КОММЕНТАРИИ: Эрик Нестлер подробно рассказывает о DeltaFosB и зависимости. (С тех пор было обнаружено больше.) Проще говоря, DeltaFosB растет в цепи вознаграждения в ответ на хроническое употребление злоупотребляющих наркотиками и определенных естественных вознаграждений. Его эволюционная цель состоит в том, чтобы вы получили его, пока получение хорошее (еда и секс), то есть сделать центр вознаграждения более чувствительным. Однако сверхнормальные варианты естественных наград могут привести к чрезмерному потреблению и накоплению DeltaFosB ... и изменениям мозга, которые вызывают еще большее желание и больше переедания. Интересно, что подростки производят гораздо больше DeltaFosB, чем взрослые, что является одной из причин, почему они более подвержены зависимости.
10.1098 / rstb.2008.0067 Фил. Сделка R. Soc. B 12 Октябрь 2008 том. 363 №. 1507 3245-3255
+ Авторское право Кафедра неврологии, Школа медицины горы Синай
Нью-Йорк, NY 10029, США
Абстрактные
Регуляция экспрессии генов считается вероятным механизмом наркозависимости, учитывая стабильность поведенческих аномалий, которые определяют состояние зависимости. Среди многих факторов транскрипции, которые, как известно, влияют на процесс зависимости, одним из наиболее охарактеризованных является ΔFosB, который индуцируется в областях вознаграждения мозга хроническим воздействием практически всех наркотиков, вызывающих злоупотребление, и опосредует сенсибилизированные реакции на воздействие наркотиков. Так как ΔFosB является высокостабильным белком, он представляет собой механизм, благодаря которому препараты вызывают длительные изменения в экспрессии генов задолго до прекращения употребления наркотиков. В настоящее время ведутся исследования для изучения подробных молекулярных механизмов, с помощью которых ΔFosB регулирует целевые гены и выдает его поведенческие эффекты, Мы приближаемся к этому вопросу с использованием матриц экспрессии ДНК в сочетании с анализом изменений ремоделирования хроматина в посттрансляционных модификациях гистонов в промоторах, регулируемых лекарственными средствами, для идентификации генов, которые регулируются наркотиками злоупотребления посредством индукции ΔFosB и для получения понимания в детализированные молекулярные механизмы. Наши результаты подтверждают, что ремоделирование хроматина является важным механизмом регулирования, лежащим в основе индуцированной лекарственным средством поведенческой пластичности, и обещает выявить принципиально новое понимание того, как ΔFosB вносит свой вклад в зависимость, регулируя экспрессию конкретных генов-мишеней в пути вознаграждения мозга.
1. Введение
Изучение транскрипционных механизмов зависимости основано на гипотезе о том, что регуляция экспрессии генов является одним из важных механизмов, при которых хроническое воздействие наркотического средства вызывает долговременные изменения в мозге, которые лежат в основе поведенческих аномалий, которые определяют состояние зависимости (Nestler 2001). Следствием этой гипотезы является то, что индуцированные лекарством изменения дофаминергической и глутаматергической передачи и морфология некоторых типов нейрональных клеток в головном мозге, которые были коррелированы с зависимым состоянием, частично опосредованы изменениями экспрессии генов.
Работа за последние 15 лет предоставила все больше доказательств роли экспрессии генов в наркомании, поскольку несколько факторов транскрипции - белки, которые связываются со специфическими элементами ответа в промоторных областях генов-мишеней и регулируют экспрессию этих генов, - вовлечены в процесс. действие препарата. Важными примерами являются ΔFosB (белок семейства Fos), cAMP-response-связывающий белок (CREB), индуцируемый ранний репрессор cAMP (ICER), активирующие транскрипционные факторы (ATF), ранние белки ответа на рост (EGR), ядро accumbens 1 (NAC1 ), ядерный фактор κB (NFκB) и глюкокортикоидный рецептор (О'Донован и др. 1999 г.; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). В этом обзоре основное внимание уделяется ΔFosB, который, как представляется, играет уникальную роль в процессе зависимости, как способ проиллюстрировать типы экспериментальных подходов, которые были использованы для исследования транскрипционных механизмов зависимости.
2. Индукция ΔFosB в прилежащих ядрах наркотиками злоупотребления
ΔFosB кодируется геном fosB (рис. 1) и разделяет гомологию с другими факторами транскрипции семейства Fos, которые включают c-Fos, FosB, Fra1 и Fra2 (Морган и Карран 1995). Эти белки семейства Fos гетеродимеризуются с белками семейства Jun (c-Jun, JunB или JunD) с образованием транскрипционных факторов активного активатора-белка 1 (AP-1), которые связываются с сайтами AP-1 (консенсусная последовательность: TGAC / GTCA), присутствующая в промоторы определенных генов для регулирования их транскрипции. Эти белки семейства Fos вызываются быстро и временно в определенных областях мозга после острого введения многих наркотических средств (рис. 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Эти ответы наиболее заметно видны в прилежащих ядрах и дорсальном полосатом теле, которые являются важными посредниками в поощрительных и локомоторных действиях препаратов. Однако все эти белки семейства Fos очень нестабильны и возвращаются к базальным уровням в течение нескольких часов после введения препарата.
Рисунок 1
Биохимическая основа уникальной стабильности ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr ок. 38 kD) и (b) ΔFosB (237 aa, Mr ок. 26 кДа) кодируются геном fosB. ΔFosB образуется в результате альтернативного сплайсинга и не содержит 101 С-концевую аминокислоту, присутствующую в FosB. Известны два механизма, объясняющих стабильность ΔFosB. Во-первых, ΔFosB лишен двух дегронных доменов, присутствующих на С-конце полноразмерного FosB (и обнаруженных также во всех других белках семейства Fos). Один из этих доменов degron нацелен на FosB для убиквитинирования и деградации в протеасоме. Другой домен degron нацелен на деградацию FosB с помощью механизма, независимого от убиквитина и протеасомы. Во-вторых, ΔFosB фосфорилируется казеинкиназой 2 (CK2) и, вероятно, другими протеинкиназами (?) На своем N-конце, что дополнительно стабилизирует белок.
Рисунок 2
Схема, показывающая постепенное накопление ΔFosB по сравнению с быстрой и переходной индукцией других белков семейства Fos в ответ на наркотики. (a) Авторадиограмма иллюстрирует дифференциальную индукцию белков семейства Fos в ядре accumbens путем острой стимуляции (1-2 часов после одного воздействия кокаина) по сравнению с хронической стимуляцией (1 через день после повторного воздействия кокаина). (b) (i) Несколько волн белков семейства Fos (содержащих c-Fos, FosB, ΔFosB (изоформа XDUMX kD) и, возможно, (?) Fra33, Fra1) индуцируются в ядрах accumbens и дорсальных полосатых нейронах путем острого введения наркотиков злоупотребления. Также индуцированы биохимически модифицированные изоформы ΔFosB (2-35 kD); они индуцируются на низких уровнях путем острого введения лекарств, но сохраняются в мозге в течение длительного времени из-за их стабильности. (ii) При повторном (например, дважды в день) введении лекарственного средства каждый острый стимул вызывает низкий уровень стабильных изоформ АФВ. Это указывается нижним набором перекрывающихся линий, которые указывают ΔFosB, индуцированный каждым острым стимулом. Результатом является постепенное увеличение общих уровней ΔFosB с повторными стимулами в ходе хронического лечения. Об этом свидетельствует возрастающая ступенчатая линия на графике.
Очень разные ответы наблюдаются после хронического приема наркотических средств (рис. 2). Биохимически модифицированные изоформы ΔFosB (Mr 35-37 kD) накапливаются в одних и тех же областях мозга после повторного воздействия препарата, тогда как все остальные члены семейства Fos проявляют толерантность (т.е. уменьшают индукцию по сравнению с начальным воздействием наркотиков; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Такое накопление ΔFosB наблюдалось практически для всех наркотических средств (таблица 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Най и Нестлер 1996; Pich et al. 1997; Мюллер и Унтервальд 2005; McDaid и др. 2006b), хотя разные препараты несколько отличаются друг от друга в относительной степени индукции, наблюдаемой в ядре, находящемся в ядре против оболочки и спинного стриатума (Perrotti et al. 2008). По крайней мере, для некоторых препаратов злоупотребления индукция ΔFosB кажется селективной для содержащего динорфин подмножества средних колючих нейронов, расположенных в этих областях мозга (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Мюллер и Унтервальд 2005; Lee et al. 2006), хотя требуется большая работа, чтобы установить это с уверенностью. Изоформы 35-37 kD ΔFosB димеризуются преимущественно с JunD, образуя активный и долговременный комплекс AP-1 в этих областях мозга (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Индукция лекарственного средства ΔFosB в ядре accumbens, по-видимому, является ответом на фармакологические свойства самого препарата и не связана с волевым потреблением лекарств, поскольку животные, которые самостоятельно вводят кокаин или получают инъекции в виде инъекций, показывают эквивалентную индукцию этого транскрипционного фактора в этой области мозга (Perrotti et al. 2008).
