilor recompensați și a comportamentului motivat (103). Neuronii GABA din VP oferă o sursă mare de intrare inhibitoare la VTA (87, 104). Activarea terminalelor neuronale VP provoacă curenți GABA inhibitori atât în neuronii dopaminergici, cât și în cei ne-dopaminici VTA (105). Efectul funcțional al inactivării VP are ca rezultat o creștere a activității populației în presupuși neuroni ai dopaminei (106), deși efectul asupra neuronilor ne-dopaminei VTA nu este cunoscut. Numeroase rânduri de dovezi implică VP în comportamente dependente de droguri. Neuronii VP care se proiectează pe neuroni dopaminici și non-dopaminici sunt inhibați acută de opiacee (105). În plus, leziunile VP sau manipulările farmacologice în VP pot bloca sensibilizarea indusă de morfină (107, 108), CPP indus de medicamente (35, 109, 110), autoadministrarea (111) și reintegrarea (40, 41, 112). Neuronii VP care se proiectează la VTA sunt activate de Fos în urma reintroducerii induse de cocaina pentru cocaina (101) și tăcerea acestor neuroni este suficientă pentru blocarea reintregirii induse de tac (113). În timp ce neuronii VP proiectează atât neuroni dopaminergici, cât și ne-dopaminergici în VTA (105), nu este clar ce populație sau populații neuronale din VTA sunt influențate de intrările VP în timpul comportamentelor dependente de droguri.
Nucleul patului Stria Terminalis
BNST este implicat în medierea fricii și anxietății (114-120) și este considerat a fi un nucleu de releu între căile de stress și de recompensă (121, 122). Compoziția neuronală a BNST este diversă, cu populații eferente de neuroni GABA și glutamat, împreună cu interneuronii GABA și interneuronii colinergici (122, 123). Neuronii BNST exprimă de asemenea un sortiment de neuropeptide incluzând neuropeptida Y, factorul de eliberare a corticotropinei, enkefalina, dinorfinul și substanța P (124). Stimularea electrică a BNST exercită o influență excitantă asupra neuronilor dopaminergici midbrain (122, 125, 126) și ridică eliberarea de dopamină în NAc (127). Studiile recente sugerează că acest efect excitator asupra neuronilor dopaminergici este predominant mediată prin neuronii GABA BNST care dezinhibă neuronii VTA GABA, rezultând rezultate anxiolitice și recompensatoare comportamentale (128-130). Interesant, neuronii de glutamat din BNST inervază de asemenea neuronii VTA GABA, iar activarea acestor neuroni provoacă comportamente aversive și anxiogene (129). În contextul comportamentelor dependente de droguri, manipulările farmacologice locale ilustrează rolul critic al BNST în restabilirea indusă de stres a căutării de droguri (41, 131, 132). Mai mult, studii recente implică calea BNST-VTA în efectele locomotor-activatoare ale cocainei (133) și în exprimarea cocainei CPP (134), deși implicarea acestei căi în alte comportamente dependente de droguri nu a fost încă explorată.
Hipotalamus lateral
LH este critică pentru exprimarea comportamentelor motivaționale, inclusiv hrănirea și căutarea de droguri (135). LH oferă atât intrări de glutamat cât și GABA la VTA (85, 136). În plus, neuronii LH care se proiectează la VTA conțin, de asemenea, neuropeptide cum ar fi neurotensină și orexină / ipocretin (137, 138). Stimularea electrică a LH crește activitatea neuronilor dopaminergici presupuși și inhibă activitatea neuronilor GABA presupuși în VTA (139). Multe linii de dovezi demonstrează că activarea acestei căi LH-VTA se consolidează. Rozătoarele se vor stimula cu ușurință pentru activarea electrică a LH, dar acest efect comportamental este inhibat de antagonismul receptorilor de dopamină (140) sau inactivarea VTA (141). În plus, activarea optogenetică a intrărilor LH la VTA susține de asemenea autostimularea prin intermediul unui mecanism dependent de neurotensină (142).
Dovezile acumulate în ultimul deceniu evidențiază importanța neuronilor care conțin orexină în hrănire, ciclul de somn / trezire și comportamente dependente de droguri (143). Neuronii producătoare de orexină sunt localizați exclusiv în hipotalamus și se proiectează pe scară largă în întregul creier (144), deși proiecția către VTA este foarte implicată în comportamente dependente de droguri. Injecțiile intra-VTA ale antagoniștilor receptorilor de orexină atenuează morfina CPP (145, 146), care este în concordanță cu dependența redusă a morfinei observată la șoarecii cu deficit de orexină (147). În schimb, administrarea intra-VTA a orexinei reintroduce morfina CPP (12). Antagoniștii de orexină care vizează VTA diminuează, de asemenea, sensibilizarea comportamentală la cocaină (148), auto-administrarea cocainei (149) și restabilirea indusă de tac (150). Interesant, neuronii de orexin din LH conțin, de asemenea, dinorfin, care inhibă activitatea neuronilor dopaminergici VTA. Un studiu recent sugerează că orexina din VTA facilitează în parte comportamentele legate de consumul de droguri prin atenuarea efectelor dynorfinului (149). Deși neuronii care conțin orexină din LH au primit o atenție considerabilă în contextul dependenței, populațiile neuronale suplimentare în calea LH-VTA sunt, de asemenea, probabil implicate în comportamente dependente de droguri, deoarece neuronii producătoare de orexin din LH sunt Fos activat după restabilirea indusă de tac (101).
Laterodorsal Tegmental Nucleus și Pedunculopontine Tegmental Nucleus
LDT și PPT sunt implicate în modularea comportamentelor de arousal și recompensă (92, 151-154). Aceste nuclee sunt compuse din populații distincte de acetilcolină, GABA și neuroni de glutamat care se proiectează la sistemul dopaminei midbrain (155, 156). Studiile anatomice indică faptul că VTA primește primar de la LDT (87, 155, 157). In vivo experimentele electrofiziologice ilustrează faptul că stimularea electrică a LDT provoacă arderea izbucnirii în neuronii dopaminergici VTA presupuși (158). Activarea selectivă a intrărilor LDT la VTA evocă curenții excitatori în neuronii dopaminei VTA care se proiectează la NAc lateral (92). Stimularea acestei căi LDT-VTA in vivo stimulează CPP și întărește răspunsul operatorului (92, 154). Creșterea dovezilor indică faptul că LDT este, de asemenea, implicat în comportamente dependente de droguri. În mod specific, manipulările farmacologice locale demonstrează că LDT este critică pentru obținerea și exprimarea cocainei CPP (159), precum și cu reintroducerea de către consumatorii de droguri a cocainei (160). Interesant, neuronii colinergici ai LDT sunt implicați în reacția comportamentală la indicii asociate cocainei (161). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili dacă comportamentele dependente de droguri implică de asemenea proiecțiile GABA și glutamat de la LDT la VTA.
