Метамфетамин действует на субпопуляции нейронов, регулирующих сексуальное поведение у самцов крыс (2010)

Neuroscience. 2010 Мар 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Ян 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Мудрый РА, Lehman MN, Coolen LM.

Источник

Кафедра анатомии и клеточной биологии, Школа медицины и стоматологии им. Шулиха, Университет Западного Онтарио, Лондон, О.Н., Канада, N6A 5C1.

Абстрактные

Метамфетамин (Meth) является сильно затягивающим стимулятором. Метное злоупотребление обычно связано с практикой сексуального рискованного поведения и повышенной распространенностью вируса иммунодефицита человека, а пользователи Meth сообщают о повышенном сексуальном желании, возбуждении и сексуальном наслаждении. Биологическая основа этой связи между наркотиками и сексом неизвестна. В текущем исследовании показано, что введение Meth у самцов крыс активирует нейроны в областях мозга мезолимбической системы, которые участвуют в регуляции сексуального поведения. В частности, Meth и спаривание взаимодействуют с клетками в ядре и в оболочке ядра, базалатеральной амигдале и передней коры головного мозга. Эти данные показывают, что в отличие от нынешних убеждений наркотики злоупотребления могут активировать те же самые клетки, что и естественный подкрепляющий, то есть сексуальное поведение, и, в свою очередь, могут влиять на навязчивый поиск этой природной награды.

Ключевые слова: ядро, асфальс, базалатеральная миндалина, префронтальная кора, злоупотребление психоактивными веществами, размножение, наркомания

Мотивация и вознаграждение регулируются мезолимбической системой, взаимосвязанной сетью зон головного мозга, состоящей из вентрального тегментального пространства (VTA), прилежащего ядра (NAc), базалатеральной амигдалы и медиальной префронтальной коры (mPFC) (Kelley, 2004, Каливас и Волков, 2005). Существует множество доказательств того, что мезолимбическая система активируется в ответ на оба вещества,Ди Чиара и Императо, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) и, естественно, полезное поведение, такое как сексуальное поведение (Fiorino et al., 1997, Balfour и др., 2004). Мужское сексуальное поведение и, в частности, эякуляция, очень полезны и усиливаются в моделях животных (Pfaus et al., 2001). Мужские грызуны развивают условное предпочтение места (CPP) к совокуплению (Агмо и Беренфельд, 1990, Мартинес и Паредес, 2001, Тенк, 2008), и будет выполнять оперантные задачи, чтобы получить доступ к сексуально восприимчивой женщине (Everitt et al., 1987, Эверитт и Стейси, 1987). Препараты злоупотребления также полезны и усиливаются, и животные научатся самостоятельно вводить вещества, злоупотребляющие, включая опиаты, никотин, алкоголь и психостимуляторы (Мудрый, 1996, Пирс и Кумареш, 2006, Feltenstein и See, 2008). Хотя известно, что оба препарата злоупотребления и сексуального поведения активируют области мезолимбического мозга, в настоящее время неясно, влияют ли наркотики злоупотребления на те же самые нейроны, которые опосредуют сексуальное поведение.

Электрофизиологические исследования показали, что продукты питания и кокаин активируют нейроны в NAc. Однако два усилителя не активируют одни и те же ячейки внутри NAc (Carelli и др., 2000, Карелли и Вондоловски, 2003). Кроме того, самообслуживание пищи и сахарозы не вызывают долгосрочных изменений электрофизиологических свойств, вызванных кокаином (Chen et al., 2008). Напротив, совокупность данных свидетельствует о том, что сексуальное поведение и наркотики мужчины могут действительно действовать на одни и те же мезолимбические нейроны. Психостимуляторы и опиоиды изменяют выражение сексуального поведения у самцов крыс (Митчелл и Стюарт, 1990, Фиорино и Филлипс, 1999a, Фиорино и Филлипс, 1999b). Недавние данные из нашей лаборатории показали, что сексуальный опыт изменяет чувствительность к психостимуляторам, о чем свидетельствуют сенсибилизированные локомоторные ответы и сенсибилизированное восприятие вознаграждения d-амфетамину у сексуально опытных животных (Питчерс и др., 2009). Ранее подобный ответ наблюдался при многократном воздействии амфетамина или других наркотических средств (Lett, 1989, Shippenberg и Heidbreder, 1995, Shippenberg и др., 1996, Вандершурен и Каливас, 2000). Вместе эти данные показывают, что сексуальное поведение и реакции на наркотики злоупотребляют одними и теми же нейронами в мезолимбической системе. Следовательно, первая цель настоящего исследования - исследовать нейронную активацию мезолимбической системы с помощью сексуального поведения и введения лекарств у того же животного. В частности, мы протестировали гипотезу о том, что психостимулятор, метамфетамин (Meth), действует непосредственно на нейроны, которые обычно опосредуют сексуальное поведение.

Meth является одним из самых злоупотребляющих незаконных наркотиков в мире (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) ви он часто связан с измененным сексуальным поведением. Интересно, что пользователи Meth сообщают о повышенном сексуальном желании и возбуждении, а также о повышенном сексуальном наслаждении (Semple и др., 2002, Schilder и др., 2005). Более того, Метное злоупотребление обычно связано с сексуально компульсивным поведением (Rawson и др., 2002). Пользователи часто сообщают о наличии многочисленных сексуальных партнеров и менее склонны использовать защиту, чем другие наркоманы (Somlai и др., 2003, Springer et al., 2007). К сожалению, исследования, свидетельствующие о том, что использование Мет как предиктора сексуального рискованного поведения ограничены, поскольку они полагаются на неподтвержденные самоотчеты (Elifson et al., 2006). Поэтому для понимания этой сложной взаимосвязи между наркотиками и сексом требуется исследование клеточной основы мета-индуцированных изменений в сексуальном поведении на животной модели.

Учитывая вышеизложенные данные, свидетельствующие о том, что наркотики злоупотребления и, в частности, Meth, могут действовать на нейроны, обычно участвующие в опосредовании сексуального поведения, целью настоящего исследования было исследование нейронной активации по половому поведению и администрации психостимулятора Meth, В этом исследовании была проведена нейроанатомическая методика с использованием иммуногистохимической визуализации непосредственных ранних генов Fos и фосфорилированной Map Kinase (pERK) для обнаружения одновременной нейронной активации по половому поведению и Meth соответственно. Fos выражается только в ядре клеток с максимальным уровнем экспрессии 30-90 минут после активации нейрона. Имеются многочисленные доказательства того, что сексуальная активность вызывает экспрессию Фоса в мозге (Pfaus и Heeb, 1997, Veening и Coolen, 1998), включая мезокортиколимическую систему (Робертсон и др., 1991, Balfour и др., 2004). Существует также доказательство того, что наркотики злоупотребляют индуцированием экспрессии pERK в мезокортиколимической системе (Valjent и др., 2000, Valjent и др., 2004, Valjent и др., 2005). В отличие от экспрессии Fos, фосфорилирование ERK является высокодинамичным процессом и происходит только через 5-20 минут после активации нейронов. Четкие временные профили Fos и pERK делают их идеальным набором маркеров для последующей активации нейронов двумя разными стимулами.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

