Moleculară și celulară indusă de opiacee din zona tegmentală ventrală și locusul Neuronilor de catecolamină Coeruleus (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Autoritățile afiliate

  1. Departamentul de Neuroștiință Fishberg și Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029
  2. Corespondenţă: [e-mail protejat]

Abstract

Studiul adaptărilor neuronale induse de medicamentele cu opiacee este deosebit de relevant astăzi, având în vedere utilizarea pe scară largă a rețetei și a prescripției medicale. Deși se știe mult despre acțiunile acute ale unor astfel de medicamente asupra sistemului nervos, rămâne multă muncă pentru a înțelege pe deplin efectele cronice ale acestora. Aici, ne concentrăm pe adaptări de durată mai lungă care apar în două regiuni ale creierului catecolaminergice care mediază acțiuni comportamentale distincte ale opiaceelor: neuronii dopaminergici ai zonei tegmentale ventrale (VTA), importanți pentru recompensarea medicamentului și neuroni noradrenergici locus coeruleus (LC), importanți pentru fizic dependență și retragere. Ne concentrăm pe modificările plasticității celulare, sinaptice și structurale din aceste regiuni ale creierului care contribuie la dependența și dependența de opiacee. Înțelegerea factorilor determinanți moleculari ai acestei plasticități induse de opiacee va fi esențială pentru dezvoltarea de tratamente mai bune pentru dependența de opiacee și poate medicamente opiace mai sigure pentru uz medicinal.

Din cauza proprietăților lor analgezice puternice, medicamentele opiacee au fost folosite de secole. Opiaceele includ compuși derivați din macul de opiu, cum ar fi morfină și codeină, precum și mulți derivați sintetici, cum ar fi heroina, oxicodona și hidrocodona. În scopul acestei revizuiri, ne concentrăm asupra acțiunilor morfină și heroină, deoarece acestea au fost cele mai studiate în sistemele model. În ciuda eficacității în tratarea durerii acute, există complicații grave cu utilizarea de opiacee pe termen lung, inclusiv toleranță, dependență fizică și dependență (Ballantyne și LaForge 2007). Abuzul de medicamente eliberate pe bază de rețetă și, în special, opiaceele care atenuează durerea, a crescut foarte mult în ultimii ani atât la populația adultă, cât și la cea adolescentă din SUA (Compton și Volkow 2006; Manchikanti și colab. 2010). Utilizarea medicală a opiaceelor ​​a crescut de asemenea constant, deoarece tratamentul tulburărilor cronice de durere a devenit mai agresiv (Kuehn 2007). Deși etica tratamentului durerii cronice și potențialul de utilizare sub droguri de opiacee sau sub utilizare poate fi dezbătut (Câmpurile 2011), nu există nicio întrebare că utilizarea cronică de opiacee determină neuroadaptări care duc la efecte nedorite.

Dependența fizică și dependența de opiacee au fost considerate cândva strâns legate; cu toate acestea, acum se crede că aceste procese sunt mediate de mecanisme și circuite distincte din interiorul creierului (Koob și Le Moal 2001). Dependența fizică se manifestă ca simptome fizice negative (de exemplu, transpirație, dureri abdominale, diaree) atunci când medicamentul este retras. Dependența sau „dependența de substanțe”, așa cum este definită de Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, are un impact profund pe termen lung asupra sănătății și productivității și se caracterizează prin constrângerea de a căuta și de a lua medicamente în ciuda consecințelor negative. O parte, dar nu toate, a acestui fenotip suplimentar reflectă probabil „dependența psihologică”, adică simptome emoționale negative care apar în timpul sevrajului.

În această revizuire, discutăm despre ceea ce se știe despre neuroadaptările sau plasticitatea indusă de opiacee care apar în două regiuni ale creierului bogate în neuroni catecolaminice, care joacă roluri critice în dependența de opiacee și respectiv dependența fizică, respectiv: neuronii dopaminergici din tegmental ventral. zona (VTA) și neuronii noradrenergici din locus coeruleus pontin (LC). Această discuție se concentrează pe trei tipuri de plasticitate indusă de opiacee în aceste regiuni: plasticitatea sinaptică - modificări persistente în transmisia glutamatergică și GABAergic sinaptică (Dacher și Nugent 2011b; Luscher și Malenka 2011); plasticitatea celulară - modificări homeostatice în cascade de semnalizare intracelulară (Williams și colab. 2001; Nestler 1992, 2004); și plasticitatea structurală - modificări de lungă durată a morfologiei neuronale (Russo și colab. 2010). Identificarea factorilor determinanți moleculari ai acestor trei tipuri de plasticitate în neuronii catecolaminergici ai creierului servește ca model al plasticității induse în alte substraturi neuronale importante ale dependenței și va fi cheia dezvoltării unor terapii mai bune pentru dependența de opiacee și medicamente opiace mai sigure pentru analgezie.

ZONA TEGMENTALĂ VENTRALĂ

Context

VTA a fost studiat pe scară largă în ceea ce privește consumul de droguri, având în vedere rolul său fundamental în recompensă. Neuronii Dopamine (DA) din VTA proiectează către mai multe regiuni ale creierului, inclusiv nucleul accumbens (NAc), unde sa observat o eliberare crescută de DA ca răspuns la fiecare clasă de medicamente abuzate (Di Chiara și Imperato 1988). Cu toate acestea, în timp ce neuronii DA sunt o porțiune proeminentă (∼60% –65%) din acest nucleu cerebral, există o diversitate celulară considerabilă, cu o porțiune semnificativă de neuroni GABA (30% –35%), precum și descrieri ale neuronilor glutamatergici ( 2% –3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts și colab. 2008; Sesack și Grace 2010). Neuronii DA și GABA din creierul ventral, în general, proiectează topografic (medial spre lateral) cu principalele structuri de ieșire constând din NAc, cortexul prefrontal (PFC) și amigdala (AMY) (revizuit pe larg în Sesack și Grace 2010) (Fig. 1). Aferentele primare la VTA includ aporturi excitatorii de la PFC, pedunculopontină și tegmentum laterodorsal (PPTg și LDT), precum și multe alte structuri definite recent (Geisler și colab. 2007). Intrarea inhibitoare la VTA este mai puțin bine definită, dar au fost raportate intrări din NAc, palidum ventral și nucleu tegmental rostromedial mezopontin (RMTg) (Sesack și Grace 2010). Cercetarea de până acum s-a concentrat în mod disproporționat pe neuronii DA din VTA, și în special pe cei care proiectează către NAc, din cauza rolului critic al acestei proiecții în recompensă (Nestler 2004).

Figura 1.  

Desene animate ale unei secțiuni sagitale din creierul rozătoare care ilustrează VTA și LC și proiecțiile lor aferente și eferente majore. Neuronii DAergic (roșu) și GABAergic (albastru) din VTA proiectează structuri limbice și corticale și primesc aport glutamatergic (black-dash, PFC) și GABAergic (blue-dash, NAc, VP). Neuronii noradrenergici (verzi) din LC inervează mai multe regiuni, inclusiv HIPP și PFC și primesc aport glutamatergic de la IGP. Abrevieri: AMY, amigdala; HIPP, hipocamp; LC, locus coeruleus; NAc, nucleus accumbens; PFC, cortexul prefrontal; PGI, nucleu paragigantocelular; VP, palidum ventral; VTA, zona tegmentală ventrală.