Întrucât VTA este preferabil inervat de LDT, PPT vizează în principal substantia nigra (87, 155). Deși dovezile anatomice indică faptul că există o mică proiecție PPT la VTA (87, 155), studii electrofiziologice in vivo și in vitro sugerează existența unei relații funcționale între PPT și VTA (106, 162, 163). Discrepanța dintre studiile anatomice și electrofiziologice este neclară, deși explicațiile propuse includ posibilitatea ca un singur neuron PPT să inerveze numeroase neuroni VTA sau că stimularea electrică excită fibrele de trecere sau regiunile apropiate, cum ar fi LDT87). Indiferent de faptul că stimulentele electrice care vizează PPT măresc explozia arsurilor neuronilor dopaminergici VTA presupuși (106), în timp ce inactivarea PPT reduce arderea neuronilor dopaminici la stimuli semnificativi (162). PPT este, de asemenea, implicat în comportamente dependente de droguri, deoarece leziunile atenuează activitatea locomotorie indusă de amfetamină și morfină (164), iar inactivarea PPT reduce reintroducerea cocainei în mediul de căutare (160). Leziunile PPT reduc atât auto-administrarea heroinei, cât și morfina CPP (165, 166). Cu toate acestea, neuronii PPT colinergici nu sunt implicați în administrarea de cocaină, autoadministrarea heroinei, CPP de cocaină și CPP de heroină (167), sugerând implicarea neuronilor PPT glutamat și / sau GABA în aceste comportamente legate de medicament.
Dorsal Raphe
DR este sursa principală de serotonină din creier, dar conține și glutamat (85), GABA (168) și neuroni ai dopaminei (169). În timp ce DR este adesea studiat în contextul controlului stării afective (170), este, de asemenea, implicat în consolidarea comportamentului instrumental (171). Serotonina exercită o varietate de răspunsuri electrofiziologice în neuronii VTA. Predominant in vitro răspunsul în neuronii dopaminergici presupuși este excitator, deși o mică proporție de neuroni ai dopaminei este inhibată de serotonină (172). În contrast, un număr egal de neuroni GABA presupuși sunt excitați și inhibați de serotonină (172). Efectul net al acestor răspunsuri electrofiziologice pare a fi excitator, la fel in vivo administrarea intra-VTA a serotoninei duce la creșterea nivelurilor de dopamină în NAc (173).
Serotonina influențează comportamentele legate de consumul de droguri (174), care ar putea implica neuronii serotoninergici DR proiectați la VTA. Totuși, proiecția DR la VTA este în principal formată din neuroni de glutamat care predomină inervați neuronii dopaminergici (85, 87, 175). Activarea neuronilor de glutamat DR evoca curenții excitatori în neuronii dopaminei VTA și eliberează eliberarea dopaminei în NAc (175). Activarea selectivă a căii DR-VTA non-serotoninergice consolidează comportamentul instrumental și este suficientă pentru provocarea CPP (175, 176). În contrast, activarea neuronilor serotoninergici DR care se proiectează la VTA este doar slab consolidată (176). Aceste descoperiri anatomice și comportamentale sugerează că VTA nu este probabil un loc primar în care serotonina acționează pentru a influența comportamentele legate de consumul de droguri. În schimb, neuronii DR ne-serotoninergici care se proiectează la VTA sunt bine poziționați pentru a media comportamente dependente de droguri, deși acest lucru nu a fost încă examinat experimental.
Nucleus Accumbens
Neuronii GABA din proiectul NAc la VTA și se crede că mediază feedback-ul inhibitor de "buclă lungă" pentru a regla activitatea neuronilor dopaminici (177). Mu-receptorii opioizi agoniștii inhibă acut GABA aferenți din NAc la VTA (33, 178). Transmisia inhibitorie din intrările NAc pe neuronii VTA GABA este intensificată după injectări repetate de cocaină, care la rândul ei dezinhibă neuronii dopaminei VTA (179). În afară de a fi influențați de opiacee și psihostimulante, NAc aferente VTA sunt activate de Fos în timpul restaurării induse de cocaina (101). În timp ce aceste rezultate sugerează că calea NAc-VTA este implicată în comportamente legate de consumul de droguri, niciun experiment nu a examinat până în prezent efectul comportamental al perturbării selective a acestei căi.
Cortex prefrontal
Mediul PFC mediază o varietate de funcții cognitive (180), este implicat în restabilirea comportamentului de căutare a drogurilor (23) și prezintă activare Fos după o administrare acută de amfetamină (181). VTA primește o proiecție densă de glutamat de la mediul PFC (85), cu neuroni piramidali care se sintetizează atât pe neuroni VTA dopaminergici cât și ne-dopaminici (62, 182). Stimularea electrică a PFC poate inhiba sau excita neuronii dopaminergici presupuși în VTA (183, 184). În timp ce stimularea unică puls sau PFC cu frecvență joasă inhibă majoritatea neuronilor dopaminergici VTA (183-185), stimularea exploziei PFC excită> 90% din neuronii dopaminergici VTA (184). Mecanismul din spatele excitației neuronilor dopaminei este neclar, deoarece neuronii dopaminei VTA primesc o intrare insuficientă din PFC (87, 186), cu <15% din neuronii dopaminergici VTA fiind excitați prin activarea selectivă a intrărilor PFC mediale (50). Aceste constatări sugerează în mod colectiv că PFC medial se adresează neuronilor VTA GABA, deși relevanța acestei căi PFC-VTA în comportamente dependente de droguri nu a fost examinată.
amigdalei
Amigdala este un grup interconectat de nuclei implicați în atribuirea valorii emoționale indiciilor (187, 188). VTA primește intrare amigdală provenită din nucleul central al subdiviziunii amigdală (CeA) (87, 189). CeA conține neuronii GABA predominant și este implicat în tratamentul fricii (187, 188, 190), precum și cu medierea influenței motivaționale generale a indiciilor de recompensare (191, 192). În contextul comportamentelor dependente de droguri, CeA facilitează exprimarea răspunsului condiționat (193) și este, de asemenea, implicat în medierea refacerii induse de stres a comportamentului care caută consumul de droguri (194, 195). În timp ce CeA proiectează VTA, în prezent nu se cunoaște modul în care această cale influențează activitatea neuronului VTA și dacă este esențială pentru comportamente dependente de droguri.
Medicin-induced plasticitate sinaptică pe neuroni VTA
Trecerea unui individ de la consumator de droguri naiv sau de droguri ocazional la SUD implică modificări ale funcției unor circuite neuronale specifice (196). Având în vedere importanța VTA în comportamentele legate de consumul de droguri, adaptările sinaptice în neuronii dopaminei VTA au fost studiate și revăzute în mod extensiv în altă parte (197-201). Numeroase studii realizate de la o varietate de laboratoare au demonstrat în mod constant o creștere a tensiunii sinaptice excitatorii la neuronii dopaminei VTA după in vivo expunerea la medicamente abuzate (202-208). Multe dintre aceste studii au examinat efectul medicamentelor asupra raportului dintre curentul receptorului AMPA și curentul receptorului NMDA (AMPA / NMDA) în neuronii VTA, ceea ce permite compararea puterii sinaptice excitative între diferite grupuri de animale (de exemplu, . Control). In vivo expunerea la medicamente de abuz crește AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), care este mediată prin inserția receptorilor AMPA permeabili la calciu și îndepărtarea receptorilor NMDA în neuronii dopaminei VTA (205, 208).