Таблица 1
Препараты злоупотребления, которые, как известно, индуцируют ΔFosB в ядре accumbens после хронического введения.
| опиатыa |
| кокаинa |
| амфетамин |
| метамфетамин |
| никотинa |
| этанолa |
| фенциклидин |
| каннабиноиды |
· ↵Индукция сообщала для самостоятельно вводимого препарата в дополнение к препарату, вводимому исследователем. Наркотическая индукция ΔFosB была продемонстрирована у крыс и мышей, за исключением следующих: только мышь, каннабиноиды; только крыса, метамфетамин, фенциклидин.
Tон 35-37 kD ΔFosB изоформы накапливаются с хроническим воздействием лекарственного средства из-за их чрезвычайно длительных периодов полураспада (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Напротив, нет никаких доказательств того, что сплайсинг ΔFosB или стабильность его мРНК регулируется введением лекарственного средства. Поэтому в результате его стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение по меньшей мере нескольких недель после прекращения воздействия лекарственного средства. Теперь мы знаем, что эта устойчивость обусловлена следующими двумя факторами (рис. 1): (i) отсутствие двух доменов-дегранов в ΔFosB, которые присутствуют на С-конце полноразмерного FosB и всех других белков семейства Fos и нацеливают эти белки на быстрое разложение и (ii) фосфорилирование ΔFosB на его N-конец казеин-киназой 2 и, возможно, другими протеинкиназами (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tего стабильность изоформ ΔFosB обеспечивает новый молекулярный механизм, посредством которого индуцированные лекарством изменения экспрессии генов могут сохраняться, несмотря на относительно длительные периоды отмены препарата. Поэтому мы предложили, чтобы ΔFosB функционировал как устойчивый «молекулярный коммутатор», который помогает инициировать, а затем поддерживать зависимое состояние (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Роль ΔFosB в ядре accumbens в регулировании поведенческих реакций на наркотики злоупотребления
Проницательность в отношении ΔFosB при наркомании в значительной степени объясняется изучением битрансгенных мышей, в которых ΔFosB может индуцироваться выборочно в ядре accumbens и дорсальном полосатом теле взрослых животных (Kelz et al. 1999). Важно отметить, что эти мыши сверхэкспрессия ΔFosB выборочно в диорфинфиносодержащей среде колючих нейронов, где считается, что лекарственные средства индуцируют белок. Поведенческий фенотип мышей, экспрессирующих ΔFosB, которые определенным образом напоминают животных после хронического воздействия лекарственного средства, суммируется в таблица 2. Мыши показывают усиленные локомоторные ответы на кокаин после острого и хронического введения (Kelz et al. 1999). Они также демонстрируют повышенную чувствительность к полезным эффектам кокаина и морфина в тестах на определение состояния (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) и самостоятельно вводить более низкие дозы кокаина, чем однопометники, которые не сверхэкспрессируют ΔFosB (Colby et al. 2003). Кроме того, избыточная экспрессия ΔFosB в ядре accumbens преувеличивает развитие физической зависимости опиатов и способствует опиатной анальгетической толерантности (Zachariou et al. 2006). Напротив, мыши, экспрессирующие ΔFosB, являются нормальными в нескольких других поведенческих областях, включая пространственное обучение, как оценивается в водном лабиринте Морриса (Kelz et al. 1999).
Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB
Таблица 2
Поведенческий фенотип при индукции ΔFosB в динорфинах + нейронах оккуменов ядра и дорсальной полосатойa.
| СТИМУЛ | ФЕНОТИП |
| кокаин | повышенные реакции опорно-двигательного аппарата до острого введения |
| усиление локомоторной сенсибилизации до повторного введения | |
| повышенное предпочтение условного места в более низких дозах | |
| увеличение приобретения кокаина в более низких дозах | |
| повышение мотивации стимулов в процедуре прогрессивного соотношения | |
| морфин | повышенное предпочтение условного места при более низких дозах препарата |
| усиление развития физической зависимости и изъятия | |
| снижение начальных анальгетических ответов, повышенная толерантность | |
| алкоголь | повышенные анксиолитические реакции |
| колесо работает | увеличенный ход колеса |
| сахароза | повышенный стимул для сахарозы в процедуре прогрессивного соотношения |
| много жира | повышенные тревожные реакции при снятии диеты с высоким содержанием жиров |
| секс | повышенное сексуальное поведение |
· ↵a Фенотипы, описанные в этой таблице, устанавливаются при индуцируемой избыточной экспрессии ΔFosB у битрансгенных мышей, где экспрессия ΔFosB нацелена на диморфин + нейроны ядра accumbens и дорсального полосатого тела; несколько нижних уровней ΔFosB наблюдаются в гиппокампе и лобной коре. Во многих случаях фенотип был непосредственно связан с экспрессией ΔFosB в ядре accumbens per se с использованием вирусного опосредованного переноса генов.
Конкретный таргетинг сверхэкспрессии ΔFosB на ядро accumbens с использованием вирусного опосредованного переноса гена дал эквивалентные данные (Zachariou et al. 2006), что указывает на то, что эта конкретная область головного мозга может объяснить фенотип, наблюдаемый у битрансгенных мышей, где ΔFosB также выражен в дорсальном полосатом теле и в меньшей степени в некоторых других областях мозга. Более того, нацеливаясь на энкефалинсодержащие средние колючие нейроны в ядре accumbens и дорсальном полосатом в разных линиях битрансгенных мышей, которые не проявляют большинство этих поведенческих фенотипов, в частности, имитирует нейроны dynorphin + nucleus accumbens в этих явлениях.
В отличие от сверхэкспрессии ΔFosB сверхэкспрессия мутантного белка Jun (ΔcJun или ΔJunD), который функционирует как доминирующий отрицательный антагонист транскрипции, опосредуемой AP-1, с использованием битрансгенных мышей или вирусоподобного переноса гена, дает противоположную поведенческие эффекты (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TЭти данные показывают, что индукция ΔFosB в динорфин-содержащих нейронах прилежащего ядра со средними шипами увеличивает чувствительность животного к кокаину и другим наркотикам, вызывающим злоупотребление, и может представлять собой механизм относительно длительной сенсибилизации к наркотикам.
Эффекты ΔFosB могут значительно выходить за рамки регулирования чувствительности к лекарствам как таковой для более сложных форм поведения, связанных с процессом зависимости. Мышцы, сверхэкспрессирующие ΔFosB, работают более интенсивно, чтобы самостоятельно вводить кокаин в анализах самоконтроля прогрессивного отношения, что указывает на то, что ΔFosB может сенсибилизировать животных к мотивационным мотивационным свойствам кокаина и таким образом привести к склонности к рецидиву после отмены препарата (Colby et al. 2003). Мышцы с избыточной экспрессией ΔFosB также проявляют повышенные анксиолитические эффекты алкоголя (Picetti et al. 2001), фенотип, который был связан с увеличением потребления алкоголя у людей. Вместе эти ранние данные свидетельствуют о том, что ΔFosB, в дополнение к повышению чувствительности к наркотикам, производит качественные изменения в поведении, которые способствуют поиску наркотиков, и поддерживают высказанное выше мнение о том, что ΔFosB функционирует как устойчивый молекулярный переключатель для зависимого государство. Важным вопросом в ходе текущего исследования является вопрос о том, накапливает ли накопление ΔFosB во время воздействия лекарственного средства, стимулирующего поведение наркотиков, после продолжительных периодов отмены, даже после того, как уровни ΔFosB нормализовались (см. Ниже).
4. Индукция ΔFosB в ядре accumbens естественными наградами
Считается, что ядро accumbens функционирует нормально, регулируя реакции на природные награды, такие как еда, напитки, секс и социальные взаимодействия. В результате возникает значительный интерес к возможной роли этого мозга в так называемых естественных зависимостях (например, патологическое переедание, азартные игры, упражнения и т. Д.). Модели животных таких условий ограничены; тем не менее мы и другие обнаружили, что высокие уровни потребления нескольких видов естественных вознаграждений приводят к накоплению стабильных изоформ 35-37 kD ΔFosB в ядре accumbens. Это было видно после высоких уровней работы колес (Werme et al. 2002) а также после хронического потребления сахарозы, жирной пищи или секса (Тигарден и Бэйл 2007; Уоллес и др. 2007; Teegarden et al. в прессе). В некоторых случаях эта индукция является селективной для диорфина + подмножества средних колючих нейронов (Werme et al. 2002). Исследования индуцибельных, битрансгенных мышей и вирусного опосредованного переноса генов продемонстрировали, что избыточная экспрессия ΔFosB в ядре accumbens увеличивает потребление и потребление для этих естественных вознаграждений, в то время как избыточная экспрессия доминантного отрицательного белка Jun проявляет противоположный эффектt (таблица 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Уоллес и др. 2007). Эти данные свидетельствуют о том, что ΔFosB в этой области мозга сенсибилизирует животных не только за вознаграждение за наркотики, но и за естественные награды и может способствовать состояниям естественной зависимости.