Тематика

Взрослые самцы крыс Sprague Dawley (210-225 g), полученные из Charles River Laboratories (Монреаль, КК, Канада), размещались по два на клетку в стандартных клетках из плексигласа (домашние клетки). Зона для животных поддерживалась в обратном цикле света 12 / 12 h (выключается при 10.00 h). Еда и вода были доступны вволю. Все испытания проводились в первой половине темной фазы при тусклом красном освещении. Женщины-стимуляторы, используемые для сексуального поведения, подвергались двусторонней овариэктомии при глубокой анестезии (13 мг / кг кетамина и 87 мг / кг ксилазина) и получали подкожный имплантат, содержащий 5% эстрадиолбензоат (EB) и 95% холестерина. Сексуальную восприимчивость индуцировали подкожным (sc) применением 500 мкг прогестерона в 0.1 мл кунжутного масла 4 h перед тестированием. Все процедуры были одобрены Комитетом по уходу за животными в Университете Западного Онтарио и соответствуют руководящим принципам, изложенным Канадским советом по уходу за животными.

Экспериментальные образцы

Эксперименты 1 и 2: мужчинам крысам (n = 37) было позволено спариваться с восприимчивой самкой до одной эякуляции (E) или для 30 мин, которая когда-либо была первой в чистых клетках для испытаний (60 × 45 × 50 см) в течение пяти дважды -недельные предварительные сеансы спаривания, чтобы получить сексуальный опыт. В течение последних двух сеансов были записаны все стандартные параметры сексуальной активности, в том числе: латентность монтирования (ML, время от введения самки до первого крепления), латентность затухания (IL, время от введения самки до первого крепления с влагалищное проникновение), латентность эякуляции (EL, время от первого введения до эякуляции), интервал после эякуляции (PEI, время от эякуляции до первого последующего введения), количество вершин (M) и количество интромиссий (IM)Agmo, 1997). Все мужчины получали 1 мл / кг суточной инъекции 0.9% NaCl (физиологический раствор, sc) 3 за несколько дней до тестового дня, для привыкания к обработке и инъекций. За один день до тестового дня все мужчины были одиночными. У опытных мужчин Fos может быть вызвано условными контекстными сигналами, связанными с предшествующим сексуальным опытом (Balfour и др., 2004). Таким образом, все манипуляции спаривания и контроля во время заключительных испытаний проводились в домашней клетке (избегайте предсказуемых условных сигналов), чтобы предотвратить активацию, вызванную условным импульсом, у неработающих контрольных мужчин. Самцы были распределены по восьми экспериментальным группам, которые не отличались ни в одной из показателей сексуальной активности в течение последних двух сеансов спаривания (данные не показаны). Во время заключительного теста мужчинам разрешалось спариваться в своей домашней клетке, пока они не показали эякуляцию (секс) или не получали женского партнера (без секса). Все спящие самцы были перфузированы через 60 минут после начала спаривания, чтобы обеспечить анализ индуцированного спариванием Fos-экспрессии. Самцы получали инъекцию 4 мг / кг Meth или 1 мл / кг физиологического раствора (sc) (n = 4 каждый), либо 10 (эксперимент 1), либо 15 (эксперимент 2) мин до перфузии, для анализа вызванного лекарством фосфорилирования MAP-киназы. Дозировка и время до перфузии были основаны на предыдущих отчетах (Choe и др., 2002, Choe and Wang, 2002, Чэнь и Чэнь, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Контрольные группы включали мужчин, которые не спаривались, но получали Meth 10 (n = 7) или 15 (n = 5) мин до жертвоприношения, или солевые инъекции 10 (n = 5) или 15 (n = 4) мин до жертвоприношения , После жертвоприношения мозг обрабатывался для иммуногистохимии.

Эксперимент 3: Поскольку в эксперименте 1 и 2 использовалась высокая доза Meth, был проведен дополнительный нейроанатомический эксперимент для исследования того, что сексуальное поведение и более низкая доза Meth индуцируют зависимые от дозы образцы перекрывающейся нервной активации. Это исследование проводилось аналогично экспериментам 1 и 2. Тем не менее, в последнем тесте, mated и unmated группы (n = 6 каждый) получили 1 мг / кг Meth (sc) 15 мин до жертвоприношения.

Эксперимент 4: Чтобы проверить, является ли нейронная активация вызванной сексом, а Мет специфичен для Мет, в этом эксперименте был исследован вопрос о том, можно ли увидеть аналогичные структуры перекрывающейся нервной активации с помощью психостимулятора d-амфетамина (Amph). Этот эксперимент проводили таким же образом, как эксперименты 1 и 2. Тем не менее, при заключительном испытании самцам вводили либо Amph (5 мг / кг), либо физиологический раствор (1 мг / кг) (sc) 15 мин до жертвоприношения (n = 5 каждый). Контролировать незамужних мужчин, получавших физиологический раствор или Амф 15 минут до жертвоприношений. Обзор экспериментальных групп, используемых в экспериментах 1-4, представлен в Таблица 1.

Таблица 1      

Обзор экспериментальных групп, включенных в эксперименты 1-4.

Подготовка ткани

Животных анестезировали пентобарбиталом (270 мг / кг; ip) и перфузировали транскрипционно с помощью 5 мл физиологического раствора, а затем 500 мл 4% параформальдегида в фосфатном буфере 0.1 M (PB). Мозги удаляли и фиксировали для 1 h при комнатной температуре в том же фиксаторе, а затем погружали в 20% сахарозу и 0.01% азида натрия в 0.1 M PB и хранили при 4 ° C. Корональные срезы (35 мкм) разрезали на замораживающем микротоме (H400R, Micron, Germany), собранном в четырех параллельных рядах в растворе криопротектора (30% сахарозы и 30% этиленгликоля в 0.1 M PB) и хранили при 20 ° C до следующего обработка.

Иммуногистохимия

Все инкубации проводили при комнатной температуре с легким перемешиванием. Свободные плавающие секции интенсивно промывали 0.1 M фосфатным буферным раствором (PBS) между инкубациями. Разделы инкубировали в 1% H2O2 для 10 мин, затем блокировали в инкубационном растворе (PBS, содержащем 0.1% бычьего сывороточного альбумина и 0.4% Triton X-100) для 1 h.