În plus față de modificările sinaptice excitatorii în neuronii dopaminei VTA, in vivo expunerea la medicamente modulează, de asemenea, intrările sinaptice inhibitoare la VTA. De exemplu, injecțiile repetate de cocaină potențează intrarea inhibitoare a NAc la neuronii VTA GABA, ceea ce are ca rezultat o dezinhibare a neuronilor dopaminergici (179). Această dezinhibare facilitează, de asemenea, capacitatea de a provoca potențarea excitatorie pe termen lung (LTP) în neuronii dopaminei VTA (209). Neuronii dopaminei VTA sunt, de asemenea, capabili să sufere LTP inhibitori. Mai mult, acest LTP inhibitor este blocat în urma unui test in vivo expunerea la opiacee (210, 211). Au fost raportate o multitudine de modificări sinaptice induse de medicamente, deși este important de observat că completarea completă a modificărilor electrofiziologice și durata acestor modificări în neuronii VTA depinde de medicament, de doza de medicament și de modul în care se administrează medicamentul (202-204, 206, 207, 212). Puține studii efectuate până în prezent au examinat dacă aceste modificări sinaptice induse de medicamente au loc într-o manieră aferentă (179, 212). Intr-adevar, in vivo expunerea la diferite clase de medicamente abuzive duce la modificări ale intrărilor excitatorii distincte la neuronii dopaminergici VTA (212). Deși s-au învățat multe despre modificările sinaptice ale VTA ca urmare a injectărilor non-contingente de medicamente abuzate, sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili asemănările și diferențele dintre schimbările sinaptice evocate de diferitele categorii de medicamente abuzate (psiștimulanți, opiacee, alcool, nicotină, etc). Mai mult, sunt necesare studii electrofiziologice pentru a identifica ce aferente VTA și ce populații neuronale VTA suferă modificări sinaptice după administrarea contingentă de auto-administrare.
Concluzie
Incidența ridicată a recidivelor ilustrează necesitatea identificării unor noi abordări terapeutice pentru tratamentul SUD. Tratamentul dependenței de opiacee este complicat de simptomele severe de întrerupere cu care se confruntă indivizii atunci când încetează consumul de droguri. Opțiunile actuale de tratament pentru SUD-urile opioide se concentrează de obicei pe întreținerea opioidului cu metadonă sau buprenorfină și pe detoxifierea cu agoniști ai receptorilor alfa-2. Cu toate acestea, aceste opțiuni de tratament actuale duc adesea la recădere (213). În prezent, nu există nicio farmacoterapie aprobată de FDA pentru tratamentul SUD-urilor de cocaină N-acetilcisteina este un medicament promițător și bine tolerat care reduce căutarea de cocaină la rozătoare și pofta la persoanele dependente de cocaină (214-217). În ultimul deceniu, cercetarea privind tratamentele farmacologice eficiente pentru SUD-urile alcoolice a identificat multe obiective potențiale, inclusiv receptorii opioizi (218), receptorii dopaminergici (219), receptori de glutamat (220), Receptorii GABA (221) și receptorii adrenergici (222). Cercetările preclinice au evidențiat sistemul canabinoid ca o țintă promițătoare pentru SUD multiple (223, 224). Cu toate acestea, un studiu clinic cardiovascular care a examinat eficacitatea rimanobantului, un antagonist al receptorilor canabinoizi, a provocat efecte negative neuropsihiatrice negative (225) și a amortizat entuziasmul pentru direcționarea sistemului endocannabinoid pentru tratarea SUD. Din păcate, nu există în prezent o singură farmacoterapie pentru tratarea unui spectru larg de SUD.
O direcție terapeutică alternativă pentru tratamentul SUD implică utilizarea stimulării cerebrale profunde (DBS), care în mod obișnuit a fost utilizată pentru tratamentul tulburărilor de mișcare. În studiile preclinice, DBS care viza NAc a redus sensibilizarea comportamentală a cocainei (226), CPP de morfină (227), reinstituirea căutării de heroină (228) și reintegrarea cocainei (229-231). În plus, DBS care vizează LHb reduce autoadministrarea cocainei și restabilirea căutării de cocaină (232). În concordanță cu experimentele DBS cu rozătoare, studiile clinice indică o remisiune completă sau încetarea prelungită a consumului de heroină după DBS la NAc la om (233, 234). Un dezavantaj considerabil al implementării DBS la om este natura invazivă a implan- tării sondelor. Cu toate acestea, câteva rapoarte recente ilustrează faptul că stimularea magnetică transcranială neinvazivă a PFC este eficientă în reducerea consumului de droguri și a dorinței (235, 236). Deși există noi abordări terapeutice promițătoare pentru tratarea SUD, scopul final al oricărei intervenții este să fie eficient și cât mai specific posibil pentru a limita efectele secundare. Astfel, este nevoie de cercetări științifice fundamentale suplimentare pentru identificarea circuitelor neuronale specifice și a adaptărilor responsabile pentru dezvoltarea comportamentelor dependente de droguri.
Implementarea abordărilor optogenetice și chemogenetice în experimentele comportamentale a validat și a identificat circuite neuronale specifice care mediază o serie de comportamente apetisante și aversive. Multe dintre aceste studii au manipulat regiunile creierului implicate în SUD (237), deși relativ puține au circuite neuronale modulate în contextul comportamentelor dependente de droguri (98, 113, 133). În timp ce activitatea din VTA este esențială pentru numeroasele comportamente dependente de droguri, multe întrebări rămân. Sunt necesare experimente viitoare pentru (i) determinarea aferentilor VTA și a populațiilor neuronale din VTA care mediază un anumit comportament dependent de medicamente și (ii) elucidarea modificărilor sinaptice specifice aferente atât pe dopamine, cât și pe ne-dopamine în VTA. Identificarea circuitelor neuronale și a adaptărilor responsabile pentru comportamentele dependente de droguri la rozătoare poate evidenția circuitele neuronale specifice pentru intervențiile terapeutice farmacologice specifice și DBS terapeutice pentru a trata persoanele care suferă de o SUD.
Contribuțiile autorului
MW și IO au contribuit la redactarea acestui articol de revizuire.
Declarația privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Finanțare
Acest lucru a fost sustinut de National Institutes of Health Grant DA033386 (MW).