5. Индукция ΔFosB в ядре accumbens путем хронического стресса
Учитывая существенное доказательство того, что ΔFosB индуцируется в ядре accumbens при хроническом воздействии на наркотики и природные награды, было интересно наблюдать, что ΔFosB также сильно индуцируется в этой области мозга после нескольких форм хронического стресса, включая стресс, хронический непредсказуемый стресс и социальное поражение (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Однако, в отличие от лекарств и природных наград, эта индукция более широко рассматривается в этой области мозга в том, что она наблюдается заметно как в диморфинах +, так и в энкефалине + подмножества средних колючих нейронов, Ранние данные свидетельствуют о том, что эта индукция ΔFosB может представлять собой положительный ответ, который помогает индивидууму адаптироваться к стрессу. Эта гипотеза подтверждается предварительными выводами о том, что чрезмерная экспрессия ΔFosB в ядре accumbens путем использования индуцибельных, битрансгенных мышей или вирусного опосредованного переноса гена оказывает антидепрессантные ответы в нескольких поведенческих анализах (например, социальное поражение, принудительный тест на плавание), тогда как Выражение ΔcJun вызывает эффекты, вызывающие депрессию (например,Vialou et al. 2007). Более того, хроническое введение стандартных антидепрессантов оказывает эффект, подобный стрессу, и индуцирует ΔFosB в этой области мозга. Хотя для подтверждения этих результатов необходима дальнейшая работа, такая роль будет соответствовать наблюдениям, которые ΔFosB увеличивает чувствительность схемы вознаграждения мозга и, таким образом, может помочь животным справляться с периодами стресса. Интересно, что эта гипотетическая роль для ΔFosB в ядре accumbens аналогична той, которая была показана недавно для периакустикулярного серого, где фактор транскрипции также индуцируется хроническим стрессом (Berton et al. 2007).
6. Целевые гены для ΔFosB в ядре accumbens
Так как ΔFosB является транскрипционным фактором, он, по-видимому, создает этот интересный поведенческий фенотип в ядре accumbens, усиливая или подавляя экспрессию других генов. Как показано в рис. 1, ΔFosB представляет собой усеченный продукт гена fosB, который не имеет большей части C-терминальной области трансактивации, присутствующей в полноразмерном FosB, но сохраняет димеризационные и ДНК-связывающие домены. ΔFosB связывается с членами семейства Jun, и полученный димер связывает AP-1 сайты в ДНК. Некоторые исследования in vitro показывают, что, поскольку ΔFosB испытывает недостаток в значительной части своего домена трансактивации, он функционирует как отрицательный регулятор активности AP-1, в то время как некоторые другие показывают, что ΔFosB может активировать транскрипцию на сайтах AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Накабеппу и Натанс 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Используя наши индуцируемые, битрансгенные мыши, которые сверхэкспрессируют ΔFosB или его доминантный отрицательный ΔcJun и анализируют экспрессию генов на чипах Affymetrix, мы продемонстрировали, что в ядре accumbens in vivo, ΔFosB функционирует преимущественно как активатор транскрипции, тогда как он служит в качестве репрессора для меньшего подмножества генов (Макклунг и Нестлер 2003). Яв частности, эта дифференциальная активность ΔFosB является функцией продолжительности и степени экспрессии ΔFosB, причем кратковременные, более низкие уровни приводят к большей репрессии генов и долгосрочным, более высоким уровням, приводящим к большей активации гена. Это согласуется с тем, что краткосрочные и долгосрочные выражения ΔFosB приводят к противоположным воздействиям на поведение: кратковременная экспрессия ΔFosB, такая как экспрессия ΔcJun, снижает предпочтение кокаина, тогда как более длительная экспрессия ΔFosB увеличивает предпочтение кокаина (Макклунг и Нестлер 2003). Механизм, ответственный за этот сдвиг, в настоящее время находится под следствием; одна новая возможность, которая остается спекулятивной, заключается в том, что ΔFosB на более высоких уровнях может образовывать гомодимеры, которые активируют транскрипцию AP-1 (Jorissen et al. 2007).
Несколько генов-мишеней ΔFosB были установлены с использованием подхода-кандидата-гена (таблица 3). Один ген-кандидат - GluR2, альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA) субъединицы рецептора глутамата (Kelz et al. 1999). Избыточная экспрессия ΔFosB у индуцируемых битрансгенных мышей выборочно увеличивает экспрессию GluR2 в ядре accumbens, без эффекта, наблюдаемого на нескольких других субъединицах рецептора глутамата AMPA, в то время как экспрессия ΔcJun блокирует способность кокаина активировать GluR2 (Peakman et al. 2003). Комплексы AP-1, содержащие ΔFosB (и, скорее всего, JunD), связывают консенсусный сайт AP-1, присутствующий в промоторе GluR2. Кроме того, сверхэкспрессия GluR2 посредством вирусного опосредованного переноса гена увеличивает полезный эффект кокаина, так же как и длительная избыточная экспрессия ΔFosB (Kelz et al. 1999). Поскольку GluR2-содержащие AMPA-каналы имеют более низкую общую проводимость по сравнению с каналами AMPA, которые не содержат эту субъединицу, опосредованная кокаином и ΔFosB upregulation GluR2 в ядре accumbens могла бы, по крайней мере частично, объяснить уменьшенные глутаматергические ответы, наблюдаемые в эти нейроны после хронического воздействия препарата (Кауэр и Маленка 2007; таблица 3).
Примеры утвержденных целей для ΔFosB в ядре accumbensa.
| цель | область мозга |
| ↑ GluR2 | снижение чувствительности к глутамату |
| ↓ динорфинb | подавление петли обратной связи κ-opioid |
| ↑ Cdk5 | расширение дендритных процессов |
| ↑ NF-kB | расширение дендритных процессов; регуляция путей выживания клеток |
| ↓ с-Фос | молекулярный переход от короткоживущих белков семейства Fos, индуцированных резко ΔFosB, индуцированных хроническим |
· ↵a Хотя ΔFosB регулирует экспрессию множества генов в головном мозге (например, McClung & Nestler 2003), в таблице перечислены только те гены, которые соответствуют по крайней мере трем из следующих критериев: (i) повышенная (↑) или пониженная (↓) экспрессия при ΔFosB сверхэкспрессия, (ii) реципрокная или эквивалентная регуляция с помощью ΔcJun, доминантно-отрицательного ингибитора AP-1-опосредованной транскрипции, (iii) ΔFosB-содержащие комплексы AP-1 связываются с сайтами AP-1 в промоторной области гена и ( iv) ΔFosB оказывает эффект на активность промотора гена in vitro, аналогичный эффекту in vivo.
· ↵b Несмотря на доказательства того, что ΔFosB подавляет ген динорфина в моделях злоупотребления наркотиками (Zachariou et al., 2006), имеются другие доказательства того, что он может активировать ген при различных обстоятельствах (см. Cenci 2002).
Таблица 3
Примеры утвержденных целей для ΔFosB в ядре accumbensa.
Другим кандидатным геном-мишенью ΔFosB в ядре accumbens является опиоидный пептид, динорфин, Напомним, что ΔFosB, по-видимому, индуцируется наркотиками злоупотребления, особенно в клетках, продуцирующих динорфин в этой области мозга. Препараты злоупотребления оказывают сложное воздействие на экспрессию динорфина, причем увеличение или уменьшение наблюдается в зависимости от используемых условий лечения. Ген dynorphin содержит AP-1-подобные сайты, которые могут связывать комплексы AP-1 с ΔFosB. Более того, мы показали, что индукция ΔFosB подавляет экспрессию гена диморфина в ядре accumbens (Zachariou et al. 2006). Предполагается, что диорфин активирует κ-опиоидные рецепторы на VTA допамин-нейронах и ингибирует дофаминергическую передачу и тем самым снижает регуляцию механизмов вознаграждения (Шиппенберг и Ри 1997). HКроме того, репрессия ΔFosB экспрессии динорфина может способствовать усилению механизмов вознаграждения, опосредованных этим фактором транскрипции. В настоящее время есть прямые доказательства, подтверждающие участие репрессии гена динорфина в поведенческом фенотипе ΔFosB. (Zachariou et al. 2006).