Перк / Фо

Тканю инкубировали в течение ночи с помощью поликлонального антитела кролика против p42 и киназ mappxpxXXXXX и ERX44 (pERK; 1: 2 1 400; 1: 19 эксперимент 1 и 4.000 много 2; Cell Signaling Cat # 3;), а затем Инкубации 21 h с биотинилированным ослиным антикроличьим IgG (9101: 1, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) и комплексом пероксидазы авидина-хрена (ABC Elite, 1: 500, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Затем ткань инкубировали для 1 мин с биотинилированным тирамидом (BT; 1000: 10 в PBS + 1% H2O2; Набор для амплификации сигналов Tyramid, NEN Life Sciences, Бостон, Массачусетс) и для 30 мин с конъюгированным с Alexa 488 стрепавидином (1: 100, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Затем ткань инкубировали в течение ночи с использованием поликлонального антитела кроликов против c-Fos (1: 500, SC-52, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), а затем инкубацию 30 min с козьим кроликом Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). После окрашивания секции тщательно промывали в 0.1 M PB, устанавливали на стеклянные слайды с 0.3% желатином в ddH20 и покрытый водной монтажной средой (Gelvatol), содержащей антизапавший агент 1,4-диазабицикло (2,2) октан (DABCO, 50 мг / мл, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури). Иммуногистохимический контроль включал в себя отсутствие либо одного или обоих первичных антител, что приводило к отсутствию маркировки на соответствующей длине волны.

Анализ данных

Сексуальное поведение

Для всех четырех экспериментов стандартные параметры сексуальной активности регистрировались, как описано выше, и анализировались с использованием анализа дисперсии (ANOVA). Анализ данных о сексуальном поведении в течение заключительного испытательного дня не выявил существенных различий между группами по любому из параметров половой деятельности.

Количество клеток PERK / Fos

Одиночные и двойные меченые клетки для Fos и pERK были подсчитаны в каудальных уровнях NAc-ядро и оболочечных субрегионов, базалатеральной амигдала (BLA), заднедоральной медиальной амигдалы (MEApd), центральной миндалины (CeA), медиального преоптического ядра (MPN), заднемедиальной и (BNSTpm и BNSTpl), а также переднего областного участка (ACA), prelimbic (PL) и инфралимических (IL) субрегионов mPFC. Изображения были сняты с помощью охлаждаемой ПЗС-камеры (Microfire, Optronics), прикрепленной к микроскопу Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Германия) и программного обеспечения Neurolucida (MicroBrightfield Inc) с фиксированными настройками камеры для всех объектов (с использованием целей 10x). Используя программное обеспечение neurolucida, области анализа были определены на основе ориентиров (Swanson, 1998), уникальное для каждой области мозга (см. Рисунок 1). Стандартные области анализа использовались во всех областях, кроме ядра NAc и оболочки. В последних областях выражение pERK и Fos не было однородным и появилось в патч-подобных шаблонах. Таким образом, весь ядро ​​и оболочка были очерчены на основе ориентиров (боковой желудочек, передняя кулинария и острова Кальлея). Области анализа не отличались между экспериментальными группами и составляли 1.3 мм2 в ядре NAC и оболочке. Стандартными областями анализа для остальных областей были: 1.6 мм2 в BLA, 2.5 и 2.25 мм2 в MEApd и CeA, соответственно, 1.0 мм2 в MPN, 1.25 мм2 в субрегионах BNST и mPFC и 3.15 мм2 в ВТА. Две секции были подсчитаны на двусторонней основе для каждой области мозга на животное, и было подсчитано количество одиночных и двойных меченых клеток для pERK и Fos, а также процентные доли клеток pERK, которые выражали маркер Fos. Для экспериментов 1, 2 и 4 сравнивались средние значения по группам с использованием двухстороннего ANOVA (факторы: спаривание и лекарство) и ЛСД Фишера для Постфактум сравнения на уровне значимости 0.05. Для эксперимента 3 средние значения групп сравнивались с использованием непарных t-тестов на уровне значимости 0.05.

Рисунок 1      

Схематические чертежи и изображения, иллюстрирующие области анализа мозга. Указанные области анализа были основаны на ориентирах, уникальных для каждой области мозга, не отличались между экспериментальными группами и составляли 1.25 мм2 в субрегионах mPFC (a), 1.3 мм2 в ...

Фотографии

Цифровые изображения для Рисунок 3 были сняты с использованием CCD-камеры (DFC 340FX, Leica), прикрепленной к микроскопу Leica (DM500B), и были импортированы в программное обеспечение Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Изображения не были изменены ничем, кроме регулировки яркости.

Рисунок 3      

Представительные изображения участков NAc, иммунизированных для Fos (красный, a, d, g, j) и pERK (зеленый, b, e, h, k) животных каждой экспериментальной группы: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i) и Sex + Meth (j, k, l). Правые панели ...

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нейронная активация лимбической системы по половому поведению и методам

Эксперимент 1: анализ одиночных и двойных меченых клеток для индуцированных Fos и Meth индуцированных pERK у самцов, которые получили за 10 за несколько минут до жертвоприношения, выявили индуцированный спариванием Fos в MPN, BNSTpm, NAc и оболочке, BLA, VTA, и все субрегионы mPFC, согласующиеся с предшествующими исследованиями, демонстрирующими индуцированное спариванием Fos-экспрессию в этих областях (Баум и Эверитт, 1992, Pfaus и Heeb, 1997, Veening и Coolen, 1998, Халл и др., 1999). Введение Meth за 10 минут до вызванного жертвой pERK в ядре и оболочке NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl и областях mPFC, в соответствии с шаблонами активации, индуцированными другими психостимуляторами (Valjent и др., 2000, Valjent и др., 2004, Valjent и др., 2005).

Кроме того, были обнаружены три модели совместного экспрессии нейронной активации по половому поведению и Meth: во-первых, были определены области мозга, где секс и наркотики активировали непересекающиеся нейронные популяции (Таблица 2). В частности, в CeA, MEApd, BNSTpl и mPFC значительное увеличение как pERK, вызванного лекарством (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001), так и индуцированного полом Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16). Однако в этих регионах не было значительного увеличения количества нейронов с двойной меткой у спарившихся мужчин, получавших Meth. Единственным исключением был MEApd, где было обнаружено влияние спаривания на количество клеток с двойной меткой (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Однако общего эффекта от лечения лекарственным средством не наблюдалось, и двойная маркировка в группах, получавших Meth, не была значительно выше, чем в группах, получавших физиологический раствор, поэтому не было вызвано лекарством (Таблица 2). Во-вторых, области мозга были идентифицированы, где нейронная активация была вызвана только спариванием (Таблица 3). В частности, MPN, BNSTpm и VTA активировались только путем спаривания и содержали значительное увеличение индуцированного спариванием Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), но не индуцированного метанами pERK.

Таблица 2      

Обзор индуцированной спариванием Fos и Meth-индуцированной экспрессии pERK в областях мозга, где секс и наркотики активируют непересекающиеся нейронные популяции.
Таблица 3      

Обзор индуцированной спариванием Fos и Meth-индуцированной экспрессии pERK в областях мозга, где нейральная активация индуцировалась только путем спаривания.