Modificări acute provocate de opiacee în activitatea neuronală

Având în vedere capacitatea morfinei acute în VTA de a determina eliberarea crescută de DA în NAc (Leone și colab. 1991), o cantitate substanțială de muncă a examinat efectele acute ale opiaceelor ​​în VTA. Morfina acută crește rata de ardere a neuronilor DA în VTA (Gysling și Wang 1983). Acest efect este mediat cel puțin parțial prin legarea morfinei la Gi / o-receptor μ-opioid cuplat (MOR) pe neuronii GABA locali, scăzând astfel activitatea lor și eliberarea ulterioară de GABA pe neuronii DA și duce la dezinhibarea neuronilor DA (Johnson și North 1992). Cu toate acestea, interpretarea unei majorități a lucrărilor de electrofiziologie timpurie este complicată prin dovezi care evidențiază natura aproape nedistinguibilă a neuronilor VTA DA și GABA (după mărime, morfologie și proprietăți electrofiziologice) (Margolis și colab. 2006), clarificând necesitatea identificării neuronilor VTA studiați mai definitiv (de exemplu, prin imunohistochimie, utilizarea șoarecilor raportori GFP, etc.), punct care va fi discutat în detaliu ulterior în această revizuire. Aici, ne concentrăm mai ales pe opiacee care acționează ca agoniști la MOR în VTA, cum ar fi morfina, deoarece aceste medicamente produc efectele satisfăcătoare studiate cel mai adesea în domeniul consumului de droguri. Cu toate acestea, se știe că receptorii κ-opioizi (KOR) sunt, de asemenea, exprimați pe neuronii DA VTA și că activarea acestor receptori poate inhiba direct rata de ardere a neuronilor DA (Margolis și colab. 2003), probabil contribuind la efectele aversive ale agoniștilor kappa. Capacitatea opiaceelor ​​de a produce atât activarea și inhibarea neuronilor VTA DA, cât și efectele răsplătitoare și aversive, este intrigantă, iar această modulare „yin-yang” și rolul peptidelor opioide endogene în recompensă merită să fie un focus al studiului viitor.

Plasticitate sinaptică acută indusă de opiacee

În plus față de modificările din activitatea neuronală, există numeroase rapoarte de plasticitate sinaptică indusă de opiacee acute. La fel ca în cazul cocainei și a altor medicamente abuzate, s-a constatat că o singură injecție de morfină crește raportul dintre acidul α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionic (AMPA) NCurenți excitatori de metil-D-aspartic (NMDA) posturi sinaptice excitatorii (EPSCs) 24 ore după administrare, în concordanță cu potențarea pe termen lung (LTP) a sinapselor glutamatergice pe neuronii DA (Saal și colab. 2003). Recent, s-a raportat, de asemenea, că morfina acută induce redistribuirea receptorului AMPAR (AMPAR) în VTA într-o manieră similară cu cocaina, în special o introducere a AMPAR-urilor lipsite de GluA2 (Brown și colab. 2010). Brown și colab. a observat un indice de rectificare crescut și o creștere citoplasmică a GluA2 AMPAR ca răspuns la morfină acută, efect care este recapitulat prin stimularea directă a neuronilor DA în VTA folosind expresia selectivă a 2 a canalodhodin (Brown și colab. 2010), implicând direct activitatea DA / semnalizarea în cadrul VTA la reglarea glutamatergică. Aceste date sunt în concordanță cu lucrările anterioare conform cărora GluA1, dar nu GluA2, supraexpresia în VTA sensibilizează animalele la comportamentele de activare locomotorie și de satisfacție ale morfinei (Carlezon și colab. 1997).

Opiaceele acute influențează de asemenea plasticitatea la GABAergic sinapses în VTA. S-a constatat că stimularea de înaltă frecvență determină LTP la terminalele GABA (LTP)GABA) asupra neuronilor VTA DA, efect care depinde de activarea receptorilor NMDA postsinaptici (NMDAR) și de eliberarea oxidului nitric (NO) ca un mesager retrograd din neuronii DA (Nugent și colab. 2007). NO crește apoi activitatea guanylyl cyclase (GC) în neuronul GABA, ceea ce duce la creșterea eliberarii de GABA și a LTPGABA. O singură doză de morfină inhibă LTPGABA prin întreruperea cascadei de semnal a NO-GC-protein kinazei G (PKG), determinând o pierdere a controlului inhibitor normal (observate 2 și 24 ore după injecție, dar nu 5 zile) (Nugent și colab. 2007, 2009; Niehaus și colab. 2010). Astfel, perturbarea LTPGABA oferă un alt mecanism pentru capacitatea opiaceelor ​​acute de a crește activitatea neuronală VTA DA.

Mai recent, a fost descrisă o altă formă de plasticitate GABAergică VTA: depresia pe termen lung a sinapselor GABAergic pe neuronii DA (LTDGABA) (Dacher și Nugent 2011a). Folosind stimularea cu frecvență joasă (LFS), un LTD stabilGABA în celulele DA s-a indus că, în contrast cu LTPGABA, a fost exprimat post sinaptic și nu depindea de NMDAR. Acest efect nu a fost, de asemenea, dependent de semnalizarea endocannabinoidului, dar a fost blocat de antagonistul antagonist al dopaminei D2 (D2R). Interesant este că o singură injecție de morfină a fost suficientă pentru a preveni LFS indusă de LTDGABA 24 ore după administrare, ceea ce sugerează că morfina poate regla bidirecțional plasticitatea GABA în VTA (Dacher și Nugent 2011a).

Plasticitate sinaptică indusă de opiacee cronice

Deși modificările sinaptice care apar cu opiacee acute au fost relativ bine caracterizate, modificările cronice nu au fost. Până în prezent, puține, dacă au fost examinate modificări ale plasticității gluatamatergice sau GABAergic ca răspuns la administrarea cronică de opiacee. Aceasta include lipsa de cunoștințe cu privire la existența unor diferențe în ceea ce privește administrarea de medicamente pasive și active, o considerație importantă, având în vedere lucrările recente care arată că persistența LTP în VTA a animalelor care se abțin de la auto-administrarea cocainei (până la 3 luni) numai cu expunere contingentă la cocaină (Chen și colab. 2008).

Cu toate acestea, se știe că morfina cronică, precum morfina acută, crește activitatea neuronală DA. Înregistrările in vivo după morfina cronică arată creșterea atât a ratei de ardere bazală cât și a activității de explozie care revin la nivelul inițial în timpul retrageriiGeorges et al. 2006). Acest lucru este în contrast cu lucrările anterioare care au observat o scădere persistentă a activității DA la șobolani retrasi de morfină (Diana și colab. 1995, 1999). Un motiv potențial al acestor diferențe este metoda de administrare utilizată. De exemplu, Georges et al. studiul a folosit o paradigmă cu pelete cu eliberare susținută subcutanată (sc), care s-a dovedit a avea un profil farmacodinamic mult diferit de paradigma de doză crescătoare cronică folosită în Diana anterior și colab. Studii. După cum a fost raportat anterior (Fischer și colab. 2008), 24 oră după ultima pastilă de morfină, nivelurile de morfină din sânge nu sunt reduse, rămânând relativ stabile cu vârful (∼3000 ng / ml), în timp ce modelul de injecție cronică produce un vârf mult mai mare (∼10,000 ng / ml) la 1 hr, cu niveluri de sânge sub 100 ng / ml după 4 hr și neglijabile de 12 hr. Modificarea ratei de ardere a DA indusă de retragerea de la morfină cronică, indiferent dacă reîntoarcerea la valoarea inițială sau scăderea sub nivelul de referință, pare a fi dependentă de modificările eliberarii GABA. Retragerea morfinei cronice crește curenții postsinaptici inhibitori ai GABA (IPSC) și eliberarea GABA asupra neuronilor DA VTA (Bonci și Williams 1997), un efect care s-a dovedit recent că depinde de reciclarea MOR și de semnalizarea adenosinei-5'-monofosfat (cAMP) ciclică (Madhavan și colab. 2010).

Un alt potențial contribuitor la diferențele dintre studii este eterogenitatea VTA comparativ cu LC (descris mai jos). Nu numai că există complexitatea mai multor tipuri de celule (în primul rând GABA vs. DA), dar distribuția tipurilor de celule variază de asemenea de-a lungul axei VTA rostral-caudale (Fig. 2). Mai exact, proporția de neuroni DA și GABA este mult mai mare în subregiunile VTA rostrale (IFN, RL) în comparație cu subregiunile caudale (PN, PIF) (Nair-Roberts și colab. 2008). Această diferență are relevanță funcțională la modificările de comportament induse de morfină. Supraexpresia HSV-GluA1 a crescut comportamentul de recompensare a morfinei cu injecția în VTA rostrală, în timp ce a indus un comportament aversiv în VTA caudală, efect observat și asupra supraexpresiei virale a proteinei de legare a elementului de răspuns CAMP (CREB) sau a fosfolipazei C gamma (PLCγ) (Carlezon și colab. 2000; Bolanos și colab. 2003; Olson și colab. 2005). Această diferență poate fi observată și la nivel molecular, deoarece transcrierea mediată de CAMP (CR) indusă de morfină în neuronii DA în VTA rostrală și caudală, dar a fost observată doar la neuronii non-DA din VTA rostral (Olson și colab. 2005). Studiile ultrastructurale confirmă astfel de diferențe rostral-caudale și sugerează complexitatea adăugată a regimului de tratament și a producției de proiecție. GluA1 a fost crescut atât în ​​dendritele de tirozină hidroxilază (TH) -pozitive (DAergice) cât și TH-negative (probabil GABAergic) în parafachial (PBP) VTA cu o singură injecție de morfină. În schimb, cu morfină cronică, a existat o creștere a GluA1 în VTA paranigrală (PN), pe lângă regiunea PBP (Lane și colab. 2008).