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген c-fos, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия препарата на преобладающее накопление ΔFosB после хронического воздействия лекарственного средства-Приведенный ранее (Renthal et al. в прессе). Механизм, ответственный за подавление ΔFosB выражения c-fos, является сложным и рассматривается ниже.
Другой подход, используемый для идентификации генов-мишеней ΔFosB, измерил изменения экспрессии генов, которые происходят при индуцируемой сверхэкспрессии ΔFosB (или ΔcJun) в ядре accumbens с использованием матриц экспрессии ДНК, как описано ранее. Этот подход привел к идентификации многих генов, которые повышаются или понижаются по выражению ΔFosB в этой области мозга (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; Макклунг и Нестлер 2003). TСреди генов, которые, по-видимому, индуцируются действием ΔFosB в качестве активатора транскрипции, являются циклин-зависимая киназа-5 (Cdk5) и ее кофактор P35 (Bibb et al. 2001; Макклунг и Нестлер 2003). Cdk5 также индуцируется хроническим кокаином в ядре accumbens, эффект блокируется экспрессией ΔcJun и ΔFosB связывается с и активирует ген Cdk5 через сайт AP-1 в его промоторе (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 является важной мишенью ΔFosB, поскольку его экспрессия напрямую связана с изменениями состояния фосфорилирования многочисленных синаптических белков, включая субъединицы глутаматного рецептора (Bibb et al. 2001), а также увеличение плотности дендритного позвоночника (Норрхольм и др. 2003; Lee et al. 2006), в ядре accumbens, которые связаны с хроническим введением кокаина (Робинсон и Колб 2004). Недавно регулирование активности Cdk5 в ядре accumbens было напрямую связано с изменениями поведенческих эффектов кокаина (Taylor et al. 2007).
Другой целевой функцией ΔFosB, идентифицированной с использованием микрочипов, является NFκB. Этот транскрипционный фактор индуцируется в ядре accumbens с помощью избыточной экспрессии AFosB и хронического кокаина, эффект, блокируемый экспрессией ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Недавние данные свидетельствуют о том, что индукция NFκB может также способствовать способности кокаина вызывать дендритные шипы в нейронах прилежащего ядра (Russo et al. 2007). Кроме того, NFκB участвует в некоторых нейротоксических эффектах метамфетамина в полосатых регионах (Асанума и кадет 1998). Наблюдение, что NFκB является геном-мишенью для ΔFosB, подчеркивает сложность механизмов, с помощью которых ΔFosB опосредует эффекты кокаина на экспрессию гена. Таким образом, в дополнение к генам, регулируемым ΔFosB непосредственно через сайты AP-1 на промоторах генов, ожидается, что ΔFosB будет регулировать многие дополнительные гены посредством измененной экспрессии NFκB и, предположительно, другого транскрипционного регуляторного белкаs.
Матрицы экспрессии ДНК предоставляют богатый список многих дополнительных генов, которые могут быть прямо или косвенно нацелены на ΔFosB. Среди этих генов - дополнительные рецепторы нейротрансмиттеров, белки, участвующие в пред- и постсинаптических функциях, многие типы ионных каналов и внутриклеточные сигнальные белки, а также белки, которые регулируют нейронный цитоскелет и рост клеток (Макклунг и Нестлер 2003). Дальнейшая работа необходима для подтверждения каждого из этих многочисленных белков как добросовестных мишеней кокаина, действующего через ΔFosB, и для определения точной роли, которую каждый белок играет в опосредовании сложных нейронных и поведенческих аспектов действия кокаина. В конечном счете, конечно, будет важно перейти от анализа отдельных генов-мишеней к регуляции групп генов, чья скоординированная регуляция, вероятно, необходима для опосредования зависимого состояния.
7. Индукция ΔFosB в других областях мозга
Дискуссия до сих пор была сосредоточена исключительно на ядре accumbens. Хотя это ключевой регион награды за мозг и важно для употребления кокаина и других наркотических средств, многие другие области мозга также имеют решающее значение для развития и поддержания состояния наркомании. Таким образом, важный вопрос заключается в том, влияет ли ΔFosB, действуя в других областях мозга за пределы ядра accumbens, также влиять на наркоманию. яв настоящее время все больше доказательств того, что стимуляторы и опиатные наркотики злоупотребляют ΔFosB в нескольких областях мозга, вовлеченных в различные аспекты addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid и др. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Недавнее исследование систематически сравнивало индукцию ΔFosB в этих различных областях мозга по четырем различным наркотикам: кокаин; морфий; каннабиноиды; и этанола (таблица 4; Perrotti et al. 2008). Все четыре препарата индуцируют фактор транскрипции в разной степени в прилежащих ядрах и дорсальном полосатом теле, а также в префронтальной коре, амигдале, гиппокампе, ячеистой оболочке стриевого острия и интерстициальном ядре задней конечности передней комиссуры, Только кокаин и этанол индуцируют ΔFosB в боковой перегородке, все препараты, за исключением каннабиноидов, вызывают ΔFosB в периакустическом сером, а кокаин уникален в индуцировании ΔFosB в эритроцитах гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в задней вентральной тегментальной области (Perrotti et и др. 2005, 2008). Кроме того, было показано, что морфин индуцирует ΔFosB в брюшном паллидеме (McDaid и др. 2006a). В каждой из этих областей это изоформы 35-37 kD ΔFosB, которые накапливаются с хроническим воздействием лекарственного средства и сохраняются в течение относительно длительных периодов времени во время изъятия.
Таблица 4
Сравнение областей мозга, которые показывают индукцию ΔFosB после хронического воздействия репрезентативных наркотических средствa.
| кокаин | морфин | этанол | каннабиноиды | |
| прилежащего ядра | ||||
| ядро | + | + | + | + |
| оболочка | + | + | + | + |
| спинной стриатум | + | + | + | + |
| вентральный паллидумb | не доступно | + | не доступно | не доступно |
| префронтальной корыc | + | + | + | + |
| боковая перегородка | + | - | + | - |
| медиальная перегородка | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| ИФАВ | + | + | + | + |
| гиппокамп | ||||
| зубчатые извилины | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| миндалина | ||||
| базолатеральная | + | + | + | + |
| центральный | + | + | + | + |
| срединный | + | + | + | + |
| периакустическое серое | + | + | + | - |
| брюшная тегментальная область | + | - | - | - |
| Substia nigra | - | - | - | - |
· ↵a В таблице не показаны относительные уровни индукции ΔFosB различными лекарственными средствами. См. Perrotti et al. (2008) для этой информации.
· ↵b Влияние кокаина, этанола и каннабиноидов на индукцию ΔFosB в брюшном паллиде еще не изучено, но такая индукция наблюдалась в ответ на метамфетамин (McDaid и др. 2006b).
· ↵c Индукция ΔFosB наблюдается в нескольких субрегионах префронтальной коры, включая инфралимбическую (медиальную префронтальную) и орбитофронтальную кору.
Основной целью будущих исследований является проведение исследований, аналогичных тем, которые описаны выше для ядре accumbens, для определения нейронных и поведенческих фенотипов, опосредованных ΔFosB для каждой из этих областей мозга. Это представляет собой грандиозное мероприятие, но для понимания глобального влияния ΔFosB на процесс зависимости важно.
Недавно мы сделали важный шаг в этом отношении, используя вирусный опосредованный перенос гена, чтобы охарактеризовать действия ΔFosB в субрегионе префронтальной коры, а именно в ортофронтальной коре. Этот регион был сильно вовлечен в зависимость, в частности, в содействии импульсивности и компульсивности, которые характеризуют зависимое состояние (Каливас и Волков 2005). Интересно, что в отличие от ядра, где самодействующий и копченый кокаин индуцирует сравнимые уровни ΔFosB, как отмечалось ранее, мы обнаружили, что самообслуживание кокаина вызывает в несколько раз большую индукцию ΔFosB в ортофронтальной коре, предполагая, что этот ответ может быть связан с волевыми аспектами введения лекарственного средства (Winstanley et al. 2007). Затем мы использовали тесты грызунов для внимания и принятия решений (например, последовательное время реакции на 5 ответов и тесты дисконтирования с задержкой), чтобы определить, способствует ли ΔFosB в ортофронтальной коре влияющих на наркотики изменений в познании. Мы обнаружили, что хроническая обработка кокаина вызывает толерантность к когнитивным нарушениям, вызванным острым кокаином. Вирусно-опосредованная избыточная экспрессия ΔFosB в этой области подражала воздействию хронического кокаина, в то время как избыточная экспрессия доминирующего отрицательного антагониста ΔJunD предотвращает эту поведенческую адаптацию. Анализ микроматрицы экспрессии ДНК выявил несколько потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе этого поведенческого изменения, включая опосредованное кокаином и ΔFosB увеличение транскрипции метаботрофного глутаматного рецептора mGluR5 и ГАМКA рецептора, а также вещества P (Winstanley et al. 2007). Влияние этих и многих других предполагаемых целей ΔFosB требует дальнейшего изучения.