Referinte
1. Centrul pentru statisticile și calitatea sănătății comportamentale. Tendințe de sănătate comportamentale în Statele Unite: Rezultatele studiului național 2014 privind consumul de droguri și sănătatea. (Publicația HHS nr. SMA 15-4927, seria NSDUH H-50) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Dependența de droguri, o afecțiune medicală cronică: implicații pentru tratamentul, asigurarea și evaluarea rezultatelor. JAMA (2000) 284: 1689-95. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Factorii de condiționare a consumului de droguri: pot explica compulsiunea? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, Wu P, Shi HS, Xue LF, Chen C și colab. O procedură de recuperare-dispariție a memoriei pentru a preveni poftă de droguri și recădere. Ştiinţă (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterarea transmiterii dopaminergice și glutamatergice în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o analiză critică a studiilor preclinice. Psihofarmacologie (Berl) (2000) 151: 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. O singură preexpunere produce sensibilizarea la efectele locomotorii ale cocainei la șoareci. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. Modificări sinaptice specifice asupra neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală după expunerea la etanol. Biol Psihiatrie (2009) 65: 646-53. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, și colab. Cocaina indusă potențarea puterii sinaptice în neuronii dopaminergici: corelațiile comportamentale la șoarecii GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci SUA (2004) 101: 14282-7. doi: 10.1073 / pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momenan R, Hommer DW, de Wit H, și colab. Preferința condiționată față de o indicație contextuală asociată metamfetaminei la om. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Achiziționarea răspunsurilor la un tact asociat metamfetaminei la oameni sănătoși: măsuri de auto-raport, comportament și psihofiziologic. Neuropsychopharmacology (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. Măsurarea recompensei cu paradigma preferată a locului preferat: o analiză cuprinzătoare a efectelor asupra drogurilor, progresele recente și noile probleme. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rol pentru neuronii hipotalamici laterali de orexin în căutare de recompense. Natură (2005) 437: 556-9. doi: 10.1038 / nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB și colab. Selecția selectivă a p38alpha MAPK în neuronii serotoninergici produce rezistență la stres în modelele de depresie și dependență. Neuron (2011) 71: 498-511. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Locurile neuroanatomice care mediază efectele motivaționale ale opioidelor așa cum sunt reprezentate de paradigma preferată a locului preferat la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Chefer VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Receptorii opioizi Kappa pe neuronii dopaminergici sunt necesari pentru aversiunea locală mediată de kappa. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. Creșterea îndelungată a punctului de referință pentru autoadministrarea cocainei după escaladare la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) (1999) 146: 303-12. doi: 10.1007 / s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropsychopharmacology (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. Cravă indusă de cocaină indusă de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) (1989) 97: 59-64. doi: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. Meta-analiza reactivității cue în cercetarea dependenței. Dependenta (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Cum stresul creste riscul de abuz de droguri si recadere? Psihofarmacologie (Berl) (2001) 158: 343-59. doi: 10.1007 / s002130100917
23. Kalivas PW, circuitul McFarland K. Brain și reintroducerea comportamentului care caută cocaina. Psihofarmacologie (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat Neurosci (2005) 8: 1445-9. doi: 10.1038 / nn1578
25. Wise RA. Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei 30 de ani în urmă. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. doi: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Descoperirea eliberării dopaminei în comportamente apetisante și dependența de droguri. Curr Abuz de droguri Rev (2009) 2: 195-213. doi: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc Natl Acad Sci SUA (1988) 85: 5274-8. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoidul și activarea heroinei a transmisiei mesolimbice de dopamină printr-un mecanism comun al mu1 receptorului opioid. Ştiinţă (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, lângă JA, Wightman RM. Amfetamina atenuează eliberarea stimulată a dopaminei in vivo. J. Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Receptorii de cocaină pe transportatorii de dopamină sunt legați de autoadministrarea cocainei. Ştiinţă (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, North RA. Opioidele excită neuronii dopaminei prin hiperpolarizarea interneuronilor locali. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Diferite mecanisme de excitație dopaminergică induse de opiacee și canabinoide la midbrainul de șobolan. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Separate GABA aferente neuronilor dopaminergici mediază acțiunea acută a opioidelor, dezvoltarea toleranței și expresia retragerii. Neuron (2014) 82: 1346-56. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. Limitele neuroanatomice ale câmpului de opiacee-receptor relevante în spațiul tegmental ventral așa cum este reprezentat de metoda preferată a locului preferat la șobolani. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justiție JB Jr. 6-Hidroxidopamina leziune a blocurilor ventral pallidum achiziționarea de condiție preferențială loc de cocaină. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localizarea mecanismelor de întărire a creierului: studii de auto-administrare intracraniană și studii de condiție intracraniană. Behav Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Efectele leziunilor din diverse zone ale creierului asupra primării medicamentului sau a reactivării induse de picioare a locului preferat de stingere a condițiilor de stingere. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. Rolul critic al glutamatului tegmental ventral, preferând mediul condiționat de cocaină. Neuropsychopharmacology (2003) 28: 73-6. doi: 10.1038 / sj.npp.1300011
39. Stichting M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. Reacția heroinei și a locului de cocaină implică un proces de consolidare a memoriei sensibil la naloxonă din zona tegmentală sistemică și intra-ventrală. Neurobiol Aflați Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. Circuitele care intermediază reluarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a drogurilor. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbajele și circuitele motorii care stau la baza repunerii induse de compresia cocainei. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. Interacțiunile dintre ortaxina VTA și glutamatul în reintroducerea de cocaină provocată de către indivizi în cazul șobolanilor. Psihofarmacologie (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. Reintroducerea comportamentului de autoadministrare a heroinei și cocainei la șobolan prin aplicarea intracerebrală a morfinei în zona tegmentală ventrală. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. Un rol al glutamatului din zona tegmentală ventrală în recidiva contextuală determinată de hegeină. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, Tu ZB, înțelept RA. Experiența de autoadministrare a heroinei determină controlul eliberării glutamatului tegmental ventral prin stres și stimuli de mediu. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. Proiecțiile ariei tegmentale ventrale și a regiunilor adiacente: un trasor retroscurut combinat fluorescent și studiul imunofluorescenței la șobolan. Brain Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, North RA. Două tipuri de neuroni în zona tegmentală ventrală a șobolanului și intrările lor sinaptice. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. Un subset al neuronilor din zona tegmentală ventrală este inhibat de dopamină, 5-hidroxitriptamină și opioide. Neuroştiinţe (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Suprafața tegmentală ventrală revizuită: există un marker electrofiziologic pentru neuronii dopaminergici? J Physiol (2006) 577: 907-24. doi: 10.1113 / jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, și colab. Arhitectura circuitului neuronilor dopaminergici VTA relevată prin maparea sistematică a intrărilor-ieșirilor. Celulă (2015) 162: 622-34. doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P, și colab. Neuronii dopaminei care se proiectează în striatumul posterior formează o subclasă distinctă din punct de vedere anatomic. Elife (2015) 4: E10032. doi: 10.7554 / eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Neuronii dopaminei nigrale: înregistrarea intracelulară și identificarea cu injectarea l-dopa și histofluorescența. Ştiinţă (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Au fost înregistrate morfologia și proprietățile electrofiziologice ale neuronilor de dopamină identificați imunocytochimic in vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Ungheni MA. Dopamina: problema esențială. Tendințe Neurosci (2004) 27: 702-6. doi: 10.1016 / j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Proprietăți unice ale neuronilor mezoprefrontali în cadrul unui sistem dopamină mezocorticolimbic dublu. Neuron (2008) 57: 760-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midine neuronii dopaminei: ținta de proiecție determină durata potențialului de acțiune și inhibarea receptorului dopaminei D (2). J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, câmpurile HL, Edwards RH. Ventile neuronale ale glutamatului din zona tegmentală a vântului: proprietăți electrofiziologice și proiecții. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. Estimări stereologice ale neuronilor dopaminergici, GABAergici și glutamatergici în zona tegmentală ventrală, substantia nigra și câmpul retrorubral la șobolan. Neuroştiinţe (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Toy B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Identificarea zonei tegmentale ventrale ventriculare de șobolan Neuroni GABAergici. PLoS One (2012) 7: E42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G, și colab. Neuronii GABA ai ATA au condus la o aversiune condiționată. Neuron (2012) 73: 1173-83. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015
61. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Activarea neuronilor VTA GABA împiedică consumul de recompense. Neuron (2012) 73: 1184-94. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. Neuronii care conțin GABA în zona tegmentală ventrală a șobolanului se proiectează în cortexul prefrontal. Synapse (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Brown MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Suprafața tegmentală ventriculară Proiecțiile GABA pun pauze interneuronilor colinergici pentru a îmbunătăți învățarea asociativă. Natură (2012) 492: 452-6. doi: 10.1038 / nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. Eficientele GABA și glutamatergice ale zonei tegmentale ventrale a mouse-ului. J. Comp. Neurol (2014) 522: 3308-34. doi: 10.1002 / cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ și colab. Aldehida dehidrogenaza 1a1 mediază o cale de sinteză GABA în neuronii dopaminergici midbrain. Ştiinţă (2015) 350: 102-6. doi: 10.1126 / science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. Neuronii dopaminergici inhibă producția striatală prin eliberarea non-canonică a GABA. Natură (2012) 490: 262-6. doi: 10.1038 / nature11466
67. Tritsch NX, Oh WJ, Gu C, Sabatini BL. Neuronii dopaminei de la miezul mamei susțin transmisia inhibitorie utilizând absorbția membranei plasmatice a GABA, nu sinteza. Elife (2014) 3: E01936. doi: 10.7554 / eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H, și colab. Subpopulațiile specifice ale neuronilor dopaminei midbrain și hipotalamic exprimă transportorul de glutamat vezicular 2 în creierul de șobolan. J. Comp. Neurol (2006) 498: 581-92. doi: 10.1002 / cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Neuronii glutamatergici sunt prezenți în zona tegmentală ventrală a șobolanului. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Calea glutamatergică mesocorticolimbică. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. Componenta glutamatergică a căii mezocortice care emană din diferite subregiuni ale midbrainului ventral. Cereb Cortex (2012) 22: 327-36. doi: 10.1093 / cercor / bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. Efectele recompense ale stimulării optice a neuronilor glutamatergici din zona tegmentală ventrală. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R și colab. Dopaminele neuronilor mediază un semnal excitativ rapid prin intermediul sinapselor lor glutamatergice. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Co-transmisia de glutamat de neuron dopamină: modulație dependentă de frecvență în proiecția mesoventromedial. Neuroştiinţe (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Terminale dopaminergice în nucleul accumbens, dar nu glutamatul coreleazei dorsale corelease. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, Engleza D, Tadros I, Shah F și colab. Semnalarea glutamatergică de către neuronii mezolimbici ai dopaminei în nucleul accumbens. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Neuronii dopaminici controlează neuronii colinergici striatali prin intermediul semnalelor regionale de dopamină și glutamat heterogenă. Neuron (2014) 81: 901-12. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF, și colab. Microdomeni dopaminergici și glutamatergici într-un subset de axoni mezoaccumbeni de rozătoare. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, și colab. Arderea fazică în neuronii dopaminergici este suficientă pentru condiționarea comportamentului. Ştiinţă (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Role similare ale substanței nigra și neuronilor dopaminergici ventrali tegmentali în recompensă și aversiune. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, și colab. Interrogarea optogenetică a modulației dopaminergice a fazelor multiple ale comportamentului care caută recompense. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. O legătură cauzală între erorile de predicție, neuronii dopaminergici și învățarea. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Broker CJ, Wang DV, Ikemoto S. Extracția fizică a neuronilor dopaminergici ventriculari ventriculari potențează inițierea unui comportament de abordare condiționată: analize parametrice și armare-planificare. Frontul Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. Suficiența stimulării mezorimbice a neuronilor dopaminici pentru progresul spre dependență. Neuron (2015) 88: 1054-66. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Adezivele glutamatergice ale zonei tegmentale ventrale la șobolan. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Nucleul tegmental patromedial (RMTg), un neuron al dopaminei aferente GABAergic, codifică stimulii aversivi și inhibă răspunsurile motorii. Neuron (2009) 61: 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Cartografierea intregului creier a intrărilor directe către neuronii dopaminei midbrain. Neuron (2012) 74: 858-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Asociat cu coada GABAergică a zonei tegmentale ventrale la șobolan. J. Comp. Neurol (2009) 513: 597-621. doi: 10.1002 / cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Veh RW. Axoanele glutamatergice din habenula laterală se termină în principal pe neuronii GABAergici ai midbrainului ventral. Neuroştiinţe (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. Influența inhibitoare a habenului lateral asupra celulelor dopaminei midbrain: dovezi ultrastructurale pentru medierea indirectă prin intermediul nucleului tegmental mezopontinelor patromediale. J. Comp. Neurol (2011) 519: 1143-64. doi: 10.1002 / cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Semnalele negative de recompensă de la habenula laterală la neuronii dopaminergici sunt mediate de nucleul tegmental patromedial la primate. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM și colab. Controlarea specifică de intrare a recompensei și aversiunii în zona tegmentală ventrală. Natură (2012) 491: 212-7. doi: 10.1038 / nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Adaptări persistente în aferente neuronilor dopaminergici tegmentali ventrali după retragerea opiaceei. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL, et al. Efectele medicamentelor de abuz asupra neuronilor tectonali patromatici presupuși, aferenți inhibitori ai celulelor dopaminei midbrain. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. Intrările inhibitorii din neuronii tegmentali ai patromului reglează activitatea spontană a celulelor dopaminei midbrain și răspunsurile lor la medicamentele de abuz. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni OJ, Barrot M, și colab. Circuitele neuronale care stau la baza acțiunii acute a morfinei asupra neuronilor dopaminergici. Proc Natl Acad Sci SUA (2011) 108: 16446-50. doi: 10.1073 / pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Intrările GABA sensibile la opioide din sinapsele nucleului tegmental patromedial pe neuronii dopaminei midbrain. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planier WJ, și colab. Controlul spatiotemporal al semnalizării și comportamentului opioid. Neuron (2015) 86: 923-35. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, și colab. DeltaFosB se acumulează într-o populație de celule GABAergic în coada posterioară a zonei tegmentale ventrale după tratamentul psihostimulant. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. celule de acid gamma-aminobutiric cu DeltaFosB indusă de cocaină în zona tegmentală ventrală inervază neuronii mezolimbici. Biol Psihiatrie (2010) 67: 88-92. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. Activarea Fos de aferente selective la zona tegmentală ventrală în timpul reintroducerii cocainei induse de șobolani la șobolani. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Good CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW și colab. Cocaina provoacă condiționarea aversivă prin activarea întârziată a căilor habenulare și midbrain responsabile de dopamină. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Rolurile rolurilor Ventral în recompensă și motivație. Behav Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Root DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. Pallidum ventral: anatomie funcțională specifică subregiunii și roluri în comportamente motivaționale. Prog Neurobiol (2015) 130: 29-70. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. Modularea opioidului aferente ventralului pallidal la neuronii din zona tegmentală ventrală. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Modularea aferentă a procesului de ardere a neuronilor dopaminici reglează diferențiat transmisia tonică și fazică a dopaminei. Nat Neurosci (2003) 6: 968-73. doi: 10.1038 / nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. Injecțiile palidale ventrale ale unui antagonist mu blochează dezvoltarea sensibilizării comportamentale la morfina sistemică. Synapse (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. Pallidumul ventral este implicat critic în dezvoltarea și exprimarea sensibilizării induse de morfină. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Intraventrul antagonist al glutamatului pallidal blochează exprimarea preferinței locului indusă de morfină. Behav Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, TC Napier, Meredith GE. Substraturile neuronale ale preferințelor locului condiționate de amfetamină: implicații pentru formarea unor asociații condiționate de stimulare-recompensare. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Două zone discrete de nucleu accumbens de proiecție mediate diferențiat cocaină de auto-administrare la șobolan. Behav Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. Restabilirea indusă de cocaină necesită o stimulare endogenă a receptorilor mu-opioizi din pallidum ventral. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J, și colab. Receptorii de proiectare prezintă rolul de intrare pallidum ventral în zona tegmentală ventrală în căutarea cocainei. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Disocierea dublă între implicarea nucleului patului stria terminalis și a nucleului central al amigdalei în creșterea uriașă este produsă de frica condiționată față de frica necondiționată. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Efectele modulative ale norepinefrinei în nucleul patului lateral al stria terminalis asupra răspunsurilor comportamentale și neuroendocrine la stresul acut. Neuroştiinţe (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. Inactivarea temporară a nucleului patului stria terminalis, dar nu a blocării blocurilor amigdale induse de trimetiltiazolina, o componentă a fecalelor de vulpe. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. Leziunile din nucleul patului din stria terminalis distrug corticosteronul și răspunsurile de înghețare provocate de un stimul contextual, dar nu printr-un stimulent specific de temere condiționat. Neuroştiinţe (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T, și colab. Activarea căii de semnalizare beta-adrenoceptor-proteină kinază în nucleul patului ventral al stria terminalis mediază componenta afectivă negativă a durerii la șobolani. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Rolul amigdalei extinse pe termen scurt, pe fondul fricii susținute: un tribut adus Dr. Lennart Heimer. Brain Struct Funct (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. Participarea selectivă a nucleului patului stria terminalis și CRF în răspunsurile susținute de anxietate față de frică. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. Neurocircuitarea stresului: controlul central al axei hipotalamo-hipofizo-adrenocortic. Tendințe Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. Rolul nucleului patului stria terminalis în controlul neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Caracterizarea neuroanatomică a opioidelor endogene în nucleul patului stria terminalis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Pleil KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C, și colab. Reglarea neuropeptidică a semnalizării și comportamentului în BNST. Celulele Mol (2015) 38: 1-13. doi: 10.14348 / molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. Reglarea puternică a neuronilor dopaminergici midbrain de nucleul patului stria terminalis. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. Activarea celulelor din zona tegmentală ventrală de către nucleul patului stria terminalis: o intrare nouă a aminoacidului excitator la neuronii dopaminei midbrain. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. CRF acționează în miezul median pentru a atenua eliberarea de dopamină a accumbens pentru a recompensa, dar nu pentru predictorii lor. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y, și colab. Trei tipuri de proiecții neurochimice de la nucleul patului stria terminalis la zona tegmentală ventrală la șoarecii adulți. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL și colab. Distingă circuitele amigdale extinse pentru stări motivaționale divergente. Natură (2013) 496: 224-8. doi: 10.1038 / nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, și colab. Neuronii GABAergici din zona tegmentală ventrală primesc intrări inhibitorii duble GABA / encefalină din nucleul patului stria terminalis. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalina în nucleul patului stria terminalis este critică pentru reactivarea indusă de stres a preferinței locului condiționată de morfină la șobolani. Eur J Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Aferente tegmentale ale ventriculului în restabilirea indusă de stres: rolul proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ, și colab. Stimularea subiculului subțire stimulează hiperactivitatea persistentă a neuronilor dopaminergici și facilitează efectele comportamentale ale cocainei. Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. Reglarea zonei tegmentale ventrale de către nucleul patului stria terminalis este necesară pentru exprimarea preferinței de cocaină. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. Hipotalamusul și neurobiologia căutării de droguri. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z. Analiza specifică a zonei de distribuție a neuronilor hipotalamici care se proiectează în zona tegmentală ventrală a șobolanilor, cu referire specială la eferenții GABAergici și glutamatergici. Front Neuroanat (2015) 9: 112. doi: 10.3389 / fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. Neurontensinele aferente zonei tegmentale ventrale la șobolani: [1] reexaminarea originilor acestora și răspunsurile [2] la administrarea de medicamente acută psihostimulante și antipsihotice. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rolul orexinei / ipocretinului în căutarea recompensei și dependența: implicații pentru obezitate. Physiol Behav (2010) 100: 419-28. doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. O comparație a efectelor stimulării electrice a hipotalamusului lateral și ventromedial asupra activității neuronilor din zona tegmentală ventrală și substantia nigra. Brain Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. Efectele agoniștilor și antagoniștilor dopaminergici asupra funcției de răspuns în frecvență pentru autostimularea hipotalamică la șobolan. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Sunteți ZB, Chen YQ, Wise RA. Eliberarea de dopamină și glutamat în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanului după autostimularea hipotalamică laterală. Neuroştiinţe (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD, și colab. Proiecțiile de neurotensină de tip hipotalamic promovează recompensa prin îmbunătățirea transmisiei glutamatului în VTA. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Activarea motivațională: o ipoteză unificatoare a funcției de orexină / ipocretin. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG și colab. Neuronii care conțin ipocretin (orexin) proiect pentru mai multe sisteme neuronale. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, și colab. Implicarea directă a sistemelor orexinergice în activarea căii dopaminergice mezolimbice și a comportamentelor asociate induse de morfină. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Neuronii hipotalamici laterali de orexină sunt implicați critic în învățarea asocierii unui mediu cu recompensă morfină. Behav Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ și colab. Implicarea orexinei peptidice hipotalamice laterale în dependența și retragerea morfinei. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexina A din VTA este critică pentru inducerea plasticității sinaptice și a sensibilizării comportamentale la cocaină. Neuron (2006) 49: 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, și colab. Hypocretin (orexin) facilitează recompensa prin atenuarea efectelor antireward ale dinorfinului cotransmițător în zona tegmentală ventrală. Proc Natl Acad Sci SUA (2014) 111: E1648-55. doi: 10.1073 / pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW și colab. Semnalul receptorului Orexin-1 în zona tegmentală ventrală, dar nu și talamusul paraventricular, este esențial pentru reglarea reintegrării cocainei induse de tac. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14: 684-90. doi: 10.1017 / S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Leziunile nucleului tegmental pedunculopontine distrug stimularea - învățarea recompenselor în paradigmele de autoimpunere și condiționarea condiționată. Behav Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Deficiențe selective ale performanței atenționale asupra sarcinii timpului de reacție cu alegerea 5 după sarcina nucleului tegmental pedunculopontin. Behav Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Receptorii muscarinici în funcțiile de stimulare a creierului stem și mesopontinelor de excitație colinergică. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Extinderea optică a axonilor LDTg în VTA întărește operantul care răspunde la șobolani. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. Distribuția neuronilor colinergici pontomesencefalici care se proiectează la substantia nigra diferă semnificativ de cei care se proiectează în zona tegmentală ventrală. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Nucleul tegmental de tip pedunculopontin și laterodorsal conținând populații distincte de neuroni colinergici, glutamatergici și GABAergici la șobolan. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. Proiecțiile tegmentale laterale pentru identificarea populațiilor celulare identificate în zona tegmentală ventrală a șobolanului. J. Comp. Neurol (2005) 483: 217-35. doi: 10.1002 / cne.20417
158. Lodge DJ, Grace AA. Tegmentum laterrodorsal este esențial pentru arderea spontană a neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală. Proc Natl Acad Sci SUA (2006) 103: 5167-72. doi: 10.1073 / pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. Rolul critic al transmisiei colinergice de la nucleul tegmental lateral torsial la zona tegmentală ventrală în preferința locului indus de cocaină. Neuropharmacology (2014) 79: 573-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, celebrul KR, Pierce RC. Circuitele limbic care stau la baza căutării cocainei cuprind PPTg / LDT. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Creșterea latenței pentru inițierea autoadministrării de cocaină în urma leziunilor nucleului tegmental târziu. Behav Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. Nucleul tegmental pedunculopontine controlează răspunsurile condiționate ale neuronilor dopaminergici midbrain la șobolanii care se comportă. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Bine CH, Lupica CR. Proprietățile sinapselor distincte ale ventriculului tegmental ventral activat prin stimularea pedunculopontinelor sau a ventriculului tegmental in vitro. J Physiol (2009) 587: 1233-47. doi: 10.1113 / jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. Leziunile nucleului pedunculopontinelor tegmentale: efecte asupra activității locomotorii induse de morfină și amfetamină. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. Efectele leziunilor nucleului tegmental pedunculopontin asupra preferinței locului condiționat de morfină și analgeziei în testul de formalină. Neuroştiinţe (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, EM Munn, Franklin KB, Wise RA. Efectele leziunilor nucleului tegmental pedunculopontin asupra răspunsului la heroină intravenoasă, în cadrul diferitelor scheme de armare. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, Wise RA. Leziunile neuronilor nucleului cronergic pedunculopontin nucleu nu afectează cocaina sau heroina autoadministrarea sau preferința locului condiționat la șobolani. PLoS One (2014) 9: E84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. Charara A, părintele A. Chemoarhitectura nucleului de rah primar dorsal. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, Episcopul MW, Brischoux F, Kobayashi K, Ungless MA. Proprietățile funcționale ale neuronilor dopaminici și coexpresia polipeptidei intestinale vasoactive în nucleul rafe dorsal și gri-ul periaqueductal ventrolateral. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ, și colab. Sisteme serotoninergice, anxietate și tulburare afectivă: se concentrează asupra părții dorsomediale a nucleului rafe dorsal. Ann NY Acad Sci (2008) 1148: 86-94. doi: 10.1196 / annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M, și colab. Neuronii rapizi dorsali semnalează răsplata prin 5-HT și glutamat. Neuron (2014) 81: 1360-74. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, North RA, Johnson SW. Acțiunile de 5-hidroxitriptamină asupra neuronilor din zona tegmentală ventrală a șobolanului in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. Microinfuzarea serotoninei în zona tegmentală ventrală mărește eliberarea dopamidinei accumbens. Brain Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. Rolul serotoninei în consumul de droguri și dependența. Behav Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, de Jesus Aceves Buendia J, Hoffman AF, și colab. O intrare de recompensă glutamatergică de la rafa dorsală la neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală. Nat Commun (2014) 5: 5390. doi: 10.1038 / ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA, și colab. Seronegative față de neuronii proiecției rapiste norserotonergice dorsale: participare diferențiată în circuitele de recompensă. Rep (2014) 8: 1857-69. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. Controlul feedbackului asupra eliberării dopaminei somatodendritice mezolimbice în creierul de șobolan. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens neuronii spinoși medii vizează neuronii ne-dopaminergici în zona tegmentală ventrală. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, House DR, Yvon C, de Roo M, și colab. Cocaina dezinhibă neuronii dopaminergici prin potențarea transmiterii GABA în zona tegmentală ventrală. Ştiinţă (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Dopaminergie prefrontală și flexibilitate comportamentală: trecerea de la un "inversat-U" către o familie de funcții. Frontul Neurosci (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Activarea aferente zonei tegmentale ventrale ca răspuns la amfetamina acută: studiu dublu-etichetare. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Substraturi anatomice pentru interacțiunile glutamat-dopamină: dovezi pentru specificitatea conexiunilor și acțiuni extrasynaptice. Ann NY Acad Sci (2003) 1003: 36-52. doi: 10.1196 / annals.1300.066
183. Gariano RF, Groves PM. Explozia de spargere indusă în neuronii dopaminei midbrain prin stimularea cortexului medular prefrontal și anterior cingulate. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. Lodge DJ. Cortexul medial prefrontal și orbitofrontal reglementează diferențiat funcția sistemului dopaminic. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. Stopper CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Semnalele dominante de dopamină fizitică redirecționează selecția acțiunilor în timpul luării deciziilor cu privire la risc / recompensă. Neuron (2014) 84: 177-89. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. Proiecții corticale prefrontale la miezul miezului la primate: dovezi ale unei conexiuni rare. Neuropsychopharmacology (2006) 31: 1627-36. doi: 10.1038 / sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Procesare paralelă de stimulare: o vedere integrată a funcției amigdale. Tendințe Neurosci (2006) 29: 272-9. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. De la circuite la comportament în amigdala. Natură (2015) 517: 284-92. doi: 10.1038 / nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. Nucleul central al proiecției amigdale la subpopulațiile dopaminei la primate. Neuroştiinţe (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala circuite inhibitoare și controlul memoriei fricii. Neuron (2009) 62: 757-71. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. Disocierea dublă a efectelor leziunilor amigdalei bazolaterale și centrale asupra hrănirii potențiale cu condiție stimulată și transferului instrumental Pavlovian. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. Disocierea dublă a leziunilor bazolaterale și centrale ale amigdalelor asupra formelor generale și ale formelor specifice de transfer instrumental pavlovian. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, a se vedea RE. Contribuții diferențiate ale amigdalei bazolaterale și centrale la obținerea și exprimarea recăderii condiționate a comportamentului care caută cocaina. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Reacția indusă de stres la heroină și cocaina, care caută la șobolani: o analiză. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Lari F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blocarea restabilirii induse de stres, dar nu a cocainei, prin infuzia de antagoniști noradrenergici în nucleul patului stria terminalis sau nucleul central al amigdalei. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Baler RD. Stiinta dependentei: descoperirea complexitatii neurobiologice. Neuropharmacology (2014) 76(Pt B): 235-49. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Mecanisme de învățare în dependență: plasticitatea sinaptică în zona tegmentală ventrală ca urmare a expunerii la medicamente de abuz. Annu Rev Physiol (2004) 66: 447-75. doi: 10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. De la medicamente, plasticitatea sinaptică în dependență: de la modificările moleculare la remodelarea circuitelor. Neuron (2011) 69: 650-63. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017