Figura 2. 

Complexitatea celulară și de proiecție în cadrul VTA. Proporția neuronilor DA (roșu) la GABA (albastru) variază între subnucleii VTA cu raporturi DA: GABA mai mari observate în mai multe subregiuni rostrale, cum ar fi nucleul liniar rostral (RL), comparativ cu subnucleii mai caudali, cum ar fi paranigralul (PN) și parainterfasciculare ( PIF) regiuni. În plus, proiecțiile neuronale DA diferă în întregime cu VTA, cu regiuni mai laterale, cum ar fi nucleul parabrahial (PBP), care se proiectează către coaja laterală NAc (Lat Sh), în timp ce regiunile mediale precum PN au proiecții diverse, inclusiv amigdala (AMY), cortexul prefrontal (PFC) , Nucleu NAc și coajă medială NAc (Med Sh). Lucrările limitate au examinat proiecțiile neuronale GABA; există unele dovezi că neuronii GABA din PBP rostrală au o proiecție puternică către PFC, în timp ce există puțini neuroni PBP DA rostrali care se proiectează către PFC, dar o proiecție mare PBP DA caudală; acest lucru sugerează că proiecția PBP-PFC nu este definită numai la nivel regional, ci este specifică și subtipului neuronal (Lammel și colab. 2008). (Numărul de celule utilizate este de la Nair-Roberts și colab. 2008 iar proiecțiile provin din studii de etichetare retrogradă de Lammel și colab. 2008.)

Diferențele dintre neuronii DA VTA, pe baza regiunii lor de ieșire, au fost de mare interes recent, deoarece acum este bine stabilit că proprietățile electrofiziologice ale neuronilor DA variază în funcție de proiecție. Neuronii VTA DA care se proiectează către NAc au un I mult mai mich actual decât neuronii care se proiectează la amigdala bazolaterală (BLA) (Ford și colab. 2006), și există diferențe de proiecții în cadrul NAc în sine, neuronii DA proiectându-se către coaja laterală NAc afișând mult mai mare Ih actual decât neuronii DA care se proiectează către cochilie medială NAc (Lammel și colab. 2011). Durata potențialului de acțiune (AP) a neuronilor DA variază, de asemenea, în funcție de proiecție, deoarece neuronii DA care proiectează NAc au cea mai lungă durată de AP, în timp ce durata AP-neuronilor care proiectează PFC este mai scurtă, iar neuronii DA care proiectează AMY au cea mai scurtă durată (Margolis și colab. 2008). Important, reacția la opiacee pare să difere și în cadrul VTA, în funcție de tipul de proiecție: neuronii DA care se proiectează la NAc au răspuns mai mult agoniștilor KOR decât neuronilor care proiectează BLA, în timp ce efectul opus a fost remarcat pentru reacția la un agonist MOR / delta (DOR). , care a avut un efect mai mare asupra neuronilor care proiectează BLA (Ford și colab. 2006). Acest lucru s-a tradus și la efecte opiacee mediate presinaptic, deoarece un agonist KOR a provocat o inhibare mai mare a GABAA IPSC-urile neuronilor DA proiecți către BLA, în timp ce a existat o inhibare mai mare a GABA mediată de agonist KORB IPSC în neuroni proiecți către NAc (Ford și colab. 2006). În plus, recent s-a observat că modularea sinapselor excitate pe neuronii DA diferă în funcție de proiecție (Lammel și colab. 2011). Lammel și colegii săi (2011) a descoperit că raportul AMPA / NMDA a fost crescut de cocaina în neuronii DA care s-au proiectat la NAc, dar nu și în neuronii DA care s-au proiectat la PFC. Cu toate acestea, raportul AMPA / NMDA a crescut în celulele DA care se proiectează la PFC, ca răspuns la un stimul aversiv (injecție de formalină posterioară), efect care a fost observat și la neuronii DA care s-au proiectat la coaja laterală NAc, dar absenți în neuronii DA care se proiectează la NAc coajă medială - care prezintă eterogenitate ca răspuns în subregiunile acestui obiectiv de proiecție (Lammel și colab. 2011). În mod clar, aceste studii indică faptul că o mai bună înțelegere a adaptărilor sinaptice care apar atât cu opiacee acute cât și cronice va trebui să integreze informații despre rezultatele neuronilor DA studiați. Dezvoltarea tehnicilor specifice neuronului și proiecției va servi la clarificarea acestor probleme, permițând modularea specifică în această regiune eterogenă.

Plasticitate structurală și celulară indusă de opiacee

Relevanța plasticității structurale induse de medicamente pentru modificările sinaptice și de comportament a fost revizuită recent (Russo și colab. 2010). Majoritatea studiilor privind plasticitatea structurală până în prezent au examinat modificările morfologiei coloanei vertebrale sau ramificării dendritice a neuronilor în regiunile țintă ale VTA, dar laboratorul nostru a investigat o altă adaptare structurală ca răspuns la administrarea cronică de opiacee, o modificare a dimensiunii soma neuronilor VTA DA. Mai întâi am observat că suprafața neuronilor DA VTA de șobolan scade ∼25% ca răspuns la administrarea cronică, dar nu acută, de morfină (Sklair-Tavron și colab. 1996). Acest efect a fost specific pentru neuronii DA din VTA, deoarece celulele negative cu TH (probabil GABAergic) nu au fost modificate. În plus, această modificare ar putea fi blocată de naltrexona sistemică, ceea ce sugerează că este necesară semnalizarea MOR, iar infuzia locală de factor neurotrofic (BDNF) derivat din creier în VTA a prevenit, de asemenea, scăderea, sugerând că scăderea semnalizării neurotrofice poate sta la baza schimbării morfologice. Este important de observat că această reducere a dimensiunii soma neuronului VTA DA se administrează cu administrare cronică de heroină, precum și de morfină (Russo și colab. 2007), în protocoale pasive și de autoadministrare (Spiga și colab. 2003; Chu și colab. 2007; Russo și colab. 2007), și peste specii, așa cum am caracterizat recent acest efect la șoarece și în țesutul postmortem de la consumatorii de eroină umană (Mazei-Robison și colab. 2011). Studiile de urmărire nu au găsit nicio dovadă de deces sau vătămare neuronală VTA DA (Sklair-Tavron și colab. 1996; Russo și colab. 2007) și că scăderea dimensiunii celulare persistă timp de 14 zile după administrarea cronică de morfină, dar revine la valoarea inițială de 30 zile. Această oglindă linie de timp răsplătește toleranța (Russo și colab. 2007), în care consumul repetat de droguri scade efectul răsplătitor al medicamentului și duce la o escaladare a aportului de droguri, așa cum se observă la oameni (O'Brien 2001).