Эти данные показывают, что ΔFosB помогает опосредовать толерантность к когнитивно-разрушающим эффектам кокаина. Пользователи, которые испытывают толерантность к пагубным последствиям кокаина, чаще становятся зависимыми от кокаина, тогда как те, кто находят наркотик, более разрушительный на работе или в школе, с меньшей вероятностью становятся зависимыми (Шаффер и Эбер, 2002 г.). Таким образом, толерантность к когнитивным нарушениям, вызванным острым кокаином у лиц, переживших кокаин, может способствовать поддержанию зависимости. Таким образом, индукция ΔFosB в орбитофронтальной коре может способствовать развитию зависимого состояния, аналогичного его действиям в ядре accumbens, где ΔFosB способствует наркомании, усиливая поощрительные и стимулирующие мотивационные эффекты препарата.
8. Эпигенетические механизмы действия ΔFosB
До недавнего времени все исследования регуляции транскрипции в головном мозге основывались на измерениях стабильных уровней мРНК. Например, поиск генов-мишеней для ΔFosB включал идентификацию мРНК, регулируемых в повышении или понижении при сверхэкспрессии ΔFosB или ΔcJun, как указывалось ранее. Этот уровень анализа был очень полезен при определении предполагаемых целей для ΔFosB; тем не менее, он по своей природе ограничен в понимании основных задействованных механизмов. Скорее, все исследования механизмов основывались на измерениях in vitro, таких как связывание ΔFosB с промоторными последовательностями гена в анализах сдвига геля или регуляция ΔFosB активности промотора гена в культуре клеток. Это неудовлетворительно, потому что механизмы регуляции транскрипции демонстрируют драматические различия от типа клетки к типу клетки, в результате чего практически полностью неизвестно, как наркотик, или ΔFosB, регулирует свои специфические гены в мозге in vivo.
Изучение эпигенетических механизмов позволяет в первый раз подтолкнуть оболочку на один шаг дальше и непосредственно изучить регуляцию транскрипции в мозгу ведящих животных (Tsankova et al. 2007). Исторически термин «эпигенетика» описывает механизмы, с помощью которых клеточные черты могут наследоваться без изменения последовательности ДНК. Мы используем этот термин более широко, чтобы охватить «структурную адаптацию хромосомных областей, чтобы регистрировать, сигнализировать или увековечивать измененные состояния активности» (Птица 2007). Таким образом, теперь мы знаем, что активность генов контролируется ковалентной модификацией (например, ацетилированием, метилированием) гистонов вблизи генов и привлечением различных типов коактиваторов или корепрессоров транскрипции. Анализы иммунопреципитации хроматина (ChIP) позволяют использовать преимущества этого растущего знания биологии хроматина для определения состояния активации гена в конкретной области мозга животного, получавшего наркотическое средство.
Примеры того, как исследования регуляции хроматина могут помочь нам понять подробные молекулярные механизмы действия кокаина и ΔFosB, приведены в рис. 3, Как указано выше, ΔFosB может функционировать как активатор транскрипции или репрессор в зависимости от вовлеченного гена-мишени. Чтобы получить представление об этих действиях, мы проанализировали состояние хроматина двух репрезентативных генных мишеней для ΔFosB, cdk5, которое индуцируется ΔFosB и c-fos, которое репрессируется в ядре accumbens. Исследования иммунопреципитации хроматина продемонстрировали, что кокаин активирует ген cdk5 в этой области мозга через следующий каскад: ΔFosB связывается с геном cdk5, а затем рекрутирует гистон-ацетилтрансферазы (HAT, которые ацетилируют близлежащие гистоны) и факторы SWI-SNF; оба действия способствуют транскрипции гена (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Хронический кокаин дополнительно увеличивает ацетилирование гистонов через фосфорилирование и ингибирование гистондезацетилаз (HDAC, которые обычно деацетилируют и подавляют гены; Renthal et al. 2007). Напротив, кокаин подавляет ген c-fos: когда ΔFosB связывается с этим геном, он рекрутирует HDAC и, возможно, гистон-метилтрансферазы (HMT, которые метилируют близлежащие гистоны) и тем самым ингибирует транскрипцию c-fos (рис. 3; Renthal et al. в прессе). Центральный вопрос: что определяет, активирует или репрессирует ΔFosB ген, когда он связывается с промотором этого гена?
Рисунок 3
Эпигенетические механизмы действия ΔFosB. На рисунке показаны очень разные последствия, когда ΔFosB связывается с геном, который он активирует (например, cdk5) по сравнению с репрессиями (например, c-fos). (a) В промоторе cdk5 ΔFosB набирает факторы HAT и SWI-SNF, которые способствуют активации гена. Имеются также данные об исключении HDAC (см. Текст). (b) Напротив, у c-fos-промотора ΔFosB рекрутирует HDAC1, а также, возможно, HMT, которые подавляют экспрессию гена. A, P и M изображают ацетилирование гистонов, фосфорилирование и метилирование, соответственно.
Эти ранние исследования эпигенетических механизмов наркомании интересны, потому что они обещают выявить принципиально новую информацию о молекулярных механизмах, с помощью которых наркотики злоупотребляют регуляцией экспрессии генов в ядре и в других областях мозга. Объединение матриц экспрессии ДНК с так называемым ChIP на анализах чипов (где изменения структуры хроматина или связывания транскрипционного фактора могут быть проанализированы в широком спектре генома) приведет к идентификации генов-мишеней препарата и ΔFosB с гораздо более высоким уровнем достоверности и полноты. Кроме того, эпигенетические механизмы являются особенно привлекательными кандидатами для опосредования очень долгоживущих явлений, центральных в состоянии зависимости. Таким образом, индуцированные лекарством и ΔFosB изменения в модификациях гистонов и связанные с ними эпигенетические изменения обеспечивают потенциальные механизмы, благодаря которым транскрипционные изменения могут сохраняться долго после прекращения воздействия препарата и, возможно, даже после того, как ΔFosB ухудшится до нормального уровня.
9. Выводы
Модель индукции ΔFosB в прилежащем ядре при хроническом воздействии естественных наград, стресса или злоупотребления наркотиками поднимает интересную гипотезу о нормальном функционировании белка в этой области мозга. Как изображено на рис. 2, при нормальных условиях в прилежащем ядре наблюдается заметный уровень ΔFosB. Это уникально для полосатого тела, поскольку ΔFosB практически не обнаруживается в других частях мозга на исходном уровне. Мы предполагаем, что уровни ΔFosB в прилежащем ядре представляют собой считывание воздействия на человека эмоциональных стимулов, как положительных, так и отрицательных, интегрированных за относительно длительные периоды времени с учетом временных свойств белка. Частичные различия в клеточной специфичности индукции ΔFosB поощрительными и отталкивающими стимулами недостаточно изучены, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения функциональных последствий этих различий. Далее мы предполагаем, что по мере того, как более высокие уровни эмоциональной стимуляции вызывают больше ΔFosB в нейронах прилежащего ядра, функционирование нейронов изменяется, и они становятся более чувствительными к стимулирующим стимулам. Таким образом, индукция ΔFosB будет способствовать связанной с вознаграждением (т.е. эмоциональной) памяти через афферентные проекты прилежащего ядра. В нормальных условиях индукция умеренных уровней ΔFosB путем поощрения или отвращения стимулов может быть адаптивной, усиливая приспособление животного к проблемам окружающей среды. Однако чрезмерная индукция ΔFosB, наблюдаемая при патологических состояниях (например, при хроническом воздействии наркотического вещества, вызывающего злоупотребление), может привести к чрезмерной сенсибилизации схемы прилежащего ядра и в конечном итоге способствовать патологическому поведению (например, компульсивному поиску и употреблению наркотиков), связанному с наркозависимостью. Индукция ΔFosB в других областях мозга, по-видимому, будет вносить вклад в различные аспекты состояния зависимости, как было предположено недавними открытиями действия ΔFosB в орбитофронтальной коре.