199. Soarele W. Neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală: plasticitatea sinaptică indusă de droguri și rolul acesteia în recaderea la comportamentul de căutare a drogurilor. Curr Abuz de droguri Rev (2011) 4: 270-85. doi: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. Plasticitatea sinaptică evocată de cocaină a transmisiei excitatorii în zona tegmentală ventrală. Cold Spring Harb Perspect Med (2013) 3: A012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013
201. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergic plasticitatea sinaptică în sistemul mezocorticolimbic în dependență. Celulele Neurosciene față (2014) 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466
202. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Expunere individuală la cocaină in vivo induce potențiarea pe termen lung în neuronii dopaminergici. Natură (2001) 411: 583-7. doi: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Potențarea acută și cronică indusă de cocaină a rezistenței sinaptice în zona tegmentală ventrală: corelațiile electrofiziologice și comportamentale la șobolanii individuali. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. Cocaina a declanșat redistribuirea receptorului AMPA este inversată in vivo prin depresia dependentă de mGluR pe termen lung. Nat Neurosci (2006) 9: 636-41. doi: 10.1038 / nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, și colab. Reacția de auto-administrare a cocainei, dar nu naturală, nici perfuzia pasivă de cocaină produce LTP persistent în VTA. Neuron (2008) 59: 288-97. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Modificări dependente de doză în puterea sinaptică a neuronilor dopaminergici și a activității locomotorii după expunerea la cocaină. Synapse (2008) 62: 790-5. doi: 10.1002 / syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Cocaina inversează regulile pentru plasticitatea sinaptică a transmisiei glutamatului în zona tegmentală ventrală. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Expunerea repetată a cocainei in vivo facilitează inducerea LTP în neuronii dopaminei midbrain. Natură (2005) 437: 1027-31. doi: 10.1038 / nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioidele blochează potențarea pe termen lung a sinapselor inhibitoare. Natură (2007) 446: 1086-90. doi: 10.1038 / nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. Semnalizarea PKG și PKA în LTP la sinapsele GABAergice. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Bine CH, Lupica CR. Compoziția subunităților specifice receptorului AMPA și reglarea plasticității sinaptice în neuronii dopaminei midbrain de medicamente abuzate. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Tratamentul dependenței cu opioide: opțiuni în farmacoterapie. Expert Opin Pharmacother (2009) 10: 1727-40. doi: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC și colab. N-acetil cisteina repetată reduce căutarea de cocaină la rozătoare și pofta la persoanele dependente de cocaină. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, CD Gipson, Malcolm RJ, Kalivas PW, Grey KM. Rolul potențial al N-acetilcisteinei în gestionarea tulburărilor de utilizare a substanțelor. Medicamentele CNS (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE, și colab. Un studiu pilot deschis privind N-acetilcisteina și vareniclina la fumători de țigări adulți. Am J Abuz de alcool de droguri (2015) 41: 52-6. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, CD Gipson, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. Transportorul glutamat GLT-1 mediază inhibarea N-acetilcisteinei prin reintroducerea cocainei. Addict Biol (2015) 20: 316-23. doi: 10.1111 / adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. Relevanța clinică a nalmefenului față de placebo în tratamentul alcoolic: reducerea riscului de mortalitate. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. doi: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Eficacitatea și siguranța aripiprazolului în dependența de alcool. Am J Abuz de alcool de droguri (2007) 33: 393-401. doi: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin în psihiatrie clinică și dependență: argumente pro și contra. Expert Opin Investig Drugs (2012) 21: 1243-5. doi: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F, și colab. Efectul de răspuns al dozei de baclofen la reducerea consumului zilnic de alcool în dependența de alcool: analiza secundară a unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Alcoolul alcoolic (2011) 46: 312-7. doi: 10.1093 / alcalc / agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R și colab. Un studiu pilot de prazosin, un antagonist alfa-1 adrenergic, pentru dependența de alcool comorbid și tulburarea de stres posttraumatic. Alcool Clin Exp Res (2015) 39: 808-17. doi: 10.1111 / acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Efect de supresie al antagonistului cannabinoid al receptorului CB1, SR147778, asupra aportului de alcool și a proprietăților motivaționale ale alcoolului în șobolani sP care preferă alcoolul. Alcoolul alcoolic (2005) 40: 46-53. doi: 10.1093 / alcalc / agh114
224. Cheer JF, Wassum KM, Somers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ și colab. Eliberarea fazică a dopaminei evocată de substanțele abuzate necesită activarea receptorului canabinoid. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, și colab. Rimonabant pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare (CRESCENDO): un studiu randomizat, multicentric, controlat cu placebo. Lanţetă (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Terapia dependenței. Rafinarea stimulării profunde a creierului pentru a emula tratamentul optogenetic al patologiei sinaptice. Ştiinţă (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP, și colab. Stimularea cronică a creierului adânc în nucleul accumbens de șobolan și efectul său asupra armării morfinei. Addict Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F, și colab. DBS a nucleului accumbens asupra comportamentelor care caută heroină în șobolanii care administrează singuri. Alcoolul de droguri depinde (2013) 129: 70-81. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, celebrul KR, Ciraulo DA, Kornetsky C și colab. Stimularea profundă a creierului de pe coaja nucleului accumbens atenuează refacerea indusă a cocainei prin inocularea de droguri la șobolani. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. Stimularea profundă a creierului a cochiliei nucleului accumbens atenuează reintegrarea indusă de cocaină și de zaharoză la șobolani. Behav Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. Stimularea unilaterală cronică a nucleului accumbens la frecvențe înalte sau joase atenuează recaderea la căutarea de cocaină într-un model animal. Brain Stimul (2015) 8: 57-63. doi: 10.1016 / j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E, și colab. Stimularea electrică a habenului lateral produce un efect inhibitor pe termen lung asupra comportamentului care caută cocaina. Neuropharmacology (2010) 59: 452-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Stimularea cerebrală profundă a nucleului accumbens asupra comportamentelor care caută heroină: un raport de caz. Biol Psihiatrie (2011) 69: E41-2. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A, și colab. Stimularea eficientă a creierului adânc în dependența de heroină: un raport de caz cu electroencefalograma intracraniană complementară. Biol Psihiatrie (2012) 71: E35-7. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.12.013
235. Terrano A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. Stimularea magnetică transcranială a cortexului prefrontal dorsolateral reduce consumul de cocaină: un studiu pilot. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Stabilirea unui protocol TMS eficient pentru pofta de dependenta de substante: este posibil? Am J Addict (2016) 25: 28-30. doi: 10.1111 / ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Interogări optogenetice ale circuitelor neuronale care stau la baza dependenței. Curr Opin Neurobiol (2013) 23: 539-45. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.010
Cuvinte cheie: VTA, tulburări de utilizare a substanțelor, dependență, dopamină, plasticitate
Referință: Oliva I și Wanat MJ (2016) Ventral Tegmental Area Afferents și comportamente dependente de consumul de droguri. Față. Psihiatrie 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Primit: 15 decembrie 2015; Acceptat: 23 Februarie 2016;
Publicat în: martie 07 2016
Editat de:
Mark Walton, Universitatea din Oxford, Marea Britanie
Revizuite de:
Giovanni Martinotti, Universitatea G. d'Annunzio, Italia
Miriam Melis, Universitatea din Cagliari, Italia
Elyssa Margolis, Universitatea din California San Francisco, Statele Unite ale Americii
;