Având în vedere că BDNF ar putea salva modificările structurale induse de morfină cronică, am dorit să examinăm dacă căile de semnalizare neurotrofice din aval au mediat această plasticitate structurală. Deși există o anumită controversă cu privire la modificarea nivelului de BDNF în VTA ca răspuns la administrarea cronică de opiacee (Numan și colab. 1998; Chu și colab. 2007; Koo și colab. 2010), s-a raportat reglarea în cele trei căi principale de semnalizare în aval de BDNF: PLCγ, fosfatidilinositol 3′-kinază (PI3K) și proteină kinază activată cu mitogen (MAPK) (Russo și colab. 2009). Morfina cronică crește activitatea căii PLCy (Wolf și colab. 1999, 2007), scade activitatea căii PI3K, măsurată prin scăderea nivelului de substrat-receptor de insulină-2 (IRS2) și a nivelurilor de fosfo-AKT (Wolf și colab. 1999; Russo și colab. 2007; Mazei-Robison și colab. 2011) și crește semnalizarea MAPK, măsurată prin fosforilarea crescută și prin activitatea catalitică a proteinei kinazei asociate extracelular (ERK) (Ortiz și colab. 1995; Berhow și colab. 1996; Liu și colab. 2007). Folosind supraexpresia mediată de viral, am constatat că a fost schimbarea cronică indusă de morfină în semnalizarea PI3K care contribuie la modificarea morfologică: supraexprimarea unui IRS2 dominant-negativ (IRS2dn) sau AKTdn a fost suficientă pentru a reduce dimensiunea soma DA VTA, în timp ce supraexpresia IRS2 de tip sălbatic a împiedicat scăderea indusă de morfină și supraexpresia unui AKT (AKTca) activ activ constitutiv. (Russo și colab. 2007; Mazei-Robison și colab. 2011). În schimb, supraexpresia fie a PLCy, fie a ERK nu a fost suficientă pentru a modifica dimensiunea soma DA VTA (Russo și colab. 2007). Important, supraexpresia IRS2 a fost, de asemenea, capabilă să prevină toleranța la recompensă la morfină, implicând un rol pentru plasticitatea structurală în răspunsul comportamental.

Lucrările noastre recente sugerează că această schimbare structurală poate fi intim legată de schimbările de activitate induse de opiacee cronice. Similar cu studiul in vivo de Georges et al. discutat mai sus, am constatat că rata de ardere a VTA DA a crescut în același moment în care dimensiunea soma este scăzută la șoarecii expuși la morfină cronică (Mazei-Robison și colab. 2011).

Cu toate acestea, am constatat că ieșirea DA la NAc, măsurată prin voltammetrie ciclică in vivo, este de fapt scăzută, ceea ce sugerează o întrerupere în activarea și ieșirea normală în circuitul de recompensare mesolimbic.

Am caracterizat în continuare acest rezultat și am constatat că supraexpresia IRS2dn în VTA, care este suficientă pentru a reduce dimensiunea soma DA, a scăzut producția de DA la NAc și a scăzut și expresia mai multor K+ subunități de canal, într-un mod similar cu morfină cronică.

În eforturile noastre de a identifica căile de semnalizare în aval de IRS2 / AKT, care mediază neuroadaptările cronice induse de morfină, am făcut observația surprinzătoare că ținta de mamifer a complexului 1 (mTOR) de rapamicină (mTOR) 1 (mTORC2), o cale bine stabilită în creșterea celulară , a fost de fapt crescut de morfină cronică. În schimb, am observat o scădere a semnalizării complexului mTOR 2 (mTORC2), pe care am continuat să o afișăm este necesară și suficientă pentru modificările induse de morfină în dimensiunea soma și activitatea neuronală. Mai exact, am constatat că supraexprimarea însoțitorului insensibil la rapamicină a mTOR (Rictor), o proteină componentă esențială a mTORCXNUMX, a fost suficientă pentru a preveni scăderea dimensiunii soma și a prevenit, de asemenea, creșterea ratei de ardere a neuronilor DA într-un mod autonom-celular: numai celulele DA din VTA care au supraexprimat Rictor au avut o rată de ardere atenuată, în timp ce celulele DA din apropiere au arătat încă această creștere. Acest lucru sugerează că schimbările de semnalizare intrinseci neuronilor DA pot media schimbările de excitabilitate induse de opiacee cronice, eventual prin modificarea modulației AKT a GABAA curenți (Krishnan și colab. 2008) sau expresia lui K+ canale (Mazei-Robison și colab. 2011) (Fig. 3). La fel ca în cazul supraexpresiei IRS2, am constatat că modificarea activității mTORC2 s-a corelat cu comportamentul de recompensare a morfinei, deoarece scăderea activității mTORC2 a scăzut preferința locului condiționat de morfină (CPP), în timp ce creșterea activității mTORC2 a fost suficientă pentru a induce CPP la o doză mică de morfină care nu induce condiționarea locului la animalele de control.

Figura 3. 

Morfina cronică scade dimensiunea soma DA VTA, dar crește excitabilitatea neuronală, în timp ce transmiterea DA la NAc este scăzută. Efectul net al morfinei este o cale de recompensare mai puțin receptivă, adică toleranța la recompense. Reglarea în jos a semnalizării IRS2-AKT (albastru) în VTA mediază efectele morfinei cronice asupra mărimii soma și a excitabilității electrice; efectul asupra excitabilității este mediat prin reducerea GABAA curenții și suprimarea K+ expresia canalului. Reglarea descendentă indusă de morfină a activității mTORC2 în VTA este crucială pentru aceste adaptări morfologice și fiziologice induse de morfină, precum și pentru toleranța la recompensă. Spre deosebire de mTORC2, morfina cronică crește activitatea mTORC1 (roșu), care nu pare să influențeze direct aceste adaptări induse de morfină. Morfina cronică scade, de asemenea, producția de DA la NAc, precum și scăderea ramificării dendritice și numărul de spine dendritice pe neuronii GABA cu spinaj mediu în NAc, suprimând suplimentar semnalizarea DA normală în circuitul mesolimbic.

Este puțin probabil ca modificarea dimensiunii soma să fie singura adaptare structurală indusă de opiacee cronice în VTA. Având în vedere numărul scăzut al coloanei vertebrale dendritice și complexitatea dendritică a ramificării neuronilor spinului mediu NAc la șobolani expuși anterior la morfină cronică (Robinson și Kolb 1999; Robinson și colab. 2002), ne așteptăm ca modificări dendritice să apară și în neuronii DA VTA. Studii curente sunt în curs pentru a caracteriza modificările morfologiei coloanei vertebrale, un decalaj imens în domeniu, deoarece un singur studiu până în prezent a examinat modificările induse de medicamente în arhitectura dendritică VTA. Acest studiu a descoperit o creștere a densității coloanei vertebrale dendritice într-un subtip de neuron VTA ca răspuns la o injecție acută de cocaină, același subtip a arătat că a crescut raportul NMDA / AMPA (Sarti și colab. 2007). Datele din lucrările noastre anterioare, că lungimea proceselor de VTA DA a scăzut (∼30%) la șobolanii tratați cu morfină cronicăSklair-Tavron și colab. 1996), este în concordanță cu schimbările globale în arhitectura DA VTA. Această modificare ar putea ajuta, de asemenea, să explice scăderea producției de DA la NAc după morfină cronică, deoarece am raportat anterior scăderea transportului axonal și a nivelurilor de proteine ​​neurofilament în VTA (Beitner-Johnson și colab. 1992, 1993), sugerând că morfina cronică afectează, de asemenea, structura și funcția axonală. Având în vedere complexitatea regională și de proiecție a neuronilor VTA DA menționați mai sus, în prezent examinăm dacă aceste modificări structurale sunt induse într-un anumit subset de neuroni VTA DA utilizând trasori retrograd fluorescente. Aceste date vor fi esențiale pentru înțelegerea modificărilor structurale și electrofiziologice induse de opiacee cronice și circuitele de ieșire relevante implicate.

Așa cum s-a făcut referire mai devreme, mai multe studii, atât moleculare, cât și electrofiziologice, au furnizat dovezi că administrarea cronică de opiacee activează calea cAMP-CREB în VTA (Bonci și Williams 1997; Olson și colab. 2005; Madhavan și colab. 2010). De asemenea, un studiu microarray a definit schimbările globale ale expresiei genice care apar în VTA ca răspuns la morfină cronică (McClung și colab. 2005). Acum este nevoie de lucru pentru a defini mai bine specificul celular al acestor neuroadaptări, precum și pentru a delimita consecințele lor funcționale. Mai mult, în timp ce majoritatea lucrărilor la VTA s-au concentrat pe neuroadaptările induse de opiacee care se presupune că apar la neuronii DA, este esențial să explorați plasticitatea indusă de medicamente care apare în neuronii GABAergici ai VTA, care sunt una dintre țintele cheie inițiale ale acțiunii de opiacee în această regiune a creierului.