Если эта гипотеза верна, возникает интересная возможность того, что уровни ΔFosB в прилежащем ядре или, возможно, в других областях мозга можно было бы использовать в качестве биомаркера для оценки состояния активации схемы вознаграждения человека, а также степени, в которой он является «зависимым» как во время развития зависимости, так и во время ее постепенного исчезновения во время длительного периода отмены или лечения. Использование ΔFosB в качестве маркера состояния зависимости было продемонстрировано на животных моделях. Подростковые животные демонстрируют гораздо большую индукцию ΔFosB по сравнению со взрослыми животными, что согласуется с их большей уязвимостью к наркомании (Ehrlich et al. 2002). Кроме того, ослабление полезных эффектов никотина с ГАМКB рецепторный аллостерический модулятор связан с блокадой индукции никотина ΔFosB в ядре accumbens (Mombereau et al. 2007). Несмотря на высокую спекулятивность, можно предположить, что небольшой молекулярный ПЭТ-лиганд с высоким сродством к ΔFosB может быть использован, чтобы помочь диагностировать аддиктивные расстройства, а также контролировать прогресс во время лечения.
Наконец, сам ΔFosB или любой из многочисленных регулируемых им генов - идентифицированных с помощью массивов экспрессии ДНК или анализов на чипе ChIP - представляют собой потенциальные цели для разработки принципиально новых методов лечения наркозависимости. Мы считаем, что необходимо выйти за рамки традиционных мишеней лекарств (например, рецепторов и переносчиков нейромедиаторов) в поисках потенциальных средств лечения зависимости. Полногеномные карты транскрипции, пригодные для современных передовых технологий, являются многообещающим источником таких новых мишеней в наших усилиях по лучшему лечению и, в конечном итоге, излечению аддиктивных расстройств.
Благодарности
Раскрытие информации. Автор не представляет конфликта интересов при подготовке этого обзора.
Сноски
· Один вклад 17 человек в дискуссионную встречу по теме «Нейробиология зависимости: новые перспективы».
· © 2008 Королевское общество
Рекомендации
1. ↵
1. Алибхай И.Н.,
2. Зеленая ТА,
3. Поташкин Ю.А.,
4. Нестлер Э.Дж.
2007 Регулирование экспрессии мРНК fosB и ΔfosB: исследования in vivo и in vitro. Brain Res. 1143, 22-33. DOI: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
CrossRefMedlineРазработка науки
2. ↵
1. Ang E,
2. Чен Дж.
3. Загурас П.,
4. Magna H,
5. Холланд Дж.,
6. Шеффер Э.,
7. Нестлер Э.Дж.
2001 Индукция NFκB в ядре accumbens путем хронического введения кокаина. J. Neurochem. 79, 221-224. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRefMedlineРазработка науки
3. ↵
1. Асанума М.,
2. Кадет Ю.Л.
1998 Увеличиваемое метамфетамином увеличение транскрипционной активности транскрипции супероксиддисмутазы ослабляется в отношении ДНК-связывающей активности стриатальной NFκB. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертон О.,
2. et al.
2007 Индукция ΔFosB в периакведуктальном сером путем стресса способствует активным ответным реакциям. Neuron. 55, 289-300. DOI: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
CrossRefMedlineРазработка науки
5. ↵
1. Бибб Дж. А.,
2. et al.
2001. Влияние хронического воздействия на кокаин регулируется протеином нейронов Cdk5. Природа. 410, 376-380. DOI: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Птица А
2007 Восприятие эпигенетики. Природа. 447, 396-398. DOI: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Карл Т.Л.,
2. Охниши Ю.Н.,
3. Охниши Ю.Х.,
4. Алибхай И.Н.,
5. Уилкинсон МБ,
6. Кумар А.,
7. Нестлер Э.Дж.
2007 Отсутствие консервативного С-концевого дегронного домена вносит вклад в уникальную стабильность ΔFosB. Евро. J. Neurosci. 25, 3009–3019. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRefMedlineРазработка науки
8. ↵
1. Карлезон В.А., младший,
2. Думан Р.С.,
3. Нестлер Э.Дж.
2005 Множество лиц CREB. Тенденции Neurosci. 28, 436-445. DOI: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Ченчи М.А.
2002 Факторы транскрипции, участвующие в патогенезе дискинезии, вызванной l-ДОФА, на крысиной модели болезни Паркинсона. Аминокислоты. 23, 105–109.
10. ↵
1. Чен Дж. С.,
2. Най Х.
3. Кельц М.Б.,
4. Хирои Н.,
5. Накабеппу Й.,
6. Надежда BT,
7. Нестлер Э.Дж.
Регуляция 1995 белков типа ΔFosB и FosB путем электросудорожного захвата (ECS) и лечения кокаином. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Чен Дж.
2. Кельц М.Б.,
3. Надежда BT,
4. Накабеппу Й.,
5. Нестлер Э.Дж.
1997 Хронические ОЛР: стабильные варианты ΔFosB, индуцированные в мозге хроническим лечением. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
12. ↵
1. Чен Дж. С.,
2. Чжан Ю.Дж.,
3. Кельц М.Б.,
4. Штеффен С.,
5. Анг Э.С.,
6. Цзэн Л.,
7. Нестлер Э.Дж.
2000 Индукция циклинзависимой киназы 5 в гиппокампе при хронических электросудорожных судорогах: роль ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
13. ↵
1. Чен Дж.
2. Ньютон С.С.,
3. Цзэн Л.,
4. Адамс Д.Х.,
5. Доу А.Л.,
6. Madsen TM,
7. Нестлер Э.Дж.,
8. Думан Р.С.
2003 Вниз регулирование белка CCAAT-энхансера-белкового белка у трансгенных мышей ΔFosB и при электросудорожных судорогах. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. DOI: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Колби ЧР,
2. Уислер К.,
3. Штеффен С.,
4. Нестлер Э.Дж.,
5. Self DW
2003 ΔFosB усиливает стимулы для кокаина. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
15. ↵
1. Дерош-Гамоне V,
2. et al.
2003 Глюкокортикоидный рецептор как потенциальная цель для снижения злоупотребления кокаином. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
16. ↵
1. Добразанский П.,
2. Ногучи Т.,
3. Ковары К.,
4. Риццо К.А.,
5. Лазо П.С.,
6. Браво Р.
1991 Оба продукта гена fosB, FosB и его короткая форма, FosB / SF, являются транскрипционными активаторами в фибробластах. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
17. ↵
1. Эрлих М.Э.,
2. Соммер Дж.,
3. Канас Э,
4. Унтервальд Е.М.
2002 Периодорегулярные мыши демонстрируют повышенную регуляцию ΔFosB в ответ на кокаин и амфетамин. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
18. ↵
1. Грейбил А.М.,
2. Мораталла Р.,
3. Робертсон Х.А.
1990 Амфетамин и кокаин индуцируют специфическую для лекарств активацию гена c-fos в клетках стриосомы и лимбических отделах полосатого тела. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 87, 6912-6916. DOI: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
19. ↵
1. Зеленая ТА,
2. Алибхай И.Н.,
3. Хоммель Дж. Д.,
4. ДиЛеоне Р.Дж.,
5. Кумар А.,
6. Теобальд Д.Э.,
7. Неве Р.Л.,
8. Нестлер Э.Дж.
2006 Индукция экспрессии ICER в ядре accumbens стрессом или амфетамином повышает поведенческие реакции на эмоциональные раздражители. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
20. ↵
1. Зеленая ТА,
2. Алибхай И.Н.,
3. Унтерберг С.,
4. Неве Р.Л.,
5. Гхош С.,
6. Тамминга, Калифорния,
7. Нестлер Э.Дж.
2008 Индукция активирующих транскрипционных факторов (АТФ) ATF2, ATF3 и ATF4 в ядре accumbens и их регуляция эмоционального поведения. J. Neurosci. 28, 2025-2032. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
21. ↵
1. Хирои Н.,
2. Браун Дж.,
3. Хайле С.,
4. Е Х,
5. Гринберг М.Э.,
6. Нестлер Э.Дж.
Мыши-мутанты FosB 1997 года: потеря хронической кокаиновой индукции белков, связанных с Fos, и повышенная чувствительность к психомоторным и положительным эффектам кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. США. 94, 10 397–10 402. DOI: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Хирои Н.,
2. Браун Дж.,
3. Е Х,
4. Сауду Ф.,
5. Вайдья В.А.,
6. Думан Р.С.,
7. Гринберг М.Э.,
8. Нестлер Э.Дж.
1998 Существенная роль гена fosB в молекулярных, клеточных и поведенческих действиях электросудорожных судорог. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
23. ↵
1. Надежда Б,
2. Кософский Б.,
3. Хайман С.Е.,
4. Нестлер Э.Дж.
1992 Регулирование экспрессии IEG и связывание AP-1 хроническим кокаином в ядре крысы. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 89, 5764-5768. DOI: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
24. ↵
1. Надежда BT,
2. Най Х.