Наконец, были обнаружены области мозга, где секс и наркотики активировали перекрывающиеся популяции нейронов (Рисунок 2 и and3) .3). В ядре и оболочке NAc, BLA и ACA наблюдались общие эффекты спаривания (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) и медикаментозного лечения (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), а также взаимодействие между этими двумя факторами (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; отсутствие значимого взаимодействия в ACA) на количество клеток, экспрессирующих оба фактора. индуцированный спариванием Fos и Meth-индуцированный pERK. Апостериорный анализ показал, что количество нейронов с двойной меткой было значительно выше у спарившихся самцов, которым вводили Meth, по сравнению с несвязанными самцами, получавшими Meth (p = 0.027- <0.001) или спаренными, получавшими физиологический раствор (p = 0.001- <0.001) самцами (Рисунок 2 и and3) .3). Когда данные выражали в процентах активированных лекарством нейронов, 39.2 ± 5.3% в ядре NAc, 39.2 ± 5.8% в оболочке NAc, 40.9 ± 6.3% в BLA и 50.0 ± 5.3% нейронов ACA активировали посредством как спаривание, так и Meth.

Рисунок 2      

Сексуальная индуцированная FOS и Meth-индуцированная экспрессия pERK в NAc, BLA и ACA нейронах 10 мин после введения 4 мг / кг Meth. Средние числа ± sem из Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двойные (c, f, i, l) помеченные ячейки в ядре NAc (a, ...

Неожиданное наблюдение заключалось в том, что сексуальное поведение затронуло мета-индуцированный pERK. Несмотря на то, что Meth значительно индуцировал уровни pERK как в подгруппах, так и в группах, не входящих в группу Meth, в NAc, BLA и ACA, маркировка pERK была значительно ниже у мужчин с комбинированным метадом, по сравнению с мужчинами, (Рисунок 2b, e, h, k; р = 0.017- <0.001). Этот вывод может также подтвердить гипотезу о том, что секс и наркотики действуют на одни и те же нейроны, но также могут указывать на вызванные спариванием изменения потребления наркотиков или метаболизма, которые, в свою очередь, вызывают измененные нейронные реакции на Meth. Чтобы исследовать, вызывает ли сексуальное поведение другой временной характер активации, вызванной лекарственными средствами, участки NAc, BLA и ACA окрашиваются для мужчин, умерших в более поздний момент времени (15 мин) после введения лекарственного средства (эксперимент 2).

Эксперимент 2: анализ одиночных и двойных меченых клеток подтвердил результаты, описанные выше, что сексуальное поведение и последующее воздействие Meth 15 за несколько минут до жертвования привели к значительному увеличению иммуноблока Fos и pERK в ядре NAC и оболочке, BLA и ACA. Кроме того, в этих областях вновь обнаруживалась значительная ко-экспрессия индуцированных сопряженными FOS и МЭР pERK (Рисунок 4; эффект спаривания: F (1,12) = 15.93–76.62; р = 0.002- <0.001; эффект препарата: F (1,12) = 14.11–54.41; р = 0.003- <0.001). Количество нейронов с двойной меткой у спарившихся самцов, которым вводили Meth, было значительно выше по сравнению с несвязанными самцами, получавшими Meth (p <0.001) или спаренными, получавшими физиологический раствор (p <0.001). Когда данные были выражены в процентах нейронов, активированных лекарственным средством, 47.2 ± 5.4% (ядро NAc), 42.7 ± 7.6% (оболочка NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) и 59.5 ± 5.1% (ACA) активированных нейронов. при спаривании также были активированы Meth. Более того, pERK, индуцированный лекарственным средством, не различалась между вязанными и нематериальными животными (Рисунок 4b, e, h, k), во всех областях, кроме ACA (p <0.001). Эти данные показывают, что сексуальное поведение действительно вызывает изменение временного паттерна индукции pERK с помощью Meth.

Рисунок 4      

Сексуальная индуцированная FOS и Meth-индуцированная экспрессия pERK в NAc, BLA и ACA нейронах 15 мин после введения 4 мг / кг Meth. Средние числа ± sem из Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двойные (c, f, i, l) помеченные ячейки в ядре NAc (a, ...

Нейронная активация после полового поведения и 1 мг / кг Meth

До сих пор результаты показали, что сексуальное поведение и 4 мг / кг Meth активируют перекрывающиеся популяции нейронов в ядре NAC и оболочке, BLA и ACA. To исследовать влияние лекарственной дозы на это перекрытие при активации, образцы нейральной активации также изучались с использованием более низкой дозы Meth. Ядро NAC и оболочка, BLA и ACA анализировали на активацию, вызванную сексом и Meth. Действительно, сексуальное поведение и последующее воздействие Meth приводили к значительному увеличению иммуноблока Fos и pERK в субрегионах NAc и оболочках, BLA, а также нейронах в области ACA mPFC (Рисунок 5). Интересно, что более низкая доза Meth приводила к аналогичному количеству меченных нейронами pERK, индуцированных 4 мг / кг Meth в четырех проанализированных областях мозга. Что еще более важно, ядро ​​NAc и оболочка, BLA и ACA показали значительное увеличение количества двойных меченых клеток (Рисунок 5c, f, i, l) по сравнению с несвязанными самцами, которым инъецировали Мет (p = 0.003- <0.001). Когда данные были выражены в процентах нейронов, активированных лекарством, 21.1 ± 0.9% и 20.4 ± 1.8% в ядре и оболочке NAc соответственно, 41.9 ± 3.9% в BLA и 49.8 ± 0.8% нейронов ACA были активированы по половому признаку. и Meth.

Рисунок 5      

Сексуальная индуцированная FOS и Meth-индуцированная экспрессия pERK в NAc, BLA и ACA нейронах 15 мин после введения 1 мг / кг Meth. Средние числа ± sem из Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двойные (c, f, i, l) помеченные ячейки в ядре NAc (a, ...

Нейронная активация после полового поведения и введения d-амфетамина

Чтобы проверить, были ли указанные выше результаты специфичными для Meth, был проведен дополнительный эксперимент по изучению нейронной активации спаривания и Amph. Анализ одиночных и двойных меченых клеток для pERK и Fos показал, что сексуальное поведение и последующее воздействие Amph приводили к значительному увеличению иммуноблока Fos и pERK в ядре NAC и оболочке и BLA (Рисунок 6; эффект спаривания: F (1,15) = 7.38–69.71; р = 0.016- <0.001; эффект препарата: F (1,15) = 4.70–46.01; р = 0.047- <0.001). Более того, количество нейронов с двойной меткой было значительно выше у спарившихся, получавших Amph, по сравнению с не спаривающимися, получавшими Amph (p = 0.009- <0.001) или спарившимися, получавшими физиологический раствор (p = 0.015- <0.001) самцов (Рисунок 6c, f, i). Когда данные выражали в процентах активированных лекарством нейронов, 25.7 ± 2.8% и 18.0 ± 3.2% в ядре и оболочке NAc соответственно, а 31.4 ± 2.0% нейронов BLA активировали как спаривание, так и амф. В области ACA mPFC наблюдались значительные уровни индуцированного спариванием Fos (Рисунок 6j; F (1,15) = 168.51; р <0.001). Однако, в отличие от Meth, Amph не приводил к значительному увеличению уровней pERK в ACA (Рисунок 6k) или числа двойных меченых нейронов в ACA (Рисунок 6l) по сравнению с мужчинами, которые были связаны между собой и с несогласованными физиологическими растворами.