LOCUS COERULEUS

Context

LC este principalul site al neuronei care conține norepinefrină (NE) în creier (Dahlstrom și Fuxe 1965). După cum a fost revizuit anterior (Aston-Jones și Bloom 1981a; Aston-Jones și colab. 1991b; Berridge și Waterhouse 2003; Van Bockstaele și colab. 2010), LC este un nucleu discret, compact, omogen, format din neuroni aproape exclusiv NE. Aporturile majore ale LC provin din nucleul medular paragigantocellularis (PGi) și nucleul prepositus hypoglossus, iar ieșirile LC sunt răspândite, incluzând antebrațul, cerebelul, trunchiul creierului și măduva spinării (Fig. 1) (Berridge și Waterhouse 2003). Activitatea neuronală a LC este extrem de sincronă atât bazic, cât și ca răspuns la stimuli (Foote și colab. 1980; Aston-Jones și Bloom 1981b; Aston-Jones și colab. 1991a; Ishimatsu și Williams 1996). Neuronii LC sunt activi spontan (Williams și colab. 1991) și activarea lor determină eliberarea NE în mai multe regiuni ale creierului anterior, inclusiv cortexul și hipocampul. LC servește în mare măsură ca un nucleu releu, cu o plasticitate sinaptică limitată remarcată până în prezent, deși aferentele cu glutamat controlează activitatea LC, în special din PGi (Ennis și colab. 1992). Neuronii LC exprimă cele trei clase principale de receptori opioizi: MOR, DOR și KOR cu o distribuție distinctă, deși, la fel ca în cazul VTA, discuția noastră se limitează la MOR, care este implicată cel mai direct în dependența și dependența de opiacee.

Plasticitatea celulară indusă de opiacee

Deși nu există dovezi de plasticitate tradițională sinaptică (adică, LTP și LTD) în LC, există o plasticitate celulară bine descrisă. O caracteristică unică a LC este că multe dintre răspunsurile sale in vivo la opiacee cronice pot fi recapitulate și studiate la nivel unicelular (Nestler și colab. 1994; Nestler și Aghajanian 1997; Nestler 2004). Legarea de opiacee (de exemplu, morfină) la MOR conduce la scăderea activității adenililciclazei (AC) și semnalizării cAMP (Duman și colab. 1988). Legarea acută a opiaceelor ​​la MOR reduce, de asemenea, activitatea stimulatorului neuronilor LC, în mare parte prin activarea K care rectifică interior protejată G+ (GIRK) canale (Williams și colab. 1982; Torrecilla și colab. 2002). Cu toate acestea, în cazul administrării cronice de opiacee, atât rata de tragere, cât și semnalizarea cAMP revin la nivelul inițial din cauza unei reglementări ascendente a căii cAMP, ilustrând toleranța (1978 Aghajanian; Duman și colab. 1988; Nestler și Tallman 1988; Guitart și Nestler 1989; Kogan și colab. 1992; Ivanov și Aston-Jones 2001). Această plasticitate indusă de administrarea cronică de opiacee (adică, reglarea calea CAMP) devine funcțional evidentă la retragerea de opiacee, când rata de ardere a neuronilor LC este semnificativ crescută, împreună cu o creștere mare a activității cAMP, ilustrând dependența și retragerea (Fig. 4) (1978 Aghajanian; Rasmussen și colab. 1990).

Figura 4.  

Reglarea în sus a căii cAMP în LC ca mecanism de toleranță la opiacee și dependență. Top panou, opiacee inhibă acut activitatea funcțională a căii cAMP (indicată de nivelurile celulare de cAMP și de fosforilare proteică dependentă de cAMP). Cu o expunere continuă de opiacee, activitatea funcțională a căii cAMP se recuperează treptat și crește cu mult peste nivelurile de control după îndepărtarea opiaceului (de exemplu, prin administrarea naloxonei antagoniste a receptorului opioid). Aceste modificări ale stării funcționale a căii cAMP sunt mediate prin inducerea adenilil-ciclazelor (AC) și proteinei kinazei A (PKA) ca răspuns la administrarea cronică de opiacee. Inducerea acestor enzime reprezintă recuperarea treptată a activității funcționale a căii cAMP care are loc în timpul expunerii cronice de opiacee (toleranță și dependență) și activarea căii cAMP observată la îndepărtarea opiaceelor ​​(retragere). De jos panou, opiacee inhibă acut neuronii LC prin creșterea conductanței unui K de rectificare a interiorului+ canal prin cuplare cu subtipuri de Gi / o și, eventual, prin scăderea unui Na+-dependent curent interior prin cuplare cu Gi / o și inhibarea consecventă a AC, niveluri reduse de activitate PKA și fosforilare redusă a canalului sau a pompei responsabile. Inhibarea căii cAMP scade, de asemenea, fosforilarea multor alte proteine ​​și, prin urmare, afectează numeroase alte procese neuronale. De exemplu, reduce starea de fosforilare a proteinei de legare a elementelor de răspuns cAMP (CREB), care inițiază unele dintre modificările pe termen lung ale funcției LC. Administrarea cronică de morfină crește nivelul de subunități catalitice ACI, ACVIII, PKA (cat.) Și reglatoare și mai multe fosfoproteine, inclusiv CREB și tirozină hidroxilază (TH) (indicate de săgețile roșii). Aceste modificări contribuie la modificarea fenotipului stării dependente de droguri. De exemplu, excitabilitatea intrinsecă a neuronilor LC este crescută prin activitatea îmbunătățită a căii cAMP și Na+-curentul interior dependent, care contribuie la toleranța, dependența și retragerea prezentată de acești neuroni. Reglarea actualizării ACVIII și TH este mediată prin CREB, în timp ce reglementarea actualizată a ACI și a subunităților PKA pare să apară printr-un mecanism neidentificat, independent de CREB.

Aceste adaptări sunt mediate prin reglarea în sus a mai multor proteine ​​de semnalizare pe calea cAMP incluzând AC1 / 8 (Matsuoka și colab. 1994; Lane-Ladd și colab. 1997; Zachariou și colab. 2008), proteina kinază dependentă de cAMP (PKA) (Nestler și Tallman 1988), CREB (Guitart și colab. 1992; Shaw-Lutchman și colab. 2002; Han și colab. 2006) și TH și BDNF - ambele ținte CREB în aval (Guitart și colab. 1989; Akbarian și colab. 2002). Opiaceele cronice induc, de asemenea, expresia GIRK2 / 3 în LC (Cruz și colab. 2008), precum și numeroase alte gene, relevate de analiza microarray (McClung și colab. 2005). Mai mult, s-a demonstrat recent, folosind un model de cultură a feliei LC, că activitatea electrică intrinsecă crescută a neuronilor LC indusă de opiacee cronice este cauzată de activarea directă a neuronilor MOR pe LC NE, implicând o adaptare homeostatică intrinsecă (Cao și colab. 2010). Această abordare a identificat un rol crucial pentru CREB atât în ​​activitatea de stimulator cardiac, cât și în creșterea indusă de morfină a ratei de ardere a LC (Han și colab. 2006; Cao și colab. 2010), un efect care a fost observat și la șoareci cu o eliminare precoce a dezvoltării CREB specifice neuronilor NE (Parlato și colab. 2010). În cele din urmă, această activare a trasului neuronal LC și calea cAMP-CREB reglementată, care mediază arderea crescută, s-au dovedit în numeroase studii ca fiind atât necesare cât și suficiente pentru a media mai multe simptome ale retragerii fizice de opiacee (Lane-Ladd și colab. 1997; Punch și colab. 1997; Han și colab. 2006).

Deși cea mai mare parte a plasticității induse de opiacee descrisă aici este postulată ca fiind intrinsecă neuronilor LC NE, există unele dovezi că morfina cronică poate influența, de asemenea, aportul excitator în LC, deoarece există o creștere a frecvenței EPSC spontane la felii de la șoarecii tratați cu morfină (Torrecilla și colab. 2008). În plus, există o creștere a eliberării de glutamat și aspartat în LC in vivo la șobolani retrasi de morfină și aplicarea locală a antagoniștilor de aminoacizi excitatori în LC blochează parțial creșterea indusă de retragerea activității LC (Akaoka și Aston-Jones 1991; Aghajanian și colab. 1994).