3. Кельц М.Б.,
4. Самостоятельная DW,
5. Ядарола М.Дж.,
6. Накабеппу Й.,
7. Думан Р.С.,
8. Нестлер Э.Дж.
1994 Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в головном мозге при хроническом кокаине и других хронических методах лечения. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRefMedlineРазработка науки
25. ↵
1. Йориссен Х.,
2. Улери П.,
3. Генри Л.,
4. Гурнени С.,
5. Нестлер Э.Дж.,
6. Руденко Г.
2007 Димеризация и ДНК-связывающие свойства транскрипционного фактора ΔFosB. Биохимия. 46, 8360-8372. DOI: 10.1021 / bi700494v.
CrossRefMedlineРазработка науки
26. ↵
1. Каливас П.В.,
2. Волков Н.Д.
2005 Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am. J. Психиатрия. 162, 1403-1413. DOI: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
27. ↵
1. Кауэр Дж. А.,
2. ЖК "Маленка"
2007 Синаптическая пластичность и наркомания. Туземный Rev. Neurosci. 8, 844-858. DOI: 10.1038 / nrn2234.
CrossRefMedlineРазработка науки
28. ↵
1. Кельц М.Б.,
2. et al.
1999 Выражение фактора транскрипции ΔFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 401, 272-276. DOI: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Кумар А.,
2. et al.
2005 Chromatin remodeling - ключевой механизм, лежащий в основе кокаин-индуцированной пластичности в полосатом теле. Neuron. 48, 303-314. DOI: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
CrossRefMedlineРазработка науки
30. ↵
1. Ли К.В.,
2. Ким И,
3. Ким А.М.,
4. Гельмин К.,
5. Нэрн А.С.,
6. Грингард П.
2006 индуцированное кокаином образование дендритного позвоночника в D1 и D2, содержащих дофаминовые рецепторы, спинные нейроны в ядрах accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103, 3399-3404. DOI: 10.1073 / pnas.0511244103.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
31. ↵
1. Левин А.,
2. Гуань З.,
3. Barco A,
4. Сюй С,
5. Кандел Э.,
6. Шварц Дж.
2005 CREB-связывающий белок контролирует реакцию на кокаин путем ацетилирования гистонов у промотора fosB в полосатом теле. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 102, 19 186-19 191. DOI: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Лю Х.Ф.,
2. Чжоу WH,
3. Штаб-квартира Чжу,
4. Лай MJ,
5. Чен В.С.
2007 Микроинъекция антисмыслового олигонуклеотида мускаринового рецептора M (5) в VTA ингибирует экспрессию FosB в NAc и гиппокампе сенсибилизированных героином крыс. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Корутла Л.,
3. Ча XY,
4. Кеббе М.Дж.,
5. Fournier KM,
6. Бауэрс М.С.,
7. Каливас П.В.
2000 NAC-1 - это мозговой POZ / BTB-белок, который может предотвратить сенсибилизацию кокаина у крысы. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
34. ↵
1. McClung CA,
2. Нестлер Э.Дж.
2003 Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и ΔFosB. Туземный Neurosci. 11, 1208-1215. DOI: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Улери П.Г.,
3. Перротти Л.И.,
4. Захариу В.,
5. Бертон О.,
6. Нестлер Э.Дж.
2004 ΔFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в головном мозге. Mol. Brain Res. 132, 146-154. DOI: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. МакДэйд Дж.,
2. Даллимор Дж. Э.,
3. Маки А.Р.,
4. Napier TC
Изменения в accumbal и pallidal pCREB и ΔFosB у сенсибилизированных морфинами крыс: корреляции с электрофизиологическими мерами, вызванными рецепторами, в брюшном паллиде. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. МакДэйд Дж.,
2. Грэм М.П.,
3. Napier TC
Сенсибилизация, индуцированная метамфетамином, дифференциально изменяет pCREB и ΔFosB по всей лимбической цепи мозга млекопитающих. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. DOI: 10.1124 / mol.106.023051.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Каупманн К.,
4. Крайан Дж. Ф.
2007 GABAB рецептор-положительная модуляция-индуцированная блокада полезных свойств никотина связана с уменьшением накопления ΔFosB ядра accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 321, 172-177. DOI: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Мораталла Р.,
2. Элибол Р,
3. Вальехо М.,
4. Грейбил А.М.
1996 Изменения на уровне сети в экспрессии индуцибельных белков Fos-Jun в полосатом теле во время хронического лечения и изъятия кокаина. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRefMedlineРазработка науки
40. ↵
1. Морган Джи,
2. Курран Т.
1995 Немедленные ранние гены: десять лет спустя. Тенденции Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRefMedlineРазработка науки
41. ↵
1. Мюллер Д.Л.,
2. Унтервальд Е.М.
2005 D1 дофаминовые рецепторы модулируют индукцию ΔFosB в полосатом полости крысы после прерывистого введения морфина. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 314, 148-155. DOI: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Накабеппу Й.,
2. Натанс Д.
1991 Естественная усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos / Jun. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRefMedlineРазработка науки
43. ↵
1. Нестлер Э.Дж.
2001 Молекулярная основа долговременной пластичности, лежащая в основе зависимости. Туземный Rev. Neurosci. 2, 119-128. DOI: 10.1038 / 35053570.
CrossRefMedlineРазработка науки
44. ↵
1. Нестлер Э.Дж.,
2. Барро М.,
3. Self DW
2001 ΔFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98, 11 042-11 046. DOI: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Норрхольм С.Д.,
2. Бибб Дж. А.,
3. Нестлер Э.Дж.,
4. Ouimet CC,
5. Тейлор-младший,
6. Грингард П.
2003 Коллаин-индуцированная пролиферация дендритных шипов в прилежащих ядрах зависит от активности циклин-зависимой киназы-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRefMedlineРазработка науки
46. ↵
1. Най Х.
2. Нестлер Э.Дж.
1996 Индукция хронических Fras (связанных с Fos антигенов) в мозге крысы путем хронического введения морфина. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Най Х,
2. Надежда BT,
3. Кельц М.,
4. Ядарола М.,
5. Нестлер Э.Дж.
1995 Фармакологические исследования регуляции кокаином хронической Fra (Fos-родственного антигена) индукции в стриатуме и ядре accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. О'Донован К.Дж.,
2. Tourtellotte WG,
3. Миллбрандт Дж.,
4. Барабан Дж. М.
1999 Семейство EGR факторов транскрипции-регуляции: прогресс на границе молекулярной и системной нейронауки. Тенденции Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRefMedlineРазработка науки
49. ↵
1. Олауссон П.,
2. Jentsch JD,
3. Тронсон Н.,
4. Неве Р.,
5. Нестлер Э.Дж.,
6. Тейлор-младший
2006 ΔFosB в ядре accumbens регулирует усиленное питание инструментальное поведение и мотивацию. J. Neurosci. 26, 9196-9204. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
50. ↵
1. Пикман М.-К,
2. et al.
2003 Индуцируемая, специфичная для мозга область экспрессии доминантного отрицательного мутанта c-Jun у трансгенных мышей снижает чувствительность к кокаину. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRefMedlineРазработка науки
51. ↵
1. Перес-Отано I,
2. Мандельжис А,
3. Морган Джи
1998 MPTP-паркинсонизм сопровождается стойким выражением белка, подобного Δ-FosB, в дофаминергических путях. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. Хадейши Ю.,
3. Улери П.,
4. Барро М.,
5. Монтеджиа Л.,
6. Думан Р.С.,
7. Нестлер Э.Дж.
2004 Индукция ΔFosB в областях, связанных с мозгом, после хронического стресса. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. et al.
2005 ΔFosB накапливается в популяции GABAergic клеток в заднем хвосте брюшной тегментальной области после лечения психостимулянта. Евро. J. Neurosci. 21, 2817-2824. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRefMedlineРазработка науки
54. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. et al.
2008 Отличительные особенности индукции ΔFosB в головном мозге наркотиками. Synapse. 62, 358-369. DOI: 10.1002 / syn.20500.
CrossRefMedlineРазработка науки
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Эффекты этанола у трансгенных мышей ΔFosB. Soc. Neurosci. Абс. 745.16.
56. ↵
1. Пич Е.М.,
2. Паглюси С.Р.,
3. Тессари М.,
4. Талабот-Айер Д.,
5. Хоофт ван Хейсдуйнен Р.,
6. Кьямулера К.