Рисунок 6      

Сексуальная индуцированная FOS и индуцированная амфом экспрессия pERK в NAc, BLA и ACA нейронах 15 мин после введения 5 мг / кг Amph. Средние числа ± sem из Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) и двойные (c, f, i, l) помеченные ячейки в ядре NAc (a, ...

ОБСУЖДЕНИЕ

Нынешнее исследование демонстрирует на клеточном уровне перекрытие между нейронной активацией естественным усилением сексуального поведения и психостимулятором Meth. Поэтому эти данные показывают, что наркотики действуют не только на те же мозговые области, которые регулируют естественную награду, но на самом деле лекарства активируют одни и те же клетки, участвующие в регулировании естественной награды. В частности, здесь было показано, что сексуальное поведение и Meth совместно активируют популяцию нейронов в ядре NAC и оболочке, BLA и области ACA mPFC, идентифицируя потенциальные сайты, где Meth может влиять на сексуальное поведение.

Существующий вывод о том, что сексуальное поведение и введение Meth активирует перекрывающиеся популяции нейронов в NAc, BLA и ACA, отличается от результатов других исследований, показывающих, что различные популяции NAc нейронов кодируют лекарство и естественную награду.

В частности, электрофизиологические исследования, в которых сравнивалась активация нервов при самообслуживании естественных вознаграждений (питание и вода) и внутривенного кокаина, показали, что самообслуживание кокаина активирует дифференцированную, непересекающуюся популяцию нейронов, которая, как правило, не реагирует во время ответа пациента на воду и пищевой арматуры (92%). Только 8% оккумбальных нейронов показали активацию как кокаином, так и естественным вознаграждением (Carelli и др., 2000).

Напротив, большинство (65%) клетки в NAc демонстрировали активацию различными природными наградами (пища и вода), даже если один подкрепление был более приемлемым (сахароза) (Roop et al., 2002).

Несколько факторов, возможно, способствовали расхождению с текущими результатами. Во-первых, для исследования нейронной активности были использованы различные технические подходы. В настоящем исследовании использовался нейроанатомический метод для обнаружения одновременной нейронной активации двумя различными стимулами с использованием двойной флуоресцентной иммуноцитохимии для Fos и pERK, что позволяет исследовать активацию одной клетки на больших участках мозга. Напротив, исследования Карелли и его коллег использовали электрофизиологические записи, ограничивающие NAc поведения животных, чтобы решить, активирует ли самолечение наркотических средств одни и те же нервные схемы, используемые естественными наградами.

Во-вторых, в текущем исследовании было исследовано другое естественное вознаграждение, т.е. сексуальное поведение по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых использовались продукты питания и воды у крыс с ограниченным сроком (Карелли, 2000). Еда и вода могут иметь меньшую полезную ценность, чем спаривание. Сексуальное поведение очень полезно, и крысы легко формируют CPP для совокупления (Агмо и Беренфельд, 1990, Мартинес и Паредес, 2001, Тенк, 2008). Несмотря на то, что крысы с ограниченным питанием формируют CPP для воды (Agmo и др., 1993, Перкс и Клифтон, 1997) и еда (Перкс и Клифтон, 1997), diet неограниченные крысы предпочтительно потребляют и формируют CPP для более вкусных продуктов (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

В-третьих, наши исследования включали различные наркотики злоупотребления по сравнению с предыдущими исследованиями, используя метамфетамин и амфетамин вместо кокаина. Настоящие результаты показывают, что конкретно Meth и, в меньшей степени, амфетамин, приводили к активации нейронов, также активированных сексуальным поведением. Опыт наркотиков, возможно, также сыграл определенную роль в наших выводах. В текущих исследованиях использовались животные, которые были сексуально пережиты, но наименее распространены. Напротив, электрофизиологические исследования Карелли и его коллег использовали «хорошо подготовленных» животных, которые получали повторные воздействия на кокаин.

Следовательно, возможно, что индуцированная Meth активация нейронов, активированных сексуальным поведением, изменяется у опытных крыс с наркотиками. Тем не менее, предварительные исследования из нашей лаборатории показывают, что опыт применения наркотиков вряд ли будет одним из основных факторов сексуального поведения, а лечение Мет у мужчин, хронически обработанных мета-активированным аналогичным процентом активированных лекарством нейронов, как сообщается в текущем исследовании (20.3 ± 2.5% в ядре NAc и 27.8 ± 1.3% в оболочке NAc, Frohmader и Coolen, неопубликованные наблюдения).

Наконец, в настоящем исследовании было исследовано «прямое» действие лекарств, использующих пассивное введение. Поэтому в текущем анализе не раскрывается информация о нейронных цепях, вовлеченных в поиск наркотиков или сигналы, связанные с лекарственной наградой, а скорее проявляется нейронная активность, вызванная фармакологическим действием препарата, В предыдущих электрофизиологических исследованиях нейронная активность NAc, возникающая в течение нескольких секунд усиленных ответов, не является результатом фармакологического действия кокаина, но в значительной степени зависит от ассоциативных факторов в рамках парадигмы самоуправляемости (Карелли, 2000, Карелли, 2002). В частности, нейронная активность NAc зависит от независимых от ответа представлений стимулов, связанных с внутривенным введением кокаина, а также с помощью инструментальных непредвиденных обстоятельств (то есть нажатия рычагов), присущих этой поведенческой парадигме (Карелли, 2000, Карелли и Иджамс, 2001, Карелли, 2002, Карелли и Вайтман, 2004). Таким образом, наши данные о совместной активации с помощью естественной и лекарственной награды могут быть специфическими для активации сексуальным поведением и пассивным образом вводить Meth и Amph.