O anumită controversă rămâne în legătură cu schimbarea semnalizării cAMP-CREB în neuronii LC și în activitatea neuronală LC mediază comportamente de retragere opiacee. De exemplu, leziunile de LC sau eliminarea dezvoltării activității CREB în neuronii LC NE nu reușesc să modifice detectabil simptomele de sevraj (Christie și colab. 1997; Parlato și colab. 2010). În schimb, am arătat că modularea activității căii cAMP sau a CREB în LC de animale adulte blochează constant mai multe comportamente de retragere (Lane-Ladd și colab. 1997; Punch și colab. 1997; Han și colab. 2006). Considerăm că mai multe considerente cheie explică aceste concluzii diferite. În primul rând, LC este doar una dintre mai multe zone cerebrale importante pentru dependența fizică de opiacee și retragere (Koob și Le Moal 2001). Nu este surprinzător faptul că animalele cu LC lezate dezvoltă încă dependență fizică profundă mediată de dependența crescută pe aceste alte substraturi neuronale. În al doilea rând, este foarte plauzibil că unele dintre instrumentele utilizate pentru a manipula activitatea căii cAMP în LC (de exemplu, infuzia locală de activatori PKA sau inhibitori) influențează aferentele glutamatergice din această regiune, care par să prezinte și modificări plastice (inclusiv calea cAMP up-up) regulare) după morfină cronică (Nestler 1992; Christie și colab. 1997). În al treilea rând, în ciuda unui rol probabil pentru acești aferenti glutamatergici, nu există nicio întrebare că plasticitatea intrinsecă neuronilor LC NE este de asemenea implicată, deoarece eliminarea locală a CREB din LC adult (care nu poate afecta terminalele nervoase aferente) blochează excitabilitatea crescută indusă de morfină. de neuroni LC NE și atenuează retragerea (Cao și colab. 2010; V Zachariou și EJ Nestler, nepubl.). Lipsa de efect a eliminării CREB de la acești neuroni la șoarecii knockout condiționali (Parlato și colab. 2010) evidențiază compensațiile de dezvoltare care complică utilizarea modelelor de eliminare timpurie și subliniază importanța utilizării manipulărilor genice în creierul adult complet diferențiat atunci când studiați plasticitatea adultului.

Astfel, o mulțime de dovezi experimentale stabilește reglarea calea cAMP-CREB ca mecanism de plasticitate homeostatică intrinsecă în neuronii LC NE în dezvoltarea dependenței fizice opiacee. De asemenea, este important să subliniem importanța istorică a acestei lucrări asupra LC, deoarece a servit ca un sistem model pentru acțiunile pe termen lung ale opiaceelor ​​pe creier: pe baza acestor investigații anterioare ale LC, reglarea în sus a cAMP-CREB de atunci sa demonstrat că calea este un mecanism comun de toleranță la opiacee, dependență și retragere în numeroase regiuni ale sistemului nervos central și periferic și reprezintă într-adevăr unul dintre cele mai bine stabilite modele ale bazei moleculare a dependenței de droguri (Nestler 2001, 2004).

PLASTICITATE STRUCTURALĂ INDUSĂ DE OPIATE

Până în prezent, nu a existat o descriere a plasticității structurale a neuronilor LC ca răspuns la administrarea cronică de opiacee. În prezent, evaluăm dacă există modificări ale dimensiunii soma în acești neuroni, analog cu modificările observate în neuronii DA în VTA. Cu toate acestea, două linii de dovezi sugerează că acest tip de schimbare poate să nu fie relevant în LC. În primul rând, transportul axonal normal și nivelurile de proteine ​​neurofilament au fost observate în LC după morfină cronică, în contrast cu VTA (Beitner-Johnson și colab. 1992; Beitner-Johnson și Nestler 1993), sugerând că sprijinul trofic al structurii neuronale nu poate fi afectat. În al doilea rând, având în vedere constatarea că rata crescută de tragere este un factor care contribuie esențial la modificările dimensiunii soma, diferențele dintre reglementarea opiacească a ratelor de ardere în LC și VTA pot fi importante. Anume, în VTA, opiază acut și crește cronic rata de ardere în felii și in vivo, și observăm o scădere a mărimii celulelor coincidente cu și ca urmare a acestei creșteri a vitezei de ardere. Această rată crescută se normalizează, sau chiar scade sub linia de bază, la animalele retrase din opiacee. Pentru că există dovezi din propria noastră lucrare (Russo și colab. 2007), si altii (Spiga și colab. 2003), că dimensiunea soma este, de asemenea, scăzută în aceste momente ulterioare, atunci când rata de tragere a scăzut, poate fi creșterea inițială susținută a vitezei de tragere, care este vitală pentru inducerea sau menținerea modificării morfologice. În schimb, activitatea neuronală a LC este scăzută acut prin administrarea de morfină, revine la nivelurile de bază in vivo cu administrare cronică și crește doar peste nivelul normal la retragerea de opiacee. (Aceste observații in vivo diferă de ceea ce se întâmplă în culturile de felii de creier, în care rata de ardere crescută și reglarea creșterii cAMP-CREB apar în starea [dependentă] tratată cu morfină, fără retragere [Cao și colab. 2010].) Aceste considerente sugerează că, deși morfina cronică nu poate provoca o modificare a plasticității structurale a neuronilor LC in vivo, se poate retrage din morfină. În sprijinul acestei idei, rezultatele studiului nostru microarray asupra LC au constatat că mai multe gene implicate în creșterea și structura celulelor sunt reduse sau neschimbate cu morfină cronică, dar sunt crescute odată cu retragerea (McClung și colab. 2005). Se știe că scăderi prelungite ale ratei de ardere bazală a neuronilor LC nu sunt suficiente pentru a modifica dimensiunea soma, deoarece eliminarea timpurie a CREB de la neuronii LC NE nu a modificat dimensiunea neuronală, ci a scăzut activitatea bazală (Parlato și colab. 2010). Cu toate acestea, nu am detectat, de asemenea, o diferență în dimensiunea soma DA VTA atunci când am supraexprimat o K+ canal pentru a reduce rata de tragere (Mazei-Robison și colab. 2011), deci Parlato și colab. observațiile nu exclud posibilitatea unei modificări induse de retragere de morfină. Cu toate acestea, trebuie menționat că mecanismul care mediază modificările ritmului de tragere între cele două regiuni ale creierului este foarte diferit, cu modificări în semnalizarea AKT, GABAA curenți și K+ expresia canalului implicată în semnalizarea VTA și cAMP-CREB implicată în LC.

CONCLUZII FINALE

Împreună, datele de la VTA și LC ilustrează schimbările complexe și importante în plasticitatea sinaptică, celulară și structurală care mediază efectele de durată ale medicamentelor opiace asupra neuronilor catecolaminei creierului și a altor tipuri neuronale din aceste regiuni, care la rândul lor influențează recompensarea și dependența medicamentelor. . Deși plasticitatea care stă la baza acțiunii acute de opiacee în ambele regiuni și acțiunea cronică de opiacee în LC este destul de bine caracterizată, sunt necesare studii viitoare pentru a delimita plasticitatea care apare cu administrarea cronică de opiacee în VTA în ceea ce privește diferențele observate pe mai multe tipuri de celule și pe mai multe modele de intrare-ieșire chiar și pentru un singur tip de celulă. Astfel de progrese vor contribui la o mai bună înțelegere a modului în care opiacizii influențează această regiune a creierului pentru a controla recompensa și, în final, dependența. O astfel de înțelegere a adaptărilor de lungă durată induse de opiacee în VTA și LC va îmbunătăți nu numai cunoștințele noastre despre etiologia dependenței și dependenței de opiacee, dar ne va ajuta, de asemenea, să elucidăm noi intervenții terapeutice.

MULȚUMIRI

Dorim să mulțumim AJ Robison și Jessica Ables pentru asistență artistică.