1997 Общие нейронные субстраты для аддиктивных свойств никотина и кокаина. Наука. 275, 83-86. DOI: 10.1126 / science.275.5296.83.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007 Histone deacetylase 5 эпигенетически контролирует поведенческие адаптации к хроническим эмоциональным раздражителям. Neuron. 56, 517-529. DOI: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
CrossRefMedlineРазработка науки
58. ↵
Рентал, В., Карл, Т.Л., Мейз, И., Ковингтон III, Х.Э., Труонг, Х.-Т., Алибхай, И., Кумар, А., Олсон, Э.Н. и Нестлер, Э.Дж., в печати. ΔFosB опосредует эпигенетическую десенсибилизацию гена c-fos после хронического приема амфетамина. J. Neurosci.
59. ↵
1. Робинсон Т.Е.,
2. Кольб Б.
2004 Структурная пластичность, связанная с воздействием наркотиков. Нейрофармакология. 47, S33-S46. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. Передача сигналов 2007 NFκB регулирует кокаин-индуцированную поведенческую и клеточную пластичность. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Шаффер Х. Дж.,
2. Эбер ГБ
2002 Временная прогрессия симптомов кокаиновой зависимости в Национальном обзоре коморбидности в США. Зависимость. 97, 543-554. DOI: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRefMedlineРазработка науки
62. ↵
1. Шиппенберг Т.С.,
2. Ри В
1997 Сенсибилизация к поведенческим эффектам кокаина: модуляция агонистами диморфина и каппа-опиоидных рецепторов. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRefMedlineРазработка науки
63. ↵
1. Тейлор-младший,
2. Линч WJ,
3. Санчес Х.,
4. Олауссон П.,
5. Нестлер Э.Дж.,
6. Бибб Дж. А.
2007 Ингибирование Cdk5 в ядре accumbens усиливает локомоторный активационный и стимулирующий мотивационный эффект кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104, 4147-4152. DOI: 10.1073 / pnas.0610288104.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Бейл TL
2007. Снижение диетического предпочтения приводит к увеличению эмоциональности и риска рецидива диеты. Biol. Psychiatry. 61, 1021-1029. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
CrossRefMedlineРазработка науки
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL В печати. ΔFosB-опосредованные изменения в передаче сигналов дофамина нормализуются с помощью вкусной диеты с высоким содержанием жиров. Биол. Психиатрия.
66. ↵
1. Цанкова Н.,
2. Renthal W,
3. Кумар А.,
4. Нестлер Э.Дж.
2007 Эпигенетическая регуляция при психических расстройствах. Туземный Rev. Neurosci. 8, 355-367. DOI: 10.1038 / nrn2132.
CrossRefMedlineРазработка науки
67. ↵
1. Улери П.Г.,
2. Руденко Г.,
3. Нестлер Э.Дж.
2006 Регулирование стабильности ΔFosB путем фосфорилирования. J. Neurosci. 26, 5131-5142. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
68. ↵
Виалоу, В.Ф., Штайнер, М.А., Кришнан, В., Бертон, О. и Нестлер, Э.Дж. 2007 Роль ΔFosB в прилежащем ядре при хроническом социальном поражении. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Уоллес, Д., Риос, Л., Карл-Флоренс, Т.Л., Чакраварти, С., Кумар, А., Грэм, Д.Л., Перротти, Л.И., Боланьос, Калифорния, и Нестлер, Э.Дж. 2007 Влияние ΔFosB на прилежащее ядро на естественном поведении за вознаграждение. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Мессер С,
3. Олсон Л.,
4. Гилден Л.,
5. Торен П.,
6. Нестлер Э.Дж.,
7. Брене С.
2002 ΔFosB регулирует работу колеса. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
71. ↵
1. Уинстенли, Калифорния,
2. et al.
Инсульт 2007 ΔFosB в ортофронтальной коре опосредует толерантность кокаин-индуцированной когнитивной дисфункции. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Йена Дж,
2. Мудрость Р.М.,
3. Тратнер I,
4. Верма И.М.
1991 Альтернативная сплайсированная форма FosB является отрицательным регулятором транскрипционной активации и трансформации белками Fos. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88, 5077-5081. DOI: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
73. ↵
1. Молодой СТ,
2. Поррино ЖЖ,
3. Ядарола М.Дж.
1991 Cocaine индуцирует полосатые c-fos-иммунореактивные белки с помощью дофаминергических рецепторов D1. Proc. Natl Acad. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88, 1291-1295. DOI: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
74. ↵
1. Захариу В.,
2. et al.
2006 Существенная роль ΔFosB в прилежании ядра при действии морфина. Туземный Neurosci. 9, 205-211. DOI: 10.1038 / nn1636.
CrossRefMedlineРазработка науки
· Complore
· Connotea
· Digg
Статьи, ссылающиеся на эту статью
o EW Klee,
o Джо Эбберт,
o Х. Шнайдер,
о RD Hurt,
о и СК Эккер
Зебраид для изучения биологических эффектов никотинаNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o Л.А. Бриан,
o Ф. М. Вассолер,
o Р. К. Пирс,
o Р. Дж. Валентино,
о и Дж. А. Бленди
Вентральные тегментарные афференты при стресс-индуцированном восстановлении: роль элемента, связывающего элемент цАМФ-связывания. Neurosci. Декабрь 1, 2010 30: 16149-16159
o В. Виалу,
o I. Лабиринт,
o В. Ренталь,
o QC LaPlant,
o EL Ватт,
o Е. Музон,
o С. Гхош,
o Калифорния Тамминга,
о и Э. Дж. Нестлер
Фактор реакции сыворотки повышает устойчивость к хроническому социальному стрессу посредством индукции {Delta} FosBJ. Neurosci. Октябрь 27, 2010 30: 14585-14592
o Ф. Касанец,
o В. Дерош-Гамоне,
o Н. Берсон,
o Э. Баладо,
o М. Лафуркад,
o О. Мандзони,
o и PV Piazza
Переход к наркомании связан с постоянным ухудшением в синаптической пластичности. Научные исследования Июнь 25, 2010 328: 1709-1712
o Ю. Лю,
o Би Джей Арагона,
о К.А. Янг,
o Д. М. Дитц,
o М. Каббай,
o М. Мазей-Робисон,
o Э. Дж. Нестлер,
о и З. Ван
Nucleus accumbens dopamine опосредует индуцированное амфетамином нарушение социальной связи в моногамном виде грызуновProc. Natl. Акад. Sci. США Январь 19, 2010 107: 1217-1222
o I. Лабиринт,
o Е.П. Ковингтон,
o Д. М. Дитц,
o Q. LaPlant,
o В. Ренталь,
о С.Дж. Руссо,
o М. Механик,
o Е. Музон,
о Р.Л. Неве,
о SJ Haggarty,
o Ю. Рен,
o SC Sampath,
о Ю.Л. Херд,
o П. Грингард,
o А. Тараховский,
o А. Шефер,
о и Э. Дж. Нестлер
Существенная роль гистоновой метилтрансферазы G9a в индуцированной кокаином пластичности Наука Январь 8, 2010 327: 213-216
о С.Дж. Руссо,
o М.Б. Уилкинсон,
o М.С. Мазей-Робисон,
o Д. М. Дитц,
o I. Лабиринт,
o В. Кришнан,
o В. Ренталь,
o А. Грэм,
o С. Г. Бирнбаум,
o TA Green,
o Б. Робисон,
o А. Лессельонг,
o Л.И. Перротти,
o Калифорния Боланос,
o А. Кумар,
o М.С. Кларк,
o JF Neumaier,
о Р.Л. Неве,
о Аль Бхакар,
o П.А. Баркер,
о и Э. Дж. Нестлер
Ядерный фактор {kappa} B Сигнализация регулирует нейронную морфологию и вознаграждение кокаина. Neurosci. Март 18, 2009 29: 3529-3537
o Ю. Ким,
o М.А. Тейлан,
o М. Барон,
o А. Сэндс,
o AC Nairn,
о и П. Грингард
Метилфенидат-индуцированное образование дендритного позвоночника и {Delta} FosB-экспрессия в ядре accumbensProc. Natl. Акад. Sci. США Февраль 24, 2009 106: 2915-2920
o Р.К. Чендлер,
o Б.В. Флетчер,
о и Н. Д. Волков
Лечение наркомании и наркомании в системе уголовного правосудия: улучшение общественного здоровья и безопасностиJAMA Январь 14, 2009 301: 183-190
o Д. Л. Уоллес,
o В. Виалу,
о Л. Риос,
o TL Carle-Florence,
o С. Чакраварти,
o А. Кумар,
o DL Graham,
o TA Green,
o А. Кирк,
o SD Iniguez,
o Л.И. Перротти,
o М. Барро,
o Р.Дж. ДиЛеоне,
o Э. Дж. Нестлер,
o и CA Боланос-Гусман
Влияние {Delta} FosB в ядрах на естественное вознаграждение. Neurosci. Октябрь 8, 2008 28: 10272-10277
;