Meth и sex активировали перекрывающиеся популяции нейронов в ядре NAC и оболочке дозозависимым образом. Соавторизованные нейроны в NAc могут опосредовать потенциальные эффекты Meth на мотивацию и полезные свойства сексуального поведения как повреждения NAc нарушающего сексуальное поведение (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Кроме того, эти нейроны потенциально являются локусом для зависимых от дозы эффектов препарата при спаривании, поскольку нижняя доза Meth (1 мг / кг) уменьшала количество двойных меченых клеток по 50% по сравнению с более высокой дозой Meth (4 мг / кг). Хотя это исследование не идентифицирует химический фенотип коактивированных нейронов, предыдущие исследования показали, что индуцированная лекарством экспрессия pERK и Fos в NAc зависит как от дофамина (DA), так и от глутаматных рецепторов (Valjent и др., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent и др., 2005, Sun и др., 2008). Хотя неясно, зависит ли связанная с ней нервная активация в NAc от этих рецепторов, это было продемонстрировано в других областях мозга, особенно в медиальной преоптической области (Lumley and Hull, 1999, Dominguez и др., 2007). Tмуж, Meth может воздействовать на нейроны, также активируемые во время сексуального поведения посредством активации дофамина и глутаматных рецепторов. Роль глутамата NAc в сексуальном поведении в настоящее время неясна, но хорошо известно, что DA играет критическую роль в мотивации к сексуальному поведению (Халл и др., 2002, Халл и др., 2004, Pfaus, 2009). Исследования микродиализа сообщили об увеличении оттока NAc DA во время аппетитных и завершающих этапов мужского сексуального поведения (Фиорино и Филлипс, 1999a, Lorrain и др., 1999) и мезолимбический выброс ДА коррелировали с облегчением инициирования и поддержания сексуального поведения крыс (Pfaus и Everitt, 1995). Кроме того, исследования DA-манипуляции показывают, что антагонисты DA в NAc ингибируют сексуальное поведение, тогда как агонисты облегчают начало сексуального поведенияр (Everitt et al., 1989, Pfaus и Phillips, 1989). Таким образом, Meth может влиять на мотивацию сексуального поведения посредством активации DA-рецепторов.

В отличие от NAc, количество двойных меченых клеток в BLA и ACA оставалось относительно неизменным независимо от дозы Meth. БЛА имеет решающее значение для дискретного ассоциативного обучения и активно участвует в условном подкреплении и оценке вознаграждения во время инструментального реагирования (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, См. 2002). BLA пораженные крысы демонстрируют снижение нажатия рычага для условных раздражителей в паре с пищей (Everitt et al., 1989) или сексуального подкрепления (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Напротив, эта манипуляция не влияет на завершающую фазу кормления и сексуального поведения (Cardinal et al., 2002). BLA также играет ключевую роль в памяти условных раздражителей, связанных с лекарственными стимулами (Грейс и Розенкранц, 2002, Лавиолетт и Грейс, 2006). Поражения или фармакологические инактивации блока BLA блокируют приобретение (Whitelaw и др., 1996) и выражение (Grimm and See, 2000), обусловленное восстановлением кокаина, не влияя на процесс введения лекарственного средства. Более того, Амф, введенный непосредственно в BLA, приводит к потенцированному восстановлению лекарственного средства в присутствии условных сигналов (См. Et al., 2003). Следовательно, возможно, что передача DA с улучшенным психостимулятором в БЛА приводит к потенцированному эмоциональному воздействию и поиску (Ledford et al., 2003) сексуальной награды, тем самым способствуя усилению сексуального влечения и желания, о которых сообщают лица, злоупотребляющие метадом (Semple и др., 2002, Зеленый и Халкит, 2006).

В ACA нейронная активация активированных сексом нейронов была независимой от дозы и специфичной для Meth, поскольку она не наблюдалась с Amph. Хотя Meth и Amph имеют сходные структурные и фармакологические свойства, Meth является более мощным психостимулятором, чем Amph с более длительными эффектами (NIDA, 2006). Исследования Гудвина и др. показало, что Meth генерирует больший отток ДА и более эффективно ингибирует местное применение DA в крысе NAc, чем Amph. Эти характеристики могут способствовать аддиктивным свойствам Meth по сравнению с Amph (Гудвин и др., 2009) и, возможно, различия в нейральной активации, наблюдаемые между двумя препаратами. Тем не менее, неясно, нужны ли различные модели результатов из-за различий в эффективности между лекарственными средствами или проблемами потенции, связанными с применяемыми дозами и дальнейшим исследованием.

Совместная активация Meth и сексом не наблюдалась в других субрегионах mPFC (IL и PL). У крысы ACA широко изучали с помощью аппетитных задач, поддерживая роль в ассоциациях стимул-усилителей (Everitt et al., 1999, См. 2002, Cardinal et al., 2003). Имеются достаточные доказательства того, что mPFC участвует в тяге к наркотикам и рецидиве в отношении наркотиков и наркотиков, как у людей, так и у крыс (Grant et al., 1996, Childress и др., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin and See, 2003, Shaham et al., 2003, Каливас и Волков, 2005). Яn с этим было высказано предположение о том, что дисфункция mPFC, вызванная многократным воздействием наркотических средств, может быть ответственна за снижение импульсного контроля и повышенное лекарственное поведение, наблюдаемое у многих наркоманов (Jentsch и Taylor, 1999). Недавние данные нашей лаборатории показали, что поражение mPFC приводит к продолжению поиска сексуального поведения, когда это связано с аверсивным стимулом (Дэвис и др., 2003). Несмотря на то, что это исследование не исследовало ACA, оно поддерживает гипотезу о том, что mPFC (и ACA специфически) опосредует эффекты Meth на потерю ингибирующего контроля над сексуальным поведением, о чем сообщают злоупотребляющие люди (Salo et al., 2007).

В заключение, вместе эти исследования образуют критический первый шаг к лучшему пониманию того, как наркотики злоупотребляют воздействием на нервные пути, которые обычно обеспечивают естественные награды. Более того, эти данные показывают, что в отличие от нынешнего убеждения, что наркотики злоупотребления не активируют одни и те же клетки в мезолимбической системе как естественную награду, Meth и, в меньшей степени, Amph, активируют те же клетки, что и сексуальное поведение. В свою очередь, эти коактивированные нейронные популяции могут влиять на получение естественной награды после воздействия препарата. Наконец, результаты этого исследования могут в значительной степени способствовать нашему пониманию основы наркомании в целом. Сравнение сходств и различий, а также изменения в нейральной активации мезолимбической системы, вызванной сексуальным поведением, и наркотиками, могут привести к лучшему пониманию злоупотребления психоактивными веществами и связанных с ними изменений в природной награде.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами от Национального института здоровья R01 DA014591 и Канадских институтов исследования здоровья RN 014705 до LMC.

СОКРАЩЕНИЯ

  • азбука
  • пероксидазный комплекс авидин-биотин-хрена
  • ACA
  • передняя поясница
  • Amph
  • d-амфетамин
  • БЛА
  • базолатеральная амигдала
  • BNSTpl
  • заднелатеральное ядро ​​острия стрии
  • BNSTpm
  • заднечелюстное ядро
  • BT
  • биотинилированный тирамид
  • CeA
  • центральная миндалина
  • CPP
  • предпочтительное место
  • E
  • эякуляция
  • EL
  • латентность эякуляции
  • IF
  • инфралимическая область
  • IL
  • латентность при введении
  • IM
  • впуск
  • M
  • монтировать
  • MAP Kinase
  • митоген-активированная протеинкиназа
  • MEApd
  • заднедоральная медиальная амигдала
  • Мет
  • метамфетамин
  • ML
  • латентность монтирования
  • MPFC
  • медиальная префронтальная кора
  • MPN
  • медиальное преоптическое ядро
  • NAc
  • ядро Accumbens
  • PB
  • фосфатный буфер
  • PBS
  • забуференный фосфатом физиологический раствор
  • PEI
  • промежуток после эякуляции
  • привилегия
  • фосфорилированная MAP-киназа
  • PL
  • прелимбическая область
  • VTA
  • брюшная тегментальная область

Сноски

Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.