Note de subsol

REFERINȚE

  1. ↵
    Aghajanian GK. 1978. Toleranța neuronilor locus coeruleus la morfină și suprimarea răspunsului de retragere de către clonidină. Natură 276: 186-188.
  2. ↵
    Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Retragerea de opiacee crește efluentul de glutamat și aspartat în locus coeruleus: Un studiu de microdializă in vivo. Brain Res 636: 126-130.
  3. ↵
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Hiperactivitatea indusă de retragere de opiacee a neuronilor locus coeruleus este substanțial mediată de aportul de aminoacizi excitatori augmentați. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. ↵
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, și colab. 2002. Factorul neurotrofic provenit din creier este esențial pentru plasticitatea indusă de opiacee a neuronilor noradrenergici. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Activitatea neuronilor locus coeruleus care conțin norepinefrină în șobolani comportați anticipează fluctuațiile ciclului de veghe. J Neurosci 1: 876-886.
  6. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Neuronii de locus coeruleus care conțin norepinefrină la șobolani care se comportă prezintă răspunsuri pronunțate la stimulii de mediu nepericuloși. J Neurosci 1: 887-900.
  7. ↵
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Descărcarea neuronilor noradrenergici de locus coeruleus în șobolani și maimuțe care se comportă sugerează un rol în vigilență. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. ↵
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B și colab. 1991b. Reglarea aferentă a neuronilor locus coeruleus: Anatomie, fiziologie și farmacologie. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. ↵
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Dependența și dependența de opioide în timpul tratamentului cu opioide al durerii cronice. Durere 129: 235-255.
  10. ↵
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Morfina cronică afectează transportul axoplasmic în sistemul dopaminei mesolimbice la șobolan. Neuroreport 5: 57-60.
  11. ↵
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Proteinele neurofilamentului și sistemul dopaminei mezolimbice: Reglare comună prin morfină cronică și cocaină cronică în zona tegmentală ventrală a șobolanului. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. ↵
    Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Reglarea ERK (semina extracelulară reglată kinază), parte a cascadei de transducție a semnalului de neurotrofină, în sistemul de dopamină mesolimbică de șobolan, prin expunere cronică la morfină sau cocaină. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. ↵
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Sistemul locus coeruleus-noradrenergic: modularea stării comportamentale și a proceselor cognitive dependente de stare. Brain Res Brain Res Rev 42: 33-84.
  14. ↵
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Fosfolipasa Cgamma în regiuni distincte ale zonei tegmentale ventrale modulează diferit comportamentele legate de dispoziție. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. ↵
    Bonci A, Williams JT. 1997. Probabilitate crescută de eliberare de GABA în timpul retragerii din morfină. J Neurosci 17: 796-803.
  16. ↵
    Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Redistribuirea receptorului AMPA condus de droguri mimată prin stimularea selectivă a neuronilor dopaminici. PLoS ONE 5: e15870.
  17. ↵
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Rolul esențial al căii proteice de legare a elementului de răspuns cAMP-cAMP în adaptarea homeostatică indusă de opiacee a neuronilor locus coeruleus. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. ↵
    Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Sensibilizarea la morfină indusă de transferul genic mediat viral. Ştiinţă 277: 812-814.
  19. ↵
    Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Siturile distincte de recompensă și aversiune de opiacee din creierul central au fost identificate folosind un virus al virusului herpes simplex care exprimă GluR1. J Neurosci 20: RC62.
  20. ↵
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Cocaina, dar nu auto-administrare recompensă naturală, nici infuzia pasivă de cocaină produce LTP persistentă în VTA. Neuron 59: 288-297.
  21. ↵
    Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Unde este locusul în retragere de opioide? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. ↵
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Stimularea electrică periferică a inversat reducerea dimensiunii celulare și a crescut nivelul BDNF în zona tegmentală ventrală la șobolani tratați cu morfină cronică. Brain Res 1182C: 90 – 98.
  23. ↵
    Compton WM, Volkow ND. 2006. Creșteri majore ale abuzului analgezic opioid în Statele Unite: Îngrijorări și strategii. Alcoolul de droguri depinde 81: 103-107.
  24. ↵
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. Absența și salvarea retragerii morfinei la șoarecii de tip GIRK / Kir3. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Modulația indusă de morfină a LTD la sinapsele GABAergic în zona tegmentală ventrală. Neuropharmacology 61: 1166-1171.
  26. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiacee și plasticitate. Neuropharmacology 61: 1088-1096.
  27. ↵
    Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Dovada existenței unui flux de fibre nervoase noradrenaline în rădăcinile ventrale ale măduvei spinării. Experientia 21: 409-410.
  28. ↵
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Scăderea profundă a activității neuronale dopaminergice mezolimbice la șobolani retrase de morfină. J. Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. ↵
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Reducerea de durată a activității neuronale dopaminei mesolimbice după retragerea morfinei. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. ↵
    Di Chiara G, Imperato A. 1988. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. ↵
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Reglarea acută și cronică a opiaceei adenilat ciclazei în creier: Efecte specifice în locus coeruleus. J. Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. ↵
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Activarea neuronilor locus coeruleus prin nucleul paragigantocelular sau stimularea senzorială nocivă este mediată de neurotransmisie de aminoacizi excitatori intracoerulear. Brain Res 598: 185-195.
  33. ↵
    Câmpurile HL. 2011. Dilema medicului: analgezice opiacee și durere cronică. Neuron 69: 591-594.
  34. ↵
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Nivelurile de sânge ale morfinelor, dependența și reglarea proliferației zonei subgranulare a hipocampului se bazează pe paradigma de administrare. Neuroştiinţe 151: 1217-1224.
  35. ↵
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Activitatea de impuls a neuronilor locus coeruleus la șobolani și maimuțe trează este o funcție de stimulare senzorială și excitare. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. ↵
    Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Proprietățile și inhibarea opioidă a neuronilor dopaminei mezolimbice variază în funcție de locația țintă. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. ↵
    Geisler S, Derst C, Vehicul RW, Zahm DS. 2007. Aferenti glutamatergici ai zonei tegmentale ventrale la sobolan. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. ↵
    Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Niciun efect al morfinei asupra neuronilor dopaminei tegmentale ventrale în timpul retragerii. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. ↵
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Identificarea fosfoproteinelor reglate cu AMP morfină și ciclică (MARPPs) în locus coeruleus și în alte regiuni ale creierului de șobolan: Reglarea prin morfină acută și cronică. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. ↵
    Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Reglarea fosforilării proteinei care leagă elementul de răspuns AMP ciclic (CREB) prin morfină acută și cronică în locus coeruleus de șobolan. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. ↵
    Gysling K, Wang RY. 1983. Activarea indusă de morfină a neuronilor A10 dopamină la șobolan. Brain Res 277: 119-127.
  42. ↵
    Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. Rolul proteinei care leagă elementul de răspuns CAMP în locus ceruleus de șobolan: Reglarea activității neuronale și a comportamentelor de retragere a opiei. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. ↵
    Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Activitatea sincronă în locus coeruleus rezultă din interacțiunile dendritice în regiunile pericoerulear. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. ↵
    Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Retragere locală de opiacee în neuronii locus coeruleus in vitro. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. ↵
    Johnson SW, RA Nord. 1992. Opioidele excită neuronii dopaminei prin hiperpolarizarea interneuronilor locale. J Neurosci 12: 483-488.
  46. ↵
    Kogan JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Rata de ardere bazală crescută a neuronilor locus coeruleus în felii de creier de la șobolani dependenți de opiacee: Asociere cu răspunsuri sporite la 8-Br-cAMP. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. ↵
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, și colab. 2010. Rolul BDNF în VTA în reglarea răspunsurilor moleculare și comportamentale la morfină. În 40ththth Meeting anual, Neuroscience 2010, #368.5, Society for Neuroscience, Washington, DC
  48. ↵
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Dependența de droguri, dereglare a recompenselor și alostază. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. ↵
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, și colab. 2008. Semnalizarea AKT în zona tegmentală ventrală reglează răspunsurile celulare și comportamentale la stimuli stresanți. Biol Psihiatrie 64: 691-700.
  50. ↵
    Kuehn BM. 2007. Prescripțiile opioide au crescut: Creșterea utilizării legitime, precum și abuzul. JAMA 297: 249-251.
  51. ↵
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Proprietăți unice ale neuronilor mezoprefrontali în cadrul unui sistem dopamină mezocorticolimbică duală. Neuron 57: 760-773.
  52. ↵
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Modularea specifică pentru proiecție a sinapselor neuronilor dopaminei prin stimuli aversivi și recompensatori. Neuron 70: 855-862.
  53. ↵
    Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Modificări specifice regiunii în distribuția subcelulară a subunității receptorului AMPA GluR1 în zona tegmentală ventrală a șobolanului după administrarea acută sau cronică de morfină. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. ↵
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (proteină de legare a elementului cAMP) în locus coeruleus: dovezi biochimice, fiziologice și comportamentale pentru un rol în dependența de opiacee. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. ↵
    Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Interacțiunea morfină-dopamină: morfina tegmentală ventrală crește eliberarea de dopamină a nucleului accumbens. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. ↵
    Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Calea extracelulară de semnalizare a kinazei reglate este implicată în modularea recompensei induse de morfină de mPer1. Neuroştiinţe 146: 265-271.
  57. ↵
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Plasticitate sinaptică evocată de droguri în dependență: De la modificări moleculare la remodelarea circuitului. Neuron 69: 650-663.
  58. ↵
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. Endocitoza micro-opioidă a receptorului previne adaptările în zona tegmentală ventrală Transmiterea GABA indusă în timpul retragerii morfinei precipitate de naloxonă. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. ↵
    Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Utilizarea terapeutică, abuzul și utilizarea nemedicală a opioidelor: o perspectivă de zece ani. Medic de durere 13: 401-435.
  60. ↵
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Agoniștii Kappa-opioizi inhibă direct neuronii dopaminergici din creierul mijlociu. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. ↵
    Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Zona tegmentală ventrală revizuită: Există un marker electrofiziologic pentru neuronii dopaminergici? J Physiol 577: 907-924.
  62. ↵
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Neuronii dopaminei cerebrale: ținta proiecției determină durata potențială de acțiune și inhibarea receptorului dopaminei D (2). J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. ↵
    Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Administrarea cronică de morfină determină o creștere specifică regiunii a mARN ARN de adenilil ciclază de tip VIII. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. ↵
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, și colab. 2011. Rolul pentru semnalizarea mTOR și activitatea neuronală în adaptările induse de morfină în neuronii dopaminei din zona tegmentală ventrală. Neuron 72: 977-990.
  65. ↵
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Reglarea expresiei genice prin retragere cronică de morfină și morfină în locus ceruleus și în zona tegmentală ventrală. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. ↵
    Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Estimări stereologice ale neuronilor dopaminergici, GABAergici și glutamatergici din zona tegmentală ventrală, substanța nigra și câmpul retrorubral la șobolan. Neuroştiinţe 152: 1024-1031.
  67. ↵
    Nestler EJ. 1992. Mecanisme moleculare ale dependenței de droguri. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. ↵
    Nestler EJ. 2001. Baza moleculară a dependenței care stă la baza plasticității pe termen lung. Nature Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. ↵
    Nestler EJ. 2004. Recenzie istorică: Mecanisme moleculare și celulare ale dependenței de opiacee și cocaină. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. ↵
    NestJ EJ, Aghajanian GK. 1997. Baza moleculară și celulară a dependenței. Ştiinţă 278: 58-63.
  71. ↵
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Tratamentul cronic cu morfină crește activitatea protein-kinazei dependentă de AMP ciclic în locus coeruleus. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. ↵
    NestJ EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Mecanisme moleculare și celulare ale acțiunii opiacee: Studii la locus coeruleus șobolan. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. ↵
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Drogurile de abuz și stres afectează LTP la sinapsele inhibitoare din zona tegmentală ventrală. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. ↵
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioidele blochează potențarea pe termen lung a sinapselor inhibitoare. Natură 446: 1086-1090.
  75. ↵
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. Semnalizare PKG și PKA în LTP la sinapsele GABAergic. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. ↵
    Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. Reglarea diferențială a ARNm-urilor neurotrofinei și receptorilor trk în nucleele catecolaminergice în timpul tratamentului cronic de opiacee și retragere. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. ↵
    CP O'Brien. 2001. Dependența de droguri și consumul de droguri. În Goodman and Gilman's The basic pharmacological of therapeutics (ed. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), pp. 621-642. McGraw-Hill, New York.
  78. ↵
    Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. Reglarea recompensării medicamentului prin proteina de legare a elementului de răspuns cAMP: dovezi pentru două subregiuni funcționale distincte ale zonei tegmentale ventrale. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. ↵
    Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Protein kinazele (ERK-urile) și kinasa ERK (MEK) extracelulare reglate la nivelul creierului: distribuție și reglare regională prin morfină cronică. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. ↵
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R, și colab. 2010. Efectele ablației specifice tipului de celule ale factorului de transcriere sensibil la cAMP la neuronii noradrenergici asupra comportamentului de tragere și retragere locus coeruleus după expunerea cronică la morfină. J Neurochem 115: 563-573.
  81. ↵
    Punch L, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Modularea opusă comportamentelor de retragere a opiaceilor la microinfuzia unui inhibitor de proteină kinază versus activator în locus coeruleus sau gri periaqueductal. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. ↵
    Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1990. Retragerea de opiacee și șobolan locus coeruleus: corelații comportamentale, electrofiziologice și biochimice. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. ↵
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfina modifică structura neuronilor din nucleul accumbens și neocortexul șobolanilor. Synapse 33: 160-162.
  84. ↵
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Efectele răspândite, dar regionale, specifice ale experimentatorului - morfină auto-administrată asupra coloanei vertebrale dendritice din nucleul accumbens, hipocamp și neocortex la șobolani adulți. Synapse 46: 271-279.
  85. ↵
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW și colab. 2007. Calea IRS2-Akt în neuronii dopaminei cerebrale mijlocii reglează răspunsurile comportamentale și celulare la opiacee. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. ↵
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Factorii neurotrofici și plasticitatea structurală în dependență. Neuropharmacology 56 (supliment 1): 73 – 82.
  87. ↵
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Sinapsă dependentă: Mecanisme de plasticitate sinaptică și structurală în nucleul accumbens. Tendințe Neurosci 33: 267-276.
  88. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminici. Neuron 37: 577-582.
  89. ↵
    Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Expunerea acută la cocaină modifică densitatea coloanei vertebrale și potențarea pe termen lung în zona tegmentală ventrală. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. ↵
    Sesack SR, Grace AA. 2010. Rețeaua de recompensă cortico-bazală a ganglionilor: microcircuit. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. Cartografierea regională și celulară a transcrierii mediate de elementul de răspuns cAMP în timpul retragerii morfinei precipitate prin naltrexona. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. ↵
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Morfina cronică induce modificări vizibile ale morfologiei neuronilor dopaminei mesolimbice. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. ↵
    Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Anomalii induse de retragerea morfinei în VTA: microscopie confocală cu scanare laser. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. ↵
    Swanson LW. 1982. Proiecțiile zonei tegmentale ventrale și a regiunilor adiacente: Un studiu retrograd fluorescent combinat și studiu de imunofluorescență la șobolan. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. ↵
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. Canalele de potasiu cu proteine ​​G care conțin subunități Kir3.2 și Kir3.3 mediază efectele inhibitoare acute ale opioidelor asupra neuronilor locus ceruleus. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. ↵
    Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. Reglarea pre și post-sinaptică a neuronilor locus coeruleus după tratamentul cronic cu morfină: Un studiu la șoarecii knock-out GIRK. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. ↵
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. Locus coeruleus: Un nucleu cheie în care stresul și opioidele se intersectează pentru a media vulnerabilitatea împotriva abuzului de opiacee. Brain Res 1314: 162-174.
  98. ↵
    Williams JT, Egan TM, North RA. 1982. Enfalfalina deschide canale de potasiu pe neuronii centrali ai mamiferelor. Natură 299: 74-77.
  99. ↵
    Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Potențiale sinaptice în neuronii locus coeruleus în felii de creier. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. ↵
    Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Adaptări celulare și sinaptice care mediază dependența de opioid. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. ↵
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Reglarea fosfolipazei Cgamma în sistemul dopaminei mesolimbice prin administrarea cronică de morfină. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. ↵
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Reglarea PLCgammei neuronale prin morfină cronică. Brain Res 1156: 9-20.
  103. ↵
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Storm DR, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Roluri distincte ale adenilil ciclazelor 1 și 8 în dependența de opiacee: Studii comportamentale, electrofiziologice și moleculare. Biol Psihiatrie 63: 1013-1021.