Рекомендации

  1. Agmo A. Мужское крысовое сексуальное поведение. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Усиление свойств эякуляции у мужской крысы: роль опиоидов и дофамина. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Вознаграждение и укрепление, производимое питьевой водой: роль подтипов опиоидов и дофаминовых рецепторов. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуальное поведение и связанные с сексом экологические сигналы активируют мезолимбическую систему у самцов крыс. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Повышенная экспрессия c-fos в медиальной преоптической области после спаривания у самцов крыс: роль афферентных входов из средней тегментальной области средней миндалины и среднего мозга. Neuroscience. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Роль префронтальной коры в восстановлении кокаина, вызванного стрессом и кокаином у крыс. Психофармакология (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Кардинал Р. Н., Паркинсон Дж. А., Холл Дж., Эверит Б. Дж. Эмоции и мотивация: роль миндалины, вентрального полосатого тела и префронтальной коры. Неврология и биоповеденческие обзоры. 2002. 26: 321–352. [PubMed]
  8. Кардинал Р.Н., Паркинсон Ю.А., Марбини Х.Д., Тонер А.Ю., Бусси Т.Дж., Роббинс Т.В., Эверитт Б.Ю. Роль передней коры хвоста в контроле над поведением павловскими условными раздражителями у крыс. Поведенческая нейронаука. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Карелли Р.М. Активация стрельбы из апкменских клеток стимулами, связанными с доставкой кокаина во время самообслуживания. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Активизация клеток Nucleus accumbens во время целенаправленного поведения кокаина по сравнению с «естественным» подкреплением. Физиология и поведение. 2002. 76: 379–387. [PubMed]
  11. Карелли Р.М., Иджамс С.Г. Селективная активация нейронов accumbens сопутствующими кокаином стимулами во время многократного расписания воды / кокаина. Исследование мозга. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Доказательства того, что отдельные нейронные цепи в ядре accumbens кодируют кокаин против «естественного» (воды и пищи) вознаграждения. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Функциональная микроциркуляция в зависимости от наркомании: понимание сигналов в реальном времени во время поведения. Текущее мнение в нейробиологии. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Селективное кодирование кокаина в сравнении с естественными наградами нейронными системами neumons accumens не связано с хроническим воздействием лекарственного средства. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Чжан Цзи, Чжан Л, Джанак П.Ф., Вудворд DJ. Нейронные ответы в префронтальной коре и прилежащем ядре при вождении героина в свободно движущихся крысах. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Кокаин, но не естественное вознаграждение Самоуправление и пассивная инфузия кокаина производят стойкую LTP в VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Усиленная активность Cdk5 и p35-транслокация в брюшном стриатуме острых и хронических крыс, обработанных метамфетамином. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лимбическая активация во время вызванной кией кокаиновой тяги. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Амфетамин увеличивает фосфорилирование внеклеточных сигнально-регулируемых киназ и транскрипционных факторов в стриатуме крысы через рецепторы метаботропного глутамата группы I. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII регулирует фосфорилирование ERK1 / 2, вызванное амфетамином, в полосатых нейронах. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Общество поведенческой нейроэндокринологии. Том 44. Цинциннати, Огайо: гормоны и поведение; 2003. Поражения медиальной префронтальной коры не нарушают сексуального поведения у самцов крыс; п. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Препараты, злоупотребляемые людьми, преимущественно повышают концентрацию синаптических дофаминов в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Спаривание активирует NMDA-рецепторы в медиальной преоптической области самцов крыс. Поведенческая нейронаука. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Предикторы сексуального риска среди новых потребителей наркотиков. Журнал сексуальных исследований. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Фармакотерапия метамфетаминовой зависимости: обновление. Злоупотребление алкоголем или наркотиками. 2008; 29: 31-49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  26. Эверитт BJ. Сексуальная мотивация: нейронный и поведенческий анализ механизмов, лежащих в основе аппетитных и копулятивных ответов самцов крыс. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Взаимодействия между миндалевидной и вентральной полосатой в ассоциациях стимула-вознаграждения: исследования, использующие график сексуального подкрепления второго порядка. Neuroscience. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Исследования инструментального поведения с сексуальным усилением у самцов крыс (Rattus norvegicus): I. Контроль с помощью коротких визуальных раздражителей в сочетании с восприимчивой самкой. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Ассоциативные процессы в зависимости и вознаграждении Роль амигдала-вентральных стриатальных подсистем. Анналы Нью-Йоркской академии наук. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Исследования инструментального поведения с сексуальным усилением у самцов крыс (Rattus norvegicus): II. Воздействие преоптических поражений области, кастрации и тестостерона. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, см. RE. Нейроциркуляция наркомании: обзор. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  32. Фергюсон С.М., Нортон К.С., Уотсон С.Я., Акил Х, Робинсон Т.Е. Выраженная амфетамином экспрессия мРНК c-fos в каудате-putamen: влияние антагонистов DA и NMDA-рецепторов варьируется в зависимости от фенотипа нейронов и экологического контекста. Журнал нейрохимии. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Динамические изменения приращения дофамина в ядре при эффекте Кулиджа у самцов крыс. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Содействие сексуальному поведению и усиленному дофаминовому эффекту в ядре акцепсов самцов крыс после индуцированной D-амфетамином поведенческой сенсибилизации. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Содействие сексуальному поведению у крыс-мужчин после индуцированной d-амфетамином поведенческой сенсибилизации. Психофармакологии. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Амфетамин и метамфетамин по-разному влияют на допамин-транспортеры in vitro и in vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  37. Грейс А.А., Розенкранц Я.А. Регуляция условных ответов базолатеральных нейронов миндалины. Физиология и поведение. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Активация цепей памяти во время вызванной кией кокаиновой тяги. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  39. Зеленый А.И., Халкитис ПН. Кристаллический метамфетамин и сексуальная социальность в городской гей-субкультуре: выборная близость. Культура, здоровье и сексуальность. 2006. 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, см. RE. Диссоциация первичных и вторичных целевых лимбических ядер на животной модели рецидива. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-нейротрансмиттерные взаимодействия в борьбе с сексуальным поведением. Поведенческие исследования мозга. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Мужское сексуальное поведение. В: Pfaff DW и др., Редакторы. Гормон и поведение гормонов. Сан-Диего, Калифорния: Elsevier Science (США); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Допамин и серотонин: влияние на мужское сексуальное поведение. Физиология и поведение. 2004. 83: 291–307. [PubMed]
  44. Исикава К, Нитта А, Мизогучи Х, Мохри А, Мурай Р., Миямото Й, Нода Й, Китаити К., Ямада К., Набешима Т. Эффекты однократного и повторного применения метамфетамина или морфина на экспрессию гена нейрогликана С в мозге крысы. Международный журнал нейропсихофармакологии. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Условные предпочтения места (CPP) к высококалорийным «закускам» в штаммах крыс, генетически подверженных резистентности к ожирению, вызванному диетой: устойчивость к блокаде налтрексона. Фармакология Биохимия и поведение. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Ярош П.А., Сехон П., Косчина Д.В. Влияние опиоидного антагонизма на условные предпочтения места для закуски. Фармакология Биохимия и поведение. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Импульсивность, возникающая в результате лобовой боли при злоупотреблении наркотиками: последствия для контроля поведения посредством стимулов, связанных с вознаграждением. Психофармакология (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Каливас П.В., Волков Н.Д. Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Келли А.Е. Память и зависимость: общие нейронные схемы и молекулярные механизмы. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Противоположные роли ямы и передней боковой области гипоталамуса в борьбе с сексуальным поведением у самцов крысы. Европейский журнал неврологии. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Каннабиноиды потенцируют эмоциональное обучение. Пластичность в нейронах медиальной префронтальной коры через входы Базолатеральной Амигдалы. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, см. RE. Потенциальное восстановление поведения, вызванного кокаином, после инфузии D-амфетамина в базалатеральную амигдалу. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Повторные экспозиции усиливают, а не уменьшают полезное действие амфетамина, морфина и кокаина. Психофармакология (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Лю YC, Sachs BD, Salamone JD. Сексуальное поведение у крыс-самцов после радиочастотных или допамин-разрушающих поражений в ядре accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Боковой гипоталамовый серотонин ингибирует ядро ​​аксамбса допамина: последствия для сексуального насыщения. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Влияние антагониста D1 и сексуального опыта на индуцированную копуляцией Фос-подобную иммунореактивность в медиальном преоптическом ядре. Исследование мозга. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Мартинес I, Паредес Р.Г. Только саморазрушающееся спаривание полезно для крыс обоих полов. Хорм Бехав. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, см. RE. Селективная инактивация дорсомедиальной префронтальной коры и базалатеральной миндалины ослабляет обусловленное восстановление потушенного поведения кокаина у крыс. Психофармакология (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Митчелл Дж. Б., Стюарт Дж. Содействие сексуальному поведению у самцов крысы в ​​присутствии стимулов, ранее сопряженных с системными инъекциями морфина. Фармакология Биохимия и поведение. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Правила вознаграждения метамфетамином за счет внеклеточного сигнально-регулируемого киназа 1 / 2 / ets-like Gene-1 Сигнальный путь через активацию допамина NIDA ( Серия исследований: злоупотребление метамфетамином и аддикон. 2006 NIH Номер публикации 06-4210. [PubMed]
  61. Льготы SM, Clifton PG. Переоценка подкрепления и предпочтение условного места. Физиология и поведение. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Пути сексуального желания. Журнал сексуальной медицины. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Психофармакология сексуального поведения. В: Bloom FE, Kupfer DJ, редакторы. Психофармакология: четвертое поколение прогресса. Нью-Йорк: Ворон; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Последствия немедленной ранней индукции гена в мозге после половой стимуляции женских и мужских грызунов. Бюллетень исследований мозга. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Кондиционирование и сексуальное поведение: обзор. Хорм Бехав. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Дифференциальные эффекты антагонистов рецептора допамина на сексуальное поведение крыс-самцов. Психофармакологии. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Пирс Р.К., Кумаресан В. Мезолимбическая дофаминовая система: последний общий путь усиления эффекта злоупотребления наркотиками? Неврология и биоповеденческие обзоры. 2006. 30: 215–238. [PubMed]
  68. Кувшины К.К., Бальфур М.Е., Леман М.Н., Ричтанд Н.М., Ю.Л., Кулен Л.М. Сексуальный опыт вызывает функциональную и структурную пластичность в мезолимбической системе. Биологическая психиатрия. 2009 В прессе.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Дофаминовые колебания в ядре упиваются во время поддержания, вымирания и восстановления внутривенного введения Д-амфетамина. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Наркотики и сексуальные эффекты: роль типа наркотиков и пола. Журнал лечения злоупотребления психоактивными веществами. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Сексуальное поведение увеличивает экспрессию c-fos в переднем мозге мужской крысы. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Аккумуляторная активность во время множественного расписания для усиления воды и сахарозы у крыс. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Контроль над мышлением и уровни метаболизма мозга у лиц, злоупотребляющих метамфетамином. Биологическая психиатрия. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Кристалл метамфетамина и экстази отличаются по отношению к небезопасному сексу среди молодых геев. Канадский журнал общественного здравоохранения. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. См. RE. Нейронные субстраты обусловленного рецидивированием поведения, связанного с наркотиками. Фармакология Биохимия и поведение. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. См. RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Наркомания, рецидив и Амигдала. Анналы Нью-Йоркской академии наук. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Грант I. Мотивы, связанные с использованием метамфетамина среди ВИЧ-инфицированных мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. Журнал лечения злоупотребления психоактивными веществами. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Модель восстановления рецидива лекарств: история, методология и основные выводы. Психофармакология (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Сенсибилизация к условным полезным эффектам кокаина: фармакологические и временные характеристики. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Сенсибилизация к условным полезным эффектам морфина: фармакология и временные характеристики. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Предикторы ВИЧ-инфицированного сексуального поведения в образце сообщества мужчин и женщин, употребляющих инъекционные наркотики. СПИД и поведение. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Использование метамфетамина и поведение в отношении сексуального риска у учащихся средней школы в США: выводы из опроса национальных рисков. Профилактика. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Эффекты допамина и NMDA-рецепторов на индуцированную кокаином экспрессию Fos в полосатом теле крыс Fischer. Исследование мозга. 2008; 1243: 1-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, редактор. Мозговые карты: структура мозга крысы. Амстердам: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Сексуальное вознаграждение у самцов крыс: влияние сексуального опыта на условное место предпочтения, связанные с эякуляцией и интродукциями. Хорм Бехав. 2008 [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Pages C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Вовлечение внеклеточного сигнально-регулируемого киназного каскада для полезных для кокаина свойств. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Pages C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Захватывающие и не вызывающие привыкания препараты вызывают различные и специфические закономерности активации ERK в мозге мыши. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Регулирование каскада белковой фосфатазы позволяет конвергентным сигналам дофамина и глутамата активировать ERK в полосатом теле. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Изменения в дофаминергической и глутаматергической передаче при индукции и экспрессии поведенческой сенсибилизации: критический обзор доклинических исследований. Психофармакология (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Нейронная активация после полового поведения в мозге мужской и женской крысы. Поведенческие исследования мозга. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Экситотоксические поражения базалатеральной миндалины нарушают приобретение кокаинового поведения в соответствии с графиком подкрепления второго порядка. Психофармакологии. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Мудрый РА. Нейробиология зависимости. Текущее мнение в нейробиологии. 1996; 6: 243-251. [PubMed]